PROCYSBI® 25 mg und 75 mg magensaftresistente Hartkapseln

PROCYSBI ist zur Be­handlung der nachgewiesenen nephropathischen Cys­tinose indiziert. Mer­cap­ta­min bremst die Anhäufung von Cys­tin in bestimmten Zel­len (z. B. Leukozyten, Muskel- und Le­berzellen) bei Patienten mit nephropathischer Cys­tinose; bei frühzeitigem Be­handlungsbeginn verzögert Mer­cap­ta­min die Entstehung ei­nes Nie­ren­ver­sa­gens.

Die Einleitung der PROCYSBI-Therapie sollte unter der Kontrolle ei­nes Arztes erfolgen, der über Er­fahrung in der Be­handlung von Cys­tinose verfügt.
Die Mer­cap­ta­mintherapie muss umgehend nach Bestätigung der Di­a­gno­se ei­ner nephropathischen Cys­tinose (z. B. anhand ei­nes erhöhten leukozytären Cys­tingehaltes) eingeleitet werden, damit ein höchstmöglicher therapeutischer Nutzen erreicht wird.

Dosierung

Der Cys­tingehalt der Leukozyten kann mit ei­ner Reihe unterschiedlicher Methoden bestimmt werden, z. B. mit spezifischen Leukozyten-Untergruppen (z. B. Granulozyten-Assay) oder mit­tels Leukozytengemisch-Assay, wobei für jeden Assay unterschiedliche Zielwerte be­stehen. Angehörige von Gesundheitsberufen sollten sich bei Entscheidungen hinsichtlich der Di­a­gno­se und der Dosierung von PROCYSBI für Patienten mit Cys­tinose auf die Assay-spezifischen, von den einzelnen Testlaboratorien angegebenen therapeutischen Ziele beziehen. Zum Beispiel be­steht das therapeutische Ziel darin, den Cys­tingehalt der Leukozyten unter 1 nmol Hemicystin/mg Pro­te­in (bei Bestimmung mit­tels Leukozytengemisch-Assay) 30 min nach der Einnahme zu halten. Bei Patienten, die PROCYSBI in stabiler Dosierung einnehmen und die keinen einfachen Zugang zu ei­ner Einrichtung haben, in der ihr leukozytärer Cys­tingehalt bestimmt werden kann, be­steht das Therapieziel darin, die Mer­cap­ta­minkon­zentration im Plasma über 0,1 mg/l 30 min nach der Einnahme zu halten.
Zeitpunkt der Bestimmung: PROCYSBI sollte alle 12 Stunden eingenommen werden. Die Bestimmung des Cys­tingehalts der Leukozyten und/oder des Mer­cap­ta­mingehalts im Plasma muss 12,5 Stunden nach der vorabendlichen Einnahme erfolgen und damit 30 Minuten nach der folgenden morgendlichen Einnahme.

Umstellung von Patienten von Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat]-Hartkapseln mit sofortiger Freisetzung
Patienten mit Cys­tinose, die Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] mit sofortiger Freisetzung einnehmen, kön­nen auf eine tägliche Gesamtdosis PROCYSBI umgestellt werden, die ihrer vorigen täglichen Gesamtdosis Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] mit sofortiger Freisetzung ent­spricht. Die tägliche Gesamtdosis sollte auf zwei Gaben aufgeteilt werden, die im Abstand von 12 Stunden eingenommen werden. Die empfohlene Höchstdosis Mer­cap­ta­min beträgt 1,95 g/m²/Tag. Die Anwendung hö­he­rer Dosen als 1,95 g/m²/Tag wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten, die von Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] mit sofortiger Freisetzung auf PROCYSBI umgestellt werden, sollten 2 Wochen nach der Umstellung und anschließend alle 3 Monate ihren leukozytären Cys­tingehalt bestimmen lassen, damit überprüft werden kann, ob die oben beschriebene optimale Dosis erreicht wurde.

Neu diagnostizierte erwachsene Patienten
Bei neu diagnostizierten erwachsenen Patienten sollte die PROCYSBI-Dosis zu Be­handlungsbeginn 1/6 bis 1/4 der angestrebten Erhaltungsdosis betragen. Die angestrebte Erhaltungsdosis beträgt 1,3 g/m²/Tag, aufgeteilt auf zwei Gaben, die im Abstand von 12 Stunden eingenommen werden (siehe Tabelle 1 unten). Die Dosis sollte erhöht werden, wenn der Patient das Arzneimit­tel gut verträgt und der Cys­tingehalt der Leukozyten weiterhin über 1 nmol Hemicystin/mg Pro­te­in (bei Bestimmung mit­tels Leukozytengemisch‑Assay) liegt. Die empfohlene Höchstdosis Mer­cap­ta­min beträgt 1,95 g/m²/Tag. Die Anwendung hö­he­rer Dosen als 1,95 g/m²/Tag wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Die in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels angegebenen Zielwerte werden mit­tels Leukozytengemisch‑Assay erhalten. Es ist zu beachten, dass die therapeutischen Ziele für die Cys­tindepletion Assay-spezifisch sind und für unterschiedliche Assays spezifische Be­handlungsziele be­stehen. Aus diesem Grund sollten sich Angehörige von Gesundheitsberufen auf die Assay-spezifischen, von den einzelnen Testlaboratorien angegebenen therapeutischen Ziele beziehen.

Neu diagnostizierte Kinder und Jugendliche
Die angestrebte Erhaltungsdosis von 1,3 g/m²/Tag kann ent­sprechend der folgenden Tabelle angenähert ermit­telt werden, wobei sowohl die Körperoberfläche als auch das Körpergewicht berücksichtigt wird.

Tabelle 1: Empfohlene Dosis

*Zur Erreichung des Ziel-Cys­tingehalts der Leukozyten kön­nen hö­he­re Dosen erforderlich sein.
Die Anwendung hö­he­rer Dosen als 1,95 g/m²/Tag wird nicht empfohlen.

Vergessene Einnahme
Falls eine Einnahme vergessen wurde, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden. Ist jedoch die folgende Einnahme innerhalb der nächsten vier Stunden fällig, sollte die vergessene Einnahme übersprungen und anschließend wieder das verschriebene Einnahmeschema eingehalten werden. Die Dosis darf nicht verdoppelt werden.

Besondere Patientengruppen

Patienten, die das Arzneimit­tel schlecht vertragen
Auch Patienten, die das Arzneimit­tel schlechter vertragen, erfahren noch einen erheblichen Nutzen, wenn ihr leukozytärer Cys­tingehalt unter 2 nmol Hemicystin/mg Pro­te­in (bei Bestimmung mit­tels Leukozytengemisch‑Assay) liegt. Um dies zu erreichen, kann die Mer­cap­ta­mindosis bis auf maximal 1,95 g/m²/Tag erhöht werden. Eine Dosis von 1,95 g/m²/Tag Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] mit sofortiger Freisetzung wurde mit ei­ner erhöhten Rate von Be­handlungsabbrüchen aufgrund von Unverträglichkeit sowie ei­ner erhöhten Rate unerwünschter Er­eignisse assoziiert. Wenn Mer­cap­ta­min anfangs wegen gas­tro­in­tes­ti­naler (GI) Symptome oder vo­rü­ber­ge­hend­er Haut­aus­schläge schlecht vertragen wird, sollte die Be­handlung vorübergehend unterbrochen und mit ei­ner nied­ri­geren Dosis wiederaufgenommen werden. Anschließend sollte die Dosis schrittweise auf den angestrebten Wert gesteigert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dialysepatienten und transplantierte Patienten
Gelegentlich wurde festgestellt, dass Dialysepatienten bestimmte Mer­cap­ta­minformen weni­ger gut vertragen (d. h., es treten mehr unerwünschte Er­eignisse auf). Bei diesen Patienten ist eine engmaschigere Kontrolle des leukozytären Cys­tingehalts erforderlich.

Patienten mit Niereninsuffizienz
Eine Dosis­an­pas­sung ist in der Regel nicht erforderlich, jedoch sollte der leukozytäre Cys­tingehalt überwacht werden.

Patienten mit Le­berinsuffizienz
Eine Dosis­an­pas­sung ist in der Regel nicht erforderlich, jedoch sollte der leukozytäre Cys­tingehalt überwacht werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Dieses Arzneimit­tel kann durch Schlucken der intakten Kapseln eingenommen werden oder indem der Kap­sel­in­halt (magensaftresistent be­schich­tete Kügelchen) auf Nahrungsmit­tel gestreut wird. Es kann auch über eine Magensonde gegeben werden.
Die Kapseln oder der Kap­sel­in­halt darf nicht zermahlen oder zerkaut werden.

Einnahme mit Nahrungsmit­teln
Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] kann zusammen mit saurem Fruchtsaft oder mit Was­ser eingenommen werden.
Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] sollte nicht zusammen mit fett- oder proteinreichen Nahrungsmit­teln oder mit gefrorenen Nahrungsmit­teln wie Eiscreme eingenommen werden. Patienten sollten innerhalb von 1 Stunde vor und 1 Stunde nach der Einnahme von PROCYSBI konsequent darauf verzichten, Mahlzeiten und Milchpro­dukte zu sich zu nehmen. Wenn es nicht möglich ist, während dieses Zeitraums nüchtern zu bleiben, kann innerhalb der Stunde vor und nach der Einnahme von PROCYSBI eine kleine Men­ge Nahrung (ungefähr 100 Gramm) verzehrt werden (vorzugsweise Koh­len­hy­drate). Es ist jedoch wichtig, dass die Einnahme von PROCYSBI im Verhältnis zum Verzehr von Nahrungsmit­teln stets auf die gleiche, reproduzierbare Weise erfolgt (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Kindern im Alter bis zu sechs Jahren, bei denen ein As­pi­ra­tions­ri­si­ko be­steht, sollten die Hartkapseln geöffnet und der Inhalt auf Nahrung oder Flüs­sig­keit gestreut werden wie in Abschnitt 6.6 beschrieben.

Für Hinweise zu dem Arzneimit­tel vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, jegliche Form von Mer­cap­ta­min (Cys­tea­min) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen Pe­ni­cill­amin.

• Stillzeit.

Die Anwendung hö­he­rer Dosen als 1,95 g/m²/Tag wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bislang wurde nicht nachgewiesen, dass oral an­ge­wendetes Mer­cap­ta­min die Einlagerung von Cys­tinkris­tallen im Auge verhindert. Daher sollten Patienten, die zu diesem Zwecke Mer­cap­ta­min‑haltige Augenlösungen erhalten, diese weiterverwenden.

Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird oder geplant ist, sollte die Therapie sorgfältig überdacht werden, und die Patientin muss über das mit der Einnahme von Mer­cap­ta­min verbundene Risiko der Teratogenität aufgeklärt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Kindern unter sechs Jahren dürfen wegen der Aspirationsgefahr keine intakten PROCYSBI-Hartkapseln an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Haut

Es ist über schwerwiegende Hautläsionen bei Patienten berichtet worden, die mit hohen Dosen von Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] mit sofortiger Freisetzung oder anderen Mer­cap­ta­minsalzen behandelt wurden. Die Hautläsionen haben auf eine Verringerung der Mer­cap­ta­mindosis angesprochen. Ärzte sollten Haut und Knochen von Patienten, die Mer­cap­ta­min erhalten, routinemäßig überwachen.

Wenn sich Störungen an Haut oder Knochen bemerkbar machen, sollte die Mer­cap­ta­mindosis verringert oder die Einnahme abgebrochen werden. Die Be­handlung kann unter sorgfältiger Überwachung mit ei­ner geringeren Dosis wiederaufgenommen werden und dann allmählich auf die geeignete therapeutische Dosis gesteigert werden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn sich ein schwerer Haut­aus­schlag entwickelt, wie z. B. eine Ery­thema multiforme bullosa (Stevens-Johnson-Syn­drom) oder eine toxische epidermale Nekrolyse, sollte die Mer­cap­ta­minbehandlung nicht wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Gastroin­tes­ti­naltrakt

Bei Patienten, die Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] mit sofortiger Freisetzung erhalten haben, wurde über gas­tro­in­tes­ti­nale Geschwüre und Blutungen berichtet. Ärzte sollten aufmerksam auf Anzeichen für Geschwüre und Blutungen achten und Patienten und/oder Betreuer über die Anzeichen und Symptome schwerer gas­tro­in­tes­ti­naler Toxizität informieren sowie über die Maßnahmen, die im Falle ihres Auftretens zu ergreifen sind.

Mit Mer­cap­ta­min sind gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, An­orexie und Bauchschmerzen in Verbindung gebracht worden.

Strikturen des Ileozökalbereichs und des Dickdarms (fibrosierende Kolonopathie) wurden zum ersten Mal bei Mukoviszidosepatienten beschrieben, die hohe Dosen pankreatischer En­zy­me in Ta­blet­tenform erhielten. Diese Ta­blet­ten waren mit ei­ner magensaftresistenten Beschichtung aus Meth­acryl­säu­re-Ethyl­acry­lat-Co­po­ly­mer (1:1) versehen, ei­nem der sonstigen Be­stand­tei­le von PROCYSBI. Als Vorsichtsmaßnahme sollten ungewöhnliche abdominale Symptome oder Änderungen abdominaler Symptome me­di­zinisch beurteilt werden, um eine fibrosierende Kolonopathie auszuschließen.

Zentralnervensystem (ZNS)

Mit Mer­cap­ta­min sind ZNS-Symptome wie Krampfanfälle, Lethargie, Som­no­lenz, De­pressionen und Enzephalopathie in Verbindung gebracht worden. Wenn ZNS-Symptome auftreten, sollte der Patient sorgfältig untersucht und die Dosis nach Bedarf angepasst werden. Patienten sollten keine potenziell gefährlichen Tätigkeiten ausüben, bevor die Auswirkungen von Mer­cap­ta­min auf ihre geistige Leistungsfähigkeit bekannt sind (siehe Abschnitt 4.7).

Leukopenie und Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Mer­cap­ta­min wurde ge­le­gentlich mit reversibler Leukopenie und Le­ber­funk­tions­stö­run­gen in Verbindung gebracht. Daher sollten die Leukozytenzahl und die Le­berfunktion überwacht werden.

Benigne in­tra­kra­ni­el­le Hypertonie

Es gibt Berichte über das Auftreten von benigner in­tra­kra­ni­el­ler Hypertonie (oder Pseudotumor ce­re­bri (PTC)) und/oder Stau­ungs­pa­pil­len während der Be­handlung mit Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat], die nach Zusatztherapie mit ei­nem Diuretikum abgeklungen sind (Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung von Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] mit sofortiger Freisetzung). Ärzte sollten Patienten anweisen, sie über die folgenden Symptome zu unterrichten: Kopf­schmerzen, Tinnitus, Schwindel, Übelkeit, Diplopie, verschwommenes Sehen, Sehverlust, Schmerzen hinter den Augen oder beim Bewegen der Augen. Um diese Er­krankung frühzeitig zu erkennen, ist eine regelmäßige Untersuchung der Augen erforderlich, und bei ihrem Auftreten sollte zur Vorbeugung ge­gen Sehverlust zeitnah eine Be­handlung eingeleitet werden.

PROCYSBI enthält Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Mer­cap­ta­min ein klinisch relevanter Induktor von CYP-En­zy­men, ein In­hi­bi­tor von P-gp und BCRP im Darm und ein In­hi­bi­tor der Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 in der Le­ber ist.

Gleichzeitige Anwendung mit Elek­tro­lyt- und Mineralstoffersatzmit­teln

Mer­cap­ta­min kann in Kombination mit den zur Be­handlung des Fanconi-Syn­droms erforderlichen Elek­tro­lyt- und Mineralstoffersatzmit­teln (außer Bicar­bo­nat) sowie mit Vi­ta­min D und Schilddrüsenhormonen gegeben werden. Bicar­bo­nat sollte mindestens eine Stunde vor oder eine Stunde nach PROCYSBI eingenommen werden, um eine mögliche vorzeitige Freisetzung von Mer­cap­ta­min zu vermeiden.

Indomethacin und Mer­cap­ta­min wurden bei einigen Patienten gleichzeitig an­ge­wendet. Bei nierentransplantierten Patienten wurde eine Be­handlung ge­gen die Abstoßung des Transplantats bei gleichzeitiger Anwendung von Mer­cap­ta­min durchgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung des Protonenpumpen-In­hi­bi­tors Ome­pra­zol mit PROCYSBI hatte in vivo keinen Einfluss auf die Exposition ge­genüber Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat].

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen über das Risiko der Teratogenität aufgeklärt werden und angewiesen werden, während der Be­handlung eine geeignete Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden. Ein negativer Schwangerschaftstest muss vor Be­handlungsbeginn bestätigt werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten über die Verwendung von Mer­cap­ta­min bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität einschließlich Teratogenität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Die Auswirkungen ei­ner unbehandelten Cys­tinose auf die Schwangerschaft sind ebenfalls nicht bekannt. Aus diesem Grund darf Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird oder geplant ist, sollte die Therapie sorgfältig überdacht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Mer­cap­ta­min in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der Ergebnisse von tierexperimentellen Studien an säugenden Muttertieren und neugeborenen Jungtieren (siehe Abschnitt 5.3) ist PROCYSBI während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Bei tierexperimentellen Studien wurden Auswirkungen auf die Fertilität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Bei männlichen Cys­tinosepatienten wurde über Azoospermie berichtet.

Mer­cap­ta­min hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Mer­cap­ta­min kann zu Schläfrigkeit führen. Zu Beginn der Be­handlung sollten Patienten so lange keine möglicherweise gefährlichen Tätigkeiten ausüben, bis die Auswirkungen des Arzneimit­tels auf sie bekannt sind.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Im Fall der Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] ‑Formulierung mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung kann davon ausgegangen werden, dass bei et­wa 35 % der Patienten Nebenwirkungen auftreten. Diese betreffen vor allem den Verdauungstrakt und das Zentralnervensystem. Wenn diese Nebenwirkungen zu Beginn der Mer­cap­ta­mintherapie auftreten, kann die Verträglichkeit unter Umständen verbessert werden, indem die Be­handlung vorübergehend abgesetzt und anschließend schrittweise wieder aufgenommen wird.
In klinischen Studien mit gesunden Freiwilligen waren die haupt­säch­lichen Nebenwirkungen sehr häufig auftretende gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome (16 %), vorwiegend als einzelne Episoden von geringem oder mittlerem Schweregrad. Das Nebenwirkungsprofil bei gesunden Probanden war im Hinblick auf gas­tro­in­tes­ti­nale Störungen (Durchfall und Bauchschmerzen) dem Nebenwirkungsprofil bei Patienten ähnlich.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben:

Tabelle 2: Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Er­fahrungen mit PROCYSBI aus klinischen Studien
In klinischen Studien, bei denen PROCYSBI mit Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] mit sofortiger Freisetzung verglichen wurde, zeigte ein Drittel der Patienten sehr häufige gas­tro­in­tes­ti­nale Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen). Häufige Störungen des Zentralnervensystems (Kopf­schmerzen, Som­no­lenz und Lethargie) und häufige allgemeine Beschwerden (Asthenie) wurden ebenfalls be­ob­ach­tet.

Er­fahrungen mit Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] mit sofortiger Freisetzung nach der Markteinführung
Im Zusammenhang mit Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] mit sofortiger Freisetzung wurde über benigne in­tra­kra­ni­el­le Hypertonie (oder Pseudotumor ce­re­bri (PTC)) mit Stau­ungs­pa­pil­len; Hautläsionen, molluskoide Pseudotumoren, Hautstreifen, Sprödigkeit der Haut; Gelenk-Überstreckung, Beinschmerzen, Genu valgum (X-Bein), Osteopenie, Kompressionsfrakturen und Skoliose berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ferner wurde über zwei Fälle von nephrotischem Syn­drom berichtet, die innerhalb von sechs Monaten nach Beginn der Therapie auftraten und bei denen nach Abbruch der Be­handlung zunehmende Erholung eintrat. In ei­nem Fall zeigten histologische Untersuchungen eine membranöse Glomerulonephritis des Nierenallotransplantats und im anderen Fall eine allergische interstitielle Nephritis.

Bei Kindern, die eine chronische Be­handlung mit hohen Dosen von un­ter­schied­lichen Mer­cap­ta­minpräparaten (Mer­cap­ta­minchlorhydrat oder Mer­cap­ta­min oder Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat]) erhielten, wobei die maximale Tagesdosis von 1,95 g/m² meist überschritten wurde, wurde vereinzelt über das Auftreten ei­nes Syn­droms ähnlich dem Ehlers‑Danlos‑Syn­drom im Bereich der Ellbogen berichtet. In einigen Fällen waren diese Hautläsionen mit Hautstreifen und Knochenläsionen assoziiert, die erstmals bei ei­ner Röntgenuntersuchung auffielen. Bei den berichteten Knochenerkrankungen handelte es sich um Genu valgum (X-Beine), Beinschmerzen und Überstreckung der Gelenke sowie Osteopenie, Kompressionsfrakturen und Skoliose. In den wenigen Fällen, in denen eine histopathologische Untersuchung der Haut vorgenommen wurde, ließen die Ergebnisse auf eine Angioendotheliomatose schließen. Ein Patient verstarb anschließend an den Folgen ei­ner aku­ten Zerebralischämie mit ausgeprägter Vaskulopathie. Bei einigen Patienten regredierten die Hautläsionen an den Ellbogen nach ei­ner Verringerung der Dosis des Mer­cap­ta­mins mit sofortiger Freisetzung (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
anzuzeigen.

Bei Überdosierung von Mer­cap­ta­min kann es zu progressiver Lethargie kommen.

Im Falle ei­ner Überdosierung ist eine geeignete Unterstützung von Atmung und Herz-Kreislauf-System erforderlich. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Mer­cap­ta­min durch Hämodialyse aus dem Körper eliminiert werden kann.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, Ami­no­säu­ren und Derivate, ATC-Code: A16AA04.

Mer­cap­ta­min ist das einfachste stabile Ami­nothiol und ein Abbaupro­dukt der Ami­no­säu­re Cys­te­in. Mer­cap­ta­min ist in den Lysosomen an ei­ner Thiol-Disulfid-Austauschreaktion beteiligt, bei der Cys­tin in Cys­te­in und ein ge­misch­tes Cys­te­in‑Mer­cap­ta­min‑Disulfid umgewandelt wird, die bei Patienten mit Cys­tinose beide aus den Lysosomen austreten kön­nen.

Die Leukozyten gesunder Personen und von Personen, die für Cys­tinose heterozygot sind, haben einen Cys­tingehalt von unter 0,2 bzw. nor­mal­erweise unter 1 nmol Hemicystin/mg Pro­te­in (bei Bestimmung mit­tels Leukozytengemisch‑Assay). Bei Personen mit Cys­tinose liegt der leukozytäre Cys­tingehalt dage­gen bei über 2 nmol Hemicystin/mg Pro­te­in.

Bei diesen Patienten wird der leukozytäre Cys­tingehalt überwacht, um zu überprüfen, ob die Dosierung ange­mes­sen ist. Dabei wird bei ei­ner Be­handlung mit PROCYSBI die Kon­zen­tra­tion 30 Minuten nach der Einnahme bestimmt.

In ei­ner zulassungsrelevanten, ran­do­mi­sier­ten Cross‑Over‑Studie der Phase III zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (die darüber hinaus die erste ran­do­mi­sier­te Studie mit Mer­cap­ta­min[(R,R)-tartrat] mit sofortiger Freisetzung überhaupt war) wurde gezeigt, dass bei Patienten, die PROCYSBI alle 12 Stunden (Q12H) erhielten, im Steady-State eine vergleichbare anhaltende Depletion des leukozytären Cys­tingehalts erreicht wurde wie bei Patienten, die Mer­cap­ta­min[(R,R)-tartrat] mit sofortiger Freisetzung alle 6 Stunden (Q6H) erhielten. Dreiundvierzig (43) Patienten mit Cys­tinose und erhaltener Nierenfunktion auf Ba­sis geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (GFR, korrigiert hinsichtlich der Körperoberfläche) > 30 ml/min/1,73 m² wurden randomisiert; davon waren siebenundzwanzig (27) Patienten Kinder (im Alter von 6 bis 12 Jahren), fünfzehn (15) waren Jugendliche (im Alter von 12 bis 21 Jahren) und ein (1) Patient war erwachsen. Von diesen 43 Patienten traten am Ende der ersten Crossover-Phase zwei (2) Geschwister aus der Studie aus, da bei ei­nem (1) der beiden eine zuvor geplante Operation durchgeführt wurde. Einundvierzig (41) Patienten schlossen die Studienbehandlung ab. Zwei (2) Patienten wurden aus der Per-Protokoll-Analyse ausgeschlossen, da ihr leukozytärer Cys­tingehalt während der Phase der Be­handlung mit Mer­cap­ta­min mit sofortiger Freisetzung auf über 2 nmol Hemicystin/mg Pro­te­in anstieg. Neununddreißig (39) Patienten wurden bei der abschließenden primären Per-Protokoll-Wirk­samkeitsanalyse berücksichtigt.

Tabelle 3: Vergleich des leukozytären Cys­tingehalts nach Einnahme von Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] mit sofortiger Freisetzung und PROCYSBI

*Bei Bestimmung mit­tels Leukozytengemisch-Assay

Vierzig von einundvierzig (40/41) Patienten, die die Phase III-Zulassungsstudie abschlossen, wurden in eine prospektive Studie mit PROCYSBI aufgenommen, die so lange durchgeführt wurde, wie PROCYSBI nicht vom behandelnden Arzt der Patienten verschrieben werden konnte. In dieser Studie war der leukozytäre Cys­tinwert (bei Bestimmung mit­tels Leukozytengemisch‑Assay) im Durchschnitt immer unter optimaler Kontrolle und war < 1 nmol Hemicystin/mg Pro­te­in. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) der Studienpopulation änderte sich im Zeitverlauf nicht.

Resorption

Die relative Bioverfügbarkeit beträgt et­wa 125 % im Vergleich zu Mer­cap­ta­min mit sofortiger Freisetzung.

Es wurde eine Verminderung der Resorption von PROCYSBI durch den Verzehr von Nahrung 30 Minuten vor (Abnahme der Exposition um et­wa 35 %) und 30 Minuten nach der Einnahme (Abnahme der Exposition um 16 bzw. 45 % bei intakten bzw. ge­öff­neten Kapseln) be­ob­ach­tet. Der Verzehr von Nahrung zwei Stunden nach der Einnahme beeinflusste die Resorption von PROCYSBI nicht.

Verteilung

Die Plas­ma­pro­teinbindung von Mer­cap­ta­min in vitro, vor allem an Al­bu­min, beträgt et­wa 54 % und ist innerhalb des therapeutischen Bereichs unabhängig von der Arzneimit­telkon­zentration.

Biotransformation

Die Ausscheidung von unverändertem Mer­cap­ta­min im Urin lag bei vier Patienten zwischen 0,3 % und 1,7 % der gesamten Tagesdosis. Mer­cap­ta­min wird überwiegend als Sulfat ausgeschieden.

In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] wahrscheinlich von mehreren CYP-En­zy­men metabolisiert wird, darunter CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1. CYP2A6 und CYP3A4 waren unter den ent­sprechenden experimentellen Bedingungen nicht an der Metabolisierung von Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] beteiligt.

Elimination

Die Eliminationshalbwertzeit von Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] beträgt et­wa 4 Stunden.

Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] ist in vitro kein In­hi­bi­tor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4.

In vitro: Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] ist ein Substrat von P-gp und OCT2, jedoch kein Substrat von BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 und OCT1. Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] ist kein In­hi­bi­tor von OAT1, OAT3 und OCT2.

Besondere Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] bei besonderen Patientengruppen ist nicht untersucht worden.

Obwohl in veröffentlichten Studien zu Mer­cap­ta­min über eine Induktion von Chromosomenaberrationen in kultivierten eukaryotischen Zelllinien berichtet wurde, zeigte sich in spezifischen Studien mit Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] im Ames‑Test keine mutagene Wirkung und im Micronu­cleus‑Test an der Maus keine klastogene Wirkung. Mit dem für PROCYSBI verwendeten Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] wurde ein Rückmutationsassay in Bak­te­rien (Ames‑Test) durchgeführt, bei dem Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat] keine mutagene Wirkung zeigte.

Repro­duktionstoxikologische Studien zeigten em­bryo-/fetotoxische Effekte (Resorption und Postimplantationsverlust) unter Verwendung ei­ner Mer­cap­ta­mindosis von 100 mg/kg/Tag bei Ratten und von 50 mg/kg/Tag bei Ka­nin­chen. Teratogene Effekte sind bei Ratten be­ob­ach­tet worden, denen Mer­cap­ta­min während der Organogeneseperiode in ei­ner Dosierung von 100 mg/kg/Tag gegeben wurde.

Dies ent­spricht bei der Ratte 0,6 g/m²/Tag und ist et­was weni­ger als die empfohlene klinische Erhaltungsdosis von Mer­cap­ta­min (1,3 g/m²/Tag). Reduzierte Fertilität wurde bei Ratten bei Gabe von 375 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet, eine Dosis, bei der die Gewichtszunahme verzögert war. Bei dieser Dosis waren auch die Gewichtszunahme und die Überlebensrate des Wurfes während der Laktation re­du­ziert. Mer­cap­ta­min beeinträchtigt in hoher Dosierung die Fä­higkeit der Muttertiere zum Säugen ihrer Jungen. Einzelne Gaben des Arzneimit­tels hemmen bei Tieren die Prolaktinsekretion.

Die Gabe von Mer­cap­ta­min führte bei neugeborenen Ratten zu Katarakten.

Hohe Mer­cap­ta­mindosen führen sowohl nach oraler als auch nach paren­te­ra­ler Anwendung zu Duodenalulzera bei Ratten und Mäusen, nicht jedoch bei Affen. Experimentelle Anwendung des Arzneimit­tels führt bei ver­schie­de­nen Tierspezies zu ei­ner
Ve­rarmung an Somatos­tatin. Die Folgen hiervon auf die klinische Anwendung des Arzneimit­tels sind nicht bekannt.

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit magensaftresistenten Mer­cap­ta­min[(R,R)‑tartrat]-Hartkapseln durchgeführt.

Kap­sel­in­halt

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Meth­acryl­säu­re-Ethyl­acry­lat-Co­po­ly­mer (1:1)
Hypro­mel­lo­se
Tal­kum
Tri­ethyl­ci­trat
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat

Kapselhülle

Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E171)
In­di­go­car­min (E132)

Druck­tin­te

Schel­lack
Po­vi­don (K‑17)
Ti­tan­di­oxid (E171)

Nicht zutreffend.

2 Jahre
Nach Anbruch: 30 Tage

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.
Nach Anbruch nicht über 25 ºC lagern.

PROCYSBI 25 mg magensaftresistente Hartkapsel

Weiße 50 ml-HDPE-Flasche mit ei­nem 2-in-1-Trockenmit­telbehältnis und ei­nem Sauer­stoffabsorberbehältnis mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen, die 60 magensaftresistente Hartkapseln enthält.
Jede Flasche enthält zwei Kunststoffbehältnisse als zusätzlichen Schutz ge­gen Feuch­tigkeit und Luft.
Die Behältnisse sollten während der Verwendung der Flasche in der Flasche bleiben. Nach Gebrauch kön­nen die Behältnisse mit der Flasche entsorgt werden.

PROCYSBI 75 mg magensaftresistente Hartkapsel

Weiße 400 ml-HDPE-Flasche mit ei­nem 2-in-1-Trockenmit­telbehältnis und zwei Sauer­stoffabsorberbehältnissen mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen, die 250 magensaftresistente Hartkapseln enthält.
Jede Flasche enthält drei Kunststoffbehältnisse als zusätzlichen Schutz ge­gen Feuch­tigkeit und Luft.
Die Behältnisse sollten während der Verwendung der Flasche in der Flasche bleiben. Nach Gebrauch kön­nen die Behältnisse mit der Flasche entsorgt werden.

Handhabung

Aufstreuen auf Nahrung
Kapseln zur Einnahme am Morgen oder Abend werden geöffnet und der Inhalt wird auf 100 Gramm Ap­felmus oder Fruchtmarmelade gestreut. Der Inhalt wird vorsichtig in die weiche Nahrung eingerührt, sodass sich das Mer­cap­ta­mingranulat mit dem Nahrungsmit­tel mischt. Die gesamte Mi­schung sollte aufgegessen werden. Anschließend kön­nen 250 ml ei­ner geeigneten sauren Flüs­sig­keit wie Fruchtsaft (z. B. Oran­gen­saft oder ein sons­ti­ger saurer Fruchtsaft) oder Was­ser getrunken werden. Die Mi­schung muss innerhalb von 2 Stunden nach der Herstellung gegessen und kann vom Zeitpunkt der Herstellung bis zum Verzehr gekühlt werden.

Gabe über eine Magensonde
Kapseln zur Einnahme am Morgen oder Abend werden geöffnet und der Inhalt wird auf 100 Gramm Ap­felmus oder Fruchtmarmelade gestreut. Der Inhalt wird vorsichtig in die weiche Nahrung eingerührt, sodass sich das Mer­cap­ta­mingranulat mit dem Nahrungsmit­tel mischt. Die Mi­schung wird dann mithilfe ei­ner Katheterspitzenspritze über eine Magensonde, eine nasogastrale Sonde oder eine Gastrostomie-/Jejunostomiesonde gegeben. Vor der Ver­ab­rei­chung von PROCYSBI: Lösen Sie den Verschluss der G-Sonde und bringen Sie die Ernährungssonde an. Spülen Sie mit 5 ml Was­ser, um den Verschluss zu reinigen. Ziehen Sie die Mi­schung in die Spritze auf. Für gerade oder Bo­lus-Ernährungssonden wird ein maximales Mi­schungsvolumen von 60 ml in ei­ner Katheterspitzenspritze empfohlen. Platzieren Sie die Öffnung der Spritze mit der PROCYSBI/Ap­felmus/Fruchtmarmelade-Mi­schung in der Öffnung der Ernährungssonde und füllen Sie sie vollständig mit der Mi­schung: Drücken Sie leicht auf die Spritze und halten Sie die Ernährungssonde während der Ver­ab­rei­chung waagerecht, um Verstopfungsprobleme zu vermeiden. Zur Vermeidung von Verstopfungen empfiehlt es sich zudem, das dick­flüs­sige Lebensmit­tel wie Ap­felmus oder Fruchtmarmelade mit ei­ner Geschwindigkeit von et­wa 10 ml alle 10 Sekunden zu verabreichen, bis die Spritze vollständig entleert ist. Wiederholen Sie den beschriebenen Schritt, bis die Mi­schung vollständig verabreicht wurde. Ziehen Sie nach der Ver­ab­rei­chung von PROCYSBI 10 ml Fruchtsaft oder Was­ser in eine andere Spritze auf und spülen Sie die G-Sonde durch, um sicherzustellen, dass nichts von der Ap­felmus/Fruchtmarmelade- und Granulat-Mi­schung an der G-Sonde haften bleibt.
Die Mi­schung muss innerhalb von 2 Stunden nach der Herstellung gegeben und kann vom Zeitpunkt der Herstellung bis zur Einnahme gekühlt werden. Reste der Mi­schung dürfen nicht aufbewahrt werden.

Aufstreuen auf Oran­gen­saft oder sonstigen sauren Fruchtsaft oder Was­ser
Kapseln zur Einnahme am Morgen oder Abend werden geöffnet und der Inhalt wird auf 100 bis 150 ml sauren Fruchtsaft oder Was­ser gestreut. Die Optionen für die Anwendung sind nachstehend aufgeführt:

• Option 1/Spritze: Mer­cap­ta­mingranulat und sauren Fruchtsaft oder Was­ser 5 Minuten lang vorsichtig mischen und die Mi­schung anschließend in eine Dosierspritze füllen.

• Option 2/Tasse: Mer­cap­ta­mingranulat und sauren Fruchtsaft oder Was­ser in ei­ner Tasse 5 Minuten lang vorsichtig mischen oder in ei­ner Tasse mit Deckel (z. B. ei­ner Schnabeltasse) 5 Minuten lang vorsichtig schüt­teln. Die Mi­schung anschließend trinken.

Die Mi­schung muss innerhalb von 30 Minuten nach der Herstellung eingenommen (getrunken) und kann vom Zeitpunkt der Herstellung bis zur Einnahme gekühlt werden.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.