Vantobra® 170 mg Lösung für einen Vernebler

Vantobra ist angezeigt für die Be­handlung ei­ner chronischen Infektion der Lunge mit Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa bei Patienten im Alter von 6 Jahren und älter mit Mukoviszidose.

Die allgemein anerkannten Richtlinien zur bestimmungsgemäßen Anwendung antibiotischer Arzneimittel sind zu berücksichtigen.

Dosierung

Die Dosierung von Vantobra ist für alle Patienten in den zugelassenen Altersgruppen gleich, unabhängig vom Alter oder Gewicht. Die empfohlene Do­sis beträgt eine Ampulle (170 mg/1,7 ml) zweimal täglich (d. h. die tägliche Gesamtdosis ent­spricht 2 Ampullen), über einen Zeitraum von 28 Tagen. Das Do­sis­in­ter­vall sollte nach Möglichkeit 12 Stunden betragen, darf aber nicht weni­ger als 6 Stunden betragen.
Vantobra wird in alternierenden Zyklen von 28 Tagen an­ge­wendet. Ein Zyklus von 28 Tagen mit aktiver Therapie (Anwendungstage) und 28 Tage Pause von der Be­handlung (Anwendungspause) sollte beibehalten werden.

Ausgelassene Do­sis
Im Fall ei­ner ausgelassenen Do­sis sollte der Patient diese so bald wie möglich inhalieren, falls die nächste Do­sis frühestens in 6 Stunden ansteht. Wenn weni­ger als 6 Stunden bis zur nächsten geplanten Do­sis verbleiben, sollte der Patient warten bis zur nächsten Do­sis und nicht mehr inhalieren, um die ausgelassene Do­sis nachzuholen.

Dauer der Anwendung
Die zyklische Be­handlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient nach ärztlicher Einschätzung aus der Be­handlung einen klinischen Nutzen gewinnt. Dabei sollte berücksichtigt werden, dass für Vantobra keine Daten zur Langzeitsicherheit zur Verfügung stehen. Falls eine klinische Verschlechterung des Lungenzustandes erkennbar wird, sollte eine ge­gen Pseu­do­mo­nas gerichtete zusätzliche oder alterna­ti­ve Therapie in Betracht gezogen werden. Siehe auch die Informationen zum klinischen Nutzen und zur Verträglichkeit in den Abschnitten 4.4, 4.8 und 5.1.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zu dieser Patientengruppe vor, sodass keine Empfehlung bezüglich ei­ner Dosis­an­pas­sung gegeben werden kann.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Es liegen keine Daten zu dieser Patientengruppe vor, sodass keine Empfehlung bezüglich ei­ner Dosis­an­pas­sung von Vantobra gegeben werden kann. Bitte beachten Sie auch die Informationen zur Nephrotoxizität in Abschnitt 4.4 und die Informationen zur Ausscheidung in Abschnitt 5.2.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion durchgeführt. Da To­bra­my­cin nicht metabolisiert wird, ist eine Auswirkung auf die beeinträchtigte Le­berfunktion durch die To­bra­my­cin-Exposition nicht zu erwarten.

Patienten nach ei­ner Or­gan­trans­plan­tation
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zur Anwendung von inhalativem To­bra­my­cin bei Patienten nach ei­ner Or­gan­trans­plan­tation vor. Es kann keine Empfehlung bezüglich ei­ner Dosis­an­pas­sung für Patienten nach ei­ner Or­gan­trans­plan­tation gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Vantobra bei Kindern unter 6 Jahren.

Art der Anwendung

Zur Inhalation

Vantobra wird mit Hil­fe des in der Pa­ckung bereitgestellten Tolero^® Verneblers inhaliert.
Detaillierte Hinweise zur Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Vantobra darf nur auf diesem Weg und nur mit dem in der Pa­ckung bereitgestellten Vernebler an­ge­wendet werden. Die Verwendung ei­nes alterna­ti­ven ungeprüften Verneblersystems könnte die pulmonale Exposition mit dem Wirkstoff verändern. Und dies wiederum kann die Wirk­samkeit und Sicherheit des Arzneimit­tels verändern.

Patienten, die mehrere zu inhalierende Arzneimittel und eine Atemphysiotherapie erhalten, sollten Vantobra zum Schluss anwenden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff und andere Ami­noglykoside oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Ototoxizität

In Zusammenhang mit parenteral an­ge­wendeten Ami­noglykosiden wurde über Ototoxizität berichtet, die sich sowohl als auditorische Toxizität (Gehörverlust) als auch als vestibuläre Toxizität manifestiert. Vestibuläre Toxizität kann sich durch Vertigo, Ataxie oder Schwindelgefühl äußern. Tinnitus kann ein be­glei­ten­des Symptom der Ototoxizität sein, weshalb beim Auftreten dieses Symptoms zur Vorsicht geraten wird.

Eine auditorische Toxizität, die anhand von Beschwerden von Hörverlust oder audiometrischen Untersuchungen ge­mes­sen wurde, wurde mit paren­te­ra­len Ami­noglykosiden be­ob­ach­tet und sollte auch bei der inhalativen Anwendung berücksichtigt werden. In offenen Studien und Berichten seit der Markteinführung haben einige Patienten mit vorausgegangener längerer oder gleichzeitiger Anwendung von in­tra­ve­nösen Ami­noglykosiden über Gehörverlust berichtet. Ärzte sollten das Potenzial von Ami­noglykosiden, vestibuläre und Cochlea-Toxizität zu verursachen, berücksichtigen und während der Therapie mit Vantobra Hörtests durchführen.

Bei Patienten mit ei­nem Prä­dis­po­sitionsrisiko aufgrund ei­ner vorangegangenen, längeren systemischen Ami­noglykosid-Therapie kann es notwendig sein, vor der Einleitung der Therapie mit Vantobra eine audiologische Untersuchung in Betracht zu ziehen. Wenn ein Patient während der Ami­noglykosid-Therapie über Tinnitus oder Gehörverlust berichtet, sollte der Arzt eine Überweisung zur audiologischen Untersuchung erwägen.

Bei Patienten mit mitochondrialen DNA-Mutationen (insbesondere der Nukleotid-1555-A- zu-G-Substitution im 12S-rRNA-Gen) be­steht ein erhöhtes Risiko für Ototoxizität, selbst, wenn die Ami­noglykosid-Serumspiegel während der Be­handlung innerhalb des empfohlenen Bereichs liegen. Bei diesen Patienten sollten alterna­ti­ve Be­handlungsoptionen in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit auffälliger Familienanamnese mütterlicherseits bezüglich ent­sprechender Mutationen oder Ami­noglykosid-induzierter Taubheit sollten alterna­ti­ve Be­handlungen oder Gen­tests vor der Anwendung in Erwägung gezogen werden.

Nephrotoxizität

Bei der paren­te­ra­len Anwendung von Ami­noglykosiden wurde über Nephrotoxizität berichtet. In klinischen Studien mit inhalativem To­bra­my­cin und Vantobra wurde keine Nephrotoxizität be­ob­ach­tet, jedoch wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von inhalativem To­bra­my­cin nach der Markteinführung über aku­te Nierenfunktionseinschränkung (AKI) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Vantobra sollte Patienten mit bekannter oder vermuteter renaler Dysfunktion mit Vorsicht verordnet werden. Die Ausgangsnierenfunktion sollte bestimmt werden. Nach je­weils 6 vollständigen Zyklen der Therapie mit Vantobra (180 Tage inhalative Ami­noglykosid-Therapie) sollten die Harnstoff- und Krea­tininwerte bestimmt werden.

Überwachung der To­bra­my­cin-Se­rum­kon­zen­tra­tionen

Die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von To­bra­my­cin sollten bei Patienten mit bekannter oder vermuteter auditorischer oder renaler Dysfunktion überwacht werden. Wird bei ei­nem mit Vantobra behandelten Patienten eine Oto- oder Nephrotoxizität festgestellt, sollte die To­bra­my­cin-Therapie unterbrochen werden, bis die Se­rum­kon­zen­tra­tion unter 2 µg/ml abfällt.

Se­rum­kon­zen­tra­tionen von mehr als 12 µg/ml stehen in Zusammenhang mit To­bra­my­cin-Toxizität. Wenn die Kon­zen­tra­tio­nen diesen Wert übersteigen, sollte die Be­handlung abgesetzt werden.

Die To­bra­my­cin-Se­rum­kon­zen­tra­tion sollte nur mit validierten Methoden überwacht werden. Aufgrund des Risikos der Probenkontamination wird die Blutentnahme durch Stechen in die Fingerkuppe nicht empfohlen.

Bron­cho­spas­mus

Bei der Inhalation von Arzneimitteln kann es zu Bronchospasmen kommen, die mit inhalativem To­bra­my­cin berichtet wurden. Bronchospasmen sollten nach me­di­zi­ni­schem Ermessen behandelt werden.

Die erste Do­sis Vantobra sollte unter ärztlicher Überwachung an­ge­wendet werden, nach Anwendung ei­nes Bronchodilatators, wenn dieser Teil des aktuellen Be­handlungsregimes des Patienten ist. Vor und nach der Inhalation sollte die FEV₁ ge­mes­sen werden.

Wenn Hinweise auf einen therapieinduzierten Bron­cho­spas­mus vorliegen, sollte der Arzt sorgfältig abwägen, ob der Nutzen ei­ner Weiterbehandlung mit Vantobra das Risiko für den Patienten überwiegt. Bei Verdacht auf eine allergische Reaktion muss Vantobra abgesetzt werden.

Neuromuskuläre Er­krankungen

Vantobra sollte bei Patienten mit neuromuskulären Störungen wie Parkinson-Krankheit oder anderen Er­krankungen, die mit ei­ner Muskelschwäche einhergehen, einschließlich Myasthenia gravis mit Vorsicht verordnet werden. Die Muskelschwäche kann durch die po­ten­zielle Curare-ähnliche Wirkung der Ami­noglykoside auf die neuromuskuläre Funktion verstärkt werden.

Hämoptyse

Die Inhalation von vernebelten To­bra­my­cin-Lö­sungen kann einen Hustenreflex auslösen. Die Anwendung von Vantobra bei Patienten mit aktiver, klinisch signifikanter Hämoptyse sollte nur begonnen werden, wenn der Nutzen der Be­handlung das Risiko, wei­te­re Blutungen auszulösen, überwiegt.

Re­sis­tenz­ent­wick­lung

Die Entwicklung von antibiotikaresistenten P. aeru­gi­no­sa und Super­infektion mit anderen Pathogenen stellt ein po­ten­zie­lles Risiko ei­ner Antibiotikatherapie dar. Eine Re­sis­tenz­ent­wick­lung während der Therapie mit inhalativem To­bra­my­cin könnte bei ei­ner aku­ten Exazerbation die Be­handlungsoptionen limitieren; dies sollte überwacht werden.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

Patienten, die eine Begleittherapie mit parenteral an­ge­wendeten Ami­noglykosiden erhalten (oder Arzneimittel, die die renale Ausscheidung beeinflussen, wie z. B. Diuretika), sollten nach klinischem Ermessen unter Berücksichtigung des Risikos der kumulativen Toxizität überwacht werden. Dies schließt die Überwachung der Se­rum­kon­zen­tra­tionen von To­bra­my­cin ein.

Die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit wurden bei Patienten, die mit Burkholderia cepacia kolonisiert sind, nicht untersucht.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Basierend auf dem Wechselwirkungsprofil von To­bra­my­cin nach in­tra­ve­nö­ser und Aerosol-Gabe wird eine gleichzeitige und/oder aufeinanderfolgende Anwendung von Vantobra mit anderen potenziell nephrotoxischen oder ototoxischen Arzneimitteln nicht empfohlen, dazu gehören:

• Am­pho­te­ri­cin B, Cefalotin, Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus, Poly­my­xine (Risiko erhöhter Nephrotoxizität);

• Platinverbindungen (Risiko erhöhter Nephrotoxizität und Ototoxizität)

Die gleichzeitige Anwendung von Vantobra mit diuretischen Sub­stan­zen (z. B. Eta­cryn­säu­re, Fu­ro­se­mid, Harnstoff oder Man­ni­tol) wird nicht empfohlen. Solche Sub­stan­zen kön­nen die Ami­noglykosid-Toxizität erhöhen, indem sie die Antibiotikakon­zentrationen im Serum und Ge­we­be verändern (siehe Abschnitt 4.4).

Weitere Arzneimittel, von denen eine Verstärkung der po­ten­ziellen Toxizität parenteral an­ge­wendeter Ami­noglykoside berichtet wurde, sind:

• Cho­lin­es­te­ra­sehemmer, Bo­tu­li­num­to­xin (neuromuskuläre Wirkungen).

In klinischen Studien ergaben sich bei Patienten, die neben inhalativem To­bra­my­cin auch Dor­nase alpha, Bronchodilatatoren, inhalative Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und Ma­kro­li­de erhielten, keine Anhaltspunkte für Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln.

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von parenteral an­ge­wendetem To­bra­my­cin bei schwangeren Frauen vor. Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten über die Anwendung von inhalativem To­bra­my­cin bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien mit To­bra­my­cin ergaben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung (siehe Abschnitt 5.3). Ami­noglykoside kön­nen allerdings den Fetus schädigen (z. B. angeborene Taubheit und Nephrotoxizität), wenn bei ei­ner schwangeren Frau hohe systemische Kon­zen­tra­tio­nen erreicht werden. Die systemische Exposition nach Inhalation von Vantobra ist sehr gering (siehe Abschnitt 5.2). Patientinnen, die Vantobra während der Schwangerschaft anwenden oder während der Anwendung von Vantobra schwanger werden, müssen über die po­ten­ziellen Gefahren für den Fetus informiert werden.

Vantobra sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter übersteigt die Risiken für den Fetus oder das Baby.

Stillzeit

Systemisch an­ge­wendetes To­bra­my­cin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Die Men­ge an To­bra­my­cin, die nach Inhalation in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt; es wird jedoch angenommen, dass sie angesichts der geringen systemischen Exposition sehr gering ist. Aufgrund des po­ten­ziellen Risikos von Ototoxizität und Nephrotoxizität bei Säuglingen muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Be­handlung mit Vantobra zu unterbrechen ist, wobei die Bedeutung der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien konnte nach subkutaner Anwendung keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität be­ob­ach­tet werden (siehe Abschnitt 5.3).

Vantobra hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In kontrollierten klinischen Studien mit Vantobra waren die bei Mukoviszidose-Patienten mit ei­ner P. aeru­gi­no­sa-Infektion am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Husten und Dys­pho­nie. In anderen klinischen Studien mit To­bra­my­cin-Vernebler-Lösung werden Dys­pho­nie und Tinnitus als die häufigsten Nebenwirkungen genannt, die bei signifikant mehr Patienten als bei den mit Placebo behandelten Patienten berichtet wurden. Die Episoden von Tinnitus waren vorübergehend und verschwanden ohne Absetzen der To­bra­my­cin-Therapie.

In Open-Label-Studien und Er­fahrungen nach der Markteinführung wurde bei einigen Patienten mit längerer vorheriger oder gleichzeitiger Anwendung von intravenösen Ami­noglykosiden ein Hörverlust festgestellt.
Bei parenteral an­ge­wendeten Ami­noglykosiden wurden Überempfindlichkeit, Ototoxizität und Nephrotoxizität berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Es liegen keine Daten zur Langzeitsicherheit von Vantobra vor (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.1).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die berichteten Nebenwirkungen für To­bra­my­cin-Vernebler-Lösung sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Die Nebenwirkungen sind nach den Sys­tem­or­gan­klas­sen (MedDRA) aufgeführt. Innerhalb jeder Systemor­ganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den am häufigsten auftretenden Wirkungen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Zusätzlich wird die ent­sprechende Häufigkeitskategorie gemäß der folgenden Konvention angegeben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Nebenwirkungen

Kinder und Jugendliche

Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Sicherheitsprofilen bei Kindern und Jugendlichen und jenen von erwachsenen Patienten, die mit Vantobra behandelt wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Die Anwendung per Inhalation führt zu ei­ner nied­rigen systemischen Bioverfügbarkeit von To­bra­my­cin. Die Symptome ei­ner Überdosierung mit dem Aerosol kön­nen eine ausgeprägte Heiserkeit einschließen.

Wenn Vantobra versehentlich geschluckt wird, ist eine Toxizität unwahrscheinlich, da To­bra­my­cin aus ei­nem intakten Gastroin­tes­ti­naltrakt schlecht resorbiert wird.

Im Falle ei­ner versehentlichen in­tra­ve­nösen Gabe von Vantobra kön­nen Anzeichen und Symptome ei­ner paren­te­ra­len To­bra­my­cin-Überdosierung auftreten, wie Schwindel, Tinnitus, Drehschwindel, Hörverlust, Atemnot und/oder neuromuskuläre Blockade und eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Bei aku­ter Toxizität sollte mit dem sofortigen Absetzen von Vantobra und ei­ner Kontrolle der Nierenfunktion re­agiert werden. Die Bestimmung der To­bra­my­cin-Se­rum­kon­zen­tra­tionen kann bei der Überwachung von Überdosierung hilfreich sein. Im Falle ei­ner Überdosierung sollte die Möglichkeit von Arzneimittelinteraktionen in Betracht gezogen werden, die die Elimination von Vantobra oder anderer Arzneimittel beeinflussen kön­nen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Ami­noglykosid-Antibiotika,
ATC-Code: J01GB01

Wirkmechanismus

To­bra­my­cin ist ein Ami­noglykosid-Antibiotikum, das von Streptomyces tenebrarius produziert wird. Es wirkt primär durch eine Unterbrechung der Pro­te­insynthese und führt damit zu ei­ner veränderten Permeabilität der Zellmembran, progressiver Zerstörung der Zellhülle und letztendlich zum Zelltod. In Kon­zen­tra­tio­nen, die den Hemmkon­zentrationen ent­sprechen bzw. et­was höher liegen, wirkt es bakterizid.

Grenzwerte
Die für die paren­te­ra­le Anwendung von To­bra­my­cin etablierten Emp­find­lichkeitsschwellenwerte sind für die inhalative Anwendung des Arzneimit­tels ungeeignet. Mukoviszidose-Sputum übt eine Hemmwirkung auf die lokale biologische Aktivität inhalativer Ami­noglykoside aus. Daher müssen die Sputumkon­zentrationen von To­bra­my­cin nach Inhalation um das 10 – 25-Fache über der minimalen Hemmkon­zentration (MHK) für P. aeru­gi­no­sa liegen, um das Wachstum zu unterdrücken und um eine bakterizide Aktivität aufrechtzuerhalten. In kontrollierten klinischen Studien erreichten 97 % der Patienten, die To­bra­my­cin Vernebler-Lösung erhielten, Sputumkon­zentrationen, die das 10-Fache der höchsten MHK für aus dem Patienten kultivierten P. aeru­gi­no­sa betrugen, und 95 % der Patienten erreichten das 25-Fache der höchsten MHK.

Emp­find­lichkeit
Da es keine herkömmlichen Emp­find­lichkeitsschwellenwerte für die inhalative Anwendung gibt, muss die Einteilung von Organismen als empfindlich oder unempfindlich ge­genüber inhalativem To­bra­my­cin mit Vorsicht erfolgen.

In klinischen Studien mit inhalativer To­bra­my­cin-Lösung (TOBI^®) zeigten die meisten Patienten mit
P. aeru­gi­no­sa-Isolaten mit To­bra­my­cin MHK < 128 µg/ml zu Studienbeginn eine verbesserte Lungenfunktion nach der Be­handlung mit TOBI^®. Patienten mit ei­nem P. aeru­gi­no­sa-Isolat mit MHK ≥ 128 µg/ml bei Studienbeginn zeigen seltener ein klinisches Ansprechen. Allerdings zeigten sieben der 13 Patienten (54 %) in den Placebo-kontrollierten Studien, bei denen Isolate mit MHK von ≥ 128 µg/ml festgestellt wurden, unter der Anwendung von TOBI^® eine Verbesserung der Lungenfunktion.

Aufgrund der In-vitro-Daten und/oder Er­fahrungen aus klinischen Studien ist zu erwarten, dass die Organismen, die bei Mukoviszidose Lungeninfektionen auslösen, auf eine Vantobra-Therapie wie folgt ansprechen:

Die Be­handlung mit der 28-Be­handlungstage- und 28-Tage-Be­handlungspause-Therapie in klinischen Studien zeigte einen geringen, aber deutlichen Anstieg der minimalen Hemmkon­zentration von To­bra­my­cin, Ami­ka­cin und Genta­mi­cin bei den getesteten P. aeru­gi­no­sa-Isolaten. Jede zusätzliche 6-monatige Be­handlungsphase führte zu ei­ner inkrementellen Erhöhung in ähnlicher Größenordnung wie bei 6-monatiger Be­handlung in den kontrollierten Studien. Der am weitesten verbreitete Ami­noglykosid-Resistenzmechanismus, der in Isolaten aus chronisch mit P. aeru­gi­no­sa infizierten Mukoviszidose-Patienten be­ob­ach­tet wird, ist Impermeabilität, die durch eine allgemeine Unempfindlichkeit ge­gen alle Ami­noglykoside gekennzeichnet ist. Die aus Mukoviszidose-Patienten isolierten P. aeru­gi­no­sa weisen auch eine adaptive Ami­noglykosid-Resistenz auf, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Erreger wieder empfindlicher werden, wenn das Antibiotikum nicht mehr vorhanden ist.

Weitere Angaben
Es gibt keine Hinweise, dass Patienten, die bis zu 18 Monate mit To­bra­my­cin-Verneblerlösung behandelt wurden, ein höheres Risiko haben, sich mit B. cepacia, S. maltophilia oder A. xylosoxidans anzustecken, als dies bei unbehandelten Patienten erwartet werden würde. As­per­gil­lus-Arten ließen sich häufiger aus dem Sputum der behandelten Patienten isolieren; klinische Er­krankungen wie allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) wurden jedoch selten und mit ähnlicher Häufigkeit wie in der Kontrollgruppe berichtet.

Aerosol-Eigenschaften

Tabelle 2: Verglei­chende Leistungsdaten aus den Chargen für die klinischen Tests und den Referenzchargen:
Vantobra/Tolero^® Vernebler¹ und TOBI/PARI LC PLUS^®2.

*Ergebnisse aus Atemzugsimulation und Impaktormessungen
¹ angeschlossen an einen eBase^® Controller oder eFlow^®rapid Controller
² angeschlossen an einen PARI Boy SX^® Kompressor

Die Abgaberate von Vantobra mit dem Tolero Vernebler ist im Gegensatz zum PARI LC PLUS^® Vernebler unabhängig vom Atemmuster, d. h. bei Erwachsenen oder Kindern gleich.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die vorliegenden Daten aus ei­ner kontrollierten klinischen Studie über einen Be­handlungszyklus zeigen, dass die Verbesserung der Lungenfunktion ge­genüber dem Ausgangswert während der 28-tägigen Be­handlungspause erhalten blieb.
In der Studie 12012.101 verbesserte sich bei der Lungenfunktion die FEV₁% im ersten Be­handlungszyklus ge­genüber dem Ausgangswert unter Vantobra um 8,2 ± 9,4 % und unter der Referenz-Therapie um 4,8 ± 9,6 %, wodurch die Nicht-Unterlegenheit bezüglich der Wirk­samkeit (p = 0,0005) nachgewiesen wurde. Die Verringerung der KBE als Indikator für eine Unterdrückung von P. aeru­gi­no­sa war bei Vantobra und dem Referenzprodukt vergleichbar.

Resorption und Verteilung

Die systemische To­bra­my­cin-Exposition nach Inhalation von Vantobra ist primär auf die inhalierte Men­ge des Arzneimit­tels zurückzuführen, da To­bra­my­cin nach oraler Anwendung nicht in nennenswertem Maß resorbiert wird. Die Inhalation von To­bra­my­cin führt zu hohen Kon­zen­tra­tio­nen im Sputum und nied­rigen Plasmaspiegeln.

Für wei­te­re Informationen zum Vergleich der Aerosol-Daten siehe Tabelle 2 in Abschnitt 5.1.

Am Ende ei­nes 4-wöchigen Be­handlungszyklus mit Vantobra (170 mg/1,7 ml zweimal täglich) wurden bei Patienten mit Mukoviszidose et­wa eine Stunde nach der Inhalation maximale Plasmakon­zentrationen (C_max) von 1,27 ± 0,81 µg/ml To­bra­my­cin erreicht. Die Kon­zen­tra­tio­nen im Sputum waren höher und variabler mit ei­ner C_max von 1,951 ± 2,187 µg/g. Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis von 170 mg Vantobra an gesunde Probanden wurde nach ei­ner t_max von et­wa 4 Stunden eine C_max von 1,1 ± 0,4 µg/ml erreicht.

Verteilung

Weni­ger als 10 % des To­bra­my­cins ist an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Biotransformation

To­bra­my­cin wird nicht metabolisiert und wird primär unverändert über den Urin ausgeschieden.

Elimination

Die Elimination von inhaliertem To­bra­my­cin wurde nicht untersucht.

Nach in­tra­ve­nö­ser Anwendung wird systemisch absorbiertes To­bra­my­cin durch glomeruläre Filtration eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit von To­bra­my­cin im Serum beträgt ca. 2 Stunden.

Nicht absorbiertes inhaliertes To­bra­my­cin wird wohl in erster Linie über expektoriertes Sputum eliminiert.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten für den Men­schen vorwiegend eine Gefahr im Bereich der renalen Toxizität und Ototoxizität erkennen. Die Zielor­gane in Toxizitätsstudien mit wiederholter Ver­ab­rei­chung sind die Nieren und die vestibulären/cochlearen Funktionen. Im Allgemeinen ist eine Toxizität mit hö­he­ren systemischen To­bra­my­cin-Kon­zen­tra­tio­nen assoziiert, als nach Inhalation der empfohlenen klinischen Do­sis zu erreichen ist.

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität mit inhalativem To­bra­my­cin durchgeführt. Die subkutane Ver­ab­rei­chung in ei­ner Dosierung von 100 mg/kg/Tag erwies sich bei Ratten und in der maximal verträglichen Do­sis von 20 mg/kg/Tag bei Ka­nin­chen während der Organogenese nicht als teratogen. Bei Ka­nin­chen konnte die Teratogenität nicht bei hö­he­ren paren­te­ra­len Dosen untersucht werden, da sie zu maternaler Toxizität und Fehlgeburten führten. In Anbetracht der vorliegenden Daten aus Tierstudien kann bei pränataler Exposition ein Toxizitätsrisiko (z. B. Ototoxizität) nicht ausgeschlossen werden. To­bra­my­cin in subkutanen Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag beeinträchtigte die Fertilität von männlichen oder weib­li­chen Ratten nicht.

Na­tri­um­chlo­rid
Cal­ci­um­chlorid
Ma­gne­si­um­sul­fat
Schwe­fel­säu­re (zur pH-Einstellung)
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Einstellung)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel im Vernebler nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Der Inhalt ei­ner Einzeldosis-Ampulle sollte unmittelbar nach dem Öffnen verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Stabilität nach dem Öffnen des Fo­lienbeutels: 4 Wochen bei Aufbewahrung unter 25 °C.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

Vantobra wird in Poly­ethy­len (PE)-Ampullen geliefert, die in Fo­lienbeuteln verpackt sind (8 Ampullen pro Fo­lienbeutel).

Die äußere Schachtel enthält:

• Das Arzneimittel: 56 Ampullen mit Lö­sung für einen Vernebler in 7 Fo­lienbeuteln.

• Eine Schachtel mit dem Tolero^® Vernebler.

Der Inhalt ei­ner Ampulle soll in das Arzneimittelreservoir des Tolero^® Verneblers gefüllt und per Inhalation an­ge­wendet werden, bis das Reservoir leer ist. Der Tolero^® Vernebler kann mit ei­nem eBase^® Controller oder mit dem eTrack^® Controller verwendet werden. Die Leistungsparameter der beiden Controller erwiesen sich in In-vitro-Aerosolcharakterisierungsstudien als identisch.

• Die Vernebelung sollte in ei­nem gut belüfteten Raum durchgeführt werden.

• Der Vernebler muss während des Betriebs waagerecht gehalten werden.

• Der Patient sollte während der Inhalation aufrecht sitzen. Die Inhalation sollte bei ei­nem normalen Atemmuster ohne Unterbrechung durchgeführt werden.

• Der Tolero^® Vernebler muss, wie in der Gebrauchsanweisung des Gerätes beschrieben, ge­rei­nigt und desinfiziert werden.

Vantobra ist eine klare bis leicht gelbe Lö­sung, es kann aber eine gewisse Variabilität in der Far­be be­ob­ach­tet werden, die bei Einhaltung der empfohlenen Aufbewahrungsvorschriften nicht auf eine Beeinträchtigung schließen lässt.

Vantobra ist eine ste­rile, wässrige Lö­sung zur einmaligen Anwendung. Da es kein Kon­ser­vie­rungs­mit­tel enthält, muss der Inhalt der ganzen Ampulle sofort nach dem Öffnen verwendet werden und nicht verwendete Lö­sung ist zu verwerfen. Geöffnete Ampullen dürfen nicht zur Wiederverwendung aufbewahrt werden.

Für jeden Zyklus (28 Tage Be­handlung) muss der mit dem Arzneimittel mitgelieferte Tolero^® Vernebler verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.