Finural® 5 mg Filmtabletten

Zur Be­handlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH).
Zur Reduzierung des Risikos ei­ner aku­ten Harnretention und BPH-bedingter chirurgischer Eingriffe bei Patienten mit mäßigen bis schweren Symptomen ei­ner BPH (siehe 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften).

Finural 5 mg sollte bei Patienten mit ei­ner vergrößerten Prostata (Prostatavolumen ab ca. 40 cm³) an­ge­wendet werden.

Dosierung
Empfohlen wird täglich 1 Film­ta­blet­te Finural (5 mg Fi­nas­te­rid).

Art der Anwendung
Finural 5 mg kann entweder auf nüchternen Magen oder mit ei­ner Mahlzeit mit aus­reichend Flüs­sig­keit eingenommen werden.

Kombinationstherapie mit Doxazosin
Empfohlen wird eine Dosierung von:

Finural 5 mg: 1 Film­ta­blet­te (5 mg Fi­nas­te­rid) täglich

Doxazosin:
Woche 1: 1 mg Doxazosin täglich
Woche 2: 2 mg Doxazosin täglich
Woche 3: 4 mg Doxazosin täglich
Ab Woche 4: 4 mg oder 8 mg Doxazosin täglich

Eine Dosistitration auf mindestens 4 mg Doxazosin täglich ist erforderlich, um das Risiko ei­ner klinischen Progression der BPH signifikant zu reduzieren (MTOPS-Studie siehe 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bisher stehen keine Erkenntnisse über den Einsatz von Fi­nas­te­rid bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion zur Verfügung.
Niereninsuffizienz
Pharmakokinetische Untersuchungen zeigten, dass eine Dosis­an­pas­sung bei ei­ner Krea­tinin-Clearance von über 9 ml/min/1,73 m² nicht erforderlich ist. Erkenntnisse über den Einsatz von Fi­nas­te­rid bei dialysepflichtigen Patienten liegen nicht vor.

Ältere Patienten
Die Elimination von Fi­nas­te­rid ist bei Patienten über 70 Jahre geringfügig vermindert. Eine Dosis­an­pas­sung ist jedoch nicht erforderlich.

Die Dauer der Anwendung bestimmt der Arzt.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten (siehe 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit).

Finural 5 mg ist weder für Frauen noch für Kinder angezeigt.

Allgemeine Hinweise
Eine Be­handlung mit Fi­nas­te­rid sollte in Abstimmung mit ei­nem Arzt für Urologie erfolgen.

Eine Obstruktion aufgrund ei­nes trilobären Wachstumsmusters der Prostata sollte vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden.
Um obstruktive Kom­plikationen zu vermeiden, ist es wichtig, Patienten mit großem Restharnvolumen und/oder stark vermindertem Harnfluss sorgfältig zu überwachen. Die Möglichkeit ei­nes chirurgischen Eingriffs sollte erwogen werden.

Wirkungen auf PSA und die Entdeckung von Prostatakarzinomen

Es wurde bisher kein klinischer Nutzen ei­ner Be­handlung mit Fi­nas­te­rid 5 mg bei Patienten mit Prostatakarzinom nachgewiesen.
Patienten mit BPH und erhöhten prostataspezifischen Anti­gen(PSA)-Spiegeln wurden in klinischen Studien mit regelmäßigen PSA-Spiegel-Kontrollen und Prostatabiopsien überwacht. Diese BPH-Studien waren nicht zur Feststellung ei­nes Unterschiedes in der Rate der Prostatakarzinome ausgelegt.
In diesen Studien änderte Fi­nas­te­rid 5 mg die Rate der Entdeckung von Prostatakarzinomen nicht. Die Gesamthäufigkeit der Prostatakarzinome bei den Patienten unter Fi­nas­te­rid 5 mg war nicht signifikant unterschiedlich im Vergleich zu der bei Patienten unter Placebo.

Als Kontrolle vor und regelmäßig während der Be­handlung mit Fi­nas­te­rid 5 mg sollte bei Patienten eine digitale rektale Untersuchung zur Früherkennung ei­nes Prostatakarzinoms durchgeführt werden.
Die Bestimmung des prostataspezifischen Anti­gens (PSA) im Serum wird auch zur Diagnostik ei­nes Prostatakarzinoms verwendet. Im Allgemeinen erfordert ein PSA-Wert > 10 ng/ml (Hybritech) wei­te­re Maßnahmen, eine Biopsie sollte erwogen werden. Bei PSA-Spiegeln zwischen 4 ng/ml und 10 ng/ml sind wei­te­re Kontrollen zu empfehlen.
Die PSA-Wert-Bereiche von Männern mit und von Männern ohne Prostatakarzinom kön­nen sich deutlich überschneiden. Deshalb schließen bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) PSA-Werte im Normbereich ein Prostatakarzinom, ungeachtet ei­ner Be­handlung mit Fi­nas­te­rid 5 mg, nicht aus. Auch PSA-Werte < 4 ng/ml schließen ein Prostatakarzinom nicht aus.

Jeder länger anhaltende Anstieg des PSA-Wertes während der Therapie mit Fi­nas­te­rid 5 mg sollte sorgfältig beurteilt werden, auch hinsichtlich der Möglichkeit, dass der Patient die Fi­nas­te­rid 5 mg Film­ta­blet­ten nicht einnimmt.

Der An­teil an freiem PSA ist unter der Therapie mit Fi­nas­te­rid 5 mg nicht signifikant ernied­rigt. Das Verhältnis von freiem PSA zu Gesamt-PSA bleibt auch unter der Wirkung von Fi­nas­te­rid 5 mg konstant. Bei Heranziehung des PSA-Quotienten (= freies PSA/Gesamt-PSA) in der Prostatakarzinom-Diagnostik ist daher keine rechnerische Korrektur erforderlich.

Wechselwirkungen mit Labortests

Wirkung auf den PSA-Wert

Serum-Kon­zen­tra­tio­nen von PSA korrelieren mit dem Alter des Patienten und dem Prostatavolumen, das Prostatavolumen sei­nerseits korreliert mit dem Alter des Patienten. Bei der Beurteilung der PSA-Werte sollte berücksichtigt werden, dass PSA unter der Therapie mit Fi­nas­te­rid 5 mg um ca. 50 % absinkt. Bei der Mehrzahl der Patienten fällt der PSA-Spiegel innerhalb der ersten Be­handlungsmonate rasch ab, danach stabilisiert sich der PSA-Wert auf einen Ausgangswert, der im Mittel der be­ob­ach­teten Patienten et­wa um die Hälfte nied­ri­ger liegt als vor Beginn der Be­handlung. Daher sollten die PSA-Werte beim typischen Patienten, der mindestens sechs Monate mit Fi­nas­te­rid 5 mg behandelt wurde, verdoppelt werden im Vergleich zu den normalen Werten bei unbehandelten Männern. Dieser Abfall ist für den gesamten Bereich der PSA-Werte vorhersagbar, unterliegt allerdings interindividuell ei­ner Streuung. Eine Analyse von Daten der PSA-Werte von über 3.000 Patienten in ei­ner vierjährigen, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Langzeitstudie mit Fi­nas­te­rid 5 mg (PLESS = Fi­nas­te­rid Long-Term Efficacy and Safety Study) bestätigte, dass bei ei­nem typischen Patienten unter ei­ner mindestens sechsmonatigen Therapie mit Fi­nas­te­rid 5 mg die PSA-Werte im Vergleich zu den Normalwerten bei unbehandelten Männern verdoppelt werden sollen. Diese Anpassung erhält die Emp­find­lichkeit und Spezifität der PSA-Bestimmung und ihrer Eignung für die Prostatakarzinom-Aufdeckung.

Brustkrebs bei Männern
In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde Brustkrebs bei Männern unter Fi­nas­te­rid 5 mg berichtet.
Ärzte sollten ihre Patienten anweisen, unverzüglich jegliche Ver­än­de­run­gen des Brustgewebes wie Knoten, Schmerzen, Gynäkomastie oder Ausfluss aus der Brustwarze zu berichten.

Stim­mungs­änderungen und De­pression

Bei Patienten, die mit Fi­nas­te­rid 5 mg behandelt wurden, wurde über Stim­mungs­änderungen einschließlich depressiver Verstimmung, De­pression und, seltener, Suizidgedanken berichtet. Patienten sollten hinsichtlich psy­chi­atrischer Symptome überwacht werden. Wenn solche Symptome auftreten, sollte dem Patienten geraten werden, me­di­zi­ni­schen Rat einzuholen.

Le­berinsuffizienz
Die Auswirkungen ei­ner Le­berinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Fi­nas­te­rid wurden nicht untersucht.

Anwendung bei Kindern
Da Erkenntnisse über den Einsatz von Fi­nas­te­rid bei Kindern nicht zur Verfügung stehen, ist dieser Personenkreis von der Be­handlung auszunehmen.

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Film­ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen sind nicht bekannt. Fi­nas­te­rid wird vor allem über das Cytochrom-P450-3A4-System metabolisiert, ohne dieses relevant zu beeinflussen. Obwohl das Risiko, dass sich Fi­nas­te­rid auf die Pharmakokinetik von anderen Medikamenten auswirkt, als gering eingeschätzt wird, ist es wahrscheinlich, dass Stoffe, die das Cytochrom P450 3A4 hemmen oder induzieren, die Plasmakon­zentration von Fi­nas­te­rid beeinflussen. Wenn man die anerkannten Sicherheitsspannen zugrunde legt, ist es allerdings unwahrscheinlich, dass ein Anstieg, wie er durch die gleichzeitige Gabe solcher Hemmstoffe bedingt sein kann, von klinischer Bedeutung ist. Zu den beim Men­schen überprüften Sub­stan­zen gehören Pro­pra­no­lol, Di­go­xin, Gli­ben­cla­mid, War­farin, Theo­phyl­lin und Phe­na­zon, wobei keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen be­ob­ach­tet wurden.

Schwangerschaft
Die Anwendung von Finural 5 mg ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen, die schwanger sind oder bei denen eine Schwangerschaft nicht auszuschließen ist (siehe 4.3 Ge­gen­anzeigen).
Durch Fi­nas­te­rid wird die Umwandlung von Tes­tos­te­ron in Dihydrotestosteron gehemmt. Wenn Finural 5 mg von ei­ner Schwangeren eingenommen wird, kann dies zu Missbildungen der äu­ßeren Geschlechtsor­gane männlicher Feten führen.

Fi­nas­te­rid-Exposition– Risiko für männliche Feten
Zerbrochene oder zerstoßene Finural 5 mg Film­ta­blet­ten sollten von Frauen, speziell des me­di­zi­ni­schen Assistenzpersonals, die ei­nem Gefährdungsrisiko unterliegen, wenn sie schwanger oder möglicherweise schwanger sind, nicht berührt werden, da eine Resorption von Fi­nas­te­rid und damit ein po­ten­zie­lles Risiko für den männlichen Fetus nicht ausgeschlossen werden kann.

Finural 5 mg Film­ta­blet­ten haben einen Filmüberzug, der bei normaler Handhabung den Kontakt mit der aktiven Substanz verhindert, vorausgesetzt, dass die Film­ta­blet­ten nicht zerbrochen oder zerstoßen werden.
Geringe Men­gen von Fi­nas­te­rid wurden im Sa­men von Männern, die 5 mg Fi­nas­te­rid/Tag
erhielten, wiedergefunden. Es ist nicht bekannt, ob ein männlicher Fetus, dessen Mutter mit dem Sa­men ei­nes mit Fi­nas­te­rid behandelten Patienten in Kontakt kommt, geschädigt wird. Wenn die Partnerin des Patienten schwanger ist oder sein könnte, wird empfohlen, dass der Patient den Kontakt sei­ner Partnerin mit sei­nem Sa­men möglichst gering hält.

Stillzeit
Finural 5 mg ist nicht für die Anwendung bei Frauen angezeigt.
Es ist nicht bekannt, ob Fi­nas­te­rid in die Muttermilch übergeht.

Es gibt keine Daten, die vermuten lassen, dass Finural 5 mg die Verkehrstüchtigkeit oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Impotenz und verminderte Libido. Bei der Mehrheit der Patienten treten diese Nebenwirkungen zu Beginn der Therapie auf und bilden sich im Verlauf der Therapie zurück.

Die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgelistet.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Da die Nebenwirkungen, die nach Markteinführung für Finural 5 mg und/oder Fi­nas­te­rid in nied­ri­geren Dosierungen aus Spontanberichten aus ei­ner Population unbestimmter Größe stammen, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen bzw. einen Kausalzusammenhang mit der Anwendung des Arzneimit­tels nachzuweisen.

Zusätzlich wurde in klinischen Studien und nach Markteinführung folgendes berichtet: Brustkrebs beim Mann (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Kombinationstherapie mit Doxazosin
Die folgenden Nebenwirkungen wurden häufiger berichtet, wenn Fi­nas­te­rid 5 mg zusammen mit dem alpha-Re­zep­to­ren­blo­cker Doxazosin an­ge­wendet wurde: Asthenie 16,8 % (Placebo 7,1 %), posturale Hypotonie 17,8 % (Placebo 8,0 %), Schwindel 23,2 % (Placebo 8,1 %) und Ejakulationsstörungen 14,1 % (Placebo 2,3 %).

Laborparameter

Bei der Bestimmung des Spiegels des prostataspezifischen Anti­gens (PSA) muss berücksichtigt werden, dass der PSA-Wert unter Finural 5 mg um ca. 50 % ernied­rigt ist (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Einzeldosen bis zu 400 mg Fi­nas­te­rid sowie kontinuierliche Ver­ab­rei­chung von bis zu 80 mg täglich über drei Monate blieben beim Men­schen ohne Nebenwirkungen. Eine Empfehlung zur spezifischen Be­handlung ei­ner Überdosierung von Finural 5 mg kann nicht gegeben werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: 4-Azasteroid, 5α-Reduktase-Hem­mer,
Arzneimit­tel zur Be­handlung der benignen Prostatahyperplasie
ATC-Code: G04C B01

Die benigne Prostatahyperplasie (BPH) tritt bei der Mehrzahl der Männer über 50 Jahre auf, und ihre Prävalenz steigt mit hö­he­rem Lebensalter. Epidemiologische Untersuchungen lassen vermuten, dass eine Vergrößerung der Prostata mit ei­nem dreifach hö­he­ren Risiko für einen Harnverhalt und urologische Operationen assoziiert ist. Bei Männern mit ei­ner vergrößerten Prostata ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von mäßigen bis schweren urologischen Symptomen oder ei­ner Verringerung des Uroflows ebenfalls dreifach höher als bei Männern mit klei­nerer Prostata. Das normale Wachstum der Prostata und ihre Vergrößerung sowie die Entwicklung ei­ner BPH sind abhängig von Dihydrotestosteron (DHT), ei­nem potenten An­dro­gen. Tes­tos­te­ron, das von Hoden und Nebennieren sezerniert wird, wird haupt­säch­lich in der Prostata, Le­ber und Haut durch die Typ II 5α- Reduktase rasch zu DHT verstoffwechselt. In diesen Ge­we­ben erfolgt anschließend eine Bindung im
Zellkern und dadurch die Auslösung der Wirkungen des DHT.

Fi­nas­te­rid, der Wirkstoff von Finural 5 mg, ist ein kompetitiver Hem­mer der hu­manen Typ II 5α- Reduktase, mit der dieser langsam einen stabilen Enzymkomplex bildet. Der Abbau dieses Kom­plexes erfolgt sehr langsam (t_1/2 ca. 30 Tage). Fi­nas­te­rid erwies sich in vitro und in vivo als ein spezifischer Typ II 5α- Reduktase-Hem­mer ohne Affinität zum An­dro­genrezeptor. Eine Einzeldosis von 5 mg Fi­nas­te­rid führte zu ei­nem raschen Abfall der DHT-Kon­zen­tra­tion im Plasma mit ei­nem Maximum des Abfalls nach acht Stunden. Während die Plasmaspiegel von Fi­nas­te­rid schwanken, bleibt der DHT-Plasmaspiegel über 24 Stunden konstant. Dies zeigt, dass die Plasmakon­zentrationen von Fi­nas­te­rid und DHT nicht direkt miteinander korrelieren.

Patienten mit BPH erhielten 5 mg Fi­nas­te­rid täglich über vier Jahre. Die DHT-Kon­zen­tra­tion wurde dabei um ca. 70 % gesenkt, verbunden mit ei­ner mittleren Reduktion des Prostatavolumens um ca. 20 % (Medianwert), das mit­tels transrektaler Sonographie ge­mes­sen wurde. Zusätzlich wurde auch das prostataspezifische Anti­gen (PSA) um ca. 50 % sei­nes Ausgangswertes gesenkt. Dies lässt auf einen Rückgang des epithelialen Zellwachstums in der Prostata schließen. Die Reduktion der DHT-Spiegel und die Verklei­nerung der hyperplastischen Prostata zusammen mit verminderten PSA-Spiegeln blieben in klinischen Studien von bis zu vier Jahren Therapiedauer erhalten. Die Tes­tos­te­ronspiegel stiegen dabei um et­wa 10-20 % an und blieben damit innerhalb des physiologischen Bereichs.

Bei Patienten, die Fi­nas­te­rid 7-10 Tage vor Prostatektomie erhielten, führte Fi­nas­te­rid zu ei­ner Senkung des DHT im Prostatagewebe um ca. 80 %. Die Tes­tos­te­ronkon­zentration im Prostatagewebe stieg bis um das 10fache über den Ausgangswert an.

Bei Probanden erreichten die DHT-Spiegel nach Beendigung ei­ner 14-tägigen Einnahme von Fi­nas­te­rid innerhalb von et­wa zwei Wochen wieder die Ausgangswerte. Bei Patienten, die drei Monate behandelt wurden, stieg das Prostatavolumen, welches um ca. 20 % verringert war, ca. drei Monate nach Ende der Be­handlung wieder annähernd auf den Ausgangswert an.

Fi­nas­te­rid hatte in Placebo-kontrollierten Studien keinen Einfluss auf die Spiegel von Hy­dro­cor­ti­son, Östradiol, Prolaktin, thyreostimulierendem Hormon (TSH) und Thyroxin. Kein klinisch bedeutsamer Effekt wurde auf das Plasma-Lipidprofil (wie Gesamt-, LDL-, HDL- Cholesterin und Tri­gly­ze­ride) oder auf die mineralische Knochendichte be­ob­ach­tet. Bei Patienten, die 12 Monate behandelt wurden, stieg das luteinisierende Hormon (LH) bzw. das follikelstimulierende Hormon (FSH) um et­wa 15 % bzw. 9 % an. Diese Werte blieben innerhalb des physiologischen Bereichs. Die durch das Go­na­do­tro­pin-Re­leas­ing-Hormon (GnRH) stimulierten Spiegel von LH und FSH waren nicht verändert; dies bedeutet, dass die hypo­physäre Kontrolle der Gonaden nicht beeinträchtigt wird.

Zur Beurteilung von Sperma-Parametern wurde Fi­nas­te­rid 5 mg über 24 Wochen gesunden Probanden verabreicht. Die Kon­zen­tra­tion der Spermien, die Mobilität und die Morphologie der Spermien oder der pH-Wert wurden nicht klinisch relevant beeinflusst. Das Ejakulatvolumen nahm im Median um 0,6 ml ab bei ei­ner gleichzeitigen Reduktion der Gesamtzahl der Spermien pro Ejakulat. Diese Parameter blieben innerhalb des normalen Bereichs und erreichten nach Beendigung der Therapie wieder die Ausgangswerte. Fi­nas­te­rid hemmt offensichtlich die Metabolisierung der C19- und C21-Steroide und scheint einen Hemmeffekt auf die Ak­ti­vi­tät der hepatischen und peripheren Typ II 5α-Reduktase zu haben. Die Metaboliten von DHT im Serum, Androstendiolglucuronid und Androsteronglucuronid, waren ebenfalls signifikant vermindert. Dieses Metabolitenmuster ähnelt dem bei Personen mit hereditärem Typ II 5α-Reduktase-Mangel. Die Betroffenen weisen deutlich ernied­rigte DHT-Spiegel und eine kleine Prostata auf. Sie entwickeln keine BPH. Bei ihnen zeigen sich Ver­än­de­run­gen im Urogenitalbereich bei der Geburt und Abweichungen bei biochemischen Parametern. Ansonsten bleibt der Typ II 5α-Reduktase-Mangel ohne klinisch bedeutsame Folgen.

Die Ergebnisse der nachstehend beschriebenen Studien, die ein vermindertes Risiko für einen aku­ten Harnverhalt und für die Notwendigkeit chirurgischer Interventionen, Linderung der BPH-bedingten Symptome, verstärkten maximalen Harnfluss und ein vermindertes Prostatavolumen zeigten, lassen darauf schließen, dass Fi­nas­te­rid 5 mg bei Männern mit vergrößerter Prostata ein Aufhalten der BPH-Progression bewirkt.

Eine erste klinische Prüfung von Fi­nas­te­rid (5 mg/Tag) bei Patienten mit BPH-Symptomen und durch digitale rektale Untersuchung festgestellter Prostatavergrößerung erfolgte in zwei einjährigen Placebo-kontrollierten, ran­do­mi­sier­ten Doppelblindstudien der Phase III und in deren fünfjährigen offenen Anschlussstudien. Die zusätzlichen fünf Be­handlungsjahre schlossen 234 der 536 Patienten ab, die in den Doppelblindstudien randomisiert der Be­handlung mit Fi­nas­te­rid (5 mg/Tag) zugeordnet worden waren; die Auswertung erfolgte anhand der Daten dieser 234 Patienten. Die Zielkriterien der Wirk­samkeit waren der Symptomenscore, die maximale Harnflussrate und das Prostatavolumen.

Des Weiteren wurde Fi­nas­te­rid 5 mg in der Long-Term Efficacy and Safety Study (PLESS), ei­ner vierjährigen, dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, Placebo-kontrollierten Multicenterstudie, geprüft. In dieser Studie wurde untersucht, welche Auswirkungen die Therapie mit Fi­nas­te­rid (5 mg/Tag) auf die Symptome der BPH und die BPH-bezogenen urologischen Er­eignisse hat (chirurgische Intervention [z. B. transurethrale Resektion der Prostata, TURP, oder Prostatektomie] oder aku­ter Harnverhalt, der eine Katheterisierung erfordert). Insgesamt 3.040 Patienten (Alter 45-78 Jahre) mit mäßiggradigen bis schweren BPH-Symptomen und ei­ner durch digitale rektale Untersuchung festgestellten Prostatavergrößerung wurden randomisiert der Be­handlung mit Fi­nas­te­rid (n = 1.524) bzw. Placebo (n = 1.516) zugeführt; 3.016 Patienten waren auswertbar. Insgesamt 1.883 Patienten schlossen die vierjährige Studie ab (1.000 in der Fi­nas­te­rid- und 883 in der Placebogruppe). Geprüft wurden auch die Wirkungen auf die maximale Harnflussrate und das Prostatavolumen.

Wirkung auf aku­te Harnretention und die Notwendigkeit chirurgischer Interventionen

In der vierjährigen PLESS-Studie wurde bei 13,2 % der Patienten unter Placebo im Vergleich zu 6,6 % der Patienten unter Fi­nas­te­rid 5 mg ein chirurgischer Eingriff oder eine Katheterisierung wegen ei­nes aku­ten Harnverhalts erforderlich, wodurch gezeigt wurde, dass im Zeitraum von vier Jahren durch die Gabe von Fi­nas­te­rid 5 mg das Risiko für eine chirurgische Intervention oder aku­te Harnretention um insgesamt 51 % verringert wurde. Das Risiko für eine chirurgische Intervention sank unter Fi­nas­te­rid 5 mg um 55 % (10,1 % unter Placebo vs. 4,6 % unter Fi­nas­te­rid 5 mg), das Risiko für eine aku­te Harnretention wurde um 57 % vermindert (6,6 % unter Placebo vs. 2,8 % unter Fi­nas­te­rid 5 mg). Diese Risikoverringerung war schon bei der ersten Nachuntersuchung nach vier Monaten evident und blieb während der gesamten vierjährigen Studiendauer aufrechterhalten (siehe Abb. 1 und 2). In Tabelle 1 sind die Häufigkeiten und die Risikoverringerung urologischer Er­eignisse während der Studie zusammengestellt.

Abbildung 1
Prozentsatz Patienten, bei denen ein chirurgischer Eingriff wegen BPH (einschließlich TURP) erfolgte

Abbildung 2
Prozentsatz Patienten, bei denen ein aku­ter Harnverhalt (spontan und von anderen Faktoren ausgelöst) auftrat

Wirkung auf den Symptomenscore
In den beiden einjährigen Phase III-Studien fand sich schon in der zweiten Woche eine Verringerung des durchschnittlichen Symptomenscores im Vergleich zum Ausgangswert. Nach sieben und nach zehn Monaten wurde in diesen Studien eine signifikante Besserung der Beschwerden im Vergleich zum Befund unter Placebo festgestellt. In einigen Fällen kam es schon sehr früh zu ei­ner Besserung der urologischen Symptome, in der Regel war jedoch ein Be­handlungszeitraum von sechs Monaten erforderlich, um günstige Wirkungen im Sinne ei­ner symptomatischen Besserung festzustellen. Die Besserung der BPH-Symptome blieb während des ersten Studienjahres und während der fünfjährigen Verlängerungsstudie aufrechterhalten. In der vierjährigen PLESS-Studie litten die Patienten zu Beginn unter mäßiggradigen bis schweren Symptomen (im Durchschnitt ca. 15 Punkte auf ei­ner Skala mit 0-34 Punkten). Bei den Patienten, bei denen die Therapie während der gesamten Dauer der vierjährigen Studie fortgeführt wurde, besserte sich unter Fi­nas­te­rid 5 mg der Symptomenscore um 3,3 Punkte im Vergleich mit 1,3 Punkten (p < 0,001) unter Placebo. Eine Besserung des Symptomenscores war bei den Patienten unter Be­handlung mit Fi­nas­te­rid 5 mg schon im ersten Jahr festzustellen und diese Besserung setzte sich bis zum vierten Jahr fort. Bei den Patienten unter Placebo kam es in einigen Fällen zwar zu ei­ner Besserung des Symptomenscores während des ersten Jahres, danach jedoch erfolgte eine Verschlechterung. Die stärkste Besserung des Symptomenscores fand sich meist bei Patienten, bei denen zu Studienbeginn mäßiggradige bis schwere Symptome vorgelegen hatten.

Wirkung auf die maximale Harnflussrate
In den beiden einjährigen Phase III-Studien fand sich schon in der zweiten Woche ein signifikanter Anstieg der maximalen Harnflussrate im Vergleich zum Ausgangswert. Im vierten und im siebten Monat dieser Studien wurde ein signifikanter Anstieg der maximalen Harnflussrate im Vergleich zum Befund unter Placebo festgestellt. Diese Wirkung blieb während des ersten Studienjahres und während der fünfjährigen Verlängerungsstudie aufrechterhalten. In der vierjährigen PLESS-Studie fand sich ab dem vierten Monat ein deutlicher Unterschied zwischen den Be­handlungsgruppen zugunsten von Fi­nas­te­rid 5 mg im Hinblick auf die maximale Harnflussrate. Dieser Unterschied blieb während der gesamten Studie aufrechterhalten. Bei Studienbeginn betrug die durchschnittliche maximale Harnflussrate in beiden Be­handlungsgruppen ca. 11 ml/sek. Bei den Patienten, bei denen die Therapie über die gesamte Studiendauer fortgeführt wurde und bei denen auswertbare Harnflussdaten vorlagen, nahm die maximale Harnflussrate unter Fi­nas­te­rid 5 mg um durchschnittlich 1,9 ml/sek im Vergleich zu 0,2 ml/sek unter Placebo zu.

Wirkung auf das Prostatavolumen
In den beiden einjährigen Phase III-Studien betrug das Prostatavolumen bei Studienbeginn im Durchschnitt 40-50 cm³. In beiden Studien fand sich schon bei der ersten Nachuntersuchung nach drei Monaten eine signifikante Verringerung des Prostatavolumens, sowohl im Vergleich zum Ausgangswert als auch im Vergleich zu Placebo. Diese Wirkung blieb während des ersten Studienjahres und während der fünfjährigen Verlängerungsstudie aufrechterhalten. In der vierjährigen PLESS-Studie wurde in ei­ner Untergruppe von Patienten (n = 284) das Prostatavolumen in jährlichen Abständen kernspintomographisch untersucht. Bei den Patienten unter Be­handlung mit Fi­nas­te­rid 5 mg fand sich eine Verringerung des Prostatavolumens, sowohl im Vergleich zum Ausgangswert als auch im Vergleich zu Placebo während des gesamten vierjährigen Studienverlaufs. Bei den Patienten dieser Untergruppe, bei denen die Therapie während der gesamten Studiendauer fortgeführt wurde, senkte Fi­nas­te­rid 5 mg das Prostatavolumen um 17,9 % (von 55,9 cm³ zu
Beginn auf 45,8 cm³ nach vier Jahren), während es in der Placebogruppe zu ei­ner Zunahme des Prostatavolumens um 14,1 % kam (von 51,3 cm³ auf 58,5 cm³) (p < 0,001).

Das Prostatavolumen als Prädiktor für den Therapieerfolg
Eine Metaanalyse aus sieben dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Einjahres-Studien mit ähnlichem Studiendesign mit insgesamt 4.491 Patienten mit symptomatischer BPH zeigte, dass bei den mit Fi­nas­te­rid 5 mg behandelten Patienten das Ausmaß der Symptomverbesserung und der Erhöhung der maximalen Harnflussrate bei Patienten mit ei­ner vergrößerten Prostata (ab ca. 40 cm³) größer waren.

Wirkung auf die klinische Progression der BPH (Kombination mit Doxazosin)
Die Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) Studie war eine dop­pel­blinde,
ran­do­mi­sier­te, Placebo-kontrollierte Multicenterstudie über im Mittel fünf Jahre mit 3.047 Männern mit symptomatischer BPH, die randomisiert entweder Fi­nas­te­rid 5 mg/Tag (n=768), Doxazosin 4 oder 8 mg/Tag (n=756), die Kombination von Fi­nas­te­rid 5 mg/Tag mit Doxazosin 4 oder 8 mg/Tag (n=786), oder Placebo (n=737) erhielten.
Die Doxazosindosis wurde wöchentlich erhöht, beginnend von 1 mg, über 2 mg, dann 4 mg bis hin zu 8 mg. Nur die Patienten, die eine Dosierung von 4 mg oder 8 mg vertrugen, verblieben in der Studie.
Der primäre Endpunkt war die Zeitdauer von Ran­do­mi­sie­rung bis zur klinischen Progression der BPH, die definiert wurde als erstmaliges Auftreten von ei­nem der folgenden Er­eignisse: ein um ≥ 4 Punkte gesicherter Anstieg im Symptomenscore, aku­te Harnretention, BPH-abhängige Niereninsuffizienz (Krea­tininanstieg), wiederholte Infektionen der Harnwege oder Urosepsis, oder Inkontinenz.
Im Vergleich zu Placebo verringerte die Be­handlung mit Fi­nas­te­rid, Doxazosin oder der Kombinationstherapie signifikant das Risiko ei­ner klinischen Progression der BPH. Die Kombinationstherapie re­du­zierte das Risiko ei­ner klinischen Progression der BPH in signifikant größerem Ausmaß als Fi­nas­te­rid oder Doxazosin allein. Letztere unterschieden sich nicht signifikant (siehe Abb. 3).
Abbildung 3
Kumulative Inzidenz der klinischen Progression ei­ner BPH bei den Be­handlungsgruppen

Weitere klinische Studien
Aus ei­ner 7-jährigen Placebo-kontrollierten Studie an 18.882 gesunden Männern (≥ 55 Jahre), mit nor­ma­lem rektalen Tastbefund und ei­nem PSA ≤ 3,0 ng/ml lagen für 9.060 Männer die Daten ei­ner Nadelbiopsie der Prostata zur Analyse vor. Dabei wurden Prostatakarzinome bei 803 Männern (18,4 %) unter Fi­nas­te­rid 5 mg und bei 1.147 Männern (24,4 %) unter Placebo festgestellt.
In der Grup­pe unter Fi­nas­te­rid 5 mg wurden durch die Nadelbiopsie bei 280 Männern (6,4 %) Prostatakarzinome mit ei­nem Gleason-Score zwischen 7-10 entdeckt, in der Placebo-Grup­pe dage­gen bei 237 Männern (5,1 %). Zusätzliche Analysen legen nahe, dass die erhöhte Prävalenz von Prostatakarzinomen mit ei­nem schlechteren Differenzierungsgrad in der Grup­pe unter Fi­nas­te­rid 5 mg durch eine systematische Erfassungsabweichung auf Grund der Wirkung von Fi­nas­te­rid 5 mg auf das Prostatavolumen erklärt werden kann. Ca. 98 % aller in dieser Studie diagnostizierten Fälle von Prostatakarzinomen wurden bei Di­a­gno­se­stel­lung als intrakapsulär klassifiziert (klinisches Stadium T1 oder T2). Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse (Gleason 7-10 Daten) ist unklar.
Diese Informationen könnten für Männer, die derzeit auf Grund ei­ner BPH mit Fi­nas­te­rid 5 mg therapiert werden, von Bedeutung sein. Fi­nas­te­rid 5 mg ist nicht zur Verminderung des Risikos der Entwicklung von Prostatakarzinomen indiziert.

Nach oraler Gabe von ¹⁴C-Fi­nas­te­rid wurden beim Men­schen von der verabreichten Dosis 39 % in Form von Metaboliten im Harn und 57 % mit den Faeces ausgeschieden. Praktisch erscheint kein unverändertes Fi­nas­te­rid im Harn. Es wurden bei dieser Untersuchung zwei Metaboliten identifiziert, die nur einen Bruchteil der 5α-Reduktase-Hemmaktivität von Fi­nas­te­rid aufweisen.

Plasmaspitzenspiegel werden et­wa zwei Stunden nach Einnahme erreicht. Die Resorptionsdauer beträgt 6-8 Stunden. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 6 Stunden. Die Plasma-Pro­te­inbindung liegt bei et­wa 93 %. Die Plasma-Clearance beträgt ca. 165 ml/min, das scheinbare Verteilungsvolumen ca. 76 Liter. In ei­ner Studie mit wiederholten Gaben zeigte sich eine langsame Kumulation geringer Men­gen von Fi­nas­te­rid, der Talspiegel liegt bei ei­ner täglichen Gabe von 5 mg im Steady State kontinuierlich bei 8-10 ng/ml.

Die Elimination von Fi­nas­te­rid ist geringfügig ernied­rigt bei älteren Patienten. Die Eliminationshalbwertszeit verlängert sich mit steigendem Alter von et­wa 6 Stunden bei Männern von 18-60 Jahren auf ca. 8 Stunden bei Männern über 70. Da dieser Befund ohne klinische Relevanz ist, wird eine Dosisreduktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance von 9 bis 55 ml/min/1,73 m²) unterschied sich die charakteristische Kinetik nach ei­ner Einmalgabe von ¹⁴C-Fi­nas­te­rid nicht von derjenigen bei Probanden. Auch bei der Pro­te­inbindung gab es keine Unterschiede. Ein Teil der Metaboliten, der sonst über die Nieren ausgeschieden wird, erschien hier in den Faeces. Die ver­mehrte Ausscheidung über die Faeces kompensiert offenbar die verminderte Ausscheidung der Metaboliten über die Nieren. Eine Dosis­an­pas­sung ist bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit ei­ner Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Erkenntnisse mit Fi­nas­te­rid bei dialysepflichtigen Patienten liegen nicht vor. Fi­nas­te­rid wurde im Liquor (CSF) von Patienten nach ei­ner 7-10-tägigen Be­handlung nachgewiesen; es scheint sich jedoch nicht bevorzugt im Liquor anzureichern. Fi­nas­te­rid wurde auch in der Sa­menflüs­sigkeit von Männern nachgewiesen, die eine Dosis von 5 mg/Tag erhielten. Die Men­ge ent­sprach höchstens 1/50 bis 1/100 der Mindestdosis (5 µg), die erforderlich ist, um beim Mann den zirkulierenden DHT-Spiegel zu senken.

Bezogen auf eine intravenöse Referenzdosis beträgt die Bioverfügbarkeit et­wa 80 %. Diese wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. In Reproduktionstoxizitätsstudien an männlichen Ratten kam es zu ei­ner Gewichtsreduktion der Prostata und der Sa­menbläschen, ei­ner verminderten Se­kre­tion der akzessorischen Geschlechtsdrüsen und ei­nem geringeren Fertilitätsindex (aufgrund der primären pharmakologischen Wirkung von Fi­nas­te­rid). Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist noch unklar.

Wie bei anderen 5α-Reduktase-Hem­mern zeigte sich nach Fi­nas­te­ridgabe in der Gravidität eine Feminisierung männlicher Feten bei Ratten. Eine intravenöse Gabe von Fi­nas­te­rid bei trächtigen Rhesusaffen in Dosen bis zu 800 ng/Tag während der gesamten em­bryonalen und fe­talen Entwicklungsphase führte nicht zu Anomalien der männlichen Feten. Diese Dosis liegt ca. 60-120-mal höher als die geschätzte Men­ge im Sa­men ei­nes Mannes, der 5 mg Fi­nas­te­rid eingenommen hat, und der eine Frau durch den Sa­men ausgesetzt sein könnte. Die Relevanz des Modells der Rhesusaffen für die Entwicklung ei­nes menschlichen Fetus wurde dadurch bestätigt, dass 2 mg/kg/Tag Fi­nas­te­rid oral bei trächtigen Affen zu Anomalien bei den männlichen Feten führten (die systemische Exposition [AUC] bei Affen war et­was höher [3x] als die bei Männern unter 5 mg Fi­nas­te­rid oder das 1-2 Millionenfache der geschätzten Men­ge Fi­nas­te­rid im Sa­men). Unter allen Dosierungen wurden keine anderen Anomalien bei männlichen Feten und keine mit Fi­nas­te­rid assoziierten Anomalien bei weib­li­chen Feten be­ob­ach­tet.

Ta­blet­tenkern:
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat,
Mais­stär­ke,
Po­vi­don 30,
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph. Eur.),
Do­cu­sat-Na­tri­um,
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug:
Hypro­mel­lo­se 2910/5,
Ma­cro­gol 6000,
Tal­kum,
Ti­tan­di­oxid (E 171),
Si­me­ti­con – (2E,4E)-Hexa-2,4-dien­säu­re-Me­thyl­cellu­lo­se-Was­ser,
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172).

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Durchsichtige PVC/PVDC-Alu­mi­ni­umblisterpackung
Packungsgrößen: 30, 50 und 100 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, sollten wegen der Möglichkeit ei­ner Resorption von Fi­nas­te­rid und wegen des resultierenden po­ten­ziellen Risikos für einen männlichen Feten keine zerstoßenen oder zerbrochenen Fi­nas­te­rid Film­ta­blet­ten berühren (siehe Abschnitt 4.6). Die Film­ta­blet­ten besitzen einen Filmüberzug, der den Kontakt mit dem arzneilich wirksamen Be­stand­teil verhindert, solange die Film­ta­blet­ten nicht zerbrochen oder zerstoßen wurden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.