Phenprocoumon acis® 3 mg Tabletten

Be­handlung und Prophylaxe von Thrombose und Embolie.
Langzeitbehandlung des Herzinfarktes, wenn ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Kom­plikationen gegeben ist.
Hinweise:
Bei der Reinfarktprophylaxe in der Posthospitalphase ist der Nutzen ei­ner Langzeitantikoagulation besonders sorgfältig ge­gen das Blu­tungs­ri­si­ko abzuwägen.
Die gerinnungshemmende Wirkung von Phen­pro­cou­mon setzt mit ei­ner Latenz von ca. 36 bis 72 Stunden ein. Falls eine rasche Antikoagulation erforderlich ist, muss die Therapie mit He­pa­rin eingeleitet werden.

Dosierung
Die Dosierung von Phen­pro­cou­mon acis ist durch die Bestimmung der Thromboplastinzeit oder einen anderen adäquaten Test (zum Beispiel chromogene Substratmethode) zu überwachen und individuell anzupassen. Das Messergebnis dieser Bestimmung wird als INR (In­ter­na­tio­nal Normalized Ratio) angegeben.
Die erste Bestimmung sollte stets als Gesamtgerinnungsbestimmung vor Beginn der Be­handlung mit Phen­pro­cou­mon acis erfolgen. Das Ansprechen auf die Be­handlung ist individuell sehr unterschiedlich; daher ist es unerlässlich, die Blut­ge­rinnung fortlaufend zu kontrollieren und die Dosierung ent­sprechend anzupassen.
Je nach Art der vorliegenden Er­krankung wird ein wirksamer Bereich von
2,0 - 3,5 INR angestrebt.
In Abhängigkeit von der Indikation werden folgende INR-Werte empfohlen:

Die Therapie wird üblicherweise mit ei­ner hö­he­ren Initialdosis eingeleitet. Es wird empfohlen, bei normalen INR-Werten am 1. Be­handlungstag 2 bis 3 Ta­blet­ten (ent­sprechend 6 bis 9 mg Phen­pro­cou­mon) und am 2. Be­handlungstag 2 Ta­blet­ten (ent­sprechend 6 mg Phen­pro­cou­mon) zu verabreichen.
Ab dem dritten Tag muss regelmäßig der INR-Wert bestimmt werden, um den Reaktionstyp des Patienten festzustellen (Hypo‑, Normo‑, Hyperreaktion).

• Liegt der INR-Wert nied­ri­ger als der angestrebte therapeutische Bereich (siehe Tabelle oben), werden täglich 1 ½ Ta­blet­ten Phen­pro­cou­mon acis (ent­sprechend 4,5 mg Phen­pro­cou­mon) gegeben;

• Liegt der INR-Wert im angestrebten therapeutischen Bereich, wird täglich 1 Ta­blet­te Phen­pro­cou­mon acis (ent­sprechend 3 mg Phen­pro­cou­mon) gegeben;

• Liegt der INR-Wert höher als der therapeutische Bereich (INR > 3,5), wird täglich ½ Ta­blet­te Phen­pro­cou­mon acis (ent­sprechend 1,5 mg Phen­pro­cou­mon) gegeben.

• Bei INR-Werten > 4,5 soll keine Phen­pro­cou­mon acis Gabe erfolgen.

Die Erhaltungsdosis muss - ebenso wie die Initialdosis - dem ermit­telten INR-Wert angepasst werden. In der Regel genügen nied­rige Erhaltungsdosen von ½ bis 1 ½ Ta­blet­ten Phen­pro­cou­mon acis (1,5 bis 4,5 mg Phen­pro­cou­mon) pro Tag abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten, um den INR-Wert konstant im angestrebten Bereich zu halten.
Die Ge­rinnung sollte bei stabil ein­ge­stel­lten Patienten in regelmäßigen Zeitabständen, mindestens alle 3 bis 4 Wochen, überprüft werden. Eine häufigere Kontrolle ist notwendig bei Änderungen der Begleitmedikation (Ansetzen, Dosis­änderung, Absetzen) (siehe Abschnitt 4.5).
Die Be­handlung mit Phen­pro­cou­mon acis kann ohne Ausschleichen beendet werden.
Postoperative Prophylaxe der tiefen Ve­nen­throm­bo­se / verlängerte Immobilisierung nach Hüftchirurgie und Operation ei­ner Fe­mur­frak­tur
Bei den meisten thrombosegefährdeten Patienten ist eine 3- bis 4-wöchige Prophylaxe mit Phen­pro­cou­mon acis angezeigt; zumindest sollte die Antikoagulation solange erfolgen, bis der Kranke aus­reichend mobil ist. Zu frühes Absetzen vergrößert die Thrombosegefahr. Nach Operationen und Geburten sollte Phen­pro­cou­mon acis vom 2. oder 3. Tag an gegeben werden, wenn kein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko be­steht.
Prophylaxe der ar­te­ri­ellen Embolie
Die Be­handlung mit Phen­pro­cou­mon acis richtet sich nach den klinischen Anforderungen und kann über mehrere Monate oder Jahre fortgeführt werden.
Therapie der Thrombose oder Embolie
Bei aku­ter Thrombose oder schon be­ste­hen­der Embolie ist die Einleitung der Antikoagulanzientherapie durch intravenöse Ap­pli­kation von He­pa­rin unerlässlich. Nach Überwindung der aku­ten Krankheitsphase ‑ d. h. frühestens nach 2, in schweren Fällen nach mehreren Tagen ‑ kann die Be­handlung mit Phen­pro­cou­mon acis weitergeführt werden. Am ersten Übergangstag sollte der Patient neben der unverminderten Men­ge von He­pa­rin die volle Initialdosis von Phen­pro­cou­mon acis erhalten, denn He­pa­rin hat keine Nachwirkung, während Phen­pro­cou­mon acis die bereits erwähnte Latenzzeit bis zum Eintritt des gerinnungshemmenden Effektes aufweist. Während dieser Umstellung ist eine besonders sorgfältige Kontrolle der Ge­rinnungsverhältnisse notwendig. Die Dauer der Be­handlung mit He­pa­rin hängt von der Zeitspanne bis zum Erreichen des erwünschten Gra­des der Antikoagulation ab.
Bei Herzinfarkt werden mit der Langzeitbehandlung (über Monate und Jahre) gute Ergebnisse erzielt. Die Höhe der Dosierung richtet sich auch hier nach dem Ergebnis der Ge­rinnungskontrolle (INR-Wert).
Umstellung von He­pa­rin auf Phen­pro­cou­mon acis
Bei Be­handlungsbeginn sollte eine Gesamtgerinnungsbestimmung zum Ausschluss okkulter Ge­rin­nungs­störungen durchgeführt werden (PTT, Throm­binzeit, He­pa­rin-Toleranztest). Für den Übergang von He­pa­rin auf Phen­pro­cou­mon acis ergibt sich et­wa folgendes Schema:
Erster Tag der Umstellung:
a) Phen­pro­cou­mon acis: einmal 2 bis 3 Ta­blet­ten
b) He­pa­rin: Dauerinfusion (20.000 bis 30.000 I.E. pro Tag) oder alle 8 Stunden 7.500 I.E. s.c.
Zweiter Tag der Umstellung:
a) Phen­pro­cou­mon acis: einmal 2 Ta­blet­ten
b) He­pa­rin: Dauerinfusion (20.000 bis 30.000 I.E. pro Tag) oder alle 8 Stunden 7.500 I.E. s.c.
Dritter Tag der Umstellung und wei­te­re Be­handlungszeit:
a) Phen­pro­cou­mon acis: Erhaltungsdosis von ½ bis 1 ½ Ta­blet­ten pro Tag je nach INR-Wert (siehe orale Dosis ab dem 3. Tag)
b) He­pa­rin: absetzen, wenn Phen­pro­cou­mon acis die volle Wirkung entfaltet.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Ältere Patienten (besonders über 75 Jahre) benötigen im Allgemeinen eine nied­ri­gere Dosierung als jüngere Patienten, um denselben INR-Wert zu erreichen. Bei älteren Patienten sollte die antikoagulative Me­di­kation besonders engmaschig überwacht werden.
Kinder und Jugendliche
Für die Anwendung von oralen Antikoagulanzien einschließlich Phen­pro­cou­mon acis bei Kindern unter 14 Jahren liegen nur unzureichende Er­fahrungen vor. Vorsicht und eine häufigere Kontrolle der INR-Werte wird empfohlen
Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen haben keinen signifikanten Einfluss auf die Eliminationshalbwertszeit. Jedoch ist Phen­pro­cou­mon acis bei Patienten mit manifester Niereninsuffizienz kon­tra­in­di­ziert.
Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Le­ber­funk­tions­stö­run­gen haben keinen signifikanten Einfluss auf die Phen­pro­cou­mon Clearance. Le­ber­funk­tions­stö­run­gen führen zu ei­nem erhöhten Ansprechen auf Vi­ta­min-K-Antagonisten. Eine Reduktion der Dosis sollte erwogen werden. Eine häufigere Kontrolle ist erforderlich. Bei schweren Schäden des Le­berparenchyms ist Phen­pro­cou­mon acis aufgrund des erhöhten Blu­tungs­ri­si­kos kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Vorgehen bei vergessener Einnahme ei­ner Dosis
Der antikoagulative Effekt von Phen­pro­cou­mon acis hält mehr als 24 Stunden an. Wenn der Patient die Einnahme ei­ner Dosis vergisst, soll diese so schnell wie möglich am selben Tag nachgeholt werden. Eine Einnahme ei­ner doppelten Dosis am folgenden Tag soll nicht erfolgen. Es wird empfohlen den Arzt zu kontaktieren.
Bridging
Vorteile und Risiken ei­nes pe­ri­ope­ra­ti­ven Bridgings bei Patienten, die mit Vi­ta­min K Antagonisten (oralen Antikoagulanzien) behandelt werden, müssen sorgfältig abgewogen werden. Patienten, die erstmals eine orale Antikoagulationstherapie nach ei­ner Operation erhalten, müssen besonders sorgfältig überwacht werden hinsichtlich aus­rei­chen­den Schutzes vor pe­ri­ope­ra­ti­ven Thromboembolien und ei­nem akzeptablen Blu­tungs­ri­si­ko. Üblicherweise wird eine Bridging Therapie mit niedermolekularem He­pa­rin (Dosierung basierend auf dem Risikolevel) durchgeführt, bis sich der INR im therapeutischen Bereich befindet.
Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung
Die Art und Weise, wie die gerinnungshemmende Wirkung aufgehoben werden soll, ist abhängig vom INR-Wert und den klinischen Anforderungen. Bei stark erhöhten INR-Werten mit oder ohne Blutungen soll die Be­handlung mit Phen­pro­cou­mon acis unterbrochen werden. Gegebenenfalls ist eine Kontrolle des INR-Wertes mithilfe von intravenösen Vi­ta­min K-Gaben notwendig. Nähere Angaben im Abschnitt 4.9.
Kontrolle der Therapie mit Phen­pro­cou­mon acis
Eine Kontrolle der Wirkung von Phen­pro­cou­mon acis mit­tels INR ist speziell zu Therapiebeginn unerlässlich. Die erste Bestimmung erfolgt vor Be­handlungsbeginn, die wei­te­ren Kontrollen finden täglich oder jeden zweiten Tag statt. Bei aus­rei­chen­der Er­fahrung mit der Erhaltungsdosis kann man sich – dank der konstanten Wirkung des Präparates – auf größere Intervalle (zum Beispiel eine Bestimmung alle vier Wochen) be­schränken, sofern der Zustand des Patienten oder die sonstige Me­di­kation keine abrupte Veränderung erfährt.
Bei ei­ner erhöhten Blu­tungs­nei­gung sollte der INR-Wert zwischen 1,5 und 2,5 liegen.
Prä- und perioperativ sollte die Blut­ge­rinnung ausschließlich mit He­pa­rin kontrolliert werden.
Falls die Blut­ge­rinnung während der Be­handlung mit Phen­pro­cou­mon acis unter den therapeutischen Minimalwert fällt, wird empfohlen, die Dosierung anzupassen und die Ge­rinnungsparameter nach 2 Tagen erneut zu bestimmen.
Einnahme von Phen­pro­cou­mon acis mit Nahrung und Getränken
Die Absorptionsrate von Phen­pro­cou­mon acis wie auch die Clearance von freiem Phen­pro­cou­mon ist bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme (z.B. Weizenkleie) leicht re­du­ziert. Die klinische Relevanz scheint gering zu sein. Allerdings re­du­ziert die gleichzeitige Aufnahme von Vi­ta­min K-haltigen Nahrungsmit­teln die antikoagulative Wirkung des Phen­pro­cou­mon acis.
Gra­pe­fruit hemmt CYP3A4 und kann zu ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko führen (siehe Abschnitt 4.5). Bei gleichzeitiger Anwendung von Gojibeeren oder Gojisaft wurde eine Verstärkung der antikoagulativen Eigenschaften von War­farin be­ob­ach­tet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist augenblicklich unklar und eine ähnliche Interaktion mit Phen­pro­cou­mon kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Art und Dauer der Anwendung
Die Ta­blet­ten unzerkaut mit Flüs­sig­keit schlucken, nicht vorher auflösen. Bei ei­ner Langzeitbehandlung empfiehlt es sich, die Tagesdosis aus praktischen Gründen abends einzunehmen.
Die Dauer der Antikoagulanzienbehandlung sollte nach Möglichkeit schon vor Therapiebeginn festgelegt werden. Die Be­handlung mit Phen­pro­cou­mon acis richtet sich nach den klinischen Bedürfnissen; sie kann sich über mehrere Monate, gegebenenfalls Jahre, erstrecken. Die Indikation zur Antikoagulation ist in regelmäßigen Abständen zu überprüfen.

Phen­pro­cou­mon acis darf nicht an­ge­wendet werden

• bei Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• bei Er­krankungen, bei denen das Blu­tungs­ri­si­ko den möglichen therapeutischen Benefit überwiegt, z. B. hämorrhagische Diathesen, schweren Le­ber­paren­chym­er­krankungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8), manifeste Niereninsuffizienz, schwere Throm­bo­zyto­pe­nie

• bei Er­krankungen, bei denen der Verdacht auf eine Läsion des Gefäßsystems be­steht, z. B.:

  • bei fri­schem apoplektischem Insult

  • bei Endocarditis

  • bei Perikarditis

  • bei Hirnarterienaneurysma

  • bei disseziierendem Aortenaneurysma

  • bei Ulzera im Magen-Darm-Trakt

  • bei ei­ner Operation am Auge

  • bei Retinopathien mit Blu­tungs­ri­si­ko

  • bei Traumen oder chirurgischen Eingriffen am Zentralnervensystem

• nach Auftreten von brennenden Schmerzen in den Großzehen mit gleichzeitiger Verfärbung („purple toes“) unter der Einnahme

• bei kavernöser Lungentuberkulose

• nach urologischen Operationen so lange Blu­tungs­nei­gung (Makrohämaturie) be­steht

• bei ausgedehnten offenen Wunden (auch nach chirurgischen Eingriffen)

• in der Schwangerschaft (Ausnahme: absolute Indikation zur Antikoagulation bei le­bens­be­droh­li­cher He­pa­rin-Unverträglichkeit).

Während der Be­handlung mit Antikoagulanzien sollten keine dia­gnos­tisch­en oder therapeutischen Verfahren mit ei­nem Risiko für unkontrollierbare Blutungen durchgeführt werden.

Allgemeine Hinweise
Phen­pro­cou­mon acis sollte nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung an­ge­wendet werden

• bei Anfallsleiden

• bei chronischem Al­ko­holismus

• bei Nephrolithiasis

• bei mangelnder Compliance des Patienten

• während der Stillzeit.

Eine besonders sorgfältige Überwachung der Dosierung ist angezeigt bei Herzdekompensation, leichteren Hepatopathien, Vaskulitis sowie schwerem Diabetes mellitus.
Eine besonders sorgfältige Überwachung der Dosierung ist auch angezeigt, wenn Phen­pro­cou­mon acis nach Operationen an­ge­wendet wird, bei denen eine erhöhte Gefahr sowohl von Thrombosen als auch von Blutungen be­steht (z. B. Lungenresektionen, Operationen der Urogenitalor­gane, des Magens und der Gallenwege), bei Er­krankungen, bei denen der Verdacht auf eine Läsion des Gefäßsystems be­steht (z.B. bei fortgeschrittener Arteriosklerose oder bei fixierter und behandlungsrefraktärer Hypertonie (>200/105 mm Hg), bei Le­ber­funk­tions­stö­run­gen).
Phen­pro­cou­mon hat einen engen therapeutischen Bereich. Daher ist bei Wechsel von ei­nem Präparat auf ein anderes Vorsicht geboten und ein engmaschiges Monitoring des INR-Wertes erforderlich.
Bei älteren Patienten und bei Kindern soll die antikoagulative Me­di­kation besonders engmaschig überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.2).
Traumen
Nach Verletzungen (Traumen), wie z. B. infolge ei­nes Unfalls, be­steht erhöhte Blutungsgefahr. Der Patient sollte auf die erhöhte Blutungsgefahr bei der Einnahme von Phen­pro­cou­mon acis hingewiesen und aufgefordert werden, Tätigkeiten zu vermeiden, die leicht zu Unfällen oder Verletzungen führen kön­nen.
Interaktionen
Mögliche Interaktionen von Phen­pro­cou­mon acis mit anderen Arzneimit­teln sind sorgfältig zu beachten (siehe Abschnitt 4.5). Phe­nyl­bu­ta­zon und Ana­lo­ga sollten bei mit Phen­pro­cou­mon acis behandelten Patienten nicht an­ge­wendet werden.
Eine komplexe Interaktion ergibt sich bei gleichzeitiger Einnahme mit Al­ko­hol: Bei hohem gewohnheitsmässigem Al­ko­holkonsum kann die gerinnungshemmende Wirkung herabgesetzt sein, doch ist bei ei­ner beeinträchtigten Le­berfunktion auch eine verstärkte Wirkung möglich.
Eingriffe und Operationen
Intramuskuläre In­jektionen, Lumbalpunktionen, rückenmarksnahe Regionalanästhesien dürfen unter der Be­handlung mit Phen­pro­cou­mon acis aufgrund der Gefahr mas­si­ver Blutungen nicht durchgeführt werden. Bei invasiven dia­gnos­tisch­en Eingriffen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis zwischen Blu­tungs­ri­si­ko und Rethrombose abzuwägen.
Die Bindung von Phen­pro­cou­mon an Serumproteine kann bei den unterschiedlichsten Krankheitsbildern verringert sein, sodass die Wirkung des Arzneimit­tels verstärkt werden kann. Dies erfordert eine besonders engmaschige Überprüfung des INR-Wertes.
Intramuskuläre In­jektionen sollten während der Antikoagulanzientherapie nach Möglichkeit unterbleiben, da hierbei Blutungen bzw. Hämatome auftreten kön­nen. Bei subkutanen und intravenösen In­jektionen wird diese Kom­plikation selten be­ob­ach­tet.
Besondere Vorsicht ist geboten, wenn es notwendig ist, PT/INR für dia­gnos­tische oder therapeutische Eingriffe zu ernied­rigen (z.B. Angiographie, Lumbalpunktion, klei­neren Operationen, Zahn­ex­trak­tio­nen, usw.).
Hautnekrosen (meist Hautinfarkte) kön­nen zu Beginn der antikoagulativen Therapie auftreten. In diesen Fällen muss die Phen­pro­cou­mon acis-Therapie gestoppt werden und der Patient muss umgehend auf He­pa­rin umgestellt werden.
Kalziphylaxie ist ein seltenes Syn­drom der Gefäßverkalkung mit Hautnekrose und verbunden mit ei­ner hohen Sterblichkeit. Die Er­krankung wird haupt­säch­lich bei Patienten mit ter­mi­na­ler Nierenerkrankung be­ob­ach­tet, die eine Dialyse erhalten, oder bei Patienten mit bekannten Risikofak­toren wie Pro­te­in-C- oder -S-Mangel, Hyper­phos­phat­ämie, Hyper­kalz­ämie oder Hypo­albumin­ämie. Es wurden seltene Fälle von Kalziphylaxie gemeldet, in denen Patienten Vi­ta­min-K-Antagonisten, einschließlich Phen­pro­cou­mon acis, einnahmen, auch wenn sie an kei­ner Nierenerkrankung litten. Wenn Kalziphylaxie diagnostiziert wird, sollten eine geeignete Be­handlung begonnen und das Absetzen von Phen­pro­cou­mon acis erwogen werden.
Bei Angiographie mit ei­nem Risiko für unkontrollierbare Blutungen ist eine engmaschige Überwachung notwendig.
Überwachung
Eine regelmäßige Kontrolle der Wirkung von Phen­pro­cou­mon durch Bestimmung der Thromboplastinzeit ist unerlässlich. Die Ge­rinnung muss stets vor Be­handlungsbeginn und während der Be­handlung kontrolliert werden. In den ersten Be­handlungstagen sind engmaschige (alle 1 bis 2 Tage) Kontrollen angezeigt. Bei stabil ein­ge­stel­lten Patienten sind größere Intervalle zwischen den Kontrollen im Allgemeinen aus­reichend (jedoch mindestens regelmäßig alle 3 bis 4 Wochen), sofern keine abrupten Änderungen hinsichtlich Nebenmedikationen, Ernährungsgewohnheiten oder Allgemeinzustand (z. B. Fieber) vorliegen.
Unter Langzeittherapie mit Phen­pro­cou­mon sollten im Rahmen der ärztlichen Überwachung regelmäßige Le­berfunktionsprüfungen durchgeführt werden, da in seltenen Fällen Le­berparenchymschäden bis hin zum Le­berversagen (einschließlich Todesfälle) im Zusammenhang mit Phen­pro­cou­mon berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, sich ärztlichen Rat einzuholen, bevor sie die Be­handlung fortsetzen, wenn sich Anzeichen und Symptome ei­ner fulminanten Le­bererkrankung wie schnell entwickelnde Asthenie begleitet von Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Blu­tungs­nei­gung oder hepatische Enzephalopathie entwickeln.
Patienten, die ambulant mit Phen­pro­cou­mon behandelt werden, sollten einen vom Arzt ausgestellten Ausweis, aus dem die Antikoagulanzienbehandlung ersichtlich ist, bei sich tragen.
Nach Absetzen der Therapie dauert es 7 bis 10 Tage und länger, ehe sich die Ge­rinnungswerte nor­ma­li­siert haben.
Zur Latenz bis zum Wirkungseintritt siehe Hinweis in Abschnitt 4.1.
Phen­pro­cou­mon acis enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Phen­pro­cou­mon acis nicht einnehmen.

Phen­pro­cou­mon hat einen engen therapeutischen Bereich und somit ist generell Vorsicht bei jeder Begleitmedikation geboten. Die individuelle Fachinformation für jede neue Begleitmedikation ist bezüglich ei­ner möglichen Dosis­an­pas­sung oder ei­ner engmaschigeren Überwachung von Phen­pro­cou­mon zu überprüfen. Selbst wenn keine Informationen zu ei­ner Interaktion mit Phen­pro­cou­mon beschrieben sind, sollte diese Möglichkeit beachtet werden. Wenn Zweifel bezüglich des Ausmaßes ei­ner Interaktion be­steht, ist ein intensiveres Monitoring erforderlich.
Aufgrund vielfacher Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten dürfen Patienten während ei­ner Therapie mit Phen­pro­cou­mon acis wei­te­re Medikamente grundsätzlich nur nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt einnehmen oder absetzen.
Bei gleichzeitiger Be­handlung mit anderen Medikamenten oder bei abrupter Umstellung der Ernährungsgewohnheiten und Einnahme von Vi­ta­min-K-haltigen Präparaten sowie bei interkurrenten oder gleichzeitig be­ste­henden Er­krankungen (z. B. Le­bererkrankungen, Herzinsuffizienz) kann es zu ei­ner veränderten Wirk­samkeit von Phen­pro­cou­mon kommen. In diesen Fällen empfiehlt es sich, häufigere Ge­rinnungskontrollen vorzunehmen.
Da Phen­pro­cou­mon haupt­säch­lich durch die Isoenzyme CYP450 2C9 und 3A4 metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Einnahme von Substraten, Aktivatoren oder In­hi­bi­toren der Cytochrome CYP2C9 und CYP3A4 die Wirkung von Phen­pro­cou­mon beeinflussen.
Einfluss anderer Sub­stan­zen auf Phen­pro­cou­mon acis
Sub­stan­zen, die die Wirkung von oralen Antikoagulanzien verstärken kön­nen
In­hi­bi­toren von CYP2C9 und CYP3A4 oder kompetitive Substrate kön­nen die antikoagulative Wirkung von Phen­pro­cou­mon acis verstärken.
Beispiele von Sub­stan­zen, die die antikoagulative Wirkung verstärken:

• andere Antikoagulanzien: un­fraktioniertes He­pa­rin, niedermolekulare He­pa­rine oder He­pa­rinoide, Acenocoumarol sowie Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer wie Clo­pi­do­grel kön­nen die Wirkung von Phen­pro­cou­mon durch ihre antikoagulativen Eigenschaften verstärken und zu ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko führen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, wird eine engmaschigere Überprüfung von Pro­throm­bin­zeit /INR empfohlen, speziell zu Therapiebeginn oder bei Absetzen von Phen­pro­cou­mon

• Allo­pu­ri­nol

• Anti­ar­rhyth­mika: Amio­da­ron, Chinidin, Propafenon

• Methoxsale (früher Ammoidin)

• bestimmten Antibiotika: Amo­xi­cil­lin mit oder ohne Cla­vu­lan­säu­re, Ami­noglykoside, Chlor­am­phe­ni­col, Te­tra­cyc­line, z.B. Do­xy­cyc­lin, Tri­me­tho­prim-Sul­fa­meth­oxa­zol (Co­tri­moxa­zol) und andere Sul­fon­amide, Cloxacillin, Ma­kro­li­de (z.B. Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin-Derivate), Lincosamide (z.B. Clin­da­my­cin), N-Methylthiotetrazol-Cephalosporine und andere Cephalosporine (Ce­fa­zo­lin, Cef­po­do­xim­prox­etil, Ce­fo­ta­xim, Cef­ti­bu­ten, Cef­tri­a­xon), einige Chinolone (z.B. Le­vo­flo­xa­cin)

• Di­sulfi­ram

• Fibraten

• Imidazolderivate (z.B. Ke­to­con­azol)

• Triazolderivate

• An­alge­ti­ka und/oder Antirheumatika: Le­flu­no­mid, Phe­nyl­bu­ta­zon und Ana­lo­ga, Pi­ro­xi­cam, selektive Coxibe, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re

• Tra­ma­dol

• Methyltestosteron und anderen anabolen Steroiden

• Thyroxin

• Zytos­tatika: Tamoxifen, Flu­oro­ura­cil und verwandte Prodrugs (z.B. Ca­pe­cit­a­bin)

• Statine z.B. Sim­va­sta­tin

• Selektive Se­ro­to­nin Reuptake In­hi­bi­toren

Glucosamin kann die Wirkung von oralen Vi­ta­min-K-Antagonisten verstärken. Patienten sollten deshalb insbesondere bei Aufnahme und Beendigung ei­ner Glucosamintherapie engmaschig be­ob­ach­tet werden.
Gra­pe­fruit interagiert mit vielen Arzneistoffen einschließlich Phen­pro­cou­mon. Es hemmt CYP3A4 und kann zu ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko führen.
Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die mit Vi­ta­min K Antagonisten wie Phen­pro­cou­mon behandelt werden, gleichzeitig Gojisaft oder Gojibeeren zu sich nehmen.
Eine Veränderung der Ge­rinnungsparameter und/oder Blutungen sind bei Patienten gemeldet worden, die Flu­oro­ura­cil und verwandte Prodrugs (z.B. Ca­pe­cit­a­bin) zusammen mit Cumarin-Derivaten wie War­farin oder Phen­pro­cou­mon einnahmen.
Sub­stan­zen, die die antikoagulative Wirkung abschwächen kön­nen
Induktoren von CYP2C9 oder CYP3A4 kön­nen die antikoagulative Wirkung von Phen­pro­cou­mon acis abschwächen. Beispiele für Sub­stan­zen, die die antikoagulative Wirkung antagonisieren, sind:

• Aza­thi­oprin

• Barbiturate

• Car­bama­ze­pin

• Co­les­tyra­min

• Di­gi­ta­lis-Herzglykoside

• Gluthetimid (Ami­nogluthetimid)

• 6-Mer­cap­to­pu­rin

• Rifampicin

• Met­for­min

• Thiouracil

• Vi­ta­min-K-haltige Präparate

Bei Barbituraten, Glutethimid, Rifampicin und Car­bama­ze­pin beruht die Interaktion auf ei­ner Induktion mikrosomaler En­zy­me, daher ist bei Absetzen der Me­di­kation unter fortlaufender Antikoagulanzientherapie aufgrund der Überdosierungsgefahr eine engmaschige Kontrolle angezeigt.
Die Wirkung von Phen­pro­cou­mon kann durch gleichzeitige Gabe von Jo­han­nis­kraut-Zu­be­reitungen abgeschwächt werden. Dies dürfte u.a. durch eine Induktion des Cytochrom-P-450-Enzyms bedingt sein. Eine engmaschige Kontrolle der Ge­rinnungsparameter, insbesondere zu Beginn und aufgrund der Überdosierungsgefahr nach Absetzen der Be­handlung mit Jo­han­nis­kraut, sowie eine ent­sprechende Anpassung der Dosis von Phen­pro­cou­mon werden empfohlen.
Sub­stan­zen mit variablem Einfluss auf Phen­pro­cou­mon acis
Eine komplexe Interaktion ergibt sich für Etha­nol. Akute Aufnahme potenziert die Wirkung oraler Antikoagulanzien, während chronische Aufnahme diese abschwächt. Bei chronischer Aufnahme von Al­ko­hol und ei­ner Le­berinsuffizienz kann es jedoch auch zu ei­ner Wirkungsverstärkung kommen.
Es­tro­gen/Pro­ges­te­ron-Kon­tra­zep­ti­va kön­nen die Clearance von Phen­pro­cou­mon erhöhen, ohne den antikoagulierenden Effekt zu beeinflussen.
Cor­ti­co­ste­roide
Hohe Dosen kön­nen die antikoagulative Wirkung von Coumarinen verstärken. Bei nied­rigen bis mittleren Dosierungen scheinen nur geringfügige Zu- oder Abnahmen der antikoagulativen Wirkung aufzutreten.
Einfluss von Phen­pro­cou­mon acis auf andere Sub­stan­zen
Phen­pro­cou­mon acis kann die Wirkung von Sul­fo­nyl­harn­stoffen bei gleichzeitiger Einnahme verstärken (Gefahr von Hypo­gly­kä­mie).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/ Verhütung
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die Phen­pro­cou­mon acis einnehmen, müssen während der Be­handlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden und sollten dies drei Monate nach Einnahme der letzten Dosis fortsetzen.
Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten vor der Schwangerschaft auf eine sicherere Alterna­ti­ve umgestellt werden.
Schwangerschaft
Beruhend auf bisherigen Er­fahrungen am Men­schen kann Phen­pro­cou­mon bei Ver­ab­rei­chung während der Schwangerschaft zu Geburtsschäden und zum Tod des Fötus führen. Es liegen epidemiologische Hinweise vor, dass das Risiko von Geburtsschäden und Fetaltod mit zunehmender Dauer der Exposition ge­genüber Phen­pro­cou­mon im ersten Trimenon der Schwangerschaft zunimmt, wobei die Rate von schweren Geburtsfehlern stark ansteigt, wenn die Be­handlung mit Phen­pro­cou­mon über die fünfte Schwangerschaftswoche hinaus fortgesetzt wird.
Bei Exposition ge­genüber Phen­pro­cou­mon während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft hat der Fötus ein erhöhtes Risiko für eine intrauterine oder unter der Geburt auftretende (ze­re­brale) Blutung aufgrund ei­ner fötalen Ge­rinnungshemmung.
Beim Men­schen passiert Phen­pro­cou­mon die Plazentaschranke.
Phen­pro­cou­mon darf nicht während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Falls die Patientin während der Einnahme von Phen­pro­cou­mon acis schwanger wird, sollte sie sofort auf eine sicherere alterna­ti­ve Be­handlung (z. B. He­pa­rin) umgestellt und eine engmaschige Nachkontrolle inklusive ei­nes Ultraschalls der Stufe II empfohlen werden.
Stillzeit
Bei stillenden Müttern gelangt der Wirkstoff in die Muttermilch, allerdings in so geringen Men­gen, dass keine Nebenwirkungen beim Säugling zu erwarten sind. Vorsichtshalber wird jedoch eine Prophylaxe durch Ver­ab­rei­chung von Vi­ta­min K₁ an das Kind empfohlen.
Fertilität
Hinsichtlich der Auswirkungen von Phen­pro­cou­mon acis auf die Fertilität liegen keine Daten vor.

Phen­pro­cou­mon acis hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils: Aufgrund der Eigenschaften von Phen­pro­cou­mon sind Blutungen möglich, an denen verschiedene Organe beteiligt sein kön­nen, insbesondere lebensbedrohliche Blutungen im Zentralnervensystem, dem Gastroin­tes­ti­naltrakt (Meläna), im Respiratorischen Trakt im Urogenitaltrakt (makro- und mikroskopische Haematuria) im Uterus (Metrorrhagia, Menorrhagia), in der Le­ber und der Gallenblase (Haematobilia) und in den Augen (siehe 4.2, Besondere Dosierungsanforderungen, Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung).

Hinweise
Bei aufgetretenen Hautnekrosen (meist Hautinfarkte) ist ein Zusammenhang mit vorbe­ste­hendem Mangel an Pro­te­in C oder sei­nes Cofak­tors Pro­te­in S beschrieben worden. Es scheint, dass Ne­kro­sen von lokalen Thrombosen oder Mikrozirkulation begleitet sind, deren Auftreten sich einige Tage nach Beginn der Antikoagulanzientherapie zeigt. Es empfiehlt sich, die Wirkung von Phen­pro­cou­mon acis durch Vi­ta­min K₁ zu unterbrechen und die Antikoagulanzientherapie möglichst früh auf He­pa­rin umzustellen, um eine eventuell wei­te­re Thrombosierung zu verhindern. Zusätzlich wird die Ver­ab­rei­chung von Pred­ni­son als therapeutische Maßnahme diskutiert.
Bei auftretender Purpura sollte differenzialdia­gnos­tisch eine Throm­bo­zyto­pe­nie oder eine allergisch bedingte Vasculitis in Erwägung gezogen werden.
Je nach Ort oder Ausdehnung kön­nen auftretende Blutungen im Einzelfall lebensbedrohlich sein oder Schäden hinterlassen, wie z. B. Lähmungen nach ei­ner Nervenschädigung.
Die Antikoagulanzientherapie kann zu ei­ner erhöhten Freisetzung von Material aus atheromatösen Plaques führen und das Risiko für Kom­plikationen durch systemische Cho­les­te­rol-Mikroembolisation einschließlich „purple toes syndrome" erhöhen. Die Beendigung der Phen­pro­cou­mon-Therapie muss erwogen werden, wenn solche Phänomene be­ob­ach­tet werden.
Unter Langzeittherapie mit Phen­pro­cou­mon acis sollten im Rahmen der ärztlichen Überwachung regelmäßige Le­berfunktionsprüfungen durchgeführt werden, da in seltenen Fällen Le­berparenchymschäden auftreten kön­nen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Eine Überdosierung führt zu ei­ner zu langen Thromboplastinzeit und eventuell zu Blutungen. Falls der INR-Wert während der Be­handlung mit Phen­pro­cou­mon acis den oberen therapeutischen Grenzwert übersteigt, werden eine Dosisreduzierung und die erneute Überprüfung der Ge­rinnungsparameter nach 2 Tagen empfohlen.
Bei geringfügiger Überdosierung und leichteren Blutungen (wie z.B. vorübergehendes Nasenbluten, mikroskopische Hämaturie, isolierte kleine Hämatome) genügt es meist, die Dosis vorübergehend zu verringern. In diesen Fällen ist es besser, kein Phy­to­me­na­dion (Vi­ta­min K₁) zu verabreichen, da dadurch eine effektive Antikoagulation für mehrere Tage verhindert wird.
Nach aku­ter Einnahme großer Dosen steht beim Men­schen während der ersten 24 Stunden eine kapillartoxische Wirkung mit Hirnödem im Vordergrund. Danach kommt es zur Erhöhung des INR-Wertes und zu Blutungen.
Erkennbare Zeichen ei­ner aku­ten Überdosierung kön­nen, abhängig von deren Ausmaß, sein: Blutbeimengungen im Urin, petechiale Blutungen an Stellen mechanischer Belastung, spontane Haut- und Schleim­haut­blu­tun­gen, Blutstuhl, Ver­wirrt­heits­zu­stän­de bis hin zur Bewusstlosigkeit.
Bewusstlosigkeit kann ein Anzeichen für eine Gehirnblutung sein. Die sofortige notärztliche Be­handlung ist erforderlich.
In den meisten Fällen kön­nen weni­ger schwere Blutungen durch das Absetzen des Antikoagulans kontrolliert werden.
Therapie/Antidote
Spezifischer Antagonist: Vi­ta­min K₁.
Vi­ta­min K₁- (Phy­to­me­na­dion) ist in der Lage, die antikoagulative Wirkung innerhalb von 24 Stunden aufzuheben.
Bei behandlungsbedürftigen Blutungen sollten 5 bis 10 mg Vi­ta­min K₁ oral verabreicht werden. Nur bei le­bens­be­droh­li­ch­en Blutungen sollten 10 bis 20 mg Vi­ta­min K₁ langsam i.v. (cave ana­phy­laktoide Reaktion) gegeben werden. Falls der INR-Wert nicht sinkt, soll die Ap­pli­kation nach einigen Stunden wiederholt werden.
Unterstützende und Notfallmaßnahmen
Wenn in Fällen von sehr starker oder bedrohlicher Blutung (wie z.B. Verdacht auf intrakraniale Blutung, massive gas­tro­in­tes­ti­nale Einblutung, Notoperationen) der Eintritt der vollen Vi­ta­min-K₁-Wirkung nicht abgewartet werden kann, ist durch Infusion von virusin­ak­ti­vier­tem Pro­throm­bin­kom­plexkon­zentrat (PCC) mit 25-50 IE kg^-1 oder von frisch gefrorenem Plasma die Aufhebung der Phen­pro­cou­mon-Wirkung möglich.
Durch orale Ver­ab­rei­chung von Co­les­tyra­min (fünfmal 4 g/Tag) kann die Elimination von Phen­pro­cou­mon zusätzlich beschleunigt werden. Gleichzeitig verhindert Co­les­tyra­min die Absorption von Vi­ta­min K.
Eine engmaschige Überwachung der Ge­rinnungsparameter sollte gewährleistet sein.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Vi­ta­min-K-Antagonisten, Antithrombotische Mittel, ATC-Code: B01AA04.
Phen­pro­cou­mon ist ein Vi­ta­min-K-Antagonist aus der Grup­pe der Cumarine. Phen­pro­cou­mon ist ein Razemat und liegt als Ge­misch aus zwei Enantiomeren vor.
Phen­pro­cou­mon hemmt in der Le­ber die Bildung aktiver Ge­rin­nungs­fak­toren (II, VII, IX und X), Pro­te­in C und S aus inaktiven „Precursor"-Pro­te­inen. Für diese Aktivierung ist Vi­ta­min K notwendig, welches hierbei zum inaktiven Vi­ta­min-K-2,3-Epoxid oxidiert und anschließend wieder zum na­ti­ven Vi­ta­min K re­du­ziert wird (Vi­ta­min-K-Epoxid-Zyklus). Phen­pro­cou­mon unterbricht diesen Zyklus, indem es die enzymatische Reduktion des Epoxides zum Vi­ta­min K hemmt. Hieraus resultiert eine verminderte Regeneration von biologisch wirksamem Vi­ta­min K sowie die Zunahme der inaktiven Vorstufen der Ge­rinnungsproteine (protein induced by Vi­ta­min K absence [PIVKA]) in Le­ber und Plasma. Darüber hinaus werden wei­te­re Vi­ta­min-K-abhängige Car­boxylierungsreaktionen in anderen Organen durch Phen­pro­cou­mon gehemmt (z. B. in Niere, Plazenta, Knochen). Die bereits gebildeten Ge­rin­nungs­fak­toren werden durch Phen­pro­cou­mon acis nicht beeinträchtigt. Aus diesem Grunde erzielt man mit dem Präparat keine sofortige Ge­rinnungshemmung wie zum Beispiel mit He­pa­rin; in vitro ist Phen­pro­cou­mon acis unwirksam. Die Wirkung von Phen­pro­cou­mon acis auf die Ge­rinnung beginnt nach ein bis zwei Tagen; die volle Wirk­samkeit wird nach vier bis sechs Tagen erreicht.
Eine Erhöhung der Dosis von Phen­pro­cou­mon acis führt nicht zur Verkürzung der Latenzzeit. Der Grad der Ge­rinnungshemmung wird mit der INR/Thromboplastinzeitbestimmung oder ei­ner adäquaten Modifikation dieser Methode überprüft. Gemessene Ge­rinnungszeiten lassen sich vorzugsweise in INR-Werte umrechnen.
Phen­pro­cou­mon acis zeichnet sich durch eine gleichmäßige, langanhaltende und nicht abrupt aufhörende Wirkung aus. Dank sei­ner spezifischen, nur auf das Vi­ta­min-K-Enzymsystem gerichteten Wirkung verursacht es keine allgemeine Le­berschädigung. Aus diesen Gründen eignet sich Phen­pro­cou­mon acis ganz besonders für eine Monate oder Jahre dauernde Be­handlung (Langzeitantikoagulation).
Die durch Phen­pro­cou­mon acis induzierte Ge­rinnungsverzögerung wird durch Antagonisten vom Typ Phy­to­me­na­dion (Vi­ta­min K1) aufgehoben.

Resorption und Verteilung
Der Wirkstoff von Phen­pro­cou­mon acis, Phen­pro­cou­mon, wird rasch aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.
Im Plasma wird Phen­pro­cou­mon zu et­wa 99 % an Plas­ma­pro­tei­ne - in erster Linie an Al­bu­min – ge­bun­den und übt auf diese Weise eine De­potfunktion aus. Wegen der langen Verweildauer von eiweißge­bun­denem Phen­pro­cou­mon im Plasma stellen sich konstante Kon­zen­tra­tio­nen (Fließgleichgewicht) erst mehrere Tage nach Änderung der Erhaltungsdosis ein. Bei Hypo­pro­te­in­ämie wie z. B. beim nephrotischen Syn­drom ist die Wirkung von Phen­pro­cou­mon aufgrund erhöhter Clearance vermindert.
Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 100 - 150 ml/kg.
Die Wirkung von Phen­pro­cou­mon auf die Ge­rinnung beginnt erst nach ca. 2 bis 3 Tagen, da die Kinetik des pharmakologischen Effektes von der Halbwertszeit der Vi­ta­min-K-abhängigen Ge­rin­nungs­fak­toren abhängt.
Aus dem Vergleich von pharmakokinetischen Daten nach oraler und intravenöser Gabe kann geschlossen werden, dass eine hohe Bioverfügbarkeit vorliegt.
Phen­pro­cou­mon passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.
Biotransformation und Elimination
Phen­pro­cou­mon wird haupt­säch­lich durch die Isoenzyme CYP450 2C9 und 3A4 metabolisiert.
Die Elimination von Phen­pro­cou­mon erfolgt zum überwiegenden An­teil durch Metabolismus in der Le­ber (Hy­dro­xylierungs- und Konjugationsreaktion), ein Teil der konjugierten Muttersubstanz durchläuft den enterohepatischen Kreislauf. Die Metaboliten werden im Urin ausgeschieden.
Weni­ger als 15 % der Arzneimit­telmenge wird unverändert im Urin ausgeschieden.
Phen­pro­cou­mon besitzt eine nied­rige hepatische Ex­traktionsrate, die hepatische Clearance beträgt weni­ger als 1 ml/min.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 6,5 Tage.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine Niereninsuffizienz hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Halbwertszeit. Infolge metabolischer Induktion, zum Beispiel durch Barbiturate, kann die Wirk­samkeit von Phen­pro­cou­mon acis abgeschwächt werden. Die Geschwindigkeit der Metabolisierung kann durch bestimmte Arzneimit­tel sowie durch genetische Polymorphismen des CYP450 2C9 Isoenzyms und des Vi­ta­min K Epoxid Reduktase-Kom­plexes beeinflusst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die verfügbaren präklinischen Untersuchungen liefern keine zusätzlichen Ergebnisse im Vergleich zu den bereits beschriebenen klinischen Informationen.
Mutagenität
Untersuchungen zur Mutagenität von Phen­pro­cou­mon liegen nicht vor.
Kanzerogenität
Gezielte Untersuchungen zum tumorigenen Potenzial von Phen­pro­cou­mon wurden nicht durchgeführt.
Repro­duktionstoxizität
Während War­farin-Exposition wurden im 1. Trimenon Chondrodysplasien (Conradi-Hünerman-Syn­drom) sowie im 2. und 3. Trimenon Wachstumsstörungen mit Mikroenzephalie und Optikusatrophie be­ob­ach­tet. Aufgrund der chemischen Verwandtschaft mit War­farin muss daher bei Phen­pro­cou­mon sowohl mit teratogenen als auch mit em­bryotoxischen Effekten gerechnet werden.

Lac­to­se‑Mo­no­hy­drat, Mais­stär­ke, Mal­to­dex­trin, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.).

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Blisterpackung mit 14, 20, 25, 30, 49, 50, 56, 92, 98 oder 100 Ta­blet­ten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.