talvosilen® forte 1000 mg/60 mg Zäpfchen

talvosilen forte ist indiziert für Kinder ab 12 Jahren, Jugendliche und Erwachsene zur Be­handlung von mäßig starken bis starken Schmerzen, für die angenommen wird, dass sie durch andere An­alge­ti­ka wie z. B. Pa­ra­ceta­mol oder Ibu­pro­fen (alleine) nicht gelindert werden.

Dosierung
Dosierung mit Einzel- und Tagesangaben: Kinder ab 12 Jahren, Jugendliche und Erwachsene wenden 1 Zäpfchen an, wenn erforderlich bis zu 4-mal täglich. Der Abstand zwischen den Dosen sollte 6 bis 8 Stunden betragen.

Pa­ra­ceta­mol wird in Abhängigkeit von Körpergewicht und Alter dosiert (in der Regel mit 10 bis 15 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis). Bezogen auf den Pa­ra­ceta­mol-An­teil der fixen Kombination dürfen 60 mg/kg Körpergewicht als Tagesgesamtdosis nicht überschritten werden.
Co­dein sollte in der nied­rigsten wirksamen Do­sis für die kürzest mögliche Zeit eingenommen werden. Diese Do­sis kann bis zu viermal täglich in Abständen von mindestens 6 Stunden an­ge­wendet werden. Die maximale Tagesdosis sollte 240 mg nicht überschreiten (4 Zäpfchen).

Das jeweilige Dosierungsintervall richtet sich nach der Symptomatik und der maximalen Tagesgesamtdosis. Es sollte 6 Stunden nicht unterschreiten.

Die in der Tabelle angegebene maximale Tagesdosis (24 Stunden) darf kei­nesfalls überschritten werden.

Besondere Patientengruppen

Le­berinsuffizienz
Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörungen sowie Morbus Gilbert-Meulengracht muss die Do­sis vermindert bzw. das Dosierungsintervall verlängert werden. Ohne ärztliche Anweisung ist eine tägliche Do­sis von 2 g Pa­ra­ceta­mol nicht zu überschreiten.

Niereninsuffizienz
Sofern bei Patienten mit Niereninsuffizienz und bei Dialysepatienten nichts anderes angezeigt ist, muss das Dosierungsintervall verlängert werden, da die Ausscheidung von Pa­ra­ceta­mol und Co­dein ver­lang­samt ist.

Bei Patienten mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min sollte das Dosierungsintervall auf deutlich mehr als 8 Stunden verlängert werden.
VORSICHT: Co­dein sollte nicht bei Patienten mit ei­ner GFR < 10 ml/min (die in der Regel dialysepflichtig sind) an­ge­wendet werden.

Erwachsene:

Dieses Produkt ist für Patienten mit Niereninsuffizienz nicht geeignet, wenn eine re­du­zierte Do­sis erforderlich ist. Geeignete Darreichungsformen sind verfügbar.

Ältere Patienten
Es ist keine spezielle Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Eine Anwendung von talvosilen forte bei Kindern unter 12 Jahren bzw. unter 43 kg Körpergewicht wird wegen des Risikos ei­ner Opioidvergiftung auf Grund der variablen und unvorhersehbaren Verstoffwechselung von Co­dein zu Mor­phin (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) nicht empfohlen.

Art der Anwendung
Zur rektalen Anwendung.
Die Zäpfchen werden möglichst nach dem Stuhlgang tief in den After eingeführt. Zur Verbesserung der Gleitfähigkeit evtl. Zäpfchen in der Hand erwärmen oder ganz kurz in heißes Was­ser tauchen.

Be­handlungsziele und Beendigung der Be­handlung
Vor Beginn der Be­handlung mit talvosilen forte sollte eine Be­handlungsstrategie, einschließlich Be­hand­lungs­dauer und Be­handlungszielen sowie ein Plan für das Be­handlungsende gemeinsam mit dem Patienten und in Übereinstimmung mit den Leitlinien zur Schmerztherapie vereinbart werden. Während der Be­handlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit ei­ner Fortsetzung der Be­handlung zu beurteilen, die Beendigung der Be­handlung in Erwägung zu ziehen und die Do­sis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Be­handlung mit Co­dein nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Do­sis schrittweise zu reduzieren, um Ent­zugs­er­schei­nun­gen zu vermeiden. Bei unzureichender Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit ei­ner Hyperalgesie, ei­ner Gewöhnung (Toleranz) und ei­ner Progression der Grund­erkrankung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Be­hand­lungs­dauer
Über die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt.
Die Be­hand­lungs­dauer sollte so kurz wie möglich sein und den Patienten/Betreuungspersonen sollte geraten werden, einen Arzt um Rat zu fragen, wenn keine wirksame Schmerzlinderung erreicht wird.

talvosilen forte ist in den folgenden Fällen kon­tra­in­di­ziert:

• bei Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• bei Ateminsuffizienz

• bei Atem­de­pression

• bei tiefer Bewusstlosigkeit

• bei Koma

• bei Pneumonie

• bei aku­tem Asthmaanfall

• bei nahender Geburt

• bei drohender Frühgeburt

• von Kindern unter 12 Jahren

• von allen Kindern und Jugendlichen (0 - 18 Jahre), die sich ei­ner Tonsillektomie und/oder Adenotomie zur Be­handlung ei­nes obstruktiven Schlafapnoe-Syn­droms unterziehen müssen, auf Grund ei­nes erhöhten Risikos zur Ausbildung von schwerwiegenden und le­bens­be­droh­li­ch­en Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4)

• von Frauen während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

• von Patienten, für die bekannt ist, dass sie vom CYP2D6-Phänotyp, ultraschnelle Metabolisierer sind

Um das Risiko ei­ner Überdosierung zu vermeiden, sollte sicher­ge­stellt werden, dass gleichzeitig eingenommene Medikamente kein Pa­ra­ceta­mol und/oder Co­dein enthalten.

talvosilen forte sollte nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses an­ge­wendet werden bei:

• Abhängigkeit von Opi­o­iden

• Be­wusst­seinsstörungen

• Zuständen mit erhöhtem Hirndruck

• Störungen des Atemzentrums und der Atemfunktion

• gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hem­mern

• chronisch obstruktiver Atem­wegs­er­krankung

talvosilen forte sollte in folgenden Fällen mit besonderer Vorsicht (d. h. mit ei­nem verlängerten Do­sis­in­ter­vall oder in verminderter Do­sis) und unter ärztlicher Kontrolle verwendet werden:

• Hepatozelluläre Insuffizienz

• Chronischer Al­ko­holmissbrauch

• mit­tel­schwe­re bis schwere Niereninsuffizienz (GFR < 59 ml/min) und Dialysepatienten

• Morbus Gilbert-Meulengracht

• gleichzeitig Einnahme von Medikamenten, die die Le­berfunktion beeinträchtigen

• Er­krankungen, die mit ei­nem re­du­zierten Glu­ta­thi­onspiegel einhergehen können (ggf. Dosis­an­pas­sung z. B. bei Diabetes mellitus, HIV, Down-Syn­drom, Tumoren)

• Glu­co­se-6-Phos­phat-Dehy­dro­genase-Mangel

• Dehydrierung

• Hämolytische Anämie

• Glu­ta­thi­on Mangel

• Chronische Mangelernährung

• Körpergewicht unter 50 kg

• Ältere Patienten

Fälle von metabolischer Azidose mit vergrößerter Anionenlücke (HAGMA) aufgrund von Pyroglu­ta­minsäure-(5-Oxoprolin-)Azidose wurden bei Patienten mit schweren Er­krankungen, wie schwerer Nierenfunktionsstörung und Sepsis, oder bei Patienten mit Mangelernährung oder anderen Ursachen für Glu­ta­thi­onmangel (z.B. chronischer Al­ko­holismus) berichtet, die mit ei­ner therapeutischen Do­sis von Pa­ra­ceta­mol über einen längeren Zeitraum oder mit ei­ner Kombination von Pa­ra­ceta­mol und Flu­clo­xa­cil­lin behandelt wurden.
Bei Verdacht auf HAGMA aufgrund ei­ner Pyroglu­ta­minsäure-Azidose wird ein sofortiges Absetzen von Pa­ra­ceta­mol und eine engmaschige Überwachung empfohlen. Die Messung von Pyroglu­ta­minsäure (5-Oxoprolin) im Urin kann nützlich sein, um Pyroglu­ta­minsäure-Azidose als zugrunde liegende Ursache von HAGMA bei Patienten mit mehreren Risikofak­toren zu erkennen.

CYP2D6-Metabolismus
Co­dein wird durch das Le­ber­enzym CYP2D6 zu Mor­phin, sei­nem aktiven Metaboliten, umgewandelt. Wenn bei ei­nem Patienten ein Mangel an diesem Enzym be­steht oder er dieses gar nicht besitzt, wird eine adäquate analgetische Wirkung nicht erreicht werden. Es wird geschätzt, dass bis zu 7 % der kaukasischen Bevölkerung diesen Mangel aufweisen. Wenn der Patient jedoch ein extensiver oder ultraschneller Metabolisierer ist, be­steht ein erhöhtes Risiko, dass er selbst bei therapeutisch verschriebenen Dosen die Nebenwirkungen ei­ner Opioidvergiftung entwickelt. Diese Patienten wandeln Co­dein sehr rasch zu Mor­phin um, was höhere als die zu erwartenden Mor­phin-Plasmaspiegel zur Folge hat.

Daher sollte zu Beginn der Be­handlung die individuelle Reaktion des Patienten auf das Medikament kontrolliert werden, um eventuelle relative Überdosierungen schnell erkennen zu können. Dies gilt insbesondere für ältere Patienten, bei eingeschränkter Nierenfunktion und bei Atemfunktionsstörungen (Gefahr des Lungenödems).

Allgemeine Symptome ei­ner Opioidvergiftung umfassen Verwirrtheit, Som­no­lenz, flache Atmung, enge Pupillen, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung und Appetitlosigkeit. In schweren Fällen kann dies auch die Symptome ei­ner Kreislauf- und Atem­de­pression beinhalten, was lebensbedrohlich und in sehr seltenen Fällen tödlich sein kann (siehe Abschnitt 4.9).

Schätzungen für die Prävalenz von ultraschnellen Metabolisierern in un­ter­schied­lichen Bevölkerungsgruppen sind im Folgenden zusammengefasst:

Postoperative Anwendung bei Kindern
Es gibt Berichte in der veröffentlichten Literatur, dass Co­dein, das postoperativ bei Kindern nach ei­ner Tonsillektomie und/oder Adenotomie zur Be­handlung von obstruktiver Schlafapnoe an­ge­wendet wurde, zu seltenen, aber le­bens­be­droh­li­ch­en Nebenwirkungen, einschließlich Todesfällen, geführt hat (siehe auch Abschnitt 4.3). Alle Kinder erhielten Dosen von Co­dein, die innerhalb des ange­mes­senen Dosierungsbereichs lagen; es gibt jedoch Hinweise darauf, dass diese Kinder entweder ultraschnelle oder extensive Metabolisierer bezüglich ihrer Fähigkeit zur Metabolisierung von Co­dein zu Mor­phin waren.

Kinder mit eingeschränkter Atemfunktion
talvosilen forte, mit dem Be­stand­teil Co­dein, wird nicht empfohlen zur Anwendung bei Kindern, deren Atemfunktion möglicherweise beeinträchtigt ist, einschließlich durch neuromuskuläre Störungen, schwere Herz- oder Atem­wegs­er­krankungen, Infektionen der oberen Atemwege oder Lungeninfektionen, Polytraumen oder umfangreiche operative Eingriffe. Diese Faktoren können die Symptome ei­ner Mor­phinvergiftung verschlimmern.

Schwere aku­te Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. ana­phy­laktischer Schock) werden sehr selten be­ob­ach­tet. Bei ersten Anzeichen ei­ner Überempfindlichkeitsreaktion nach Anwendung/Ver­ab­rei­chung von talvosilen forte muss die Therapie abgebrochen werden. Der Symptomatik ent­sprechende, me­di­zinisch erforderliche Maßnahmen müssen durch fachkundige Personen eingeleitet werden. Der Patient ist anzuhalten, bei ersten Anzeichen ei­ner Überempfindlichkeitsreaktion das Arzneimittel abzusetzen und sofort Kontakt mit ei­nem Arzt aufzunehmen.

Ein Überschreiten der empfohlenen Do­sis kann zu schweren Le­berschäden führen.

Bei längerem hochdosiertem, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von Pa­ra­ceta­mol können Kopf­schmerzen auftreten, die nicht durch erhöhte Dosen des Arzneimittels behandelt werden dürfen. In solchen Fällen darf ohne eine ärztliche Beratung keine wei­te­re Anwendung des Schmerzmittels erfolgen.

Ganz allgemein kann die langfristige Anwendung von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mit Schmerzmitteln vom Typ der Antiphlogistika/Antipyretika, zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko ei­nes Nie­ren­ver­sa­gens (An­alge­ti­ka-Nephropathie) führen.

Bei abruptem Absetzen nach längerem hochdosiertem, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von An­alge­ti­ka können Kopf­schmerzen sowie Müdigkeit, Muskelschmerzen, Nervosität und vegetative Symptome auftreten. Diese Absetzungssymptomatik klingt innerhalb weni­ger Tage ab. Bis dahin soll die Wiederanwendung von Schmerzmitteln unterbleiben und die erneute Anwendung nicht ohne ärztlichen Rat erfolgen.

Die einmalige Anwendung der Tagesgesamtdosis von Pa­ra­ceta­mol kann zu schweren Le­berschäden führen; in solchem Fall sollte unverzüglich me­di­zinische Hil­fe aufgesucht werden.

Bei Hypotension und gleichzeitig be­ste­hen­der Hypovolämie sollte dieses Arzneimittel nicht in höheren Dosen eingesetzt werden.

Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)
Bei wiederholter Anwendung von Opi­o­iden wie talvosilen forte können sich eine Toleranz, eine physische und psychische Abhängigkeit und eine Opioidgebrauchsstörung entwickeln. Die wiederholte Anwendung von talvosilen forte kann zu ei­ner Opioidgebrauchsstörung führen. Eine höhere Do­sis und längere Dauer der Opioidbehandlung können das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Durch Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von talvosilen forte kann es zu ei­ner Überdosierung und/oder zum Tod kommen. Das Risiko, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln, ist bei Patienten mit ei­ner Substanzgebrauchsstörung (einschließlich Al­ko­holgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Er­krankungen in der persönlichen Vorgeschichte (z. B. Major De­pression, Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen) erhöht.

Vor Beginn der Be­handlung mit talvosilen forte und während der Be­handlung sollten die Be­handlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Be­handlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Be­handlung sollte der Patient außerdem über die Risiken und Anzeichen ei­ner Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich bei Auftreten dieser Anzeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Die Patienten müssen auf Anzeichen für ein Suchtverhalten (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühe Anfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opi­o­iden und Psychopharmaka (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen ei­ner Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation ei­nes Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Wie bei anderen Opi­o­iden sollte im Falle ei­ner unzureichenden Schmerzkontrolle nach Erhöhung der Co­deindosis die Möglichkeit ei­ner opioidinduzierten Hyperalgesie in Betracht gezogen werden. Eine Do­sisreduktion oder Überprüfung der Be­handlung kann erforderlich sein.

Co­dein-haltige Arzneimittel dürfen nur nach ärztlicher Verschreibung und unter ständiger ärztlicher Kontrolle eingenommen werden.

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Die Be­handlung von Patienten mit Z. n. Cholezystektomie sollte mit Vorsicht erfolgen. Co­dein kann eine Funktionsstörung und einen Spasmus des Sphinkter Oddi verursachen, wodurch das Risiko für biliäre Störungen und Pan­krea­ti­tis steigt. Daher muss Co­dein/Pa­ra­ceta­mol bei Patienten mit Pan­krea­ti­tis und Er­krankungen der Gallenwege mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Bei höheren Dosen oder besonders empfindlichen Patienten können dosis­abhängig die visuomo­to­ri­sche Koordination und die Sehleistung verschlechtert sein. Ebenfalls können Atem­de­pression und Euphorie auftreten.

Risiken ei­ner gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel:
Die gleichzeitige Anwendung von talvosilen forte und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel kann zu Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alterna­ti­ven Be­handlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von talvosilen forte zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die nied­rigste wirksame Do­sis verwendet werden und die Be­hand­lungs­dauer sollte so kurz wie möglich sein.
Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atem­de­pression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Opi­oi­de können schlafbezogene Atemstörungen, einschließlich zen­tra­ler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypoxämie, verursachen. Die Anwendung von Opi­o­iden geht mit ei­ner dosis­abhängigen Erhöhung des Risikos für eine zen­tra­le Schafapnoe einher. Bei Patienten mit zen­tra­ler Schlafapnoe sollte eine Reduzierung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung anderer zen­tral dämpfender Arzneimittel wie Sedativa, Hypnotika oder Psychopharmaka (Phenotiazine, wie z. B. Chlorpromazin, Thio­ri­da­zin, Per­phe­na­zin) sowie Antihistaminika (wie z. B. Pro­metha­zin, Meclozin), Antihypertonika, aber auch anderer An­alge­ti­ka sowie Al­ko­hol kann die sedierende und atemdepressive Wirkung verstärkt werden.

Sedativa wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel:
Die gleichzeitige Anwendung von Opi­o­iden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel erhöht das Risiko von Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod aufgrund ei­ner additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Do­sis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von talvosilen forte mit Ga­ba­pen­tinoiden (Ga­ba­pen­tin und Pre­ga­ba­lin) kann zu Atem­de­pression, Hypotonie, starker Sedierung, Koma oder Tod führen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zur En­zym­in­duk­tion in der Le­ber führen, wie z. B. bestimmte Schlafmittel und Antiepileptika (u. a. Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin) sowie Rifam­pi­cin, kön­nen auch durch sonst unschädliche Dosen von Pa­ra­ceta­mol Le­berschäden hervorgerufen werden.
Gleiches gilt für potenziell hepatotoxische Sub­stan­zen sowie für Al­ko­holmissbrauch.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Pa­ra­ceta­mol und Zi­do­vu­din (AZT) wird die Neigung zur Neu­tro­pe­nie verstärkt. Pa­ra­ceta­mol sollte daher nur nach ärztlichem Anraten gleichzeitig mit AZT an­ge­wendet werden.

Die Anwendung von Pro­be­ne­cid hemmt die Bindung von Pa­ra­ceta­mol an Glucuronsäure und führt dadurch zu ei­ner Reduzierung der Pa­ra­ceta­mol-Clearance um ungefähr den Faktor 2. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pro­be­ne­cid sollte die Pa­ra­ceta­moldosis verringert werden.

Cholestyramin verringert die Aufnahme von Pa­ra­ceta­mol.

Al­ko­hol ist bei der Be­handlung mit talvosilen forte zu meiden, da sich die psychomo­to­ri­sche Leistungsfähigkeit wesentlich vermindert (über additive Wirkung der Einzelkomponenten).

Unter trizyklischen Antidepressiva (Imi­pra­min, Ami­trip­ty­lin) sowie Opi­pra­mol kann eine codeinbedingte Atem­de­pression verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hem­mern, wie z. B. Tra­nyl­cy­pro­min, kann es zu ei­ner Verstärkung der zen­tral­ner­vösen Wirkung und zu anderen Nebenwirkungen in nicht vorhersehbarem Ausmaß kommen. talvosilen forte darf daher erst zwei Wochen nach dem Ende ei­ner Therapie mit MAO-Hem­mern an­ge­wendet werden.

Die Wirkung von Schmerzmitteln wird verstärkt. Bei gleichzeitiger Anwendung mit par­tiel­len Opi­o­id­ago­nisten/- antagonisten wie z. B. Bu­pre­nor­phin, Pentazocin ist eine Wirkungsabschwächung des Arzneimittels möglich.

Ci­me­ti­din und andere Arzneimittel, die den Le­berstoffwechsel beeinflussen, kön­nen die Wirkung von talvosilen forte verstärken. Unter Mor­phinbehandlung wurde eine Hemmung des Mor­phinabbaus mit konsekutiv erhöhten Plasmakon­zentrationen be­ob­ach­tet. Für Co­dein ist eine solche Wechselwirkung nicht auszuschließen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Chlor­am­phe­ni­col kann sich die Halbwertszeit von Chlor­am­phe­ni­col verlängern mit dem Risiko ei­ner erhöhten Toxizität.

Vorsicht ist geboten, wenn Pa­ra­ceta­mol gleichzeitig mit Flu­clo­xa­cil­lin an­ge­wendet wird, da die gleichzeitige Anwendung mit ei­ner metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke aufgrund ei­ner Pyro­glu­ta­min­säu­re-(5-Oxoprolin-)Azidose in Zusammenhang gebracht wurde, insbesondere bei Patienten mit Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4).

Die wiederholte Anwendung von Pa­ra­ceta­mol über einen Zeitraum von länger als ei­ner Woche verstärkt die Wirkung von Antikoagulantien, insbesondere von War­farin oder Cumarin-Derivaten. Daher sollte die langfristige Anwendung von Pa­ra­ceta­mol bei Patienten, die mit Antikoagulantien behandelt werden, nur unter me­di­zinischer Aufsicht erfolgen. Die ge­le­gentliche Anwendung von Pa­ra­ceta­mol hat keinen signifikanten Einfluss auf die Blutungstendenz.

Auswirkung auf Laborwerte:
Pa­ra­ceta­mol kann die Harnsäurebestimmung mittels Phosphorwolframsäure sowie die Blutzuckerbestimmung mittels Glu­co­se-Oxydase-Peroxydase beeinflussen.

Schwangerschaft
Beim Men­schen wurde eine Assoziation zwischen Missbildung des Res­pi­ra­tions­trak­tes und der Anwendung von Co­dein in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft festgestellt. Hinweise auf andere Missbildungen liegen auch aus epidemiologischen Studien mit Nar­ko­an­alge­ti­ka, einschließlich Co­dein vor.
talvosilen forte darf daher während der Schwangerschaft, insbesondere während der ersten drei Monate nur nach strenger Indikationsstellung und sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung an­ge­wendet werden.

Bei nahender Geburt oder drohender Frühgeburt ist eine Anwendung von talvosilen forte kon­tra­in­di­ziert, da Co­dein die Plazentaschranke passiert und beim Neugeborenen zu Atem­de­pression führen kann.

Bei längerfristiger Anwendung von Co­dein kann sich eine Opioid-Abhängigkeit des Fötus entwickeln.
Berichte über Entzugssymptome bei Neugeboren nach wiederholter Anwendung von Co­dein im letzten Trimenon der Schwangerschaft liegen vor.

Stillzeit
talvosilen forte darf während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Pa­ra­ceta­mol und Co­dein sowie dessen Metabolit Mor­phin werden in die Muttermilch ausgeschieden.
Bei normalen therapeutischen Dosen kön­nen Co­dein und sein aktiver Metabolit in der Muttermilch in sehr geringen Kon­zen­tra­tio­nen vorhanden sein und es ist unwahrscheinlich, dass der gestillte Säugling nachteilig beeinflusst wird. Dennoch kön­nen bei Frauen, die vom CYP2D6-Phänotyp ultraschnelle Metabolisierer sind, hö­he­re Kon­zen­tra­tio­nen des aktiven Metaboliten Mor­phin in der Muttermilch vorkommen und in sehr seltenen Fällen kann dies zu Symptomen ei­ner Opioidvergiftung beim Säugling bis hin zum Tod führen.

Das in talvosilen forte enthaltene Co­dein kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen verändern, so dass die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle nach der MedDRA Systemor­ganklasse und der Häufigkeit aufgeführt. Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Arzneimittelabhängigkeit
Die wiederholte Anwendung von talvosilen forte kann, auch in therapeutischer Dosierung, zu ei­ner Arzneimittelabhängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimittelabhängigkeit kann je nach individuellen Risikofak­toren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Erkenntnisse vor, dass bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch die fixe Kombination Umfang und Art der Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen verstärkt oder im Spektrum erweitert werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz,
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

Bei Überdosierung von talvosilen forte kön­nen Symptome ei­ner Intoxikation auftreten, die den Symptomen ei­ner Intoxikation mit den Einzelsubstanzen ent­sprechen.

Symptome der Intoxikation

Pa­ra­ceta­mol
Ein Intoxikationsrisiko be­steht insbesondere bei älteren Men­schen, kleinen Kindern, Personen mit Le­bererkrankungen, chronischem Al­ko­holmissbrauch, chronischer Fehlernährung und bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die zu ei­ner En­zym­in­duk­tion führen. In diesen Fällen kann eine Überdosierung zum Tode führen.
In der Regel treten Symptome innerhalb von 24 Stunden auf: Übelkeit, Erbrechen, An­orexie, Blässe und Unterleibsschmerzen. Danach kann es zu ei­ner Besserung des subjektiven Befindens kommen, es bleiben jedoch leichte Leibschmerzen als Hinweis auf eine Le­berschädigung.
Eine Überdosierung mit ca. 6 g oder mehr Pa­ra­ceta­mol als Einzeldosis bei Erwachsenen oder mit 140 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis bei Kindern führt zu Le­berzellnekrosen, die zu ei­ner to­talen irreversiblen Ne­kro­se und später zu hepatozellulärer Insuffizienz, metabolischer Azidose und Enzephalopathie führen kön­nen. Diese wiederum kön­nen zu Koma, auch mit töd­li­chem Ausgang, führen. Gleichzeitig wurden erhöhte Kon­zen­tra­tio­nen der Le­ber­trans­ami­na­sen (AST, ALT), Laktatde­hy­dro­ge­nase und des Bilirubins in Kombination mit ei­ner erhöhten Pro­throm­bin­zeit be­ob­ach­tet, die 12 bis 48 Stunden nach der Anwendung auftreten kön­nen. Klinische Symptome der Le­berschäden werden in der Regel nach 2 Tagen sichtbar und erreichen nach 4 bis 6 Tagen ein Maximum.
Auch wenn keine schweren Le­berschäden vorliegen, kann es zu aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen mit aku­ter Tubulusnekrose kommen. Zu anderen, leberunabhängigen Symptomen, die nach ei­ner Überdosierung mit Pa­ra­ceta­mol be­ob­ach­tet wurden, zählen Myokardanomalien und Pan­krea­ti­tis.

Co­dein
Das Charakteristische ei­ner Überdosierung mit Co­dein ist die Atem­de­pression. Weiterhin kön­nen Som­no­lenz bis zu Stupor und Koma sowie Erbrechen, Kopf­schmerzen, Harn- und Stuhlverhalt, mitunter auch Bradykardie und Blutdruckabfall auftreten. Gelegentlich treten, vor allem bei Kindern, Krämpfe auf.
Diese Symptome kön­nen durch die gleichzeitige Einnahme von Al­ko­hol oder zen­tral dämpfenden Arzneimitteln verstärkt werden.
Co­dein kann, insbesondere bei Einzeldosen über 60 mg, den Muskeltonus der glatten Muskulatur erhöhen.

Therapie von Intoxikationen

Pa­ra­ceta­mol
Bereits bei Verdacht auf Intoxikation mit Pa­ra­ceta­mol

• sind Bestimmungen der Plasmakon­zentration von Pa­ra­ceta­mol empfehlenswert;

• kann Hämodialyse die Plasmakon­zentration von Pa­ra­ceta­mol senken;

• ist in den ersten 10 Stunden die in­tra­ve­nöse Gabe von SH-Grup­pen-Donatoren wie z. B. N-Ace­tyl­cys­tein sinnvoll. N-Ace­tyl­cys­tein kann aber auch nach 10 und bis zu 48 Stunden noch einen gewissen Schutz bieten. In diesem Fall erfolgt eine längerfristige Einnahme.

Die wei­te­ren Therapiemöglichkeiten zur Be­handlung ei­ner Intoxikation mit Pa­ra­ceta­mol richten sich nach Ausmaß, Stadium und klinischen Symptomen ent­sprechend den üblichen Maßnahmen in der Intensivme­di­zin.

Co­dein
Bei Dosen über 2 mg Co­dein/kg Körpergewicht und klinischer Symptomatik sollte eine Überwachung der Atmung in Reanimationsbereitschaft bis zum Abklingen der Symptome erfolgen, bei Fehlen von Symptomen mindestens für einen Zeitraum bis zu 6 Stunden nach Ingestion.

Eine Aufhebung der Co­dein-Wirkung bei manifester Atem­de­pression ist durch Opiat-Antagonisten, wie z. B. Na­lo­xon, möglich.

Die Gabe von Na­lo­xon muss wiederholt werden, da die Wirkungsdauer von Co­dein länger ist als die von Na­lo­xon. Wenn Na­lo­xon nicht eingesetzt werden kann, sind symptomatische Maßnahmen, vor allem stabile Seitenlagerung, Beatmung und Schockbehandlung indiziert.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: An­alge­ti­ka, Natürliche Opium-Alkaloide; Co­dein, Kombinationen exkl. Psycholeptika
ATC-Code: N02AA59

Pa­ra­ceta­mol

Pa­ra­ceta­mol ist eine analgetisch und antipyretisch, jedoch sehr schwach antiphlogistisch wirkende Substanz. Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt.
Nachgewiesen ist, dass durch Pa­ra­ceta­mol eine deutlich stärkere Hemmung der zen­tra­len als der peripheren Pros­ta­glan­din­syn­the­se bewirkt wird. Ferner kommt es zu ei­ner Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum als wahrscheinliches Korrelat zur antipyretischen Wirkung.

Co­dein

Co­dein ist ein Phenanthren-Alkaloid mit opiatagonistischen Eigenschaften und wirkt zen­tral analgetisch und antitussiv. Die Wirkung ist dosis­ab­hängig und wird zum Teil über die Bindung an supraspi­nale Opiatrezeptoren (µ-Re­zep­tor­en) vermittelt, wobei Co­dein eine außergewöhnlich nied­rige Affinität zu den Opiatrezeptoren besitzt. Ein Teil der Wirkung wird über den Metaboliten Mor­phin vermittelt.

Die Kombination von Pa­ra­ceta­mol und Co­dein ist in klinischen Studien mit un­ter­schied­lichen An­alge­ti­ka und Placebo verglichen worden. Die fixe Kombination war Placebo in allen Fällen statistisch signifikant überlegen. Einige Studien geben Hinweise darauf, dass die analgetische Wirk­samkeit der Kombination auch bei ei­ner Steigerung der Do­sis der einzelnen Arzneistoffe der analgetischen Wirk­samkeit der Einzelstoffe unter der Voraussetzung vertretbarer Risiken überlegen ist.

Pa­ra­ceta­mol

Resorption:
Pa­ra­ceta­mol wird nach rektaler Gabe rasch (0,5 - 1,5 Stunden bis zum Erreichen der maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tionen) und vollständig resorbiert. Die maximalen Plasmakon­zentrationen werden 30 bis 60 Minuten nach der Anwendung erreicht.

Biotransformation
Die Metabolisierung erfolgt überwiegend in der Le­ber durch direkte Konjugation mit Glucuronsäure oder Schwe­fel­säu­re. Ein geringer Teil der Metabolisierung erfolgt über das Cytochrom P 450-System (haupt­säch­lich CYP2E1) mit Bildung des toxischen Metaboliten N-Ace­tyl-p-benzochinonimin, der nor­mal­erweise ge­bun­den und ausgeschieden wird, dessen Kon­zen­tra­tion jedoch im Falle ei­ner mas­si­ven Intoxikation stark erhöht ist.

Elimination:
Die Ausscheidung erfolgt renal. 90 % der aufgenommenen Men­ge werden innerhalb von 24 Stunden vorwiegend als Glucuronide (60 bis 80 %) und Sulfatkonjugate (20 bis 30 %) über die Nieren ausgeschieden. Weni­ger als 5 % werden in unveränderter Form ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt in et­wa zwei Stunden. Bei Le­ber- und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen, nach Überdosierung sowie bei Neugeborenen ist die Halbwertszeit verlängert. Das Maximum der Wirkung und die durchschnittliche Wirkdauer (4 bis 6 Stunden) korrelieren in et­wa mit der Plasmakon­zentration.

Pa­ra­ceta­mol kann die Plazentaschranke passieren.
In Tierversuchen und aufgrund der bisherigen Er­fahrungen am Men­schen ergeben sich keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus.

Niereninsuffizienz:
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, insbesondere bei Patienten mit ei­ner GFR < 30 ml/min ist die Ausscheidung von Pa­ra­ceta­mol und seinen Metaboliten verzögert.

Co­dein

Resorption:
Co­dein wird nach rektaler Gabe rasch resorbiert, wobei die maximale Plasmakon­zentration nach et­wa ei­ner Stunde erreicht wird.

Biotransformation
Die Metabolisierung erfolgt in der Le­ber (große interindividuelle Unterschiede).
Hauptmetaboliten sind Mor­phin, Norcodein sowie Mor­phin- und Co­deinkonjugate, wobei die Konjugatkon­zentrationen wesentlich höher als die der Ausgangssubstanzen liegen.

Elimination:
Die Eliminationshalbwertszeit von 3 – 5 Stunden verlängert sich bei Niereninsuffizienz auf 9 - 18 Stunden und ist auch im Alter verlängert. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend renal, et­wa 10 % Co­dein werden unverändert ausgeschieden.

Co­dein durchdringt die Plazentaschranke und geht in den fe­talen Kreislauf über. In der Muttermilch werden nach hohen Co­deindosen pharmakologisch relevante Kon­zen­tra­tio­nen erreicht.

Pa­ra­ceta­mol und Co­dein zeigen vergleichbare Resorptionsgeschwindigkeiten und Zeitpunkte maximaler Plasmakon­zentrationen, et­wa gleiche Wirkdauer, sich nicht behindernde Biotransformationsschritte und keine ge­genseitige Behinderung bei der renalen Elimination.

Niereninsuffizienz:
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, insbesondere bei Patienten mit ei­ner GFR < 30 ml/min, ist die Ausscheidung von Co­dein und seinen Metaboliten verzögert.

Pa­ra­ceta­mol

Im Tierversuch zur aku­ten, subchronischen und chronischen Toxizität von Pa­ra­ceta­mol an Ratte und Maus wurden gas­tro­in­tes­ti­nale Läsionen, Ver­än­de­run­gen im Blutbild, degenerative Ver­än­de­run­gen des Le­ber- und Nierenparenchyms sowie Ne­kro­sen be­ob­ach­tet. Der Grund für diese Ver­än­de­run­gen ist ei­nerseits im Wirkmechanismus und andererseits im Metabolismus von Pa­ra­ceta­mol zu suchen. Diejenigen Metaboliten, die vermutlich Ursache der toxischen Wirkung und der da­raus folgenden Veränderung an Organen sind, wurden auch beim Men­schen gefunden. Während ei­ner Langzeitanwendung (das heißt 1 Jahr) im Bereich maximaler therapeutischer Dosen wurden auch sehr seltene Fälle ei­ner reversiblen chronischen aggressiven He­pa­ti­tis be­ob­ach­tet.
Bei subtoxischen Dosen kön­nen nach dreiwöchiger Einnahme Intoxikationsymptome auftreten. Daher sollte Pa­ra­ceta­mol nicht über längere Zeit und nicht in hö­he­ren Dosen eingenommen werden.

Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Pa­ra­ceta­mol im therapeutischen, das heißt nicht-toxischen Do­sisbereich.

Aus Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen liegen keine Hinweise auf relevante tumorigene Effekte in nicht-hepatotoxischen Dosierungen von Pa­ra­ceta­mol vor.

Es sind keine kon­ven­tio­nel­len Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktionstoxizität und der Entwicklung verwendet werden.

Co­dein

In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen mit Co­dein ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.
Langzeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein Tumor erzeugendes Potenzial von Co­dein.
Aus Tierversuchen liegen Hinweise auf ein teratogenes Potenzial vor.

Hart­fett
entölte Phos­pho­li­pi­de aus Soja­boh­nen

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Nicht über 25 °C lagern.

Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen
Pa­ckung mit 30 und 50 Zäpfchen

Keine besonderen Anforderungen.