Adempas^® 0,5 mg/-1 mg/-1,5 mg/-2 mg/-2,5 mg Filmtabletten

Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)

Adempas ist indiziert für die Be­handlung erwachsener Patienten der WHO‑Funktionsklassen (FK) II bis III mit

• •

  inoperabler CTEPH,

• •

  persistierender oder rezidivierender CTEPH nach chirurgischer Be­handlung,

zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit (siehe Abschnitt 5.1).

Pulmonale ar­te­ri­elle Hypertonie (PAH)

Erwachsene
Adempas, als Mo­notherapie oder in Kombination mit Endothelin-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en, ist indiziert für die Be­handlung erwachsener Patienten mit pulmonaler ar­te­ri­eller Hypertonie (PAH) der WHO‑Funktionsklassen (FK) II bis III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche
Adempas, in Kombination mit Endothelin-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en, ist indiziert für die Be­handlung von Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis unter 18 Jahren mit PAH der WHO‑Funktionsklassen (FK) II bis III (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Er­fahrung in der Be­handlung der CTEPH oder PAH hat.

Dosierung

Anfangsdosis
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg 3‑mal täglich für 2 Wochen. Die Ta­blet­ten sollten 3‑mal täglich im Abstand von et­wa 6 bis 8 Stunden eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Dosistitration

Erwachsene Patienten
Die Dosis sollte in 2‑Wochen-Intervallen um 0,5 mg 3‑mal täglich bis zu maximal 2,5 mg 3‑mal täglich erhöht werden, sofern der systolische Blutdruck ≥ 95 mmHg beträgt und der Patient keine Anzeichen oder Symptome ei­ner Hypotonie aufweist. Bei einigen PAH‑Patienten kann bei ei­ner Dosis von 1,5 mg 3‑mal täglich möglicherweise ein ange­mes­senes Ansprechen bezüglich der 6‑Minuten‑Gehstrecke (6MWD) erreicht werden (siehe Abschnitt 5.1). Fällt der systolische Blutdruck unter 95 mmHg, sollte die Dosis beibehalten werden, sofern der Patient keine Anzeichen oder Symptome ei­ner Hypotonie aufweist. Wenn der systolische Blutdruck während der Ti­trationsphase unter 95 mmHg fällt und der Patient zudem Anzeichen oder Symptome ei­ner Hypotonie aufweist, sollte die zu diesem Zeitpunkt gegebene Dosis um 0,5 mg 3‑mal täglich verringert werden.

Kinder und Jugendliche mit PAH von 6 bis < 18 Jahren mit ei­nem Körpergewicht ≥ 50 kg
Adempas steht als Ta­blet­te zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit ei­nem Körpergewicht ≥ 50 kg zur Verfügung.
Die Dosistitration von Rio­ci­guat ist auf Grundlage des systolischen Blutdrucks des Patienten und der allgemeinen Verträglichkeit vorzunehmen und liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Wenn der Patient keine Anzeichen oder Symptome ei­ner Hypotonie aufweist und der systolische Blutdruck in der Altersgruppe der 6 bis < 12‑Jährigen bei ≥ 90 mmHg bzw. in der Altersgruppe der 12 bis < 18‑Jährigen bei ≥ 95 mmHg liegt, sollte die Dosis in 2‑Wochen-Intervallen um 0,5 mg 3‑mal täglich bis zu ei­ner maximalen Tagesdosis von 2,5 mg 3‑mal täglich erhöht werden.
Wenn der systolische Blutdruck unter diese vorgegebenen Werte fällt, sollte die Dosierung beibehalten werden, sofern der Patient keine Anzeichen oder Symptome ei­ner Hypotonie aufweist. Wenn der systolische Blutdruck zu irgendei­ner Zeit während der Dosistitrationsphase unter die vorgegebenen Werte fällt und der Patient Anzeichen oder Symptome ei­ner Hypotonie zeigt, sollte die ge­genwärtige Dosis um 0,5 mg 3‑mal täglich verringert werden.

Erhaltungsdosis
Die individuell ein­ge­stel­lte Dosis sollte beibehalten werden, sofern keine Anzeichen und Symptome ei­ner Hypotonie auftreten.
Die tägliche maximale Gesamtdosis beträgt 7,5 mg (das heißt 2,5 mg 3‑mal täglich) bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 50 kg.
Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die Be­handlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden.
Bei ei­ner Unverträglichkeit sollte jederzeit eine Dosisverringerung in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche mit PAH mit ei­nem Körpergewicht von unter 50 kg
Adempas steht als Granulat zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen zur Verfügung, um Kinder und Jugendliche mit PAH im Alter von mindestens 6 Jahren und ei­nem Körpergewicht von unter 50 kg zu behandeln – siehe Fachinformation von Adempas Granulat zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen für wei­te­re Hinweise. Die Patienten kön­nen während der Therapie, aufgrund von Änderungen des Körpergewichts, zwischen Ta­blet­ten und der Suspension zum Einnehmen wechseln.

Absetzen der Be­handlung
Falls die Be­handlung für 3 Tage oder länger unterbrochen werden muss, sollte die Be­handlung erneut mit 1 mg 3‑mal täglich für 2 Wochen begonnen und nach demselben Dosistitrationsschema wie oben beschrieben fortgesetzt werden.

Umstellungen zwischen Phosphodiesterase-5-(PDE5)‑Hem­mern und Rio­ci­guat
Sil­de­na­fil muss bei Erwachsenen und Kindern mindestens 24 Stunden vor der Anwendung von Rio­ci­guat abgesetzt werden.
Ta­da­la­fil muss bei Erwachsenen mindestens 48 Stunden und bei Kindern mindestens 72 Stunden vor der Anwendung von Rio­ci­guat abgesetzt werden.
Rio­ci­guat muss bei Erwachsenen und Kindern mindestens 24 Stunden vor der Anwendung ei­nes PDE5‑Hem­mers abgesetzt werden.
Es wird empfohlen, nach jeder Umstellung auf Anzeichen und Symptome ei­ner Hypotonie zu achten (siehe Abschnitte 4.3, 4.5 und 5.1).

Spezielle Patientengruppen

Die individuelle Dosistitration zu Be­handlungsbeginn ermöglicht eine Anpassung der Dosis an die spezifische Situation des Patienten.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter) be­steht ein erhöhtes Hypotonierisiko, demzufolge ist bei der individuellen Dosistitration besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh C) wurden nicht untersucht, daher ist die Anwendung von Rio­ci­guat bei diesen Patienten kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh B) wiesen eine hö­he­re Arzneimit­tel-Exposition auf (siehe Abschnitt 5.2). Bei der individuellen Dosistitration ist besondere Vorsicht geboten.
Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Le­berfunktionsstörung vor.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es liegen nur wenige Daten über Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) vor und Daten über Dialysepatienten sind nicht vorhanden. Daher wird die Anwendung von Rio­ci­guat bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit leichter und mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin‑Clearance < 80‑30 ml/min) wiesen eine hö­he­re Arzneimit­tel-Exposition auf (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung be­steht ein erhöhtes Hypotonierisiko, daher ist bei der individuellen Dosistitration besondere Vorsicht geboten.
Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vor.

Patienten, die stabile Dosen starker „Multi-Pathway-In­hi­bi­toren“ für Cytochrom P450 (CYP)‑Pro­te­ine und das P-Glykoprotein (P-Gp)/Breast Cancer Resistance-Pro­te­in (BCRP) erhalten
Die gleichzeitige Anwendung von Rio­ci­guat mit starken „Multi-Pathway-In­hi­bi­toren“ für CYP-Pro­te­ine und P‑gp/BCRP wie Azol-Antimykotika (z. B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol) oder HIV-Pro­te­ase-In­hi­bi­toren (z. B. Ri­to­na­vir) erhöht die Exposition ge­genüber Rio­ci­guat (siehe Abschnitt 4.5). Zu Beginn der Be­handlung mit Rio­ci­guat sollte bei Patienten, die eine Therapie mit stabilen Dosen starker „Multi‑Pathway-In­hi­bi­toren“ für CYP-Pro­te­ine und P-Gp/BCRP erhalten, eine Anfangsdosis von 0,5 mg 3‑mal täglich in Betracht gezogen werden, um das Risiko ei­ner Hypotonie zu verringern. Bei Beginn und während der Be­handlung sollte der Patient auf Anzeichen und Symptome ei­ner Hypotonie überwacht werden. Bei Patienten, die mit Rio­ci­guat-Dosen von 1,0 mg oder mehr behandelt werden, sollte eine Dosisverringerung in Betracht gezogen werden, wenn der Patient Anzeichen oder Symptome ei­ner Hypotonie entwickelt (siehe Abschnitt 4.5).
Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor, die gleichzeitig eine systemische Be­handlung mit starken In­hi­bi­toren für CYP-Pro­te­ine/P‑gp und BCRP erhalten haben.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Rio­ci­guat ist in den folgenden pä­di­atrischen Patientengruppen nicht nachgewiesen:

• •

  Kinder im Alter von < 6 Jahren (siehe Abschnitt 4.1) aufgrund von Sicherheitsbedenken. Präklinische Daten zeigen Nebenwirkungen auf das Knochenwachstum (siehe Abschnitt 5.3).

• •

  Kinder mit PAH im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit ei­nem systolischen Blutdruck < 90 mmHg bei Be­handlungsbeginn (siehe Abschnitt 4.3)

• •

  Kinder und Jugendliche mit PAH im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit ei­nem systolischen Blutdruck < 95 mmHg bei Be­handlungsbeginn (siehe Abschnitt 4.3)

• •

  Kinder und Jugendliche mit CTEPH im Alter von < 18 Jahren (siehe Abschnitt 4.1)

Es liegen keine klinischen Studiendaten vor. Daher wird die Anwendung von Rio­ci­guat bei diesen Patientengruppen nicht empfohlen.

Raucher
Raucher sollten aufgrund des Risikos ei­nes geringeren Ansprechens angewiesen werden, mit dem Rauchen aufzuhören. Die Plasmakon­zentrationen von Rio­ci­guat sind bei Rauchern nied­ri­ger als bei Nichtrauchern. Eine Dosis­er­höhung bis zur maximalen Tagesdosis von 2,5 mg 3‑mal täglich kann bei Patienten, die rauchen oder während der Be­handlung mit dem Rauchen beginnen, erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).
Eine Dosisverringerung kann bei Patienten, die mit dem Rauchen aufhören, erforderlich sein.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Nahrungsmit­tel
Rio­ci­guat kann im Allgemeinen mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Bei Patienten, die zu Hypotonie neigen, wird als Vorsichtsmaßnahme ein Wechsel zwischen der Einnahme von Rio­ci­guat zu den Mahlzeiten und auf nüchternen Magen nicht empfohlen, da die Plasmaspitzenkon­zentrationen von Rio­ci­guat im Nüchternzustand im Vergleich zu ei­ner Einnahme zu den Mahlzeiten erhöht sind (siehe Abschnitt 5.2).

Zerstoßene Ta­blet­ten
Für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Ta­blet­ten zu schlucken, kön­nen Adempas-Ta­blet­ten unmit­telbar vor der Anwendung zerstoßen und mit Was­ser oder weichen Nahrungsmit­teln gemischt und dann oral gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

• •

  Gleichzeitige Anwendung von PDE5‑Hem­mern (wie z. B. Sil­de­na­fil, Ta­da­la­fil, Var­de­na­fil) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

• •

  Schwere Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh C).

• •

  Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• •

  Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.6).

• •

  Gleichzeitige Anwendung von Ni­tra­ten oder Stick­stoffmon­oxid‑Donatoren (wie z. B. Amylnitrit) in jeglicher Form einschließlich bestimmter Drogen, sog. „Poppers“ (siehe Abschnitt 4.5).

• •

  Gleichzeitige Anwendung mit anderen Stimulatoren der lös­li­chen Guanylatcyclase.

• •

  Be­handlungsbeginn bei

  • ○

    Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit ei­nem systolischen Blutdruck < 90 mmHg,

  • ○

    Patienten ≥ 12 bis < 18 Jahren mit ei­nem systolischen Blutdruck < 95 mmHg.

• •

  Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP) (siehe Abschnitt 5.1).

Bei pulmonaler ar­te­ri­eller Hypertonie wurden Studien mit Rio­ci­guat haupt­säch­lich bei folgenden Formen durchgeführt: idiopathische oder hereditäre PAH und PAH in Assoziation mit Bindegewebserkrankungen. Die Anwendung von Rio­ci­guat bei anderen Formen der PAH, die nicht in Studien untersucht wurden, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).
Bei chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie ist die pulmonale Endarteriektomie die Therapie der Wahl, da sie eine potenziell kurative Option ist. Entsprechend der üblichen me­di­zi­ni­schen Praxis sollte eine Begutachtung der Operabilität durch Experten vor der Be­handlung mit Rio­ci­guat durchgeführt werden.

Pulmonale veno-okklusive Er­krankung

Pulmonale Vasodilatatoren kön­nen möglicherweise den kardiovaskulären Zustand von Patienten mit pulmonaler veno-okklusiver Er­krankung (PVOD) signifikant verschlechtern. Daher wird die Anwendung von Rio­ci­guat bei diesen Patienten nicht empfohlen. Sollten Anzeichen ei­nes Lungenödems auftreten, ist die Möglichkeit ei­ner assoziierten PVOD in Betracht zu ziehen und die Be­handlung mit Rio­ci­guat abzusetzen.

Blutung der Atemwege

Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie be­steht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit ei­ner Blutung im Bereich der Atemwege, insbesondere bei Patienten, die eine Therapie mit Antikoagulanzien erhalten. Eine sorgfältige Überwachung von Patienten, die ent­sprechend der üblichen me­di­zi­ni­schen Praxis antikoaguliert werden, wird empfohlen.

Das Risiko ei­ner schwerwiegenden und tödlich verlaufenden Blutung der Atemwege kann durch die Be­handlung mit Rio­ci­guat möglicherweise weiter erhöht werden, insbesondere bei be­ste­henden Risikofak­toren wie kürzlich aufgetretenen Episoden schwerwiegender Hämoptoe einschließlich solcher, die durch Bronchialarterienembolisation behandelt wurden. Rio­ci­guat sollte bei Patienten mit schwerwiegender Hämoptoe in der Vorgeschichte oder bei denjenigen, die sich schon einmal ei­ner Bronchialarterienembolisation unterziehen mussten, vermieden werden. Im Falle ei­ner Blutung im Bereich der Atemwege sollte der verschreibende Arzt regelmäßig eine Nutzen-Risiko-Analyse hinsichtlich der Fortsetzung der Be­handlung durchführen.

Schwerwiegende Blutungen traten bei 2,4 % (12/490) der Patienten auf, die Rio­ci­guat einnahmen, im Vergleich zu 0/214 Patienten, die Placebo einnahmen. Eine schwerwiegende Hämoptoe trat bei 1 % (5/490) der Patienten auf, die Rio­ci­guat einnahmen, im Vergleich zu 0/214 Patienten, die Placebo einnahmen, einschließlich ei­nem Er­eignis mit töd­li­chem Verlauf. Die schwerwiegenden Blu­tungs­er­eig­nis­se schlossen zudem 2 Patientinnen mit vaginaler Blutung, 2 Patienten mit Blutungen an der Katheterstelle sowie je einen Patienten mit subduralem Hämatom, Hä­ma­te­me­sis und intra-abdominalen Blutungen ein.

Hypotonie

Rio­ci­guat hat vasodilatatorische Eigenschaften, die möglicherweise zu ei­ner Blutdrucksenkung führen kön­nen. Vor der Verschreibung von Rio­ci­guat sollte der behandelnde Arzt sorgfältig in Erwägung ziehen, ob Patienten mit bestimmten Grund­erkrankungen durch die vasodilatatorischen Wirkungen nachteilig beeinflusst werden kön­nen (z. B. Patienten mit antihypertensiver Therapie oder mit Hypotonie in Ruhe, Hypo­vo­lä­mie, schwerer Obstruktion des links­ven­trikulären Ausflusstraktes oder autonomer Dysfunktion).
Rio­ci­guat darf nicht bei Patienten mit ei­nem systolischen Blutdruck unter 95 mmHg an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten älter als 65 Jahre be­steht ein erhöhtes Hypotonierisiko. Daher sollte die Anwendung von Rio­ci­guat bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Es liegen nur wenige Daten über erwachsene Patienten mit ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) vor und Daten über Dialysepatienten sind nicht vorhanden, daher wird Rio­ci­guat bei diesen Patienten nicht empfohlen. Die pivotalen Studien umfassten Patienten mit leichter und mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung. Bei diesen Patienten kommt es zu ei­ner erhöhten Rio­ci­guat-Exposition (siehe Abschnitt 5.2). Da ein hö­he­res Hypotonierisiko bei diesen Patienten be­steht, ist bei der individuellen Dosistitration besondere Vorsicht geboten.

Le­berfunktionsstörung

Es liegen keine Er­fahrungen zu erwachsenen Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh C) vor; Rio­ci­guat ist bei diesen Patienten kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Daten zur Pharmakokinetik zeigen, dass bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh B) eine hö­he­re Rio­ci­guat-Exposition be­ob­ach­tet wurde (siehe Abschnitt 5.2). Bei der individuellen Dosistitration ist besondere Vorsicht geboten.

Es liegen keine klinischen Er­fahrungen zu Rio­ci­guat bei Patienten mit erhöhten Amino­trans­fera­sen der Le­ber (> 3 x obere Normgrenze (ONG)) oder erhöhtem direkten Bilirubin (> 2 x ONG) vor Be­handlungsbeginn vor; Rio­ci­guat wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Verhütung

Rio­ci­guat ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen daher eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Monatliche Schwangerschaftstests werden empfohlen.

Raucher

Die Plasmakon­zentrationen von Rio­ci­guat sind bei Rauchern nied­ri­ger als bei Nichtrauchern. Bei Patienten, die während der Be­handlung mit Rio­ci­guat mit dem Rauchen beginnen oder aufhören, kann eine Dosis­an­pas­sung erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Adempas enthält Laktose
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Adempas enthält Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Daher ist das absolute Ausmaß an Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen nicht bekannt. Die bei Erwachsenen erfassten Daten zu Wechselwirkungen und die Warnhinweise in Abschnitt 4.4 sollten bei Kindern und Jugendlichen berücksichtigt werden.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Nitrate
In ei­ner klinischen Studie potenzierte die höchste Rio­ci­guat‑Dosis (2,5 mg Ta­blet­ten 3‑mal täglich) die blutdrucksenkende Wirkung von Ni­tro­gly­ce­rin (0,4 mg), das 4 und 8 Stunden nach der Rio­ci­guat-Einnahme sublingual gegeben wurde. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Rio­ci­guat mit Ni­tra­ten oder Stick­stoffmon­oxid-Donatoren (wie z. B. Amylnitrit) in jeglicher Form, einschließlich bestimmter Drogen, sog. „Poppers“, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

PDE5‑Hem­mer
Präklinische Studien an Tiermodellen zeigten eine additive systemische blutdrucksenkende Wirkung, wenn Rio­ci­guat entweder mit Sil­de­na­fil oder Var­de­na­fil kombiniert wurde. Bei steigenden Dosen wurden in einigen Fällen über die additive Wirkung hinausgehende Effekte auf den systemischen Blutdruck be­ob­ach­tet.
In ei­ner explorativen Studie zu Wechselwirkungen mit 7 PAH‑Patienten, die bereits dauerhaft mit Sil­de­na­fil behandelt wurden (20 mg 3‑mal täglich), zeigten Einzeldosen von Rio­ci­guat (0,5 mg gefolgt von 1 mg) additive hämodynamische Wirkungen. Rio­ci­guat-Dosen über 1 mg wurden in dieser Studie nicht untersucht.
In ei­ner 12‑wöchigen Kombinationsstudie wurden 18 PAH‑Patienten dauerhaft mit Sil­de­na­fil (20 mg 3‑mal täglich) und Rio­ci­guat (1,0 mg bis 2,5 mg 3‑mal täglich) oder mit Sil­de­na­fil allein behandelt. Im (un­kon­trol­lier­ten) Studienteil, der die Langzeitbeobachtung umfasste, führte die gleichzeitige Anwendung von Sil­de­na­fil und Rio­ci­guat zu ei­ner hohen Rate von Studienabbrüchen, die in den meisten Fällen durch eine Hypotonie begründet waren. Es gab keine Hinweise auf eine vorteilhafte klinische Wirkung dieser Kombination in der untersuchten Population.
Die gleichzeitige Anwendung von Rio­ci­guat mit PDE5‑Hem­mern (wie z. B. Sil­de­na­fil, Ta­da­la­fil, Var­de­na­fil) ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).
RESPITE war eine 24‑wöchige, unkontrollierte Studie zur Untersuchung der Umstellung von PDE5‑Hem­mern auf Rio­ci­guat bei 61 erwachsenen PAH‑Patienten, die stabil auf PDE5‑Hem­mer eingestellt waren. Alle Patienten gehörten der WHO‑Funktionsklasse III an und 82 % erhielten eine Hintergrundtherapie mit ei­nem Endothelin-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en (ERA). Für die Umstellung von PDE5‑Hem­mern zu Rio­ci­guat betrug die mediane behandlungsfreie Zeit für Sil­de­na­fil 1 Tag und für Ta­da­la­fil 3 Tage. Insgesamt war das in der Studie be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil mit dem der pivotalen Studien vergleichbar, während der Umstellung wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet. Bei 6 Patienten (10 %) wurde mindestens ein Er­eignis mit Verschlechterung des klinischen Zustands be­ob­ach­tet, einschließlich zweier Todesfälle, die nicht mit der Studienmedikation in Zusammenhang standen. Ver­än­de­run­gen ge­genüber dem Ausgangswert deuteten auf positive Effekte bei ausgewählten Patienten hin, z. B. Verbesserung der 6MWD (+31 m), der Kon­zen­tra­tio­nen des N‑ter­mi­na­len Prohormons des natriuretischen Peptids vom Typ B (NT‑proBNP) (−347 pg/ml) sowie der prozentualen Verteilung der WHO‑Funktionsklassen I/II/III/IV (2 % / 52 % / 46 % / 0 %) und des Herzindex (+0,3 l/min/m²).

Stimulatoren der lös­li­chen Guanylatcyclase
Eine gleichzeitige Anwendung von Rio­ci­guat mit anderen Stimulatoren der lös­li­chen Guanylatcyclase ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

War­farin/Phen­pro­cou­mon
Die gleichzeitige Be­handlung mit Rio­ci­guat und War­farin führte zu kei­ner Veränderung der durch das Antikoagulans beeinflussten Pro­throm­bin­zeit. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Rio­ci­guat mit anderen Cumarin-Derivaten (z. B. Phen­pro­cou­mon) wird ebenfalls von kei­ner Änderung der Pro­throm­bin­zeit ausgegangen.
In vivo wurde gezeigt, dass es zu keinen pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Rio­ci­guat und dem CYP2C9‑Substrat War­farin kommt.

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re
Rio­ci­guat hatte bei Men­schen weder zusätzlichen Einfluss auf die durch Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re verlängerte Blu­tungs­zeit, noch beeinträchtigte es die Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion.

Wirkungen anderer Sub­stan­zen auf Rio­ci­guat

Die Elimination von Rio­ci­guat erfolgt haupt­säch­lich durch Cytochrom P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2)‑vermit­telte oxidative Verstoffwechselung, direkte biliäre/fäkale Ausscheidung von unverändertem Rio­ci­guat sowie renale Ausscheidung von unverändertem Rio­ci­guat durch glomeruläre Filtration.

Gleichzeitige Anwendung mit starken „Multi-Pathway-In­hi­bi­toren“ für Cytochrom P450 (CYP)‑Pro­te­ine und das P-Glykoprotein (P-Gp)/Breast Cancer Resistance-Pro­te­in (BCRP)
Die gleichzeitige Anwendung von Rio­ci­guat mit starken „Multi-Pathway-In­hi­bi­toren“ für CYP‑Pro­te­ine und P‑Gp/BCRP, wie Azolantimykotika (z. B. Ke­to­con­azol, Po­sa­co­na­zol, Itra­cona­zol) oder HIV-Pro­te­ase-In­hi­bi­toren (z. B. Ri­to­na­vir) führt zu ei­ner deutlichen Erhöhung der Rio­ci­guat-Exposition: Die gleichzeitige Anwendung von HAART-Kombinationen führte zu ei­nem Anstieg der mittleren AUC von Rio­ci­guat auf bis zu et­wa 160 % und ei­nem Anstieg der mittleren C_max um circa 30 %. Das bei HIV-Patienten be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil bei Einnahme ei­ner Einzeldosis von 0,5 mg Rio­ci­guat zusammen mit ver­schie­de­nen Kombinationen von HIV-Medikamenten, die in der HAART verwendet werden, war im Allgemeinen mit anderen Patientengruppen vergleichbar. Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg Ke­to­con­azol einmal täglich führte zu ei­nem Anstieg der mittleren AUC von Rio­ci­guat um 150 % (bis zu ei­nem Bereich von 370 %) und ei­nem Anstieg der mittleren C_max um 46 %. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit erhöhte sich von 7,3 auf 9,2 Stunden und die Gesamtkörperclearance verringerte sich von 6,1 auf 2,4 l/h.
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist für jeden Patienten einzeln abzuwägen, bevor Rio­ci­guat bei Patienten verschrieben wird, die stabile Dosen starker „Multi Pathway-In­hi­bi­toren“ für CYP-Pro­te­ine und P-Gp/BCRP erhalten.
Um das Risiko ei­ner Hypotonie bei Beginn der Be­handlung mit Rio­ci­guat bei Patienten zu verringern, die stabile Dosen starker „Multi‑Pathway-In­hi­bi­toren“ für CYP-Pro­te­ine (insbesondere CYP1A1 und CYP3A4) und P-Gp/BCRP erhalten, sollte eine verringerte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, diese Patienten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Hypotonie zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten, die stabile Dosen von Rio­ci­guat erhalten, wird die Einleitung der Be­handlung mit starken „Multi‑Pathway-In­hi­bi­toren“ für CYP-Pro­te­ine und P-Gp/BCRP nicht empfohlen, da aufgrund der begrenzten Daten keine Dosis­emp­fehlung gegeben werden kann. Alterna­ti­ve Be­handlungsmethoden sollten in Betracht gezogen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit In­hi­bi­toren für CYP1A1, UGT1A1 und UGT1A9
Von den in vitro untersuchten re­kom­bi­nanten CYP‑Isoformen katalysierte CYP1A1 die Bildung des Hauptmetaboliten von Rio­ci­guat am wirksamsten. Die Klasse der Ty­ro­sinkinase‑Hem­mer wurde als potente In­hi­bi­toren von CYP1A1 identifiziert, wobei Er­lo­ti­nib und Ge­fi­ti­nib in vitro die stärkste Hemmwirkung aufwiesen. Arzneimit­tel-Wechselwirkungen durch Hemmung von CYP1A1 kön­nen daher zu ei­ner erhöhten Rio­ci­guat-Exposition führen, insbesondere bei Rauchern (siehe Abschnitt 5.2). Starke CYP1A1‑In­hi­bi­toren sollten mit Vorsicht an­ge­wendet werden.
In­hi­bi­toren der UDP‑Glykosyltransferasen (UGT) 1A1 und 1A9 kön­nen möglicherweise die Exposition des Rio­ci­guat-Metaboliten M‑1, der pharmakologisch aktiv ist (pharmakologische Ak­ti­vi­tät: 1/10 bis 1/3 von Rio­ci­guat), erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Sub­stan­zen ist die Empfehlung zur Dosistitration zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen In­hi­bi­toren für CYP-Pro­te­ine und P-Gp/BCRP
Arzneimit­tel, die starke P‑Gp/BCRP‑In­hi­bi­toren sind, wie z. B. das Immunsuppressivum Ci­clo­spo­rin A, sollten mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimit­teln, die den gastralen pH‑Wert erhöhen
Rio­ci­guat zeigt bei neu­tralem pH eine verringerte Löslichkeit im Vergleich zu saurem Me­di­um. Die gleichzeitige Be­handlung mit Arzneimit­teln, die den pH‑Wert des oberen Gastroin­tes­ti­naltraktes erhöhen, kann möglicherweise zu ei­ner nied­ri­geren oralen Bioverfügbarkeit führen.

Die gleichzeitige Anwendung des Antazidums Alu­mi­ni­um­hy­dro­xid/Ma­gne­si­um­hy­dro­xid verringerte die mittlere AUC von Rio­ci­guat um 34 % und die mittlere C_max um 56 % (siehe Abschnitt 4.2). Ant­azida sollten mindestens 2 Stunden vor oder 1 Stunde nach Rio­ci­guat eingenommen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren
Bo­sen­tan, bekannt als ein mit­telstarker CYP3A4‑Induktor, führte zu ei­ner Verringerung der Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen von Rio­ci­guat im Plasma um 27 % bei Patienten mit PAH (siehe Abschnitte 4.1 und 5.1). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Bo­sen­tan ist die Empfehlung zur Dosistitration zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Rio­ci­guat mit starken CYP3A4‑Induktoren (z. B. Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal oder Jo­han­nis­kraut) kann möglicherweise auch zu ei­ner verringerten Plasmakon­zentration von Rio­ci­guat führen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren ist die Empfehlung zur Dosistitration zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).

Rauchen
Bei Zigarettenrauchern ist die Rio­ci­guat-Exposition um 50 – 60 % verringert (siehe Abschnitt 5.2). Patienten wird daher geraten, mit dem Rauchen aufzuhören (siehe Abschnitt 4.2).

Wirkungen von Rio­ci­guat auf andere Sub­stan­zen

Rio­ci­guat und sein Hauptmetabolit sind in vitro starke CYP1A1‑In­hi­bi­toren. Daher kön­nen bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimit­teln, die haupt­säch­lich durch CYP1A1‑vermit­telte Biotransformation eliminiert werden, wie z. B. Er­lo­ti­nib oder Gra­ni­se­tron, klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen den Arzneimit­teln nicht ausgeschlossen werden.

Rio­ci­guat und sein Hauptmetabolit haben in therapeutischen Plasmakon­zentrationen in vitro weder eine hemmende noch induzierende Wirkung auf die wichtigsten CYP‑Isoformen (einschließlich CYP3A4) oder Transporter (z. B. P‑Gp/BCRP).

Patientinnen dürfen während der Be­handlung mit Rio­ci­guat nicht schwanger werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei gesunden weib­li­chen Freiwilligen hat die gleichzeitige Gabe von Rio­ci­guat (2,5 mg 3‑mal täglich) keine klinisch relevante Wirkung auf die Plasmakon­zentrationen von kombinierten oralen Kon­tra­zep­ti­va mit Le­vo­nor­ges­trel und Ethinyl­es­tra­diol gezeigt. Basierend auf dieser Studie und da Rio­ci­guat keine induzierende Wirkung auf die maßgeblichen Stoffwechselenzyme hat, ist eine pharmakokinetische Wechselwirkung mit anderen hormonellen Kon­tra­zep­ti­va nicht zu erwarten.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Empfängnisverhütung

Frauen und Mädchen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Rio­ci­guat eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Rio­ci­guat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität und Plazentagängigkeit gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Rio­ci­guat ist daher während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Monatliche Schwangerschaftstests werden empfohlen.

Stillzeit

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Rio­ci­guat bei stillenden Frauen vor. Daten vom Tier weisen darauf hin, dass Rio­ci­guat in die Milch übergeht. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei Säuglingen soll Rio­ci­guat während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Be­handlung mit diesem Arzneimit­tel unterbrochen werden.

Fertilität

Es wurden keine speziellen Studien mit Rio­ci­guat beim Men­schen zur Beurteilung der Wirkungen auf die Fertilität durchgeführt. In ei­ner Studie zur Repro­duktionstoxizität bei Ratten wurden verringerte Hodengewichte be­ob­ach­tet, jedoch keine Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Die Relevanz dieser Beobachtung für den Men­schen ist nicht bekannt.

Rio­ci­guat hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit, einschließlich der Fä­higkeit Fahrrad zu fahren, und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurde über Schwindel berichtet, welcher die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen kann (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten darauf achten, wie sie auf dieses Arzneimit­tel re­agieren, bevor sie Fahrrad fahren, ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Rio­ci­guat bei Erwachsenen wurde im Rahmen von Phase III‑Studien bei 650 CTEPH‑ und PAH‑Patienten, die mindestens eine Dosis Rio­ci­guat erhielten, untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Unter längerer Beobachtung in nicht-kontrollierten Langzeit-Folgestudien war das Sicherheitsprofil dem in den Placebo-kontrollierten Phase III‑Studien be­ob­ach­teten ähnlich.

Die meisten Nebenwirkungen werden durch eine Relaxation der glatten Muskelzellen in den Gefäßen oder im Gastroin­tes­ti­naltrakt verursacht.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei ≥ 10 % der mit Rio­ci­guat (bis zu 2,5 mg 3‑mal täglich) behandelten Patienten auftraten, waren Kopf­schmerz, Schwindel, Dyspepsie, periphere Ödeme, Übelkeit, Diarrhoe und Erbrechen.

Schwerwiegende Hämoptoe und Lungenblutung, einschließlich Fälle mit töd­li­chem Ausgang, wurden bei mit Rio­ci­guat behandelten Patienten mit CTEPH oder PAH be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Das Sicherheitsprofil von Rio­ci­guat schien bei Patienten mit CTEPH und PAH ähnlich zu sein, daher werden die Häufigkeiten der Nebenwirkungen, die aus den Placebo-kontrollierten 12‑ und 16‑wöchigen klinischen Studien stammen, gepoolt in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet (siehe Tabelle 1).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die mit Rio­ci­guat berichteten Nebenwirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle ent­sprechend MedDRA-Systemor­ganklasse und Häufigkeit gelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: In den Phase III‑Studien berichtete Nebenwirkungen von Rio­ci­guat bei erwachsenen Patienten (gepoolte Daten aus CHEST 1 und PATENT 1)

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Rio­ci­guat wurde bei 24 pä­di­atrischen Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren 24 Wochen lang in ei­ner offenen, nicht-kontrollierten Studie (PATENT-CHILD) untersucht. Die Studie umfasste eine individuelle Dosistitrationsphase beginnend mit 1 mg (auf das Körpergewicht angepasst) über 8 Wochen hinweg und eine Erhaltungsphase von bis zu 16 Wochen (siehe Abschnitt 4.2), gefolgt von ei­ner optionalen Verlängerungsphase zur Langzeitbeobachtung. Die häufigsten Nebenwirkungen, einschließlich der in der Verlängerungsphase zur Langzeitbeobachtung aufgetretenen Nebenwirkungen, waren Hypotonie und Kopf­schmerzen, die bei 4/24 bzw. 2/24 Patienten auftraten.

Insgesamt stimmen die Sicherheitsdaten mit dem bei Erwachsenen be­ob­ach­teten Sicherheitsprofil überein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Bei Erwachsenen wurde eine unbeabsichtigte Überdosierung mit täglichen Gesamtdosen von 9 bis 25 mg Rio­ci­guat über 2 bis 32 Tage berichtet. Die Nebenwirkungen waren mit denen bei nied­ri­geren Dosen vergleichbar (siehe Abschnitt 4.8).

Im Fall ei­ner Überdosierung sollten je nach Bedarf die üblichen un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen eingeleitet werden.
Im Fall ei­ner ausgeprägten Hypotonie kann möglicherweise eine aktive kardiovaskuläre Unterstützung erforderlich sein.
Aufgrund der hohen Bindungsaffinität zu Plas­ma­pro­tei­nen ist nicht zu erwarten, dass Rio­ci­guat dialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antihypertonika (Antihypertonika bei pulmonalar­te­ri­eller Hypertonie),
ATC‑Code: C02KX05

Wirkmechanismus

Rio­ci­guat ist ein Stimulator der lös­li­chen Guanylatcyclase (sGC), die ein Enzym des kardiopulmonalen Systems und der Rezeptor für Stick­stoffmon­oxid (NO) ist. Wenn NO an sGC bindet, katalysiert das Enzym die Synthese des zyklischen Guanosinmonophos­phat (cGMP)‑Signalmoleküls. Intrazel­lu­lä­res cGMP spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Pro­zes­sen, die Gefäßtonus, Proliferation, Fibrose und Entzündung beeinflussen.

Die pulmonale Hypertonie ist mit endothelialer Dysfunktion, eingeschränkter NO‑Synthese und ungenügender Stimulation des NO‑sGC‑cGMP‑Weges assoziiert.

Rio­ci­guat verfügt über einen dualen Wirkmechanismus. Durch Stabilisierung der NO‑sGC-Bindung erhöht es die Emp­find­lichkeit von sGC ge­genüber endogenem NO. Rio­ci­guat stimuliert sGC aber auch direkt und unabhängig von NO.

Rio­ci­guat stellt den NO‑sGC‑cGMP‑Weg wieder her und führt zu ei­ner erhöhten cGMP-Produktion.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Wiederherstellung des NO‑sGC‑cGMP‑Weges durch Rio­ci­guat führt zu ei­ner signifikanten Verbesserung der pulmonalvaskulären Hämodynamik und ei­ner Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit.
Es be­steht ein direkter Zusammenhang zwischen der Plasmakon­zentration von Rio­ci­guat und hämodynamischen Parametern wie systemischem und pulmonalem Gefäßwiderstand, systolischem Blutdruck und Herzminutenvolumen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Wirk­samkeit bei erwachsenen Patienten mit CTEPH

Eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, multinationale, Placebo-kontrollierte Phase III‑Studie (CHEST‑1) wurde mit 261 erwachsenen Patienten mit inoperabler chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) (72 %) oder persistierender oder rezidivierender CTEPH nach pulmonaler Endarteriektomie (PEA; 28 %) durchgeführt.
Während der ersten 8 Wochen wurde Rio­ci­guat alle 2 Wochen ent­sprechend des systolischen Blutdrucks des Patienten sowie Anzeichen und Symptomen ei­ner Hypotonie auf die individuell optimale Dosis titriert (Bereich 0,5 mg bis 2,5 mg 3‑mal täglich), welche dann wei­te­re 8 Wochen beibehalten wurde. Der primäre Endpunkt der Studie war die Placebo-korrigierte Veränderung der 6‑Minuten‑Gehstrecke (6MWD) bei der letzten Visite (Woche 16) ge­genüber dem Ausgangswert.
Bei der letzten Visite betrug der Anstieg der 6MWD bei mit Rio­ci­guat behandelten Patienten 46 m (95 % Konfidenzintervall (KI): 25 m bis 67 m; p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse innerhalb der wichtigsten ausgewerteten Subgruppen waren konsistent (ITT‑Analyse, siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Auswirkungen von Rio­ci­guat auf die 6MWD in CHEST‑1 bei der letzten Visite

Die Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit ging einher mit Verbesserungen mehre­rer klinisch relevanter sekundärer Endpunkte. Diese Ergebnisse sind in Über­ein­stimmung mit den Verbesserungen zusätzlicher hämodynamischer Parameter.

Tabelle 3: Auswirkungen von Rio­ci­guat in CHEST‑1 auf PVR, NT‑proBNP und WHO‑Funktionsklasse bei der letzten Visite

Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, traten in beiden Be­handlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf (individuelle Rio­ci­guat‑Dosistitration (IDT) 1,0 – 2,5 mg: 2,9 %; Placebo: 2,3 %).

Langzeitbehandlung der CTEPH

Eine offene Folgestudie (CHEST‑2) umfasste 237 erwachsene Patienten, die bereits die CHEST‑1-Studie durchlaufen hatten. Am Ende der Studie betrug die mittlere (SD) Be­hand­lungs­dauer in der Gesamtgruppe 1285 (709) Tage und die mediane Dauer betrug 1174 Tage (im Bereich von 15 bis 3512 Tagen). Insgesamt wurden 221 Patienten (93,2 %) für eine Dauer von ungefähr 1 Jahr (mindestens 48 Wochen), 205 Patienten (86,5 %) für ungefähr 2 Jahre (mindestens 96 Wochen) und 142 Patienten (59,9 %) für ungefähr 3 Jahre (mindestens 144 Wochen) behandelt. Die Be­handlungsexposition betrug insgesamt 834 Personenjahre.
Das Sicherheitsprofil in CHEST‑2 war dem in den Pivotalstudien be­ob­ach­teten ähnlich. Nach Be­handlung mit Rio­ci­guat verbesserte sich die mittlere 6‑Minuten‑Gehstrecke (6MWD) in der Gesamtpopulation nach 12 Monaten um 53 m (n = 208), nach 24 Monaten um 48 m (n = 182) und nach 36 Monaten um 49 m (n = 117) im Vergleich zum Ausgangswert. Verbesserungen in der 6MWD hielten bis zum Ende der Studie an.
Tabelle 4 zeigt den An­teil der Patienten* mit Änderungen in der WHO-Funktionsklasse während der Rio­ci­guat-Be­handlung im Vergleich zum Ausgangswert.

Tabelle 4: CHEST-2: Änderungen in der WHO-Funktionsklasse

Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 89 % nach 3 Jahren Be­handlung mit Rio­ci­guat.

Wirk­samkeit bei erwachsenen Patienten mit PAH

Eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, multinationale, placebokontrollierte Phase III-Studie (PATENT‑1) wurde mit 443 erwachsenen PAH‑Patienten durchgeführt (individuelle Rio­ci­guat-Dosistitration bis zu 2,5 mg 3‑mal täglich: n = 254, Placebo: n = 126, Rio­ci­guat mit Dosisbegrenzung auf bis zu 1,5 mg 3‑mal täglich bei der Ti­tration („capped titration“ (CT); exploratorischer Dosierungsarm, keine statistische Testung durchgeführt): n = 63). Patienten waren entweder zuvor Therapie-naiv (50 %) oder hatten einen ERA (43 %) oder ein Prostacyclin-Analogon (inhalativ (Ilo­prost), oral (Beraprost) oder subkutan (Tre­pros­ti­nil); 7 %) erhalten, und es lagen bei ihnen folgende Di­a­gno­sen vor: idiopathische oder hereditäre PAH (63,4 %), PAH in Assoziation mit Bindegewebserkrankungen (25,1 %) und angeborenen Herzfehlern (7,9 %).
Während der ersten 8 Wochen wurde Rio­ci­guat alle 2 Wochen ent­sprechend des systolischen Blutdrucks des Patienten sowie Anzeichen und Symptomen ei­ner Hypotonie auf die individuell optimale Dosis titriert (Bereich 0,5 mg bis 2,5 mg 3‑mal täglich), welche dann wei­te­re 4 Wochen beibehalten wurde. Der primäre Endpunkt der Studie war die Placebo-korrigierte Veränderung der 6‑Minuten-Gehstrecke (6MWD) bei der letzten Visite (Woche 12) ge­genüber dem Ausgangswert.

Bei der letzten Visite betrug der Anstieg der 6MWD bei der individuellen Rio­ci­guat‑Dosistitration (IDT) 36 m (95 %‑KI: 20 m bis 52 m; p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo. Therapie-naive Patienten (n = 189) verbesserten sich um 38 m, vorbehandelte Patienten (n = 191) um 36 m (ITT‑Analyse, siehe Tabelle 5). Eine wei­te­re, exploratorische Subgruppenanalyse ergab einen Be­handlungseffekt von 26 m (95 %‑KI: 5 m bis 46 m) bei mit ERA vorbehandelten Patienten (n = 167) und einen Be­handlungseffekt von 101 m (95 %‑KI: 27 m bis 176 m) bei mit Prostacyclin-Ana­lo­ga vorbehandelten Patienten (n = 27).

Tabelle 5: Auswirkungen von Rio­ci­guat auf die 6MWD in PATENT‑1 bei der letzten Visite

Die Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit ging einher mit konsistent anhaltenden Verbesserungen mehre­rer klinisch relevanter sekundärer Endpunkte. Diese Ergebnisse sind in Über­ein­stimmung mit den Verbesserungen zusätzlicher hämodynamischer Parameter (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Auswirkungen von Rio­ci­guat in PATENT‑1 auf PVR und NT‑proBNP bei der letzten Visite

Bei mit Rio­ci­guat behandelten Patienten kam es zu ei­ner signifikanten Verlängerung der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (p = 0,0046; stratifizierter Log-Rank-Test) (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Auswirkungen von Rio­ci­guat in PATENT‑1 auf das Auftreten von Er­eignissen ei­ner Verschlechterung des klinischen Zustands

Bei mit Rio­ci­guat behandelten Patienten zeigte sich eine signifikante Verbesserung des CR 10 Borg Dyspnoe-Wertes (mittlere Änderung vom Ausgangswert (SD): Rio­ci­guat −0,4 (2), Placebo 0,1 (2); p = 0,0022).

Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Be­handlung führten, traten in beiden Rio­ci­guat-Be­handlungsgruppen weni­ger häufig auf als in der Placebogruppe (Rio­ci­guat IDT 1,0 – 2,5 mg: 3,1 %; Rio­ci­guat CT: 1,6 %; Placebo: 7,1 %).

Langzeitbehandlung der PAH

Eine offene Folgestudie (PATENT‑2) umfasste 396 erwachsene Patienten, die die PATENT‑1‑Studie durchlaufen hatten.

In PATENT‑2 betrug die mittlere (SD) Be­hand­lungs­dauer in der Gesamtgruppe (Exposition in PATENT‑1 nicht enthalten) 1375 (772) Tage und die mediane Dauer betrug 1331 Tage (im Bereich von 1 bis 3565 Tagen). Insgesamt betrug die Be­handlungsexposition ungefähr 1 Jahr (mindestens 48 Wochen) für 90 %, 2 Jahre (mindestens 96 Wochen) für 85 % und 3 Jahre (mindestens 144 Wochen) für 70 % der Patienten. Die Be­handlungsexposition betrug insgesamt 1491 Personenjahre.

Das Sicherheitsprofil in PATENT‑2 war dem in den Pivotalstudien be­ob­ach­teten ähnlich. Nach Be­handlung mit Rio­ci­guat verbesserte sich die mittlere 6MWD in der Gesamtpopulation nach 12 Monaten um 50 m (n = 347), nach 24 Monaten um 46 m (n = 311) und nach 36 Monaten um 46 m (n = 238) im Vergleich zum Ausgangswert. Verbesserungen in der 6MWD hielten bis zum Ende der Studie an.

Tabelle 8 zeigt den An­teil der Patienten* mit Änderungen in der WHO-Funktionsklasse während der Rio­ci­guat-Be­handlung im Vergleich zum Ausgangswert.

Tabelle 8: PATENT‑2: Änderungen in der WHO-Funktionsklasse

Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 88 % nach 3 Jahren Be­handlung mit Rio­ci­guat.

Wirk­samkeit bei pä­di­atrischen Patienten mit PAH

PATENT-CHILD

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Rio­ci­guat 3‑mal täglich über 24 Wochen wurde in ei­ner offenen, nicht-kontrollierten Studie mit 24 pä­di­atrischen Patienten mit PAH im Alter von 6 bis unter 18 Jahren (Median: 9,5 Jahre) untersucht. Aufgenommen wurden nur Patienten, die stabile Dosen ei­nes ERA (n = 15, 62,5 %) oder ei­nes ERA + Prostacyclin-Analogons (PCA) (n = 9, 37,5 %) erhielten. Die Patienten setzten ihre PAH-Be­handlung während der Studie fort. Der wichtigste exploratorische Wirk­samkeitsendpunkt der Studie war die körperliche Leistungsfähigkeit (6MWD).

Die Ätiologien der PAH waren idiopathische PAH (n = 18, 75,0 %), persistierende kongenitale PAH trotz Shuntverschluss (n = 4, 16,7 %), hereditäre PAH(n = 1, 4,2 %) und pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit Ent­wick­lungs­stö­run­gen (n = 1, 4,2 %). Zwei unterschiedliche Altersgruppen wurden eingeschlossen (≥ 6 bis < 12 Jahre [n = 6] und ≥ 12 bis < 18 Jahre [n = 18]).

Zu Studienbeginn wies die Mehrheit der Patienten WHO-Funktionsklasse II (n = 18, 75 %) auf, ein Patient (4,2 %) WHO-Funktionsklasse I und fünf Patienten (20,8 %) WHO-Funktionsklasse III. Die mittlere 6MWD betrug zu Studienbeginn 442,12 m.

Die 24‑wöchige Be­handlungsphase wurde von 21 Patienten beendet, während 3 Patienten aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie ausschieden.

Für Patienten, die zu Studienbeginn und nach Woche 24 beurteilt wurden, zeigte sich:

• •

  eine mittlere Änderung der 6MWD nach Studienbeginn von +23,01 m (SD 68,8; n = 19).

• •

  Die WHO-Funktionsklasse blieb im Vergleich zu Studienbeginn stabil (n = 21).

• •

  Die mediane Änderung von NT-proBNP betrug −12,05 pg/ml (n = 14).

Zwei Patienten wurden aufgrund ei­ner Rechtsherzinsuffizienz hospitalisiert.

Langzeitdaten wurden von den 21 Patienten erhoben, die die ersten 24 Be­handlungswochen in PATENT-CHILD abgeschlossen haben. Alle Patienten setzten die Be­handlung fort und erhielten Rio­ci­guat in Kombination mit ERA oder ERA + PCAs. Die mittlere Gesamtexpositionsdauer ge­genüber der Be­handlung mit Rio­ci­guat betrug 109,79 ± 80,38 Wochen (bis zu 311,9 Wochen), wobei 37,5 % (n = 9) der Patienten mindestens 104 Wochen und 8,3 % (n = 2) mindestens 208 Wochen behandelt wurden.

Während der Verlängerungsphase zur Langzeitbeobachtung (LTE) blieben Verbesserungen oder eine Stabilisierung der 6MWD bei den behandelten Patienten erhalten, wobei mittlere Ver­än­de­run­gen ge­genüber dem Ausgangwert (vor Be­handlungsbeginn [PATENT-CHILD]) von +5,86 m im 6. Monat, −3,43 m im 12. Monat, +28,98 m im 18. Monat und −11,80 m im 24. Monat be­ob­ach­tet wurden.

Die Mehrheit der Patienten blieb hinsichtlich der WHO-Funktionsklasse II zwischen Studienbeginn und Monat 24 stabil. Eine klinische Verschlechterung wurde bei insgesamt 8 (33,3 %) Patienten be­ob­ach­tet, die Hauptphase eingeschlossen. Eine Hospitalisierung aufgrund ei­ner Rechtsherzinsuffizienz wurde bei 5 (20,8 %) Patienten berichtet. Im Beobachtungszeitraum traten keine Todesfälle auf.

Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP)

Eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie (RISE-IIP) zur Bewertung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Rio­ci­guat bei erwachsenen Patienten mit symptomatischer pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP) wurde vorzeitig abgebrochen aufgrund ei­nes erhöhten Mortalitätsrisikos sowie ei­nes erhöhten Risikos schwerwiegender Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Rio­ci­guat behandelt wurden sowie aufgrund ei­ner fehlenden Wirk­samkeit. Während der Hauptphase der Studie starben mehr Patienten, die Rio­ci­guat nahmen (11 % vs. 4 %), bzw. hatten schwerwiegende Nebenwirkungen (37 % vs. 23 %). Während der Langzeitphase starben mehr Patienten, die von der Placebogruppe auf Rio­ci­guat wechselten (21 %), als Patienten, die in der Rio­ci­guat-Grup­pe fortgeführt wurden (3 %).

Rio­ci­guat darf daher bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Resorption

Erwachsene
Die absolute Bioverfügbarkeit von Rio­ci­guat ist hoch (94 %). Rio­ci­guat wird rasch resorbiert, wobei maximale Kon­zen­tra­tio­nen (C_max) 1 – 1,5 Stunden nach Ta­blet­teneinnahme erreicht werden. Die gleichzeitige Einnahme mit Nahrungsmit­teln verringerte die AUC von Rio­ci­guat leicht, C_max wurde um 35 % re­du­ziert.
Die Bioverfügbarkeit (AUC und C_max) von oral verabreichtem Rio­ci­guat als zerstoßene Ta­blet­te in Was­ser oder weichen Nahrungsmit­teln suspendiert ist vergleichbar mit der ei­ner unzerstoßenen Ta­blet­te (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche
Kinder erhielten Rio­ci­guat als Ta­blet­ten oder als Suspension zum Einnehmen zu den Mahlzeiten oder auf nüchternen Magen. Ein Modell zur Populations-PK hat gezeigt, dass Rio­ci­guat nach oraler Anwendung als Ta­blet­ten oder als Suspension zum Einnehmen sowohl bei Kindern als auch Erwachsenen schnell resorbiert wird. Es wurde weder ein Unterschied in der Resorptionsgeschwindigkeit noch im Ausmaß der Resorption zwischen den Darreichungsformen der Ta­blet­te und der Suspension zum Einnehmen be­ob­ach­tet.

Verteilung

Erwachsene
Die Bindung an Plas­ma­pro­tei­ne bei Erwachsenen ist mit et­wa 95 % hoch, wobei Se­rum­al­bu­min und saures Alpha‑1‑Glykoprotein die wichtigsten Bindungspartner sind. Mit ungefähr 30 l liegt das Verteilungsvolumen im Steady State im mittleren Bereich.

Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten zur Bindung von Rio­ci­guat an Plas­ma­pro­tei­ne spezifisch für Kinder vor. Das anhand ei­nes Modells zur Populationspharmakokinetik (Altersbereich 6 bis < 18 Jahre) geschätzte Volumen im Steady-State (Vss) nach oraler Anwendung von Rio­ci­guat beträgt durchschnittlich 26 l.

Biotransformation

Erwachsene
Die durch CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 und CYP2J2 katalysierte N‑Deme­thylierung ist der wichtigste Metabolisierungsweg von Rio­ci­guat und führt zur Bildung des systemisch aktiven Hauptmetaboliten M‑1 (pharmakologische Ak­ti­vi­tät: 1/10 bis 1/3 von Rio­ci­guat), der weiter zum pharmakologisch inaktiven N‑Glucuronid metabolisiert wird.
CYP1A1 katalysiert die Bildung des Hauptmetaboliten von Rio­ci­guat in Le­ber und Lunge und ist bekanntermaßen durch polyzyklische aromatische Koh­len­was­ser­stof­fe, die z. B. im Zigarettenrauch vorkommen, induzierbar.

Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten zur Metabolisierung spezifisch für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren vor.

Elimination

Erwachsene
Rio­ci­guat wird vollständig (Muttersubstanz und Metabolite) sowohl auf renalem (33‑45 %) als auch biliär/fäkalem Weg (48‑59 %) ausgeschieden. Etwa 4‑19 % der verabreichten Dosis wurden in Form von unverändertem Rio­ci­guat über die Nieren ausgeschieden. Etwa 9‑44 % der verabreichten Dosis wurden in Form von unverändertem Rio­ci­guat über die Fäzes ausgeschieden.
In‑vitro‑Daten belegen, dass Rio­ci­guat und sein Hauptmetabolit Substrate der Transporterproteine P‑Gp (P‑Glykoprotein) und BCRP (Breast Cancer Resistance-Pro­te­in) sind. Mit ei­ner systemischen Clearance von et­wa 3 – 6 l/h kann Rio­ci­guat als ein Arzneimit­tel mit geringer Clearance-Rate eingestuft werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei gesunden Freiwilligen et­wa 7 Stunden und bei Patienten et­wa 12 Stunden.

Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Mass-Balance-Studiendaten und keine Daten zur Metabolisierung spezifisch für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren vor. Die anhand ei­nes Modells zur Populations-PK bei Kindern (Altersbereich 6 bis < 18 Jahre) geschätzte Clearance (CL) nach oraler Gabe von Rio­ci­guat beträgt durchschnittlich 2,48 l/h. Der anhand ei­nes Modells zur Populations-PK geschätzte geometrische Mittelwert der Halbwertszeiten (t1/2) beträgt 8,24 h.

Linearität

Die Pharmakokinetik von Rio­ci­guat ist von 0,5 bis 2,5 mg linear. Die interindividuelle Variabilität (CV) der Rio­ci­guat-Exposition (AUC) im gesamten Dosisbereich liegt bei et­wa 60 %.
Das PK-Profil ist bei Kindern und Erwachsenen vergleichbar.

Spezielle Patientengruppen

Geschlecht
Daten zur Pharmakokinetik weisen auf keine relevanten Unterschiede in der Rio­ci­guat-Exposition aufgrund des Geschlechts hin.

Ältere Patienten
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter) wiesen hö­he­re Plasmakon­zentrationen auf als jüngere Patienten. Die mittleren AUC‑Werte waren bei älteren Patienten et­wa 40 % höher, was haupt­säch­lich auf die (offenbar) verringerte Gesamt‑ und renale Clearance zurückzuführen ist.

Interethnische Unterschiede
Daten zur Pharmakokinetik bei Erwachsenen weisen auf keine relevanten interethnischen Unterschiede hin.

Unterschiedliche Gewichtsgruppen
Daten zur Pharmakokinetik bei Erwachsenen weisen auf keine relevanten Unterschiede in der Rio­ci­guat‑Exposition aufgrund des Körpergewichts hin.

Le­berfunktionsstörung
Bei zir­rho­tis­chen erwachsenen Patienten (Nichtraucher) mit leichter Le­berfunktionsstörung (klassifiziert als Child‑Pugh A) war die mittlere AUC von Rio­ci­guat im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 35 % erhöht, was innerhalb der normalen intra‑individuellen Variabilität liegt. Bei zir­rho­tis­chen Patienten (Nichtraucher) mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (klassifiziert als Child‑Pugh B) war die mittlere AUC von Rio­ci­guat im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 51 % erhöht. Zu Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (klassifiziert als Child‑Pugh C) liegen keine Daten vor.
Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Le­berfunktionsstörung vor.

Patienten mit ALT > 3 x ONG und Bilirubin > 2 x ONG wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Insgesamt waren die mittleren Expositionswerte für Rio­ci­guat, korrigiert nach Dosis und Gewicht, bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die ent­sprechenden Werte für den Hauptmetaboliten waren bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung höher als bei gesunden Freiwilligen. Bei Nichtrauchern mit leichter (Krea­tinin-Clearance 80 – 50 ml/min) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung war die Plasmakon­zentration von Rio­ci­guat um 53 % erhöht, bei mit­tel­schwe­rer (Krea­tinin-Clearance < 50 – 30 ml/min) um 139 % und bei schwerer (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) um 54 %.
Es liegen nur wenige Daten über Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min vor und Daten über Dialysepatienten sind nicht vorhanden.
Aufgrund der hohen Bindungsaffinität zu Plas­ma­pro­tei­nen ist nicht zu erwarten, dass Rio­ci­guat dialysierbar ist.
Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vor.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei Einzelgabe, Phototoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Wirkungen, die in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe be­ob­ach­tet wurden, basierten haupt­säch­lich auf der übermäßigen pharmakodynamischen Ak­ti­vi­tät von Rio­ci­guat (Wirkung auf Hämodynamik und Relaxation der glatten Muskelzellen).

Bei wachsenden, juvenilen und adoleszenten Ratten wurden Auswirkungen auf die Knochenbildung be­ob­ach­tet. Bei juvenilen Ratten bestanden die Ver­än­de­run­gen in ei­ner Verdickung der Knochenbälkchen und ei­ner Hyperostose und Umstrukturierung der metaphysären und diaphysären Knochenbereiche, während bei adoleszenten Ratten bei Dosen, die dem 10‑fachen AUC-Wert des unge­bun­denen Wirk­stoffs bei Kindern und Jugendlichen ent­sprachen, ein all­ge­mei­ner Anstieg der Knochenmasse be­ob­ach­tet wurde. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt. Diese Effekte wurden bei juvenilen Ratten mit Dosen, die dem ≤ 2‑fachen AUC-Wert des unge­bun­denen Wirk­stoffs bei Kindern und Jugendlichen ent­sprachen, oder bei erwachsenen Ratten nicht be­ob­ach­tet. Es wurden keine neuen Zielor­gane identifiziert.

In ei­ner Studie zur Fertilität bei Ratten wurden bei ei­ner systemischen Exposition, die et­wa dem 7‑fachen der Exposition beim Men­schen ent­sprach, verringerte Hodengewichte festgestellt, während Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht be­ob­ach­tet wurden. Eine moderate Passage der Plazentaschranke wurde be­ob­ach­tet. Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Ka­nin­chen haben eine Repro­duktionstoxizität von Rio­ci­guat gezeigt. Bei Ratten wurden eine erhöhte Rate kardialer Fehlbildungen sowie eine verringerte Gestationsrate infolge früher Resorption bei maternaler systemischer Exposition, die et­wa dem 8‑fachen der Exposition beim Men­schen (2,5 mg 3‑mal täglich) ent­sprach, be­ob­ach­tet. Bei Ka­nin­chen wurden ab ei­ner systemischen Exposition von et­wa des 4‑fachen der Exposition beim Men­schen (2,5 mg 3‑mal täglich) Abort und Fetotoxizität be­ob­ach­tet.

Ta­blet­tenkern:

mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­po­vi­don (Typ B)
Hypro­mel­lo­se 5 cP
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat

Ta­blet­tenüberzug:

Hypro­lo­se
Hypro­mel­lo­se 3 cP
Pro­py­len­gly­col (E 1520)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)‑hy­dro­xid‑oxid x H₂O (E 172) (nur in 1 mg, 1,5 mg, 2 mg und 2,5 mg Ta­blet­ten)
Ei­sen(III)‑oxid (E 172) (nur in 2 mg und 2,5 mg Ta­blet­ten)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Blisterpackung aus PP/Alu­mi­ni­umfolie.
Packungsgrößen: 42, 84, 90 oder 294 Film­ta­blet­ten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.