Gazyvaro®

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Gazyvaro in Kombination mit Chlor­am­bu­cil wird bei erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter CLL an­ge­wendet, die aufgrund von Begleiterkrankungen für eine Therapie mit ei­ner vollständigen Dosis von Fludarabin nicht geeignet sind (siehe Abschnitt 5.1).

Follikuläres Lymphom (FL)

Gazyvaro in Kombination mit Chemotherapie, gefolgt von ei­ner Gazyvaro Erhaltungstherapie bei Patienten mit ei­nem Therapieansprechen wird an­ge­wendet bei Patienten mit nicht vorbehandeltem fortgeschrittenem FL (siehe Abschnitt 5.1).

Gazyvaro in Kombination mit Ben­da­mus­tin, gefolgt von ei­ner Gazyvaro Erhaltungstherapie, wird an­ge­wendet bei Patienten mit FL, die auf eine Be­handlung mit Ri­tu­xi­mab oder ei­nem Ri­tu­xi­mab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Be­handlung progredient wurden.

Gazyvaro soll unter engmaschiger Überwachung ei­nes erfahrenen Arztes und unter Bedingungen an­ge­wendet werden, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist.

Dosierung

Prophylaxe und Prämedikation ge­gen Tumorlysesyndrom (TLS)

Bei Patienten mit hoher Tumorlast und/oder hoher zirkulierender Lym­pho­zy­tenzahl (> 25 x 10⁹/l) und/oder ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CrCl < 70 ml/min) wird ein erhöhtes Risiko für das Auftreten ei­nes Tumorlysesyndroms angenommen. Daher sollten diese Patienten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte aus ei­ner adäquaten Hy­dratation sowie der Gabe von Urikostatika (z. B. Allo­pu­ri­nol) oder ei­ner geeigneten alterna­ti­ven Be­handlung wie mit Uricase (z. B. Ras­bu­ri­ca­se) be­stehen und 12 bis 24 Stunden vor Beginn der Infusion von Gazyvaro gemäß üblicher Praxis erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sollten, sofern als notwendig erachtet, vor jeder wei­te­ren Infusion wieder eine Prophylaxe erhalten.

Prophylaxe und Prämedikation ge­gen Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (infusion-related reactions, IRR)

Die Prämedikation zur Verringerung des Risikos für Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion ist in Tabelle 1 dargestellt (siehe auch Abschnitt 4.4). Für Patienten mit FL wird eine Prämedikation mit Cor­ti­co­ste­roi­den empfohlen, die für Patienten mit CLL im ersten Zyklus obligatorisch ist (siehe Tabelle 1). Die Prämedikation für nachfolgende Infusionen und andere Prämedikationen sollten wie unten beschrieben verabreicht werden.

Hypotonie kann als Anzeichen ei­ner IRR während der intravenösen Anwendung von Gazyvaro auftreten. Daher sollte das vorübergehende Absetzen ei­ner antihypertensiven Me­di­kation 12 Stunden vor, während sowie 1 Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 1: Zu verwendende Prämedikation vor der Infusion von Gazyvaro zur Reduzierung des Risikos für IRR bei Patienten mit CLL und FL (siehe Abschnitt 4.4)

¹100 mg Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon oder 20 mg Dexa­me­tha­son oder 80 mg Me­thyl­pred­ni­so­lon. Hy­dro­cor­ti­son sollte nicht an­ge­wendet werden, da es bei der Reduzierung der IRR-Raten nicht wirksam war.
² z. B. 1 000 mg Acetaminophen/Pa­ra­ceta­mol
³ z. B. 50 mg Di­phen­hy­dra­min
⁴ Wenn eine Cor­ti­co­ste­roid-haltige Chemotherapie am glei­chen Tag wie Gazyvaro an­ge­wendet wird, kann das Cor­ti­co­ste­roid oral verabreicht werden, sofern dies mindestens 60 Minuten vor der Infusion von Gazyvaro erfolgt; in diesem Fall ist die zusätzliche Gabe ei­nes intravenösen Cor­ti­co­ste­roids als Prämedikation nicht erforderlich.

Dosis

Chronische lymphatische Leukämie (CLL, in Kombination mit Chlor­am­bu­cil¹)

Für Patienten mit CLL ist die empfohlene Dosis von Gazyvaro in Kombination mit Chlor­am­bu­cil in Tabelle 2 dargestellt.

Zyklus 1

Die empfohlene Dosierung von Gazyvaro in Kombination mit Chlor­am­bu­cil beträgt 1 000 mg und wird über Tag 1 und 2 (oder Tag 1 fortgeführt) und an Tag 8 und Tag 15 des ersten Be­handlungszyklus, der 28 Tage dauert, verabreicht.

Für die Infusion an Tag 1 und 2 (100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 2) sollten zwei Infusionsbeutel vorbereitet werden. Wenn der erste Beutel ohne Änderung der Infusionsgeschwindigkeit und ohne Unterbrechung verabreicht werden konnte, kann der zweite Beutel noch am selben Tag verabreicht werden (keine verzögerte Dosierung notwendig, keine Wiederholung der Vormedikation), sofern dafür ange­mes­sene Zeit, Bedingungen und ärztliche Aufsicht während der gesamten Infusion gewährleistet werden kön­nen. Wenn während der Ver­ab­rei­chung der ersten 100 mg Änderungen der Infusionsgeschwindigkeit oder Unterbrechungen vorgenommen werden mussten, muss der zweite Beutel am folgenden Tag verabreicht werden.

Zyklen 2 – 6

Die empfohlene Dosierung von Gazyvaro in Kombination mit Chlor­am­bu­cil beträgt 1 000 mg und wird an Tag 1 jedes Zyklus verabreicht.

Tabelle 2: Dosierung von Gazyvaro während 6 Be­handlungszyklen von je­weils 28 Tagen Dauer bei Patienten mit CLL

¹ Siehe Abschnitt 5.1 für Informationen zur Dosis von Chlor­am­bu­cil.

Be­hand­lungs­dauer

Sechs Be­handlungszyklen je­weils über 28 Tage.

Verspätete oder versäumte Dosen

Wenn eine geplante Dosis von Gazyvaro versäumt wurde, sollte sie schnellstmöglich verabreicht werden und nicht bis zur nächsten geplanten Dosis gewartet werden. Das geplante Be­handlungsintervall für Gazyvaro sollte zwischen den einzelnen Dosierungen beibehalten werden.

Follikuläres Lymphom

Für Patienten mit FL ist die empfohlene Dosis von Gazyvaro in Kombination mit Chemotherapie in Tabelle 3 dargestellt.

Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom

Induktion (in Kombination mit Chemotherapie²)
Gazyvaro ist zusammen mit Chemotherapie wie folgt anzuwenden:

• sechs Be­handlungszyklen von je­weils 28 Tagen Dauer in Kombination mit Ben­da­mus­tin² oder

• sechs Be­handlungszyklen von je­weils 21 Tagen Dauer in Kombination mit Cy­clo­phos­pha­mid, Do­xo­ru­bi­cin, Vin­cristin oder Pred­ni­so­lon (CHOP), gefolgt von 2 wei­te­ren Zyklen mit Gazyvaro allein, oder

• acht Be­handlungszyklen von je­weils 21 Tagen Dauer in Kombination mit Cy­clo­phos­pha­mid, Vin­cristin und Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon/Me­thyl­pred­ni­so­lon (CVP).

Erhaltung

Patienten, die auf eine Induktionstherapie mit Gazyvaro in Kombination mit Chemotherapie (CHOP oder CVP oder Ben­da­mus­tin) vollständig oder par­tiell ansprechen, erhalten weiterhin Gazyvaro 1 000 mg als Einzelsubstanz in Form ei­ner Erhaltungstherapie einmal alle 2 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren oder bis zu ei­ner Krankheitsprogression (je nachdem, was zuerst eintritt).

Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Be­handlung mit Ri­tu­xi­mab oder ei­nem Ri­tu­xi­mab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Be­handlung progredient wurden

Induktion (in Kombination mit Ben­da­mus­tin²)

Gazyvaro ist in Kombination mit Ben­da­mus­tin² in sechs Be­handlungszyklen von je­weils 28 Tagen Dauer anzuwenden.

Erhaltung

Patienten, die auf eine Induktionstherapie (d. h. die ersten 6 Be­handlungszyklen) mit Gazyvaro in Kombination mit Ben­da­mus­tin vollständig oder par­tiell ansprechen oder deren Er­krankung nicht weiter fortgeschritten ist, erhalten weiterhin Gazyvaro 1 000 mg als Einzelsubstanz in Form ei­ner Erhaltungstherapie einmal alle 2 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren oder bis zu ei­ner Krankheitsprogression (je nachdem, was zuerst eintritt).

Tabelle 3: Follikuläres Lymphom: Dosierung von Gazyvaro während der Induktionstherapie, gefolgt von ei­ner Erhaltungstherapie

² Siehe Abschnitt 5.1 für Informationen zur Dosis von Ben­da­mus­tin.

Dauer der Be­handlung

Induktionstherapie mit ei­ner Dauer von et­wa 6 Monaten (sechs Be­handlungszyklen mit Gazyvaro von je­weils 28 Tagen Dauer bei Kombination mit Ben­da­mus­tin bzw. acht Be­handlungszyklen mit Gazyvaro von je­weils 21 Tagen Dauer bei Kombination mit CHOP oder CVP), gefolgt von ei­ner Erhaltungstherapie einmal alle 2 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren oder bis zu ei­ner Krankheitsprogression (je nachdem, was zuerst eintritt).

Verspätete oder versäumte Dosen

Wenn eine geplante Dosis von Gazyvaro versäumt wurde, sollte sie schnellstmöglich verabreicht werden. Lassen Sie diese nicht aus und warten Sie nicht bis zur nächsten geplanten Dosis.
Bei Auftreten ei­ner Toxizität vor Tag 8 bzw. Tag 15 in Be­handlungszyklus 1, die ein Aufschieben der Be­handlung erfordert, sollten diese Dosen nach Abklingen der Toxizität verabreicht werden. In solchen Fällen werden alle nachfolgenden Arztbesuche und der Beginn von Be­handlungszyklus 2 ent­sprechend der Verspätung in Zyklus 1 verschoben.

Während der Erhaltungstherapie sollte das ursprüngliche Dosierungsschema für nachfolgende Dosen beibehalten werden.

Dosis­an­pas­sun­gen während der Be­handlung (alle Indikationen)

Eine Dosisreduktion von Gazyvaro wird nicht empfohlen.

Zur Be­handlung von symptomatischen unerwünschten Er­eignissen (einschließlich IRR), siehe Abschnitt unten (Be­handlung von IRR oder Abschnitt 4.4)

Besondere Personengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

Bei Patienten mit leichten bis mit­tel­schwe­ren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (bei ei­ner Krea­tinin-Clearance [CrCl] 30 – 89 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Gazyvaro wurden bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CrCl < 30 ml/min) nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Gazyvaro bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen sind nicht erwiesen. Es kön­nen keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Gazyvaro bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Gazyvaro ist für die intravenöse Anwendung bestimmt. Es sollte mit­tels separaten Zugangs als intravenöse Infusion nach Verdünnung verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6). Die Infusionen von Gazyvaro dürfen nicht als intravenöse Druck- oder Bo­lus­in­jektion an­ge­wendet werden.

Hinweise zur Verdünnung von Gazyvaro vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Anleitungen zur Infusionsgeschwindigkeit sind in den Tabellen 4 – 6 zusammengefasst.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Tabelle 4: Chronische lymphatische Leukämie: Standardinfusionsgeschwindigkeit ohne IRR/Über­emp­find­lich­keit und Empfehlungen für den Fall ei­ner IRR bei vorheriger Infusion

Follikuläres Lymphom (FL)

Gazyvaro ist in Zyklus 1 mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit zu verabreichen (siehe Tabelle 5). Bei Patienten, bei denen während des 1. Zyklus keine IRR von Grad ≥ 3 aufgetreten ist, kann Gazyvaro ab Zyklus 2 als Kurzinfusion (ca. 90 Minuten) (short duration infusion – SDI) an­ge­wendet werden (siehe Tabelle 6).

Tabelle 5: Follikuläres Lymphom: Standardinfusionsgeschwindigkeit und Empfehlungen für den Fall ei­ner IRR bei vorheriger Infusion

Tabelle 6: Follikuläres Lymphom: Kurzinfusionsgeschwindigkeit und Empfehlungen, falls unter der vorherigen Infusion eine IRR aufgetreten ist

Umgang mit IRR (alle Indikationen)

Der Umgang mit IRR kann eine vorübergehende Unterbrechung, eine Reduzierung der Infusionsgeschwindigkeit oder einen Abbruch der Be­handlung mit Gazyvaro, wie unten beschrieben, erfordern (siehe auch Abschnitt 4.4).

• Grad 4 (lebensbedrohlich): Die Infusion muss angehalten und die Therapie dauerhaft abgebrochen werden.

• Grad 3 (schwer): Die Infusion muss vorübergehend angehalten und die Symptome behandelt werden. Nach Rückgang der Symptome kann die Infusion erneut begonnen werden, mit nicht mehr als der halben vorherigen Geschwindigkeit (damit ist die Geschwindigkeit gemeint, die zum Zeitpunkt des Auftretens der IRR verwendet wurde). Wenn der Patient keine Symptome ei­ner IRR entwickelt, kann die Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallen wieder erhöht werden, die der Be­handlungsdosis ent­sprechen (siehe Tabellen 4 - 6). Bei Patienten mit CLL, die die Tag-1-(Zyklus-1-)Dosis über zwei Tage verteilt erhalten, kann die Infusionsgeschwindigkeit für Tag 1 nach ei­ner Stunde wieder bis auf 25 mg/Std. erhöht werden, aber nicht höher.
  Die Infusion muss angehalten und die Therapie dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient erneut Symptome ei­ner IRR von Grad 3 entwickelt.

• Grad 1 – 2 (leicht bis mit­telschwer): Die Infusionsgeschwindigkeit muss verringert und die Symptome behandelt werden. Nach Rückgang der Symptome kann die Infusion fortgesetzt werden und wenn der Patient keine Symptome ei­ner IRR entwickelt, kann die Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallen wieder erhöht werden, die der Be­handlungsdosis ent­sprechen (siehe Tabellen 4 - 6). Bei Patienten mit CLL, welche die Tag-1-(Zyklus-1-) Dosis über zwei Tage verteilt erhalten, kann die Infusionsgeschwindigkeit für Tag 1 nach ei­ner Stunde wieder bis auf 25 mg/Std. erhöht werden, aber nicht höher.

Der Umgang mit IRR während ei­ner Kurzinfusion

• Grad 4 (lebensbedrohlich): Die Infusion muss angehalten und die Therapie dauerhaft abgebrochen werden.

• Grad 3 (schwer): Die Infusion muss vorübergehend angehalten und die Symptome behandelt werden. Nach Rückgang der Symptome kann die Infusion erneut begonnen werden, allerdings nicht mit mehr als der halben vorherigen Geschwindigkeit (damit ist die Geschwindigkeit gemeint, die zum Zeitpunkt des Auftretens der IRR verwendet wurde) und nicht schneller als 400 mg/Std. Wenn der Patient nach Wiederaufnahme der Infusion eine zweite IRR von Grad 3 entwickelt, muss die Infusion angehalten und die Therapie dauerhaft abgebrochen werden. Wenn die Infusion ohne wei­te­re IRR von Grad 3 abgeschlossen werden kann, ist die nächste Infusion mit ei­ner Geschwindigkeit zu verabreichen, die nicht höher ist als die Standardinfusionsgeschwindigkeit.

• Grad 1 – 2 (leicht bis mit­telschwer): Die Infusionsgeschwindigkeit muss verringert und die Symptome behandelt werden. Nach Rückgang der Symptome kann die Infusion fortgesetzt werden und wenn der Patient keine Symptome ei­ner IRR entwickelt, kann die Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallen wieder erhöht werden, die der Be­handlungsdosis ent­sprechen (siehe Tabellen 5 - 6).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen der Handelsname und die Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimit­tels in der Patientenakte eindeutig dokumentiert (oder angegeben) werden.

Basierend auf ei­ner Subgruppenanalyse bei Patienten mit nicht vorbehandeltem fortgeschrittenem follikulärem Lymphom ist die Wirk­samkeit bei Patienten mit FLIPI 0 - 1 (Niedrigrisikogruppe) derzeit nicht aussagekräftig (siehe Abschnitt 5.1). Für die Therapiewahl dieser Patienten ist das Gesamtsicherheitsprofil von Gazyvaro plus Chemotherapie und die spezifische Patientensituation sorgfältig zu bedenken.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (infusion related reactions, IRR)

Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen bei Patienten, die Gazyvaro erhielten, waren IRR, die vorwiegend während der ersten 1 000 mg Infusion auftraten. Die IRR kön­nen mit ei­nem Zytokin-Freisetzungssyndrom in Zusammenhang stehen, das ebenfalls bei mit Gazyvaro behandelten Patienten berichtet wurde. Bei Patienten mit CLL, die, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, kombinierte Maßnahmen zur Prävention von IRR erhielten (adäquate Gabe von Cor­ti­co­ste­roi­den, oralen An­alge­ti­ka/Antihistaminika, Absetzen antihypertensiver Arzneimit­tel am Morgen der ersten Infusion und die Ver­ab­rei­chung der ersten Dosis des Zyklus 1 verteilt über 2 Tage), wurde eine nied­ri­gere Inzidenz für IRR aller Grade be­ob­ach­tet. Die Häufigkeit der IRR von Grad 3 – 4 (basierend auf ei­ner kleinen Anzahl an Patienten) war vor und nach der Einführung präventiver Maßnahmen ähnlich. Die präventiven Maßnahmen zur Reduzierung von IRR sollten befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Inzidenz und der Schweregrad der infusionsbedingten Symptome gingen nach der ersten 1 000-mg-Infusion stark zurück, wobei bei den meisten Patienten während der nachfolgenden Zyklen von Gazyvaro keine IRR auftraten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei der Mehrzahl der Patienten, unabhängig von der Indikation, waren die IRR leicht bis mit­telschwer und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehendes Anhalten der ersten Infusion kontrolliert werden. Es wurden aber auch schwere und lebensbedrohliche IRR be­ob­ach­tet, die ei­ner symptomatischen Be­handlung bedurften. Das klinische Erscheinungsbild von IRR kann sich mit dem von Im­mun­glo­bu­lin E(IgE)-vermit­telten allergischen Reaktionen decken (z. B. Anaphylaxie). Patienten mit hoher Tumorlast und/oder ei­ner hohen zirkulierenden Lym­pho­zy­tenzahl bei CLL [> 25 x 10⁹/l] unterliegen möglicherweise ei­nem hö­he­ren Risiko für schwere IRR. Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (CrCl < 50 ml/min) und bei Patienten mit sowohl CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) > 6 als auch CrCl < 70 ml/min be­steht ein hö­he­res Risiko für IRR, einschließlich schwerer IRR (siehe Abschnitt 4.8). Zur Be­handlung von IRR siehe Abschnitt 4.2, „Dosierung und Art der Anwendung“.

Wenn beim Patienten ei­nes der folgenden Er­eignisse auftritt, dürfen keine wei­te­ren Infusionen von Gazyvaro verabreicht werden:

• aku­te lebensbedrohliche Atemwegssymptome,

• eine IRR Grad 4 (d. h. lebensbedrohlich) oder

• zum zweiten Mal eine IRR Grad 3 (verlängert/rezidivierend) (nach Wiederaufnahme der ersten Infusion oder während ei­ner nachfolgenden Infusion).

Patienten mit bereits vorbe­ste­henden Herz- oder Lungenerkrankungen sollten während der Infusion und in der Zeit danach sorgfältig überwacht werden. Während der intravenösen Infusionen von Gazyvaro kann eine Hypotonie auftreten. Deshalb sollte 12 Stunden vor und während jeder Infusion von Gazyvaro sowie in der ersten Stunde nach der Ver­ab­rei­chung ein Aussetzen von blutdrucksenkenden Be­handlungen in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit aku­tem Risiko für die Entwicklung ei­ner hypertensiven Krise sollten der Nutzen und die Risiken des Aussetzens ihrer antihypertensiven Me­di­kation sorgfältig abgewogen werden.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Bei mit Gazyvaro behandelten Patienten wurde über sofortige Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie) sowie über verzögerte Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (z. B. Serumkrankheit) berichtet. Die klinische Ab­grenzung von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen und Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion kann schwierig sein. Die Symptome von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kön­nen nach vorheriger Exposition auftreten und sehr selten nach der ersten Infusion. Wenn während oder nach ei­ner Infusion der Verdacht auf eine Über­emp­find­lich­keitsreaktion be­steht, muss die Infusion angehalten und die Be­handlung dauerhaft abgesetzt werden. Patienten mit bekannter Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Obi­nu­tu­zu­mab dürfen nicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tumorlysesyndrom (TLS)

Unter der Be­handlung mit Gazyvaro wurde das Auftreten ei­nes TLS berichtet. Patienten, bei denen ein Risiko für TLS vermutet wird (z. B. Patienten mit ei­ner hohen Tumorlast und/oder ei­ner hohen zirkulierenden Lym­pho­zy­tenzahl [> 25 x 10⁹/l] und/oder ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung [CrCl < 70 ml/min]), sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte aus ei­ner ange­mes­senen Hy­dratation und der Gabe von Urikostatika (z. B. Allo­pu­ri­nol) oder ei­ner geeigneten alterna­ti­ven Be­handlung wie mit Uricase (z. B. Ras­bu­ri­ca­se) be­stehen und 12 bis 24 Stunden vor Beginn der Infusion von Gazyvaro gemäß üblicher Praxis erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Alle Patienten, bei denen ein Risiko vermutet wird, sollten während der ersten Be­handlungstage sorgfältig be­ob­ach­tet werden, insbesondere im Hinblick auf die Nierenfunktion, Ka­li­um- und die Harnsäurewerte. Zusätzliche Richtlinien gemäß üblicher Praxis sind zu befolgen. Zur Be­handlung des TLS müssen der Elek­tro­lyt­haus­halt korrigiert, die Nierenfunktion und der Flüs­sig­keitshaushalt überwacht und je nach Bedarf unterstützende Be­handlungsmaßnahmen einschließlich Dialyse durchgeführt werden.

Neu­tro­pe­nie

Schwere und lebensbedrohliche Neu­tro­pe­nie, einschließlich fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie, wurde unter Be­handlung mit Gazyvaro berichtet. Patienten, bei denen eine Neu­tro­pe­nie auftritt, sollten bis zur Wiederherstellung normaler Werte durch regelmäßige Laboruntersuchungen engmaschig überwacht werden. Wenn eine Be­handlung erforderlich ist, sollte sie ent­sprechend den lokalen Empfehlungen erfolgen und die Ver­ab­rei­chung von G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor) in Betracht gezogen werden. Etwaige Zeichen für Begleitinfektionen sollten ent­sprechend behandelt werden. Im Falle ei­ner schweren oder le­bens­be­droh­li­ch­en Neu­tro­pe­nie sollte eine verzögerte Dosierung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit schwerer und länger als eine Woche anhaltender Neu­tro­pe­nie wird während der Be­hand­lungs­dauer eine antimikrobielle Prophylaxe bis zur Verminderung der Neu­tro­pe­nie auf Grad 1 oder 2 ausdrücklich empfohlen. Eine antivirale und antimykotische Prophylaxe sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Spät einsetzende Neu­tro­pe­nie (Eintritt > 28 Tage nach Be­handlungsende) oder anhaltende Neu­tro­pe­nie (Dauer mehr als 28 Tage nach Abschluss/Abbruch der Be­handlung) kön­nen auftreten. Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (CrCl < 50 ml/min) be­steht ein hö­he­res Risiko für eine Neu­tro­pe­nie (siehe Abschnitt 4.8).

Throm­bo­zyto­pe­nie

Schwere und lebensbedrohliche Throm­bo­zyto­pe­nie, einschließlich aku­ter Throm­bo­zyto­pe­nie (Eintreten innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion), wurde unter Be­handlung mit Gazyvaro be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (CrCl < 50 ml/min) be­steht ein hö­he­res Risiko für eine Throm­bo­zyto­pe­nie (siehe Abschnitt 4.8). Tödlich verlaufende Blu­tungs­er­eig­nis­se wurden ebenfalls in Zyklus 1 bei Patienten berichtet, die mit Gazyvaro behandelt wurden. Ein klarer Zusammenhang zwischen Throm­bo­zyto­pe­nie und Blu­tungs­er­eig­nis­sen konnte nicht festgestellt werden.

Patienten sollten insbesondere während des ersten Zyklus engmaschig auf eine Throm­bo­zyto­pe­nie überwacht werden. Bei schweren oder le­bens­be­droh­li­ch­en Throm­bo­zyto­pe­nien sollten bis zur Wiederherstellung normaler Werte regelmäßige Laboruntersuchungen durchgeführt und eine Dosisverzögerung in Erwägung gezogen werden. Eine Transfusion von Blutpro­dukten (d. h. Thrombozytentransfusion) gemäß lokalen Empfehlungen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Die Anwendung anderer be­glei­ten­der Therapien, wie z. B. von Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern oder Antikoagulantien, welche Throm­bo­zyto­pe­nie-assoziierte Er­eignisse verschlechtern könnten, sollte ebenso überdacht werden, insbesondere während des ersten Zyklus.

Ge­rin­nungs­störungen, einschließlich disseminierter intravaskulärer Ge­rinnung (DIC)

DIC, einschließlich tödlicher Er­eignisse, wurden in klinischen Studien und in der Überwachung nach Markteinführung bei Patienten, die Gazyvaro erhielten, berichtet. In den meisten Fällen handelte es sich um verdeckte/ kompensierte DIC mit subklinischen (asymptomatischen) Ver­än­de­run­gen der Thrombozyten und der Laborkoagulationsparameter, die innerhalb von 1-2 Tagen nach der ersten Infusion auftraten und in der Regel innerhalb von ein bis zwei Wochen spontan abklangen und die kein Absetzen des Arzneimit­tels bzw. keine spezifische Intervention erforderten. In einigen Fällen waren die Er­eignisse mit IRR und/oder TLS assoziiert. Es wurden keine spezifischen Baseline-Risikofak­toren für DIC identifiziert. Patienten mit Verdacht auf eine verdeckte/ kompensierte DIC sollten engmaschig mit Ge­rinnungsparametern, einschließlich Thrombozyten, und klinischer Beobachtung auf Anzeichen oder Symptome ei­ner manifesten DIC überwacht werden. Gazyvaro sollte beim ersten Auftreten des Verdachts auf manifeste DIC abgesetzt und eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden.

Verschlechterung vorbe­ste­hen­der Herzerkrankungen

Bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Herzerkrankung sind unter Be­handlung mit Gazyvaro Arrhythmien (wie z. B. Vor­hof­flim­mern und Ta­chy­ar­rhyth­mien), Angina pectoris, aku­tes Koronarsyndrom, Myo­kard­infarkt und Herzversagen aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Er­eignisse kön­nen als Teil ei­ner IRR auftreten und tödlich verlaufen. Patienten mit ei­ner Herzerkrankung in der Anamnese sollten daher engmaschig überwacht werden. Außerdem ist bei diesen Patienten eine Hy­dratation mit Vorsicht durchzuführen, um eine po­ten­zielle Flüs­sig­keitsüberlastung zu vermeiden.

Infektionen

Bei Vorliegen ei­ner aktiven Infektion sollte Gazyvaro nicht verabreicht werden. Die Anwendung von Gazyvaro bei Patienten mit rezidivierenden oder chronischen Infektionen in der Anamnese sollte mit Vorsicht erfolgen. Schwerwiegende Bak­te­rien-, Pilz- und Vi­rus­in­fek­tio­nen (letztere neu oder reak­ti­viert) kön­nen während und nach Abschluss der Be­handlung mit Gazyvaro auftreten. Tödlich verlaufende Infektionen wurden berichtet.

Bei Patienten (CLL) mit sowohl CIRS > 6 als auch CrCl < 70 ml/min be­steht ein hö­he­res Risiko für Infektionen, einschließlich schwerwiegender Infektionen (siehe Abschnitt 4.8). In den Studien zum follikulären Lymphom wurde in allen Studienphasen, einschließlich der Nachbeobachtungszeit, ein ge­häuf­tes Auftreten von Infektionen be­ob­ach­tet, welches in der Erhaltungsphase am höchsten war. In der Nachbeobachtungszeit wurden Infektionen von Grad 3 – 5 häufiger bei jenen Patienten be­ob­ach­tet, die in der Induktionsphase Gazyvaro plus Ben­da­mus­tin erhalten hatten.

He­pa­ti­tis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die mit anti-CD20-Antikörpern einschließlich Gazyvaro behandelt werden, kann eine Reaktivierung des He­pa­ti­tis-B-Vi­rus (HBV) auftreten, die in einigen Fällen zu fulminanter He­pa­ti­tis, Le­berversagen und zum Tod geführt hat (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen Patienten soll vor Beginn der Be­handlung mit Gazyvaro eine HBV-Testung durchgeführt werden. Diese sollte mindestens den He­pa­ti­tis-B-Ober­flä­chen­anti­gen(HBsAg)-Status und den He­pa­ti­tis-B-Core-Antikörper(HBcAk-)Status beinhalten und kann, gemäß lokalen Empfehlungen, mit wei­te­ren geeigneten Markern ergänzt werden. Patienten mit aktiver He­pa­ti­tis-B-Er­krankung dürfen nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Patienten mit ei­ner positiven He­pa­ti­tis-B-Serologie sollen vor Be­handlungsbeginn einen Spe­zialisten für Le­bererkrankungen aufsuchen und gemäß lokalen me­di­zi­ni­schen Standards überwacht und behandelt werden, um eine He­pa­ti­tis-B-Reaktivierung zu verhindern.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Bei mit Gazyvaro behandelten Patienten kann eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen Patienten mit neu auftretender oder ei­ner Veränderung ei­ner bereits existierenden neurologischen Symptomatik ist die Di­a­gno­se ei­ner PML in Betracht zu ziehen. Die Symptome ei­ner PML sind unspezifisch und kön­nen in Abhängigkeit von der betroffenen Region des Gehirns variieren. Motorische Symptome mit Befunden im Corticospi­naltrakt (z. B. Muskelschwäche, Lähmungen und Wahr­neh­mungs­stö­run­gen), sensorische Auffälligkeiten, zerebelläre Symptome und Gesichtsfeldausfälle sind häufig. Es kön­nen auch sogenannte kortikale Anzeichen/Symptome auftreten (z. B. Aphasie oder visuell-räumliche Desorientierung). Die Abklärung ei­ner PML beinhaltet unter anderem eine fachärztliche neurologische Untersuchung, eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns und eine Lumbalpunktion (Liquoruntersuchung auf John-Cunningham-Vi­rus-DNA). Während der Überprüfung auf eine mögliche PML sollte die Be­handlung mit Gazyvaro unterbrochen und, falls die PML bestätigt wird, dauerhaft abgesetzt werden. Es ist auch zu erwägen, eine be­glei­ten­de Chemotherapie oder immunsupprimierende Therapie abzusetzen oder zu reduzieren. Zur Abklärung und Be­handlung der PML sollte der Patient an einen Neurologen überwiesen werden.

Immunisierung

Die Sicherheit ei­ner Immunisierung mit viralen Lebend- oder ab­ge­schwäch­ten Impf­stoffen nach ei­ner Be­handlung mit Gazyvaro wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Le­bend­impf­stof­fen wird während der Be­handlung und bis zur B-Zell-Regeneration nicht empfohlen.

Exposition mit Obi­nu­tu­zu­mab in utero und Impfung von Säuglingen mit Le­bend­impf­stof­fen

Säuglinge von Müttern, die während der Schwangerschaft Gazyvaro ausgesetzt waren, sollten hinsichtlich ei­ner po­ten­ziellen B-Zell-Depletion überwacht werden. Die Impfung von Säuglingen mit Le­bend­impf­stof­fen sollte verschoben werden, bis sich ihre B-Zell-Werte nor­ma­li­siert haben. Die Sicherheit und der Zeitpunkt der Impfung sollten mit dem zuständigen Kinderarzt besprochen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimit­telwechselwirkungen durchgeführt. Es wurden jedoch begrenzte Substudien zur Erfassung von Arzneimit­telwechselwirkungen mit Gazyvaro und Ben­da­mus­tin, CHOP, Fludarabin und Cy­clo­phos­pha­mid (FC) und Chlor­am­bu­cil durchgeführt.

Ein Risiko für Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln kann nicht ausgeschlossen werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Obi­nu­tu­zu­mab ist weder ein Substrat noch ein Hem­mer oder Induktor des Cytochrom P450 (CYP450), der Uridindiphos­phat-Glucuronyltransferase(UGT-)En­zy­me oder von Transportern wie P-Glykoprotein. Deshalb wird keine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Arzneimit­teln erwartet, die über diese Enzymsysteme metabolisiert werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit Gazyvaro hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ben­da­mus­tin, FC, Chlor­am­bu­cil oder einzelnen Komponenten der CHOP-Therapie. Ebenso gab es keine ersichtlichen Wirkungen von Ben­da­mus­tin, FC, Chlor­am­bu­cil oder CHOP auf die Pharmakokinetik von Gazyvaro.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Aufgrund der immunsuppressiven Wirkung von Obi­nu­tu­zu­mab wird die Impfung mit Le­bend­impf­stof­fen während der Be­handlung und bis zur Normalisierung der B-Zell-Werte nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Kombination von Obi­nu­tu­zu­mab mit Chlor­am­bu­cil, Ben­da­mus­tin, CHOP oder CVP kann das Risiko, eine Neu­tro­pe­nie zu entwickeln, erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während und in den 18 Monaten nach der Be­handlung mit Gazyvaro eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft

Eine Repro­duktionsstudie bei Cynomolgus-Affen ergab keinen Hinweis auf em­bryo-fe­tale Toxizität oder auf Teratogenität, führte jedoch bei den Nachkommen zu ei­ner kompletten Depletion der B-Lym­pho­zy­ten. Innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt kehrten die B-Zellzahlen bei den Nachkommen auf normale Werte zurück und die immunologische Funktion war wiederher­ge­stellt. Die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Obi­nu­tu­zu­mab lagen bei den Nachkommen an Tag 28 nach der Geburt im Bereich der Kon­zen­tra­tio­nen im mütterlichen Serum, während die Kon­zen­tra­tio­nen in der Milch am selben Tag sehr gering waren. Das deutet darauf hin, dass Obi­nu­tu­zu­mab die Plazentaschranke passiert (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt keine Daten zur Anwendung von Obi­nu­tu­zu­mab bei schwangeren Frauen. Gazyvaro sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das mögliche Risiko.

Im Falle ei­ner Exposition während der Schwangerschaft kann bei Säuglingen aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimit­tels mit ei­ner B-Zell-Depletion gerechnet werden. Bei Säuglingen, deren Mütter während ihrer Schwangerschaft Gazyvaro ausgesetzt waren, sollte eine Ver­schiebung von Impfungen mit Le­bend­impf­stof­fen in Betracht gezogen werden, bis sich die B-Zell-Werte des Säuglings wieder nor­ma­li­siert haben (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

In Tierstudien wurde gezeigt, dass Obi­nu­tu­zu­mab in die Muttermilch übertritt (siehe Abschnitt 5.3).

Da hu­manes Im­mun­glo­bu­lin G (IgG) beim Men­schen in die Muttermilch übertritt und das Potenzial für eine Resorption und Schädigung beim Säugling unbekannt sind, sollte Frauen empfohlen werden, während der Therapie mit Gazyvaro und in den 18 Monaten nach der letzten Dosis von Gazyvaro nicht zu stillen.

Fertilität

Es wurden keine speziellen Tierstudien durchgeführt, um die Wirkung von Obi­nu­tu­zu­mab auf die Fertilität zu beurteilen. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Ver­ab­rei­chung bei Cynomolgus-Affen hatte Obi­nu­tu­zu­mab keine negativen Auswirkungen auf die männlichen oder weib­li­chen Repro­duktionsor­gane (siehe Abschnitt 5.3).

Gazyvaro hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. IRR sind während der ersten Infusion mit Gazyvaro sehr häufig und Patienten, bei denen infusionsbedingte Symptome auftreten, wird geraten, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen wurden während der Induktionstherapie, Erhaltungstherapie und während der Nachbeobachtungszeit bei indolentem Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL), einschließlich FL, sowie bei der Be­handlung und Nachbeobachtungszeit der CLL in den drei zulassungsrelevanten klinischen Studien festgestellt:

• BO21004/CLL11 (n = 781): Patienten mit nicht vorbehandelter CLL

• BO21223/GALLIUM (n = 1 390): Patienten mit nicht vorbehandeltem iNHL (davon 86 % der Patienten mit ei­nem FL)

• GAO4753g/GADOLIN (n = 409): Patienten mit iNHL (davon 81 % der Patienten mit ei­nem FL), die auf eine Be­handlung mit Ri­tu­xi­mab oder ei­nem Ri­tu­xi­mab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Be­handlung progredient wurden

In diesen Studien wurde Gazyvaro in Kombination mit Chlor­am­bu­cil bei CLL und mit Ben­da­mus­tin, CHOP oder CVP, gefolgt von ei­ner Erhaltungstherapie mit Gazyvaro bei iNHL untersucht. In die Studien BO21223/GALLIUM und GAO4753g/GADOLIN wurden Patienten mit iNHL einschließlich FL aufgenommen. Um die Sicherheitsinformationen so umfassend wie möglich darzustellen, wurde die nachfolgende Analyse der Nebenwirkungen mit der gesamten Studienpopulation durchgeführt (d. h. mit iNHL).

Tabelle 7 listet alle Nebenwirkungen auf, einschließlich der aus den zulassungsrelevanten Studien (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN), die in mindestens ei­ner dieser Studien mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz (Unterschied von ≥ 2 %) im Gazyvaro Arm als im Arm mit der betreffenden Vergleichstherapie aufgetreten sind:

• Patienten mit CLL, die Gazyvaro plus Chlor­am­bu­cil erhielten, verglichen mit Chlor­am­bu­cil-Mo­notherapie oder Ri­tu­xi­mab plus Chlor­am­bu­cil (Studie BO21004/CLL11)

• Patienten mit nicht vorbehandeltem iNHL, die Gazyvaro plus Chemotherapie (Ben­da­mus­tin, CHOP, CVP) erhielten, gefolgt von ei­ner Erhaltungstherapie mit Gazyvaro bei Patienten, die auf die Be­handlung ansprachen, verglichen mit Ri­tu­xi­mab plus Chemotherapie, gefolgt von ei­ner Ri­tu­xi­mab-Erhaltungstherapie bei Patienten, die auf die Be­handlung ansprachen (Studie BO21223/GALLIUM)

• Patienten mit iNHL, die auf eine Be­handlung mit Ri­tu­xi­mab oder ei­nem Ri­tu­xi­mab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Be­handlung progredient wurden, und die Gazyvaro plus Ben­da­mus­tin erhielten, gefolgt von ei­ner Erhaltungstherapie mit Gazyvaro bei ei­ner kleinen Anzahl von Patienten, verglichen mit ei­ner Ben­da­mus­tin-Mo­notherapie (Studie GAO4753g/GADOLIN)

Die in Tabelle 7 angegebenen Inzidenzen (alle Grade und Grad 3 – 5) sind die für die jeweilige Nebenwirkung höchsten Werte, die in ei­ner der drei Studien festgestellt wurden.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 7: Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die bei Patienten^# berichtet wurden, die Gazyvaro plus Chemotherapie erhielten^*

^# Nur die größte in den Studien be­ob­ach­tete Häufigkeit ist berichtet (basierend auf den Studien BO21004 [nicht vorbehandelte CLL], BO21223 [nicht vorbehandeltes fortgeschrittenes iNHL] und GAO4753g [Ri­tu­xi­mab refraktäres iNHL]).
^## Disseminierte intravaskuläre Ge­rinnung (DIC), einschließlich tödlicher Er­eignisse, wurde in klinischen Studien und in der Überwachung nach der Markteinführung bei Patienten, die Gazyvaro erhielten, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
^† Es wurden keine Nebenwirkungen von Grad 5 mit ei­nem Unterschied von ≥ 2 % zwischen den Be­handlungsarmen be­ob­ach­tet.
* Chemotherapie: Chlor­am­bu­cil bei CLL; Ben­da­mus­tin, CHOP, CVP bei iNHL, einschließlich FL.
^§ auch während der Erhaltungstherapie mit mindestens 2 % hö­he­rer Inzidenz im Gazyvaro Arm be­ob­ach­tet (BO21223).
**Basierend auf Exponierung in klinischen Studien in FL und CLL

Das Nebenwirkungsprofil der Patienten mit FL stimmte in beiden Studien mit dem der Gesamtpopulation der Patienten mit iNHL überein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die in den folgenden Abschnitten bei iNHL angegebenen Inzidenzen sind die höchsten Werte, die für die jeweilige Nebenwirkung in ei­ner der zulassungsrelevanten Studien festgestellt wurden (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

Die Studie MO40597 wurde konzipiert, um das Sicherheitsprofil von Kurzinfusionen (ca. 90 Minuten) ab Zyklus 2 bei Patienten mit zuvor unbehandeltem FL zu charakterisieren (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften).

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion

Die am häufigsten in Verbindung mit IRR berichteten Symptome (≥ 5 %) waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Kopf­schmerzen, Schwindelgefühl, Ermüdung/Fatigue, Schüttelfrost, Fieber, Hypotonie, Hautrötungen, Hypertonie, Tachykardie, Dyspnoe und Thoraxbeschwerden. Respiratorische Symptome, wie Bron­cho­spas­mus, Kehlkopf- oder Rachenreizung, Pfeifatmung, Kehlkopfödem, und kardiale Symptome, wie Vor­hof­flim­mern, wurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Chronische lymphatische Leukämie

Die Inzidenz der IRR war im Be­handlungsarm mit Gazyvaro plus Chlor­am­bu­cil höher als im Be­handlungsarm mit Ri­tu­xi­mab plus Chlor­am­bu­cil. Die Inzidenz der IRR betrug 66 % bei der ersten 1 000-mg-Infusion mit Gazyvaro (20 % der Patienten hatten eine IRR Grad 3 – 4). Insgesamt hatten7 % der Patienten eine IRR, die zum Abbruch der Therapie mit Gazyvaro führte. Die Inzidenz der IRR bei nachfolgenden Infusionen betrug bei der zweiten 1 000-mg-Dosis 3 % und danach 1 %. Nach der ersten 1 000-mg-Infusion von Zyklus 1 wurden keine IRR von Grad 3 – 5 mehr berichtet.

Bei Patienten, die, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, die empfohlenen Maßnahmen zur Prävention von IRR erhielten, wurde eine verringerte Inzidenz für IRR aller Grade be­ob­ach­tet. Die Häufigkeit der IRR von Grad 3 – 4 (die bei ei­ner relativ kleinen Anzahl an Patienten auftraten) war vor und nach der Umsetzung präventiver Maßnahmen vergleichbar.

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

IRR Grad 3 – 4 traten bei 12 % der Patienten auf. In Zyklus 1 war die Gesamtinzidenz von IRR bei Patienten, die Gazyvaro plus Chemotherapie erhielten, höher als bei Patienten im Vergleichsarm. Bei Patienten, die Gazyvaro plus Chemotherapie erhielten, war die Inzidenz von IRR an Tag 1 am höchsten und nahm bei den nachfolgenden Infusionen kontinuierlich ab. Dieser abnehmende Trend setzte sich während der Erhaltungstherapie mit Gazyvaro als Einzelsubstanz fort.
Außer in Zyklus 1 war die Inzidenz von IRR bei nachfolgenden Infusionen im Gazyvaro Arm und im Arm mit der Vergleichstherapie vergleichbar. Insgesamt kam es bei 4 % der Patienten zu ei­ner infusionsbedingten Reaktion, die zu ei­nem Abbruch der Be­handlung mit Gazyvaro führte.

Kurzinfusion bei Patienten mit follikulärem Lymphom

In der Studie MO40597, in der die Sicherheit von Kurzinfusionen untersucht wurde, kam es bei ei­nem größeren An­teil der Patienten in Zyklus 2 zu IRR jeglicher Grade, verglichen mit dem An­teil der Patienten in Studie BO21223, bei denen es in Zyklus 2 nach der Standardinfusion zu IRR kam (10/99 [10,1 %] vs. 23/529 [4,3 %]; die IRR wurden vom Prüfarzt auf irgendeine Komponente der Studientherapie zurückgeführt). In der Studie MO40597 trat bei kei­nem Patienten nach der Kurzinfusion in Zyklus 2 eine IRR von Grad ≥ 3 auf. In der Studie BO21223 trat bei 3/529 (0,6 %) Patienten in Zyklus 2 eine IRR von Grad ≥ 3 auf. Die Symptome und Anzeichen der IRR waren in beiden Studien ähnlich.

Die in der Studie MO40597/GAZELLE be­ob­ach­teten Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Studie MO40597/GAZELLE Kurzinfusion: Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion^a ent­sprechend des Zyklus (sicherheitsauswertbare Population)

Z = Zyklus; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; IRR - Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion
^a Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion, definiert als jedes Er­eignis, das während oder innerhalb von 24 Stunden nach Beendigung der Infusion mit der Studienbehandlung auftrat und vom Prüfarzt als mit irgendei­ner Komponente der Therapie in Zusammenhang stehend beurteilt wurde.
^b Z1 umfasste drei Infusionen mit der Standardinfusionsrate, die in wöchentlichen Abständen verabreicht wurden.
^c Die Patienten erhielten ab Z2 eine Kurzinfusion. Der Nenner bei Z2 und den nachfolgenden Zyklen stellt die Anzahl der Patienten dar, die in diesem Zyklus eine Kurzinfusion erhielten.
^d Patienten, die an Tag 2 von Zyklus 1 mit Ben­da­mus­tin behandelt wurden.

Neu­tro­pe­nie und Infektionen

Chronische lymphatische Leukämie

Die Inzidenz ei­ner Neu­tro­pe­nie war im Be­handlungsarm mit Gazyvaro plus Chlor­am­bu­cil höher (41 %) als im Be­handlungsarm mit Ri­tu­xi­mab plus Chlor­am­bu­cil. Die Neu­tro­pe­nie bildete sich spontan oder unter Anwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) zurück. Die Inzidenz von Infektionen betrug 38 % im Be­handlungsarm mit Gazyvaro plus Chlor­am­bu­cil und 37 % im Ri­tu­xi­mab plus Chlor­am­bu­cil-Therapiearm (Grad 3 – 5 Er­eignisse wurden mit ei­ner Inzidenz von 12 % bzw. 14 % und tödliche Er­eignisse mit ei­ner Inzidenz von < 1 % in beiden Be­handlungsarmen berichtet). Es wurden auch Fälle von anhaltender Neu­tro­pe­nie (2 % im Therapiearm mit Gazyvaro plus Chlor­am­bu­cil und 4 % im Ri­tu­xi­mab plus Chlor­am­bu­cil Therapiearm) sowie spät einsetzender Neu­tro­pe­nie (16 % im Therapiearm mit Gazyvaro plus Chlor­am­bu­cil und 12 % im Ri­tu­xi­mab plus Chlor­am­bu­cil-Therapiearm) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

Die Inzidenz ei­ner Neu­tro­pe­nie Grad 1 – 4 war im Be­handlungsarm mit Gazyvaro plus Chemotherapie höher (50 %) als im Be­handlungsarm mit der Vergleichstherapie, wobei das Risiko während der Induktionsphase erhöht war. Die Inzidenz ei­ner anhaltenden sowie spät ein­set­zen­den Neu­tro­pe­nie betrug 3 % bzw. 8 %. Die Inzidenz von Infektionen lag im Be­handlungsarm mit Gazyvaro plus Chemotherapie bei 81 % (Er­eignisse von Grad 3 – 5 wurden bei 22 % der Patienten und tödliche Er­eignisse bei 3 % der Patienten be­ob­ach­tet). Patienten, die eine Prophylaxe mit G-CSF erhielten, hatten eine nied­ri­gere Rate an Infektionen von Grad 3 – 5 (siehe Abschnitt 4.4).

Kurzinfusion bei Patienten mit follikulärem Lymphom

In der Studie MO40597, in der die Sicherheit von Kurzinfusionen untersucht wurde, wurde bei ei­nem größeren An­teil der Patienten Neu­tro­pe­nie als unerwünschtes Er­eignis berichtet, verglichen mit dem An­teil der Patienten in Studie BO21223, in der die Patienten die Infusion über die Standarddauer erhielten (69/113 [61,1 %] vs. 247/595 [41,5 %] je­weils während der Induktionsphase). Der Median und der Wertebereich der Neutrophilenzahl waren in beiden Studien zu jedem Zeitpunkt vergleichbar. Febrile Neu­tro­pe­nie wurde bei ei­nem vergleichbaren An­teil der Patienten in MO40597 und in BO21223 berichtet (6/113 [5,3 %] vs. 31/595 [5,2 %]). Eine Infektion wurde in MO40597 weni­ger häufig berichtet als in BO21223 (45/113 [39,8 %] vs. 284/595 [47,7 %]).

Throm­bo­zyto­pe­nie und Blu­tungs­er­eig­nis­se

Chronische lymphatische Leukämie

Die Inzidenz ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie war im Be­handlungsarm mit Gazyvaro plus Chlor­am­bu­cil höher als im Ri­tu­xi­mab plus Chlor­am­bu­cil-Therapiearm (16 % vs. 7 %), insbesondere während des ersten Be­handlungszyklus. Bei 4 % der Patienten, die mit Gazyvaro plus Chlor­am­bu­cil behandelt wurden, trat eine aku­te Throm­bo­zyto­pe­nie (innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion von Gazyvaro) auf (siehe Abschnitt 4.4). Die Gesamtinzidenz von Blu­tungs­er­eig­nis­sen war im Gazyvaro und im Ri­tu­xi­mab Be­handlungsarm ähnlich. Die Anzahl an tödlichen Blu­tungs­er­eig­nis­sen war zwischen den Be­handlungsarmen aus­ge­glichen; allerdings traten alle Er­eignisse mit Gazyvaro in Zyklus 1 auf. Es wurden keine Throm­bo­zyto­pe­nie Grad 5 Er­eignisse be­ob­ach­tet. Ein klarer Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Throm­bo­zyto­pe­nie und Blu­tungs­er­eig­nis­sen konnte nicht festgestellt werden.

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

Die Inzidenz ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie betrug 15 %. In Zyklus 1 trat eine Throm­bo­zyto­pe­nie im Be­handlungsarm mit Gazyvaro plus Chemotherapie häufiger auf. Eine Throm­bo­zyto­pe­nie während oder innerhalb von 24 Stunden nach Ende der Infusion (aku­te Throm­bo­zyto­pe­nie) wurde bei Patienten im Be­handlungsarm mit Gazyvaro plus Chemotherapie häufiger be­ob­ach­tet als im Arm mit der Vergleichstherapie. Die Inzidenz von Blu­tungs­er­eig­nis­sen war in allen Be­handlungsarmen vergleichbar. Blu­tungs­er­eig­nis­se und Blu­tungs­er­eig­nis­se von Grad 3 – 5 traten bei 12 % bzw. 4 % der Patienten auf. Blu­tungs­er­eig­nis­se mit töd­li­chem Ausgang sind bei weni­ger als 1 % der Patienten aufgetreten, von denen jedoch kei­nes in Zyklus 1 auftrat.

Kurzinfusion bei Patienten mit follikulärem Lymphom

In der Studie MO40597, in der die Sicherheit von Kurzinfusionen untersucht wurde, wurde bei ei­nem größeren An­teil der Patienten Throm­bo­zyto­pe­nie als unerwünschtes Er­eignis berichtet, verglichen mit der Studie BO21223, in der die Patienten während der gesamten Induktionsphase Infusionen über die Standarddauer erhielten (21/113 [28,6 %] vs. 63/595 [10,6 %] je­weils während der Induktionsphase). Der Median und der Wertebereich der Thrombozytenzahl waren in beiden Studien zu jedem Zeitpunkt vergleichbar. Kei­nes der in MO40597 berichteten Throm­bo­zyto­pe­nie-Er­eignisse stand mit Blutungen in Zusammenhang.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Chronische lymphatische Leukämie

In der zulassungsrelevanten Studie BO21004/CLL11 waren 46 % (156 von 336) der mit Gazyvaro plus Chlor­am­bu­cil behandelten Patienten mit CLL 75 Jahre oder älter (das mediane Alter betrug 74 Jahre). Bei diesen Patienten traten mehr schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse und unerwünschte Er­eignisse, die zum Tode führten, auf, als bei den Patienten unter 75 Jahren.

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

In den zulassungsrelevanten Studien (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) für iNHL traten bei Patienten, die 65 Jahre alt oder älter waren, mehr schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse und unerwünschte Er­eignisse, die zum Studienabbruch oder Tod führten, auf, als bei Patienten < 65 Jahren.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Chronische lymphatische Leukämie

In der zulassungsrelevanten Studie BO21004/CLL11 hatten 27 % (90 von 336) der mit Gazyvaro plus Chlor­am­bu­cil behandelten Patienten eine mit­tel­schwe­re Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CrCl < 50 ml/min). Bei diesen Patienten traten mehr schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse und unerwünschte Er­eignisse, die zum Tod führten, auf, als bei den Patienten mit ei­ner CrCl ≥ 50 ml/min (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Patienten mit ei­ner CrCl < 30 ml/min wurden aus der Studie ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

In den zulassungsrelevanten Studien (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) für iNHL hatten 5 % (35 von 698) bzw. 7 % (14 von 204) der mit Gazyvaro behandelten Patienten eine mit­tel­schwe­re Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CrCl < 50 ml/min). Bei diesen Patienten traten mehr schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse, unerwünschte Er­eignisse von Grad 3 – 5 und unerwünschte Er­eignisse, die zum Therapieabbruch führten (nur bei Patienten in Studie BO21223), auf, als bei den Patienten mit ei­ner CrCl ≥ 50 ml/min (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Patienten mit ei­ner CrCl < 40 ml/min wurden aus den Studien ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

Zusätzliche Sicherheitsinformationen aus klinischen Studienerfahrungen

Verschlimmerung vorbe­ste­hen­der Herzerkrankungen
Es wurden Fälle von Arrhythmien (wie z. B. Vor­hof­flim­mern und Ta­chy­ar­rhyth­mien), Angina pectoris, aku­tes Koronarsyndrom, Myo­kard­infarkt und Herzversagen bei ei­ner Be­handlung mit Gazyvaro berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Diese Er­eignisse kön­nen im Rahmen ei­ner IRR auftreten und tödlich verlaufen.

Auffällige Laborwerte

Es wurde eine vorübergehende Erhöhung der Le­ber­enzyme (As­par­tat­amino­trans­ferase [AST], Ala­nin­amino­trans­fer­ase [ALT] und alkalische Phos­phatase) kurz nach der ersten Infusion mit Gazyvaro be­ob­ach­tet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51‑59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

Aus klinischen Studien am Men­schen liegen keine Er­fahrungen mit Überdosierungen vor. In klinischen Studien mit Gazyvaro wurden Dosen von 50 mg bis einschließlich 2 000 mg pro Infusion verabreicht. Inzidenz und Schweregrad der in diesen Studien berichteten Nebenwirkungen scheinen nicht dosis­ab­hängig zu sein.

Bei ei­ner Überdosierung sollte die Infusion sofort unterbrochen oder re­du­ziert werden und der Patient engmaschig überwacht werden. So­lange der Patient B-Zell depletiert ist, sollte in Erwägung gezogen werden, das Blutbild sowie den Patienten auf ein erhöhtes Infektionsrisiko regelmäßig zu überwachen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FA03

Wirkmechanismus

Obi­nu­tu­zu­mab ist ein re­kom­bi­nan­ter monoklonaler hu­manisierter und durch Glycoengineering mo­di­fi­zier­ter Typ-II-anti-CD20-Antikörper vom IgG1-Isotyp. Er richtet sich gezielt ge­gen die extrazel­lu­lä­re Schleife des CD20-Transmembranantigens auf der Oberfläche nicht-maligner und maligner prä-B- und reifer B-Lym­pho­zy­ten, nicht aber ge­gen hämatopoetische Stammzellen, pro-B-Zel­len, normale Plasmazellen oder anderes normales Ge­we­be. Glycoengineering des Fc-An­teils von Obi­nu­tu­zu­mab führt im Vergleich zu nicht durch Glycoengineering mo­di­fi­zierten Antikörpern zu ei­ner hö­he­ren Affinität für Fcγ-RIII-Re­zep­tor­en auf den Immuneffektorzellen, wie z. B. den na­tür­li­chen Killerzellen (NK-Zel­len), Makrophagen und Mo­nozyten.

In präklinischen Studien induziert Obi­nu­tu­zu­mab den direkten Zelltod und vermit­telt eine antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) über die Rekrutierung Fcγ-RIII-positiver Immuneffektorzellen. Außerdem vermit­telt Obi­nu­tu­zu­mab in vivo eine geringgradige komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). Verglichen mit Typ-I-Antikörpern zeichnet sich Obi­nu­tu­zu­mab, ein Typ-II-Antikörper, in ei­ner äquivalenten Dosierung durch eine verbesserte Induktion des direkten Zelltods mit gleichzeitiger Reduzierung der CDC aus. Verglichen mit den nicht durch Glycoengineering mo­di­fi­zierten Antikörpern ist Obi­nu­tu­zu­mab in ei­ner äquivalenten Dosierung als Folge des Glycoengineerings durch eine
verbesserte ADCC und ADCP charakterisiert. In tierexperimentellen Modellen vermit­telt Obi­nu­tu­zu­mab eine starke B-Zell-Depletion und Antitumorwirksamkeit.

In der zulassungsrelevanten klinischen Studie mit Patienten mit CLL (BO21004/CLL11) wurde bei 91 % (40 von 44) der auswertbaren mit Gazyvaro behandelten Patienten am Ende der Be­handlungsphase eine B-Zell-Depletion (definiert als eine CD19+ B-Zellzahl < 0,07 x 10⁹/l) be­ob­ach­tet, die während der ersten 6 Monate Nachbeobachtungszeit stabil blieb. Die Erholung der B-Zel­len wurde in der 12- bis 18-monatigen Nachbeobachtungszeit bei 35 % (14 von 40) der Patienten ohne progrediente Er­krankung und bei 13 % (5 von 40) mit progredienter Er­krankung be­ob­ach­tet.

In der zulassungsrelevanten klinischen Studie mit Patienten mit iNHL (GAO4753/GADOLIN) wurde bei 97 % (171 von 176) der auswertbaren mit Gazyvaro behandelten Patienten am Ende der Be­handlungsphase eine B-Zell-Depletion be­ob­ach­tet, die bei 97 % (61 von 63) länger als 6 Monate nach der letzten Dosis stabil blieb. Die Erholung der B-Zel­len wurde in der 12- bis 18-monatigen Nachbeobachtungszeit bei 11 % (5 von 46) der auswertbaren Patienten be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Chronische lymphatische Leukämie

Es wurde eine internationale, multizentrische, offene, ran­do­mi­sier­te, zweistufige klinische Studie der Phase III mit drei Be­handlungsarmen (BO21004/CLL11) durchgeführt. Diese untersuchte die Wirk­samkeit und Sicherheit von Gazyvaro plus Chlor­am­bu­cil (GClb) im Vergleich zu Ri­tu­xi­mab plus Chlor­am­bu­cil (RClb) oder Chlor­am­bu­cil-Mo­notherapie (Clb) bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL und Begleiterkrankungen.

Vor der Aufnahme in die Studie musste bei den Patienten eine CD20+-CLL und eine Begleiterkrankung nachweisbar sein, die durch einen oder beide der folgenden Parameter definiert wurde: ein Komorbiditätsscore (CIRS) > 6 oder eine eingeschränkte Nierenfunktion, ge­mes­sen als CrCl < 70 ml/min. Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria [NCI-CTC] für unerwünschte Er­eignisse Grad 3 in Le­berfunktionstestungen [AST, ALT > 5 x des oberen Normalwertes für > 2 Wochen; Bilirubin > 3 x des oberen Normalwertes]) und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) wurden ausgeschlossen. Patienten mit ei­ner oder mehreren einzelnen Organ/System-Einschränkungen mit ei­nem Wert von 4 gemäß der CIRS-Definition, ausgenommen Einschränkungen bzgl. der Organsysteme Augen, Ohren, Nase, Hals und Kehlkopf, waren ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 781 Patienten randomisiert im Verhältnis 2:2:1 ei­ner Be­handlung mit Gazyvaro plus Chlor­am­bu­cil, Ri­tu­xi­mab plus Chlor­am­bu­cil oder ei­ner Chlor­am­bu­cil-Mo­notherapie zugewiesen. In Stufe 1a wurde Gazyvaro plus Chlor­am­bu­cil mit Chlor­am­bu­cil-Mo­notherapie bei 356 Patienten verglichen und in Stufe 2 wurde Gazyvaro plus Chlor­am­bu­cil mit Ri­tu­xi­mab plus Chlor­am­bu­cil bei 663 Patienten verglichen.

Die meisten Patienten erhielten Gazyvaro intravenös als 1 000-mg-Initialdosis, die an Tag 1, Tag 8 und Tag 15 des ersten Be­handlungszyklus verabreicht wurde. Um die Rate der Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion bei den Patienten zu verringern, wurde eine Änderung zum Prüfplan umgesetzt und 140 Patienten erhielten die erste Dosis von Gazyvaro über 2 Tage (Tag 1 [100 mg] und Tag 2 [900 mg]) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). In jedem folgenden Be­handlungszyklus (Zyklen 2 bis 6) erhielten die Patienten Gazyvaro 1 000 mg nur an Tag 1. Chlor­am­bu­cil wurde in allen Be­handlungszyklen (1 bis 6) an Tag 1 und Tag 15 in ei­ner Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht.

Die demographischen Daten und Ausgangscharakteristika waren zwischen den Be­handlungsarmen gut aus­ge­glichen. Die meisten Patienten waren Kaukasier (95 %) und männlich (61 %). Das mediane Alter betrug 73 Jahre, wobei 44 % 75 Jahre alt oder älter waren. Zu Beginn der Be­handlung lag bei 22 % der Patienten ein Binet-Stadium A, bei 42 % ein Binet-Stadium B und bei 36 % ein Binet-Stadium C vor.

Der mediane Komorbiditätswert betrug 8 und 76 % der in die Studie aufgenommenen Patienten hatten einen Komorbiditätswert > 6. Die mediane geschätzte CrCl lag bei 62 ml/min und bei 66 % aller Patienten lag eine CrCl von < 70 ml/min vor. 42 % der in die Studie aufgenommenen Patienten hatten sowohl eine CrCl < 70 ml/min als auch einen Komorbiditätswert > 6. 34 % der in die Studie aufgenommenen Patienten wurden nur aufgrund ihres Komorbiditätswertes und 23 % nur aufgrund ei­ner beeinträchtigten Nierenfunktion aufgenommen.

Die am häufigsten gemeldeten Begleiterkrankungen (unter Anwendung ei­nes Cut-offs von 30 % oder höher) gemäß MedDRA-Systemor­ganklasse sind: Gefäßerkrankungen (73 %), Herzerkrankungen (46 %), Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts (38 %), Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen (40 %), Er­krankungen der Nieren und der Harnwege (38 %), Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (33 %).

Die Wirk­samkeitsergebnisse für Patienten mit nicht vorbehandelter CLL sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurven für progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) und Gesamtüberleben (overall survival, OS) sind in den Abbildungen 1 - 4 dargestellt.

Tabelle 9: Zusammenfassung der Wirk­samkeit aus der BO21004/CLL11-Studie

IRC: Independent Review Committee (unabhängiges Prüfkomitee); PFS: progressionsfreies Überleben; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall, MRD: Minimal Residual Disease (minimale Resterkrankung), NE = nicht erreicht
^a Definiert als die Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum ersten Auftreten von Progression, Re­zi­div oder Tod jedweder Ursache, beurteilt durch den Prüfarzt
^b Stratifiziert nach Binet-Stadium zu Beginn der Be­handlung
^c Einschließlich 11 Patienten im GClb-Arm mit vollständigem Ansprechen und unvollständiger Erholung des Knochenmarks
^d Blut und Knochenmark zusammengenommen
^e MRD-Negativität ist definiert als ein Ergebnis unter 0,0001
^f Einschließlich MRD-positiver Patienten und Patienten mit Progression oder Tod vor Ende der Be­handlung
^gMediane Beobachtungszeit für Daten zum Gesamtüberleben (OS) ent­spricht 62,5 Monaten Beobachtungszeit in der Stufe 1a und 59,4 Monaten Beobachtungszeit in der Stufe 2

Ergebnisse der Subgruppenanalysen

Die Ergebnisse der Subgruppen-Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS), d. h. Geschlecht, Alter, Binet-Stadien, CrCl, CIRS-Wert, Beta-2-Mikroglobulin, IGVH-Status, chromosomale Abweichungen, Lym­pho­zy­tenzahl bei Studienbeginn ent­sprachen den Ergebnissen, die in der Intent-to-treat-Grup­pe insgesamt be­ob­ach­tet wurden. Das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod war im GClb-Arm im Vergleich zum RClb-Arm und Clb-Arm in allen Subgruppen, außer in der Subgruppe der Patienten mit ei­ner 17p-Deletion, verringert. In der kleinen Subgruppe der Patienten mit ei­ner 17p-Deletion wurde lediglich ein positiver Trend im Vergleich zum Clb-Arm (HR = 0,42; p = 0,0892) be­ob­ach­tet; im Vergleich zum RClb-Arm wurde kein Nutzen be­ob­ach­tet. In den Subgruppen lag die Risikoverminderung für Krankheitsprogression oder Tod im Bereich von 92 % bis 58 % für GClb versus Clb und 72 % bis 29 % für GClb versus RClb.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des vom Prüfarzt beurteilten PFS, Stufe 1a bei Patienten mit CLL (Studie BO21004/CLL11)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des OS, Stufe 1a bei Patienten mit CLL (Studie BO21004/CLL11)

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des vom Prüfarzt beurteilten PFS, Stufe 2 bei Patienten mit CLL (Studie BO21004/CLL11)

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des OS, Stufe 2 bei Patienten mit CLL (Studie BO21004/CLL11)

Lebensqualität

In den QLQC30- und QLQ-CLL-16-Fragebögen, die während der Be­handlungsphase ausgefüllt und ausgewertet wurden, wurde in kei­ner der Subskalen ein bedeutsamer Unterschied be­ob­ach­tet. Die Daten für die Nachbeobachtungszeit sind, vor allem für den Chlor­am­bu­cil-Mo­notherapiearm, nur in begrenztem Ausmaß vorhanden. Es wurden jedoch bis heute keine nennenswerten Unterschiede bzgl. der Lebensqualität während der Nachbeobachtung festgestellt.

Beurteilungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, speziell bezogen auf die Erschöpfung (Fatigue) während der Be­handlungsphase, ergeben keinen statistisch signifikanten Unterschied. Das lässt vermuten, dass die zusätzliche Gabe von Gazyvaro zu ei­nem Chlor­am­bu­cil-Be­handlungsregime die Inzidenz der Müdigkeit bei Patienten nicht erhöht.

Follikuläres Lymphom

Nicht vorbehandeltes follikuläres Lymphom (Studie BO21223/GALLIUM)

In ei­ner offenen, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, klinischen Studie der Phase III (BO21223/GALLIUM) wurden 1 202 Patienten mit nicht vorbehandeltem fortgeschrittenem FL Grad 1 – 3a (Stadium II mit Bulky Disease oder Stadium III/IV) ausgewertet. Patienten mit FL Grad 3b waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Gazyvaro (n = 601 Patienten) oder Ri­tu­xi­mab (n = 601 Patienten) in Kombination mit Chemotherapie (Ben­da­mus­tin, CHOP oder CVP), gefolgt von ei­ner Erhaltungstherapie mit Gazyvaro oder Ri­tu­xi­mab bei Patienten mit vollständigem oder par­tiellem Ansprechen.

Gazyvaro wurde als intravenöse Infusion in ei­ner Dosis von 1 000 mg an Tag 1, 8 und 15 in Zyklus 1 sowie an Tag 1 der nachfolgenden Zyklen verabreicht. Insgesamt erhielten die Patienten sechs Zyklen Gazyvaro (alle 28 Tage) in Kombination mit sechs Zyklen Ben­da­mus­tin bzw. insgesamt acht Zyklen Gazyvaro (alle 21 Tage) in Kombination mit sechs Zyklen CHOP oder acht Zyklen CVP. Gazyvaro wurde vor der Chemotherapie verabreicht. Ben­da­mus­tin wurde in allen Be­handlungszyklen (Zyklus 1 – 6) an Tag 1 und 2 in ei­ner Dosierung von 90 mg/m²/Tag in Kombination mit Gazyvaro intravenös verabreicht. CHOP und CVP wurden in der Standarddosierung verabreicht. Nach den Zyklen 6 – 8 in Kombination mit Chemotherapie erhielten die Patienten, die auf die Be­handlung angesprochen hatten, alle 2 Monate eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu 2 Jahre.

Die demographischen Daten und Ausgangscharakteristika der Patientenpopulation waren zwischen den Be­handlungsarmen aus­ge­glichen; das mediane Alter betrug 59 Jahre, 81 % waren Kaukasier, 53 % weiblich, 79 % hatten einen FLIPI-Score von ≥ 2 und 7 % eine Er­krankung in Stadium II (Bulky Disease), 35 % in Stadium III und 57 % in Stadium IV, 44 % hatten eine große Tumormasse (> 7 cm), bei 34 % lag zu Beginn mindestens ein B-Symptom vor und 97 % hatten zu Beginn einen ECOG-Performance-Status von 0 – 1. Als Chemotherapie erhielten 57 % der Patienten Ben­da­mus­tin, 33 % CHOP und 10 % CVP.

Die Wirk­samkeitsergebnisse für die Patienten mit nicht vorbehandeltem FL sind in Tabelle 10 zusammengefasst. Kaplan-Meier-Kurven für das progressionsfreie Überleben (PFS) sind in Abbildung 5 dargestellt.

Tabelle 10: Zusammenfassung der Wirk­samkeit bei Patienten mit nicht vorbehandeltem FL aus Studie BO21223/GALLIUM

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des INV-bewerteten progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit nicht vorbehandeltem FL (Studie BO21223/GALLIUM), Endauswertung*

Ergebnisse der Subgruppen-Analysen

Die Ergebnisse der Subgruppen-Analysen (nicht adjustiert für multiples Testen) stimmten im Allgemeinen mit den Ergebnissen überein, die in der FL-Population be­ob­ach­tet wurden, und stützen die Robustheit des Gesamtergebnisses (Primäranalyse, Stichtag 31. Januar 2016). Die ausgewerteten Subgruppen umfassten IPI, FLIPI, Bulky Disease, B-Symptome bei Studienbeginn, Ann-Arbor-Stadium und ECOG-Performance-Status bei Studienbeginn. Bei Patienten mit FLIPI-Score 0 - 1 (nied­riges Risiko) konnte kein Unterschied zwischen Gazyvaro plus Chemotherapie und Ri­tu­xi­mab plus Chemotherapie festgestellt werden (Prüfarzt-bewertetes PFS HR 1,17 (95‑%‑KI 0,63; 2,19; 40 PFS-Er­eignisse). Diese Subgruppe machte 21 % (253/1202) der FL ITT-Population aus und wies 16,3 % der PFS-Er­eignisse (40/245) auf. Zudem stimmten exploratorische Subgruppen-Analysen des PFS bei den ver­schie­de­nen Chemotherapieregimen (Ben­da­mus­tin, CHOP und CVP) mit den Ergebnissen überein, die in der mit Gazyvaro plus Chemotherapie behandelten Population festgestellt wurden. Für die nach Chemotherapie-Subgruppe aufgeschlüsselten HR ergaben sich folgende Werte; CHOP (n = 398): HR 0,77 (95‑%‑KI: 0,50; 1,20), CVP (n = 118): HR 0,63 (95‑%‑KI: 0,32; 1,21) und Ben­da­mus­tin (n = 686): HR 0,61 (95‑%-KI: 0,43; 0,86).

Ergebnisse aus Patientenbefragungen

Basierend auf dem FACT-Lym-Fragebogen, der während der Be­handlung und den Nachbeobachtungsphasen erhoben wurde, zeigten sich bei den Patienten in beiden Be­handlungsarmen klinisch bedeutsame Verbesserungen lymphombedingter Symptome, definiert als Verbesserung in der Lymphom-Subskala um ≥ 3 Punkte ge­genüber dem Ausgangswert, als Anstieg des FACT-Lym-TOI um ≥ 6 Punkte ge­genüber dem Ausgangswert und als Anstieg des FACT-Lym-Gesamtscores um ≥ 7 Punkte ge­genüber dem Ausgangswert. Die EQ-5D-Utility-Scores waren zu Studienbeginn, während der Be­handlung und in der Nachbeobachtungszeit vergleichbar. Die Messinstrumente für HRQOL und Gesundheitszustand zeigten somit keine bedeutsamen Unterschiede zwischen den Be­handlungsarmen.

Aufgrund des offenen Studiendesigns sind die Ergebnisse aus Patientenbefragungen mit Vorsicht zu interpretieren.

Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Be­handlung mit Ri­tu­xi­mab oder ei­nem Ri­tu­xi­mab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Be­handlung progredient wurden (Studie GAO4753g/GADOLIN)

In ei­ner offenen, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, klinischen Studie der Phase III (GAO4753g/GADOLIN) wurden 396 Patienten mit iNHL, die auf eine Be­handlung mit Ri­tu­xi­mab oder ei­nem Ri­tu­xi­mab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis von Ri­tu­xi­mab progredient wurden (einschließlich Ri­tu­xi­mab Mo­notherapie als Teil der Induktions- oder Erhaltungstherapie), ausgewertet. Die Patienten wurden randomisiert und im Verhältnis 1:1 ei­ner Be­handlung mit entweder Ben­da­mus­tin (B) allein (n = 202) oder Gazyvaro in Kombination mit Ben­da­mus­tin (G + B) (n = 194) über 6 Zyklen mit ei­ner Dauer von je­weils 28 Tagen zugeteilt. Patienten im Arm mit G + B, bei denen es am Ende der Induktionstherapie zu kei­ner Krankheitsprogression gekommen war (d. h. Patienten mit vollständigem Ansprechen [CR], par­tiellem Ansprechen [PR] oder stabiler Er­krankung [SD]), erhielten weiterhin eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro einmal alle 2 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren oder bis zu ei­ner Krankheitsprogression (je nachdem, was zuerst eintrat). Die Patienten wurden nach Region, iNHL-Subtyp (follikulär versus nicht-follikulär), Art der Refraktärität ge­genüber Ri­tu­xi­mab (refraktär nach vorangegangener Mo­notherapie mit Ri­tu­xi­mab oder nach Ri­tu­xi­mab in Kombination mit Chemotherapie) und der Anzahl vorangegangener Therapien (≤ 2 versus > 2) stratifiziert.

Die demographischen Daten und Ausgangscharakteristika waren zwischen den Be­handlungsarmen aus­ge­glichen (medianes Alter 63 Jahre, die Mehrheit waren Kaukasier [88 %] und männlich [58 %]). Die Mehrheit der Patienten hatte ein follikuläres Lymphom (81 %). Die mediane Zeit ab der initialen Di­a­gno­se betrug 3 Jahre und die mediane Anzahl vorangegangener Therapien betrug 2 (Bereich 1 bis 10); 44 % der Patienten hatten eine vorherige Therapie und 34 % zwei vorherige Therapien erhalten.

Gazyvaro wurde als intravenöse Infusion mit ei­ner Dosis von 1 000 mg an Tag 1, 8 und 15 in Zyklus 1 verabreicht, an Tag 1 der Zyklen 2 – 6 sowie bei Patienten, die keine Krankheitsprogression hatten, einmal alle 2 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren oder bis zu ei­ner Krankheitsprogression (je nachdem, was zuerst eintrat). Ben­da­mus­tin wurde in allen Be­handlungszyklen (Zyklen 1 – 6) an Tag 1 und 2 intravenös verabreicht in ei­ner Dosierung von 90 mg/m²/Tag, wenn es in Kombination mit Gazyvaro verabreicht wurde bzw. in ei­ner Dosierung von 120 mg/m²/Tag, wenn es allein verabreicht wurde. Patienten, die mit G + B behandelt wurden, erhielten 79,4 % alle sechs Be­handlungszyklen verglichen mit 66,7 % der Patienten im Ben­da­mus­tin-Arm.

Die Primäranalyse, basierend auf der Bewertung des unabhängigen Prüfkomitees (IRC), zeigte bei Patienten mit iNHL, die G + B gefolgt von Gazyvaro als Erhaltungstherapie erhielten, eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos um 45 % für Krankheitsprogression oder Tod, verglichen mit Patienten, die nur Ben­da­mus­tin erhielten. Die Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod, die in der iNHL-Population gesehen wurde, ist im Wesentlichen auf die Subpopulation der Patienten mit FL zurückzuführen.

Die Mehrheit der Patienten in Studie GAO4753g hatte ein FL (81,1 %). Wirk­samkeitsergebnisse der Primäranalyse in der Population mit FL sind in Tabelle 11 und in den Abbildungen 6 und 8 dargestellt. 11,6 % der Patienten hatten ein Marginalzonen-Lymphom (MZL) und 7,1 % ein kleinzelliges lymphatisches Lymphom (SLL). In der Population ohne FL betrug die HR für IRC-bewertete PFS 0,94 (95‑%‑KI: 0,49; 1,90). Es konnten keine endgültigen Schlussfolgerungen bezüglich der Wirk­samkeit in den MZL- und SLL-Subpopulationen gezogen werden.

Zum Zeitpunkt der Endauswertung betrug die mediane Beobachtungszeit der FL-Patienten im Be­handlungsarm B 45,9 Monate (Bereich: 0 – 100,9 Monate) und diejenige der Patienten im G + B-Arm 57,3 Monate (Bereich: 0,4 – 97,6 Monate). Dies ent­spricht ei­ner zusätzlichen medianen Nachbeobachtung von 25,6 Monaten (Arm B) bzw. 35,2 Monaten (Arm G + B) seit der Primäranalyse. In der Endauswertung wurden nur Prüfarzt-bewertete Endpunkte erfasst, da die IRC-Bewertungen nicht fortgeführt wurden. Die Prüfarzt-bewerteten Wirk­samkeitsergebnisse stimmten insgesamt mit den Befunden der Primäranalyse überein. Das Gesamtüberleben (OS) war bei Patienten mit FL bei längerer Nachbeobachtung stabil (siehe Abbildung 7); das HR für das Risiko zu versterben betrug 0,71 (95‑%‑KI: 0,51; 0,98).

Tabelle 11: Zusammenfassung der primären Wirk­samkeitsanalyse bei Patienten mit FL^# aus der Studie GAO4753g/GADOLIN

IRC: Independent Review Committee (Unabhängiges Prüfkomitee); PFS: progressionsfreies Überleben; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall, NE: nicht erreicht
^#Patienten mit FL, die auf eine Be­handlung mit Ri­tu­xi­mab oder ei­nem Ri­tu­xi­mab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Be­handlung progredient wurden
*Stratifizierungsfak­toren für die Analyse waren Art der Refraktärität (Ri­tu­xi­mab Mo­notherapie vs. Ri­tu­xi­mab + Chemotherapie) und vorangegangene Therapien (≤ 2 vs. > 2). Follikulär versus nicht-follikulär war ebenfalls ein Stratifizierungsfak­tor für die Studie, jedoch nicht anwendbar in der Subgruppen-Analyse von Patienten mit FL
§ Bestes Ansprechen innerhalb von 12 Monaten nach Be­handlungsbeginn

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve des IRC-bewerteten PFS bei Patienten mit FL ^# (Studie GAO4753g/GADOLIN)

^# Patienten mit FL, die auf eine Be­handlung mit Ri­tu­xi­mab oder ei­nem Ri­tu­xi­mab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Be­handlung progredient wurden

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens bei Patienten mit FL zum Zeitpunkt der Endauswertung (Studie GAO4753g/GADOLIN)

Ergebnisse der Subgruppen-Analysen

Die Ergebnisse der Subgruppen-Analysen waren allgemein in Über­ein­stimmung mit den Ergebnissen, die in der FL-Population be­ob­ach­tet wurden, und unterstützen die Robustheit des Gesamtergebnisses.

Abbildung 8: IRC-bewertetes PFS nach Patienten-Subgruppe bei FL *^#
(Studie GAO4753g/GADOLIN)

* Präspezifizierte Analysen, die mit der Intent-to-treat(ITT-)Population durchgeführt wurden, wurden bei der FL-Population wiederholt; eine Analyse des doppelt refraktären Status (d. h. ohne Ansprechen oder Krankheitsprogression während oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis ei­nes Al­kylanzien-basierten Regimes) war exploratorisch.
^# Patienten mit FL, die auf eine Be­handlung mit Ri­tu­xi­mab oder ei­nem Ri­tu­xi­mab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Be­handlung progredient wurden

Studie zu Kurzinfusionen MO40597 (GAZELLE)

Die Sicherheit von Kurzinfusionen (ca. 90 Minuten) von Obi­nu­tu­zu­mab in Kombination mit ei­ner CHOP-, CVP- oder Ben­da­mus­tin-Chemotherapie wurde in ei­ner multizentrischen, offenen, einarmigen Studie bei 113 Patienten mit zuvor unbehandeltem, fortgeschrittenem follikulärem Lymphom untersucht (Studie MO40597/GAZELLE).
Die Patienten erhielten den ersten Zyklus Obi­nu­tu­zu­mab mit der Standard-Infusionsrate an Tag 1, 8 und 15 von Zyklus 1. Patienten, bei denen während des ersten Zyklus keine IRR von Grad ≥ 3 auftraten, erhielten ab Zyklus 2 Kurzinfusionen.
Der primäre Endpunkt der Studie war der An­teil der Patienten, bei denen eine IRR von Grad ≥ 3 in Verbindung mit ei­ner Kurzinfusion während Zyklus 2 auftrat, unter den Patienten, die zuvor während Zyklus 1 drei Ver­ab­rei­chungen von Obi­nu­tu­zu­mab mit der Standardinfusionsrate erhalten hatten, ohne dass eine IRR von Grad ≥ 3 aufgetreten war.
Bei den Patienten, die während Zyklus 2 Kurzinfusionen erhielten, wurden keine IRR von Grad ≥ 3 be­ob­ach­tet. Nach Zyklus 2 trat nur bei ei­nem Patienten eine IRR von Grad 3 auf (Hypertonie in Zyklus 5). Siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen.

Ergebnisse aus Patientenbefragungen

Aufgrund des offenen Studiendesigns sind die Ergebnisse aus Patientenbefragungen mit Vorsicht zu interpretieren. Basierend auf dem FACT-Lym Fragebogen und dem EQ-5D-Index, die während der Be­handlung und den Nachbeobachtungsphasen ausgefüllt wurden, blieb die gesundheitsbezogene Lebensqualität in der zulassungsrelevanten Studie allgemein unverändert, ohne bedeutsame Unterschiede zwischen den Be­handlungsarmen. Bei Patienten mit FL wurde durch Zugabe von Gazyvaro zu Ben­da­mus­tin die Zeit bis zur Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität jedoch um 2,2 Monate verzögert, wie anhand des FACT-Lym TOI Scores ge­mes­sen wurde (median 5,6 versus 7,8 Monate bei B bzw. G + B; HR = 0,83; 95‑%‑KI: 0,60; 1,13).

Immunogenität

Die Ergebnisse von Immunogenitätstests kön­nen durch verschiedene Faktoren stark beeinflusst werden, einschließlich der Emp­find­lichkeit und Spezifizität der Tests, der Untersuchungsmethode, der Robustheit des Tests in Bezug auf Men­gen von Gazyvaro/Antikörper im Körperkreislauf, der Handhabung der Proben, des Zeitpunkts der Probenahme, der Begleitmedikationen und Grund­erkrankungen. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern ge­gen Gazyvaro mit der Inzidenz von Antikörpern ge­gen andere Präparate irreführend sein.

Die Patienten in der zulassungsrelevanten Studie BO21004/CLL11 bei CLL wurden zu mehreren Zeitpunkten auf antitherapeutische Antikörper (ATA) ge­gen Gazyvaro getestet. Unter den mit Gazyvaro behandelten Patienten fiel der Test auf ATA nach 12 Monaten Nachbeobachtung bei 8 von 140 Patienten in der ran­do­mi­sier­ten Phase und bei 2 von 6 in der Anlaufphase positiv aus. Bei kei­nem dieser Patienten traten ana­phy­laktische oder Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf, die als ATA-bedingt betrachtet wurden. Auch das klinische Ansprechen blieb unbeeinflusst.

In der Studie GAO4753g/GADOLIN wurden bei Patienten mit iNHL keine HAHA (hu­mane Anti-Human-Antikörper) nach Studienbeginn be­ob­ach­tet. In der Studie BO21223/GALLIUM entwickelte 1 von 565 Patienten (0,2 % der Patienten, bei denen eine Erhebung der HAHA nach Studienbeginn erfolgte) nach Beendigung der Induktionstherapie HAHA. Obwohl die klinische Bedeutung von HAHA unbekannt ist, kann eine mögliche Korrelation zwischen HAHA und klinischem Verlauf nicht ausgeschlossen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Gazyvaro eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen mit CLL und FL gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Ein populationspharmakokinetisches (PK) Modell wurde für die Auswertung der PK-Daten bei 469 Patienten mit iNHL, 342 Patienten mit CLL und 130 Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) aus den Studien der Phasen I, II und III, die Obi­nu­tu­zu­mab allein oder in Kombination mit Chemotherapie erhielten, entwickelt.

Resorption

Obi­nu­tu­zu­mab wird intravenös verabreicht, daher kann die Resorption nicht untersucht werden. Es wurden keine Studien mit anderen Arten der Anwendung durchgeführt. Im populationspharmakokinetischen Modell betrug nach Tag 1 von Zyklus 6 der geschätzte mediane C_max-Wert nach intravenöser Ver­ab­rei­chung bei CLL-Patienten 465,7 μg/ml und der AUC(τ)-Wert betrug 8 961 μg•d/ml. Bei Patienten mit iNHL betrug der geschätzte mediane C_max-Wert 539,3 µg/ml und der AUC(τ)-Wert betrug 10 956 µg•d/ml.

Verteilung

Nach intravenöser Ver­ab­rei­chung ent­sprach das Verteilungsvolumen im zen­tra­len Kompartiment (2,98 l bei Patienten mit CLL und 2,97 bei Patienten mit iNHL) et­wa dem Serumvolumen, was darauf schließen lässt, dass die Verteilung haupt­säch­lich auf das Plasma und die interstitielle Flüs­sig­keit begrenzt ist.

Biotransformation

Der Metabolismus von Obi­nu­tu­zu­mab wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden vorwiegend über den katabolen Stoffwechsel ausgeschieden.

Elimination

Die Clearance von Obi­nu­tu­zu­mab betrug bei Patienten mit CLL et­wa 0,11 l/Tag und bei Patienten mit iNHL et­wa 0,08 l/Tag mit ei­ner medianen Eliminationszeit t_½ von 26,4 Tagen bei Patienten mit CLL und 36,8 Tagen bei Patienten mit iNHL. Die Elimination von Obi­nu­tu­zu­mab erfolgt über zwei parallele Wege, die die Clearance beschreiben: einen linearen Ausscheidungsweg und einen nicht-linearen Ausscheidungsweg, der sich hinsichtlich der Variablen Zeit ändert. Zu Beginn der Be­handlung überwiegt der nicht-lineare zeitvariable Weg und stellt daher den wesentlichen Ausscheidungsweg dar. Mit fortschreitender Be­handlung lässt der Einfluss dieses Weges nach und der lineare Ausscheidungsweg überwiegt. Dies ist ein Hinweis auf die Zielstruktur-vermit­telte Arzneimit­tel-Disposition (TMDD), bei der die anfänglich zahlreich vorhandenen CD20-Zel­len eine schnelle Entfernung von Obi­nu­tu­zu­mab aus dem Blutkreislauf bewirken. Sobald die meisten CD20-Zel­len einmal an Obi­nu­tu­zu­mab ge­bun­den sind, ist auch der Einfluss der TMDD auf die PK minimiert.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Geschlecht als Kovariate festgestellt, was die Variabilität zwischen Patienten in ei­nem bestimmten Ausmaß erklären kann, mit ei­ner um 22 % hö­he­ren Steady-State-Clearance (Clss) und ein um 19 % größeres Verteilungsvolumen (V) bei Männern. Die Ergebnisse aus der Populationsanalyse haben jedoch gezeigt, dass die Expositionsunterschiede nicht signifikant sind (geschätzter medianer AUC- und C_max-Wert bei Patienten mit CLL von 11 282 µg•d/ml bzw. 578,9 µg/ml bei Frauen und 8 451 µg•d/ml bzw. 432,5 µg/ml bei Männern in Zyklus 6 und AUC- und C_max-Wert bei iNHL von 13 172 µg•d/ml und 635,7 µg/ml bei Frauen und 9 769 µg•d/ml bzw. 481,3 µg/ml bei Männern), was darauf hinweist, dass eine geschlechtsspezifische Anpassung der Dosis nicht erforderlich ist.

Ältere Patienten

In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde festgestellt, dass das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Obi­nu­tu­zu­mab hat. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik von Obi­nu­tu­zu­mab zwischen Patienten < 65 Jahre (n = 375), Patienten im Alter von 65 bis 75 Jahren (n = 265) und Patienten > 75 Jahre (n = 171) be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Obi­nu­tu­zu­mab bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

Die populationspharmakokinetische Analyse von Obi­nu­tu­zu­mab hat gezeigt, dass die Krea­tinin-Clearance keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Obi­nu­tu­zu­mab hat. Die Pharmakokinetik von Obi­nu­tu­zu­mab bei Patienten mit leicht eingeschränkter Krea­tinin-Clearance (CrCl 50 – 89 ml/min, n = 464) oder mit mit­tel­schwe­ren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (CrCl 30 bis 49 ml/min, n = 106) war mit den Werten von Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 383) vergleichbar. Die pharmakokinetische Datenbasis bei Patienten mit schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (CrCl 15 ‑ 29 ml/min) ist begrenzt (n = 8), deshalb kön­nen keine Dosis­emp­fehl­ung­en gegeben werden.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen wurde keine formale Pharmakokinetikstudie durchgeführt.

Es wurden keine Studien zur Feststellung des karzinogenen Potenzials von Obi­nu­tu­zu­mab durchgeführt.

Spezifische tierexperimentelle Studien zur Beurteilung der Wirkung von Obi­nu­tu­zu­mab auf die Fruchtbarkeit wurden nicht durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Ver­ab­rei­chung bei Cynomolgus-Affen hatte Obi­nu­tu­zu­mab keine negativen Auswirkungen auf die männlichen oder weib­li­chen Fortpflanzungsor­gane.

Eine ePPND-Toxizitätsstudie (Enhanced Pre and Postnatal Development) bei trächtigen Cynomolgus-Affen ergab keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen. Jedoch führte eine wöchentliche intravenöse Ver­ab­rei­chung von 25 und 50 mg/kg Obi­nu­tu­zu­mab (2- bis 5‑fache klinische Exposition basierend auf C_max und AUC) ab dem 20. Post-coitum-Tag bis zur Geburt bei den Jungtieren zu ei­ner kompletten B-Zell-Depletion. Die Exposition der Nachkommen am Tag 28 nach der Geburt lässt vermuten, dass Obi­nu­tu­zu­mab die Plazentaschranke passieren kann. Die Se­rum­kon­zen­tra­tionen bei den Jungtieren lagen am Tag 28 nach der Geburt im Bereich der Kon­zen­tra­tio­nen im mütterlichen Serum, während die Kon­zen­tra­tio­nen in der Milch am selben Tag sehr nied­rig waren (weni­ger als 0,5 % der ent­sprechenden mütterlichen Serumspiegel). Das bedeutet, dass die Exposition der Jungtiere in utero erfolgt sein muss. Innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt waren die B-Zellzahlen wieder im Normalbereich und die immunologische Funktion war wiederher­ge­stellt.

In ei­ner 26-wöchigen Studie bei Cynomolgus-Affen wurden Über­emp­find­lich­keitsreaktionen festgestellt, die auf die Fremderkennung des hu­manisierten Antikörpers beim Cynomolgus-Affen zurückgeführt wurden (0,7- bis 6‑fache klinische Exposition basierend auf C_max und AUC im Steady State nach wöchentlicher Ver­ab­rei­chung von 5, 25 und 50 mg/kg). Festgestellt wurden unter anderem aku­te ana­phy­laktische oder ana­phy­laktoide Reaktionen und eine erhöhte Prävalenz systemischer Entzündungen und Infiltrate, die dem Bild Immunkomplex-vermit­telter Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ent­sprachen, wie Ar­te­ri­i­tis/Periarteriitis, Glomerulonephritis und Serosa-/Adventitia-Entzündungen. Diese Reaktionen führten zum ungeplanten Be­handlungsabbruch bei 6 von 36 Tieren, die während der Dosis- und Erholungsphasen mit Obi­nu­tu­zu­mab behandelt wurden; die Ver­än­de­run­gen waren teil­weise reversibel. Beim Men­schen wurde keine Nierentoxizität, die in ei­nem Kausalzusammenhang mit Obi­nu­tu­zu­mab steht, be­ob­ach­tet.

His­ti­din
His­ti­din­hy­dro­chlo­rid-Mo­no­hy­drat
Tre­ha­lo­se-Di­hy­drat
Po­lo­xa­mer 188
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

3 Jahre.

Nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Haltbarkeit der ver­dünnten Infusionslösung wurde mit ei­ner Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für In­jektionszwe­cke in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 0,4 mg/ml bis 20 mg/ml über 72 Stunden bei 2 °C bis 8 °C mit nachfol­gen­der 48-stündiger Lagerung (einschließlich der Infusionszeit) bei ≤ 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die infusionsbereite Lö­sung unmit­telbar nach der Zu­be­reitung verwendet werden. Falls die Lö­sung nicht unmit­telbar verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zu­be­reitung bis zur Anwendung in der Ve­rantwortung des Anwenders und sollten nor­mal­erweise 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).

Nicht einfrieren.

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

40 ml Konzentrat in ei­ner farblosen 50-ml-Durchstechflasche aus Glas der Klasse I mit Stopfen (Butyl-Gum­mi). Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Hinweise zur Verdünnung

Gazyvaro sollte von Fachpersonal im Gesundheitswesen unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Durchstechflasche nicht schüt­teln. Zur Zu­be­reitung von Gazyvaro sind eine ste­rile Nadel und Spritze zu verwenden.

Bei CLL Zyklen 2 – 6 und bei FL alle Zyklen

40 ml des Konzentrates werden aus der Durchstechflasche entnommen und in Infusionsbeuteln aus Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC) oder PVC-freiem Poly­olefin, die Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für
In­jektionszwe­cke enthalten, ver­dünnt.

Nur bei CLL – Zyklus 1

Es wird empfohlen, Beutel in ver­schie­de­nen Größen zu verwenden, um zwischen den zwei Infusionsbeuteln für die erste 1 000-mg-Dosis unterscheiden zu kön­nen: 100-mg-Dosis für Zyklus 1 an Tag 1 und 900-mg-Dosis für Zyklus 1 an Tag 1 (fortgesetzt) oder Tag 2. Um die zwei Infusionsbeutel vorzubereiten, werden 40 ml des Konzentrates aus der Durchstechflasche entnommen und davon 4 ml in ei­nem 100-ml-Infusionsbeutel aus PVC oder PVC-freiem Poly­olefin und die restlichen 36 ml in ei­nem 250-ml-Infusionsbeutel aus PVC oder PVC-freiem Poly­olefin, die je­weils Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für In­jektionszwe­cke enthalten, ver­dünnt. Jeder Infusionsbeutel ist eindeutig zu kennzeichnen. In Bezug auf die La­ge­rungs­be­din­gun­gen der Infusionsbeutel, siehe Abschnitt 6.3.

Verwenden Sie keine anderen Verdünnungsmit­tel, wie beispielsweise (5%ige) Glu­ko­selösung (siehe Abschnitt 6.2).

Zur Mi­schung der Lö­sung sollte der Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Die ver­dünnte Lö­sung sollte nicht geschüttelt oder eingefroren werden.

Parenteral zu verabreichende Arzneimit­tel sollen vor der Ap­pli­kation optisch auf Schwebstoffe oder Verfärbung untersucht werden.

Im Kon­zen­tra­tionsbereich von 0,4 mg/ml bis 20,0 mg/ml nach Verdünnung von Gazyvaro mit ei­ner Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für In­jektionszwe­cke wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Gazyvaro und den folgenden Materialien be­ob­ach­tet:

• PVC, Poly­ethy­len-(PE-), Polypropylen- oder Poly­olefin-Beuteln

• PVC, Poly­ur­ethan-(PUR-) oder PE-Infusionsbestecken

• Optionale In-line-Filter mit Produktkontaktflächen aus Polyethersul­fon (PES), ei­nem Dreiwegehahn als Infusionshilfe aus Polycar­bo­nat (PC) und Kathetern aus Polyetherurethan (PEU)

Hinweise zur Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.