FOSAVANCE®

FOSAVANCE ist indiziert zur Therapie der postmenopausalen Osteoporose bei Frauen mit Risiko für einen Vi­ta­min-D-Mangel.
Es vermindert das Risiko für Wirbel- und Hüftfrakturen.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt eine Ta­blet­te einmal wöchentlich.

Die Patienten sollen angewiesen werden, dass sie beim Versäumnis der Einnahme ei­ner Dosis FOSAVANCE die Ta­blet­te am nächsten Morgen einnehmen sollen, nachdem sie ihr Versäumnis bemerkt haben. Sie sollen keine zwei Ta­blet­ten am selben Tag einnehmen, sondern die Einnahme von ei­ner Ta­blet­te pro Woche am dafür vorgesehenen Wochentag wei­ter­führen, wie ursprünglich geplant.

Angesichts des Krankheitsverlaufs bei Osteoporose ist FOSAVANCE zur Langzeittherapie vorgesehen.
Die optimale Dauer ei­ner Bis­phos­pho­nat-Be­handlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit ei­ner Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und po­ten­zieller Risiken von FOSAVANCE für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei ei­ner Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Die Patienten sollten ergänzend Cal­cium erhalten, sofern die Versorgung über die Nahrung nicht aus­reichend ist (siehe Abschnitt 4.4). Eine zusätzliche Ergänzung mit Vi­ta­min D sollte individuell unter Berücksichtigung der Vi­ta­min-D-Aufnahme durch Vi­ta­minpräparate und Nahrungsergänzungsmit­tel erwogen werden.

FOSAVANCE 70 mg/2.800 I.E. Ta­blet­ten
Die Äquivalenz der Einnahme von 2.800 I.E. Vi­ta­min D₃ einmal pro Woche in FOSAVANCE und von 400 I.E. Vi­ta­min D einmal pro Tag wurde nicht untersucht.

FOSAVANCE 70 mg/5.600 I.E. Ta­blet­ten
Die Äquivalenz der Einnahme von 5.600 I.E. Vi­ta­min D₃ einmal pro Woche in FOSAVANCE und von 800 I.E. Vi­ta­min D einmal pro Tag wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten
In klinischen Studien gab es keinen altersabhängigen Unterschied bei dem Wirk­samkeits- oder Sicherheitsprofil von A­len­dro­nat. Daher ist eine Dosis­an­pas­sung bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion
FOSAVANCE wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit ei­ner Krea­ti­nin­clearance von weni­ger als 35 ml/min aufgrund mangelnder Er­fahrung nicht empfohlen. Bei Patienten mit ei­ner Krea­ti­nin­clearance von mehr als 35 ml/min ist eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirk­samkeit von FOSAVANCE bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Da keine Daten zur Anwendung der Kombination Alendronat/Co­le­cal­ci­fe­rol bei Kindern unter 18 Jahren vorliegen, sollte dieses Arzneimit­tel bei ihnen nicht an­ge­wendet werden. Derzeit verfügbare Daten zur Anwendung von Alendronat bei Kindern und Jugendlichen sind in Abschnitt 5.1 beschrieben.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Hinweise, um eine aus­reichende Resorption von Alendronat zu gewährleisten:

FOSAVANCE ist nur mit Was­ser (nicht mit Mineralwasser) mindestens 30 Minuten vor der ersten Aufnahme von Nahrung, Getränken oder Arzneimit­teln (einschließlich Ant­azida, Cal­cium- und Vi­ta­mi­nergänzungsmit­teln) für den Tag einzunehmen. Andere Getränke (einschließlich Mineralwasser), Nahrungsmit­tel und manche Arzneimit­tel kön­nen möglicherweise die Resorption von Alendronat beeinträchtigen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Folgende Anweisungen sind genau zu befolgen, um das Risiko für ösophageale Rei­zun­gen und damit verbundene Nebenwirkungen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4):

• FOSAVANCE soll nach dem morgendlichen Aufstehen nur mit ei­nem vollen Glas Was­ser (mindestens 200 ml) geschluckt werden.

• Die Patienten sollten FOSAVANCE nur als Ganzes schlucken. Die Patienten sollen die Ta­blet­te nicht zerdrücken, nicht kauen oder die Ta­blet­te im Mund zergehen lassen, da ein Risiko für oropharyngeale Ulzera be­steht.

• Die Patienten sollen nach Einnahme von FOSAVANCE mindestens 30 Minuten und ebenfalls bis nach der ersten Mahlzeit des Tages warten, bevor sie sich hinlegen.

• FOSAVANCE soll nicht vor dem Schlafengehen oder vor dem morgendlichen Aufstehen des Tages eingenommen werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Er­krankungen des Ösophagus und andere Faktoren, welche die ösophageale Entleerung verzögern, wie Strikturen oder Achalasie.

• Unfähigkeit, für mindestens 30 Minuten aufrecht zu stehen oder zu sitzen.

• Hypo­kalz­ämie.

Alendronat

Nebenwirkungen im oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt
Alendronat kann lokale Irritationen der Schleimhäute des oberen Gastroin­tes­ti­naltraktes verursachen. Aufgrund der möglichen Verschlechterung der zugrunde liegenden Er­krankung sollte Alendronat bei Patienten mit aktiven gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankungen, wie Dys­pha­gie, Er­krankungen des Ösophagus, Gas­tri­tis, Duodenitis, Ulzera, oder mit kürzlich aufgetretenen (innerhalb des letzten Jahres), schweren gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankungen, wie z. B. peptisches Ulkus, aktive gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen oder chirurgische Eingriffe im oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt außer Pyloroplastik, nur unter besonderer Vorsicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit bekanntem Barrett-Ösophagus sollte der verschreibende Arzt den Nutzen und die möglichen Risiken von Alendronat je­weils individuell abwägen.

Ösophageale Reaktionen, wie Ösophagitis, ösophageale Ulzera und ösophageale Erosionen, selten gefolgt von ösophagealen Strikturen, wurden bei Patienten unter der Einnahme von Alendronat berichtet (teil­weise waren diese schwerwiegend und erforderten eine Kran­ken­haus­ein­wei­sung). Der Arzt soll deshalb aufmerksam auf alle Anzeichen und Symptome achten, die auf mögliche ösophageale Reaktionen hinweisen, und die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen ösophagealer Irritation wie Dys­pha­gie, Schmerzen beim Schlucken oder retrosternale Schmerzen oder neues oder sich verschlimmerndes Sodbrennen das Arzneimit­tel abzusetzen und ärztliche Beratung einzuholen (siehe Abschnitt 4.8).

Das Risiko schwerer ösophagealer Nebenwirkungen scheint bei Patienten erhöht zu sein, die das Arzneimit­tel nicht korrekt einnehmen und/oder es nach dem Auftreten von Symptomen, die auf eine ösophageale Irritation hinweisen, weiter einnehmen. Es ist sehr wichtig, dass alle Dosierungsanweisungen an den Patienten weitergegeben werden und vom Patienten verstanden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollen darüber informiert werden, dass das Risiko ösophagealer Probleme erhöht sein kann, wenn sie diese Anweisungen nicht einhalten.

Während in groß angelegten klinischen Studien mit Alendronat kein erhöhtes Risiko festgestellt wurde, wurden selten (nach Markteinführung) Magen- und Duodenalulzera, darunter manche schwerwiegend und mit Kom­plikationen, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Osteonekrose des Kie­fers
Osteonekrose des Kie­fers, üblicherweise im Zusammenhang mit ei­ner Zahnextraktion und/oder ei­ner lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Therapieregime vorwiegend intravenös verabreichte Bis­phos­pho­na­te enthält. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Chemotherapie und Kor­ti­ko­ste­ro­i­de. Osteonekrose des Kie­fers wurde auch bei Osteoporosepatienten unter oralen Bis­phos­pho­na­ten berichtet.

Bei der Beurteilung des individuellen Risikos für die Entwicklung ei­ner Osteonekrose des Kie­fers sollten folgende Risikofak­toren beachtet werden:

• Potenz des Bis­phos­pho­nats (am höchsten für Zo­le­dron­säu­re), Art der Anwendung (siehe oben) und kumulative Dosis

• Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Angiogenese-In­hi­bi­toren, Rauchen

• Zahnerkrankungen in der Krankengeschichte, schlechte Mundhygiene, Parodontitis, invasive zahnärztliche Eingriffe und schlecht angepasster Zahnersatz.

Bei Patienten mit ei­nem schlechten Zahnstatus sollte eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventionsmaßnahmen vor ei­ner Be­handlung mit Bis­phos­pho­na­ten in Betracht gezogen werden.

Während der Be­handlung sollten diese Patienten kieferchirurgische Eingriffe soweit möglich vermeiden. Wenn Patienten während ei­ner Bis­phos­pho­nattherapie eine Osteonekrose des Kie­fers entwickeln, kann ein kieferchirurgischer Eingriff zu ei­ner Verschlechterung führen. Es stehen keine Daten zur Verfügung, die Hinweise geben, ob das Absetzen ei­ner Bis­phos­pho­nattherapie bei Patienten, die einen kieferchirurgischen Eingriff benötigen, das Risiko ei­ner Osteonekrose des Kie­fers vermindert. Die klinische Einschätzung durch den behandelnden Arzt ist maßgebend für die Therapieplanung bei jedem Patienten auf Ba­sis ei­ner individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung.

Während ei­ner Bis­phos­pho­nat-Be­handlung sollten alle Patienten zu ei­ner guten Mundhygiene sowie zu regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen beim Zahnarzt angehalten werden und sie sollten über alle oralen Symptome, wie bewegliche Zähne, Schmerzen oder Schwellungen, berichten.

Knochennekrosen des äu­ßeren Gehörgangs
Bei der Anwendung von Bis­phos­pho­na­ten wurde über Knochennekrosen des äu­ßeren Gehörgangs berichtet, und zwar haupt­säch­lich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen Risikofak­toren für eine Knochennekrose des äu­ßeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Be­handlungen und/oder lokale Risikofak­toren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit ei­ner Knochennekrose des äu­ßeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bis­phos­pho­na­te erhalten und mit Ohrsymptomen wie Schmerzen oder Ausfluss, einschließlich chronischer Ohreninfektoinen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Muskuloskelettale Schmerzen
Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen wurden bei Patienten unter Bis­phos­pho­na­ten berichtet. Nach Markteinführung waren diese Symptome selten schwerwiegend und/oder mit Einschränkungen der Beweglichkeit verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Der Zeitpunkt des Auftretens dieser Symptome variierte von ei­nem Tag bis zu mehreren Monaten nach Therapiebeginn. Bei den meisten Patienten gingen die Beschwerden nach dem Absetzen der Therapie zurück. Bei ei­nem Teil der Patienten traten die Symptome erneut auf, wenn die Therapie mit demselben Arzneimit­tel oder ei­nem anderen Bis­phos­pho­nat wieder aufgenommen wurde.

Atypische Fe­mur­frak­turen
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Fe­mur­frak­turen wurden unter Bis­phos­pho­nat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung ge­gen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schräg­frak­turen kön­nen überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter mi­nor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach ei­nem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen ei­ner Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren, Wochen bis Monate vor dem Auftreten ei­ner manifesten Fe­mur­frak­tur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bis­phos­pho­na­ten behandelt werden und eine Fe­mur­schaft­frak­tur hatten, der kon­tra­la­te­rale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Fe­mur­frak­tur sollte ein Absetzen der Bis­phos­pho­nat-Therapie, vorbehaltlich ei­ner Beurteilung des Patienten, auf Grundlage ei­ner individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.
Während ei­ner Be­handlung mit Bis­phos­pho­na­ten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Fe­mur­frak­tur hin untersucht werden.

Atypische Frakturen anderer Knochen
Atypische Frakturen anderer Knochen, wie der Ulna und Tibia, wurden auch bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung erhielten, berichtet. Wie bei den atypischen Fe­mur­frak­turen treten diese Frakturen nach ei­nem minimalen oder kei­nem Trauma auf, und bei einigen Patienten treten Prodromalschmerzen auf, bevor es zu ei­ner vollständigen Fraktur kommt. In Fällen von Ulnafrakturen kann dies mit der wiederholten Belastung durch den langfristigen Gebrauch von Gehhilfen zusammenhängen.

Eingeschränkte Nierenfunktion
FOSAVANCE wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit ei­ner Krea­ti­nin­clearance von weni­ger als 35 ml/min nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Knochen- und Mineralstoffwechsel
Andere mögliche Ursachen ei­ner Osteoporose neben Östrogen-Mangel und Alter sollten in Betracht gezogen werden.

Eine be­ste­hende Hypo­kalz­ämie muss aus­ge­glichen werden, bevor die Therapie mit FOSAVANCE begonnen wird (siehe Abschnitt 4.3). Andere Er­krankungen, die den Mineralstoffwechsel beeinträchtigen (wie Vi­ta­min-D-Mangel und Hypopa­ra­thy­reoidismus), sollten vor Beginn der Therapie mit diesem Arzneimit­tel ebenfalls adäquat behandelt werden. Der Vi­ta­min-D-Ge­halt von FOSAVANCE ist nicht zur Be­handlung ei­nes Vi­ta­min-D-Mangels geeignet. Bei Patienten mit diesen Er­krankungen sollten unter der Therapie mit FOSAVANCE das Serum-Cal­cium sowie Symptome ei­ner Hypo­kalz­ämie überwacht werden.

Aufgrund der Stimulation der Knochenmineralisation durch Alendronat kön­nen Abnahmen des Serum-Cal­ciums und -Phos­phats auftreten, insbesondere bei Patienten unter Glukokortikoidbehandlung, bei denen die Cal­ciumresorption vermindert sein kann. Diese Ver­än­de­run­gen sind üblicherweise gering und asymptomatisch. Jedoch wurden selten Fälle symptomatischer Hypo­kalz­ämie berichtet, manche auch schwer, die oft bei Patienten mit ent­sprechenden prä­dis­po­nie­ren­den Faktoren auftraten (z. B. Hypopa­ra­thy­reoidismus, Vi­ta­min-D-Mangel und Cal­cium-Mal­ab­sorp­tion) (siehe Abschnitt 4.8).

Co­le­cal­ci­fe­rol
Vi­ta­min D₃ kann das Ausmaß ei­ner Hyper­kalz­ämie und/oder Hyperkalziurie verstärken, wenn es an Patienten mit Krankheiten, die mit ei­ner un­kon­trol­lier­ten Überpro­duktion von Cal­ci­triol in Verbindung stehen, gegeben wird (z. B. Leukämie, Lymphom, Sarkoidose). Bei diesen Patienten sind Urin und Serum-Cal­cium zu überwachen.

Patienten mit ei­ner Mal­ab­sorp­tion nehmen möglicherweise nicht aus­reichend Vi­ta­min D3 auf.

Sonstige Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se und Sucro­se. Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­to­se‑Intoleranz, Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel, Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion oder Sucrase-Iso­maltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Alendronat
Nahrungsmit­tel und Getränke (einschließlich Mineralwasser), Cal­cium-Ergänzungsmit­tel, Ant­azida und einige orale Arzneimit­tel kön­nen die Resorption von Alendronat beeinträchtigen, wenn sie zur glei­chen Zeit eingenommen werden. Daher müssen die Patienten nach der Einnahme von Alendronat mindestens 30 Minuten warten, bevor sie andere Arzneimit­tel einnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Da die Anwendung von nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) mit gas­tro­in­tes­ti­na­len Irritationen einhergehen kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Alendronat Vorsicht geboten.

Co­le­cal­ci­fe­rol
Olestra, Mi­ne­ral­öle, Or­lis­tat und Gallen­säu­reionenaustauscher (z. B. Cholestyramin, Colestipol) kön­nen die Resorption von Vi­ta­min D beeinträchtigen. Antikonvulsiva, Ci­me­ti­din und Thiazide kön­nen den Abbaustoffwechsel von Vi­ta­min D verstärken. Eine zusätzliche Ergänzung mit Vi­ta­min D sollte individuell erwogen werden.

FOSAVANCE ist nur für die Anwendung bei postmenopausalen Frauen vorgesehen und ist daher weder während der Schwangerschaft noch von stillenden Frauen anzuwenden.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Alendronat bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt. Alendronat, das an trächtige Ratten gegeben wurde, verursachte Dystokie, die mit ei­ner Hypo­kalz­ämie in Zusammenhang stand (siehe Abschnitt 5.3). In Tierstudien wurde unter hohen Vi­ta­min-D-Dosen Hyper­kalz­ämie und Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3) nachgewiesen. FOSAVANCE darf nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Alendronat/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Co­le­cal­ci­fe­rol und einige sei­ner aktiven Metaboliten gehen in die Muttermilch über. FOSAVANCE soll während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität
Bis­phos­pho­na­te lagern sich in die Knochenmatrix ein, von der sie allmählich über mehrere Jahre hinweg freigesetzt werden. Die Men­ge an Bis­phos­pho­nat, die in den Knochen ei­nes Erwachsenen eingelagert wird, und damit die Men­ge, die zur Rückfreisetzung in den systemischen Kreislauf zur Verfügung steht, hängt direkt von Dosis und Dauer der Bis­phos­pho­nattherapie ab (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten über das fe­tale Risiko beim Men­schen vor. Es be­steht jedoch ein theoretisches Risiko für fe­tale Schäden, vorwiegend am Skelett, wenn eine Frau nach Abschluss ei­ner Bis­phos­pho­nattherapie schwanger wird. Der Einfluss verschiedener Variablen, wie die Zeit vom Abbruch der Bis­phos­pho­nattherapie bis zur Empfängnis, die Rolle des speziellen Bis­phos­pho­na­tes und die Art der Anwendung (intravenös oder oral), auf dieses Risiko ist nicht untersucht worden.

FOSAVANCE hat keinen oder einen zu vernachlässigenden direkten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten kön­nen bestimmte Nebenwirkungen auftreten (z. B. verschwommenes Sehen, Schwindel und starke Knochen-, Muskel- oder Ge­lenk­schmer­zen [siehe Abschnitt 4.8]), welche die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kön­nen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen betreffen den oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt einschließlich Bauchschmerzen, Dyspepsie, ösophageales Ulkus, Dys­pha­gie, aufgetriebenes Abdomen und saures Aufstoßen (> 1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Folgende Nebenwirkungen wurden während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung von Alendronat berichtet.

Für die Kombination von Alendronat und Co­le­cal­ci­fe­rol wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen festgestellt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Fe­mur­frak­turen
Obwohl die Pathophysiologie unklar ist, deuten übereinstimmende Hinweise aus epidemiologischen Studien auf ein erhöhtes Risiko für atypische subtrochantäre und diaphysäre Fe­mur­frak­turen bei langfristiger Bis­phos­pho­nattherapie zur Be­handlung der postmenopausalen Osteoporose hin, insbesondere nach drei- bis fünfjähriger Anwendung. Das absolute Risiko für atypische subtrochantäre und diaphysäre Fe­mur­frak­turen (unerwünschte Wirkung der Bis­phos­pho­natklasse) ist nach wie vor selten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Alendronat
Symptome
Infolge ei­ner oralen Überdosis kön­nen Hypo­kalz­ämie, Hypo­phos­phat­ämie und Nebenwirkungen im oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt, wie Ma­gen­ver­stimmung, Sodbrennen, Ösophagitis, Gas­tri­tis oder Ulzera, auftreten.

Be­handlung
Spezifische Er­fahrungen zur Be­handlung ei­ner Überdosis mit Alendronat liegen nicht vor. Bei ei­ner Überdosis mit FOSAVANCE sollten Milch oder Ant­azida gegeben werden, um Alendronat zu binden. Wegen des Risikos ei­ner ösophagealen Irritation sollten keine Maßnahmen zum Erbrechen eingeleitet werden und der Patient sollte sich vollständig aufrecht halten.

Co­le­cal­ci­fe­rol
Bei Langzeittherapie allgemein gesunder Erwachsener wurde für Dosierungen von weni­ger als 10.000 I.E./Tag keine Vi­ta­min-D-Toxizität dokumentiert. In ei­ner klinischen Studie bei gesunden Erwachsenen war eine tägliche Dosis von 4.000 I.E. Vi­ta­min D₃ über bis zu 5 Monate nicht mit Hyperkalziurie oder Hyper­kalz­ämie assoziiert.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel zur Be­handlung von Knochenerkrankungen; Bis­phos­pho­na­te; Kombinationen; ATC-Code: M05BB03

Wirkmechanismus

Alendronat
Na­tri­umalendronat ist ein Bis­phos­pho­nat, das die durch Osteoklasten vermit­telte Knochenresorption hemmt, ohne eine direkte Wirkung auf die Knochenbildung auszuüben. Studien zur Präklinik zeigten, dass Alendronat sich bevorzugt an den Stellen der aktiven Resorption kon­zen­triert. Die Ak­ti­vi­tät der Osteoklasten wird gehemmt, Rekrutierung und Anbindung der Osteoklasten sind jedoch nicht betroffen. Der unter Therapie mit Alendronat gebildete Knochen ist von normaler Qualität.

Co­le­cal­ci­fe­rol (Vi­ta­min D₃)
Vi­ta­min D₃ wird in der Haut durch UV-Licht über die Umwandlung von 7-Dehydrocholesterol zu Vi­ta­min D₃ produziert. Bei unzureichender Sonnenbestrahlung ist es essenziell, dass Vi­ta­min D₃ ein Be­stand­teil der Nahrung ist. Vi­ta­min D₃ wird in der Le­ber zu 25-Hy­dro­xyvitamin D₃ umgewandelt und gespeichert, bis es gebraucht wird. Die Konversion zum aktiven calciummobilisierenden Hormon 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ (Cal­ci­triol) in der Niere ist streng reguliert. Die Hauptwirkung von 1,25‑Dihydroxyvitamin D₃ ist die Erhöhung der in­tes­ti­nalen Resorption von Cal­cium und Phos­phat sowie die Regulierung von Serum-Cal­cium, der renalen Ausscheidung von Cal­cium und von Phos­phat, der Knochenbildung und Knochenresorption.

Vi­ta­min D₃ wird für eine normale Knochenbildung benötigt. Ein Vi­ta­min-D-Mangel entsteht, wenn Sonnenbestrahlung und Aufnahme aus der Nahrung unzureichend sind. Ein Mangel steht in Verbindung mit ei­ner negativen Cal­ciumbilanz, Knochenverlust und ei­nem erhöhten Risiko für Skelettfrakturen. In schweren Fällen kann ein Mangel zu sekundärem Hyperpa­ra­thy­reoidismus, Hypo­phos­phat­ämie, Schwäche der proximalen Muskulatur und Osteomalazie und so zu ei­nem weiter erhöhten Risiko für Stürze und Knochenbrüche bei osteoporotischen Personen führen. Eine Ergänzung mit Vi­ta­min D senkt diese Risiken und ihre Konsequenzen.

Osteoporose wird definiert als eine Knochendichte (BMD: bone mineral density) an Wirbelsäule oder Hüfte, die 2,5 Standardabweichungen unter dem Mittelwert für eine normale, junge Bevölkerung liegt, oder ungeachtet der Knochendichte als vorliegende pathologische Fraktur.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Studien mit FOSAVANCE
Die Wirkung der nied­ri­geren Dosis von FOSAVANCE (70 mg Alendronat/2.800 I.E. Vi­ta­min D₃) auf den Vi­ta­min-D-Status wurde in ei­ner 15-wöchigen, multinationalen Studie an 682 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose gezeigt (mittlerer Serum-Ausgangswert von 25-Hy­dro­xyvitamin D: 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; Bereich: 22,5-225 nmol/l [9‑90 ng/ml]). Die Patienten erhielten FOSAVANCE in der nied­ri­geren Stär­ke (70 mg/2.800 I.E.) (n = 350) oder FOSAMAX (Alendronat) 70 mg einmal wöchentlich (n = 332); wei­te­re Vi­ta­min-D-Ergänzungsmit­tel waren untersagt. Nach 15-wöchiger Be­handlung waren die mittleren Serumspiegel von 25-Hy­dro­xyvitamin D signifikant höher (26 %) in der Grup­pe unter FOSAVANCE (70 mg/2.800 I.E.) (56 nmol/l [23 ng/ml]) als in der Grup­pe unter Alendronat allein (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). FOSAVANCE (70 mg/2.800 I.E.) senkte signifikant nach 15 Wochen den An­teil an Patienten mit Vi­ta­min-D-Insuffizienz (Serumwert von 25‑Hy­dro­xyvitamin D < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) um 62,5 % im Vergleich zu Alendronat allein (12 % vs. 32 %). FOSAVANCE (70 mg/2.800 I.E.) senkte signifikant den An­teil an Patienten mit Vi­ta­min-D-Mangel (Serumwert von 25-Hy­dro­xyvitamin D < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) um 92 % im Vergleich zu Alendronat allein (1 % vs. 13 %). In dieser Studie stiegen nach 15 Wochen die mittleren Serumwerte von 25-Hy­dro­xyvitamin D bei Patienten mit Vi­ta­min-D-Insuffizienz bei Studienbeginn (25‑Hy­dro­xyvitamin D 22,5 bis 37,5 nmol/l [9 - < 15 ng/ml]) von 30 nmol/l (12,1 ng/ml) auf 40 nmol/l (15,9 ng/ml) in der Grup­pe unter FOSAVANCE (70 mg/2.800 I.E.) (n = 75) und sanken von 30 nmol/l (12,0 ng/ml) bei Studienbeginn auf 26 nmol/l (10,4 ng/ml) in der Grup­pe unter Alendronat allein (n = 70). Hinsichtlich der Mittelwerte von Serum-Cal­cium, Phos­phat oder Cal­cium im 24-Stunden-Harn gab es keine Unterschiede zwischen den Be­handlungsgruppen.

Die Wirkung der nied­ri­geren Dosis von FOSAVANCE (70 mg Alendronat/2.800 I.E. Vi­ta­min D₃) mit zusätzlicher Gabe von 2.800 I.E. Vi­ta­min D₃, was insgesamt 5.600 I.E. Vi­ta­min D₃ (der Men­ge von Vi­ta­min D₃ in der hö­he­ren Dosis von FOSAVANCE) einmal wöchentlich ent­spricht, wurde in ei­ner 24‑wöchigen Verlängerungsstudie mit 619 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose gezeigt. Die Patientinnen der 2.800‑I.E.‑Vi­ta­min‑D₃‑Grup­pe erhielten FOSAVANCE (70 mg/2.800 I.E.) (n = 299) und die Patientinnen der 5.600‑I.E.‑Vi­ta­min‑D₃‑Grup­pe erhielten FOSAVANCE (70 mg/2.800 I.E.) sowie zusätzlich 2.800 I.E. Vi­ta­min D₃ (n = 309) einmal wöchentlich; eine zusätzliche Vi­ta­min‑D‑Ergänzung war erlaubt. Nach 24‑wöchiger Be­handlung waren die mittleren Serumspiegel von 25‑Hy­dro­xyvitamin D in der 5.600‑I.E.‑Vi­ta­min‑D₃‑Grup­pe (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) signifikant höher als in der 2.800‑I.E.‑Vi­ta­min‑D₃‑Grup­pe (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Der An­teil an Patientinnen mit Vi­ta­min‑D‑Insuffizienz betrug während der 24‑wöchigen Verlängerungsstudie 5,4 % in der 2.800‑I.E.‑Vi­ta­min‑D₃‑Grup­pe vs. 3,2 % in der 5.600‑I.E.‑Vi­ta­min‑D₃‑Grup­pe. Der An­teil an Patientinnen mit Vi­ta­min‑D‑Mangel war 0,3 % in der 2.800‑I.E.‑Vi­ta­min‑D₃‑Grup­pe vs. 0 % in der 5.600‑I.E.‑Vi­ta­min‑D₃‑Grup­pe. Hinsichtlich der Mittelwerte von Serum‑Cal­cium, Phos­phat oder Cal­cium im 24‑Stunden‑Harn gab es keine Unterschiede zwischen den Be­handlungsgruppen. Bezüglich des An­teils der Patientinnen mit Hyperkalziurie am Ende der 24‑wöchigen Verlängerung ergab sich zwischen den Be­handlungsgruppen kein statistisch signifikanter Unterschied.

Studien mit Alendronat
Die therapeutische Gleichwertigkeit von Alendronat einmal wöchentlich 70 mg (n = 519) und Alendronat 10 mg täglich (n = 370) wurde in ei­ner Ein-Jahres-Multicenter-Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nachgewiesen. Die Anstiege über die Ausgangswerte der BMD an der Lendenwirbelsäule betrugen nach ei­nem Jahr im Mittel 5,1 % (95 % KI: 4,8, 5,4 %) in der Grup­pe mit 70 mg einmal wöchentlich und 5,4 % (95 % KI: 5,0, 5,8 %) in der Grup­pe mit 10 mg täglich. Die mittleren BMD-Zunahmen betrugen 2,3 % bzw. 2,9 % am Femurhals und 2,9 % bzw. 3,1 % an der gesamten Hüfte in der Grup­pe mit 70 mg einmal wöchentlich bzw. in der mit 10 mg täglich. Die zwei Be­handlungsgruppen waren auch hinsichtlich der BMD-Zunahmen an anderen Skelettstellen vergleichbar.

Die Wirkungen von Alendronat auf Knochenmasse und Frakturinzidenz bei postmenopausalen Frauen wurden in zwei Phase-III-Studien von identischem Design (n = 944) sowie in der Fraktur-Interventions-Studie (FIT: n = 6.459) untersucht.

In den Phase-III-Studien betrugen die mittleren Anstiege der BMD mit Alendronat 10 mg/Tag im Verhältnis zu Plazebo nach 3 Jahren 8,8 % an der Wirbelsäule, 5,9 % am Femurhals und 7,8 % am Trochanter. Die BMD des Gesamtskeletts stieg ebenfalls signifikant an. In der mit Alendronat behandelten Grup­pe wurde im Vergleich zur Plazebo-Grup­pe eine Reduktion um 48 % (Alendronat 3,2 % ge­genüber Plazebo 6,2 %) bei dem An­teil von Patientinnen, die eine oder mehrere Wirbelfrakturen erlitten, erreicht. In der Zwei-Jahres-Verlängerung dieser Studien hielten die Anstiege der BMD von Wirbelsäule und Trochanter weiterhin an; auch die BMD des Femurhalses und des gesamten Körpers wurde aufrechterhalten.

FIT bestand aus zwei plazebokontrollierten Studien, bei denen Alendronat täglich (5 mg täglich über 2 Jahre und anschließend 10 mg täglich weiterhin entweder über 1 oder 2 Jahre) eingenommen wurde:

• FIT 1: eine Drei-Jahres-Studie an 2.027 Patientinnen mit mindestens ei­ner vorbe­ste­henden Wirbel-(Kompressions-)Fraktur. In dieser Studie re­du­zierte die tägliche Gabe von Alendronat das Auftreten von mindestens ei­ner neuen Wirbelfraktur um 47 % (Alendronat 7,9 % ge­genüber Plazebo 15,0 %). Zusätzlich wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz von Hüftfrakturen (1,1 % ge­genüber 2,2 %; Reduktion um 51 %) festgestellt.

• FIT 2: eine Vier-Jahres-Studie an 4.432 Patientinnen mit ei­ner nied­rigen Knochenmasse, aber ohne vorbe­ste­hende Wirbelfraktur. In dieser Studie wurde in der Analyse der Subgruppe mit osteoporotischen Frauen (37 % der Gesamtzahl, die nach der o. g. Definition an Osteoporose litten) ein signifikanter Unterschied in der Inzidenz von Hüftfrakturen (Alendronat 1,0 % ge­genüber Plazebo 2,2 %; Reduktion um 56 %) und in der Inzidenz von mindestens ei­ner Wirbelfraktur (2,9 % ge­genüber 5,8 %; Reduktion um 50 %) be­ob­ach­tet.

Laborwerte
In klinischen Studien wurden asymptomatische, leichte und vorübergehende Abnahmen des Serum-Cal­ciums und -Phos­phats bei ca. 18 % beziehungsweise 10 % der Patienten be­ob­ach­tet, die Alendronat 10 mg/Tag einnahmen, ge­genüber ca. 12 % und 3 % derjenigen, die Plazebo einnahmen. Dennoch traten Abnahmen des Serum-Cal­ciums bis < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) und des Serum-Phos­phats bis ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) in beiden Be­handlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf.

Kinder und Jugendliche
Alendronat wurde bei ei­ner kleinen Anzahl von Patienten unter 18 Jahren mit Osteogenesis imperfecta untersucht. Die Ergebnisse reichen nicht aus, um die Anwendung von Alendronat bei pä­di­atrischen Patienten mit Osteogenesis imperfecta zu empfehlen.

Alendronat

Resorption
Bezogen auf eine intravenöse Referenzdosis betrug die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Alendronat bei Frauen 0,64 % für Dosen zwischen 5 und 70 mg nach nächtlichem Fasten und zwei Stunden vor Aufnahme ei­nes stan­dar­di­sier­ten Frühstücks. Die Bioverfügbarkeit nahm ent­sprechend auf et­wa 0,46 % und 0,39 % ab, wenn Alendronat eine oder eine halbe Stunde vor ei­nem stan­dar­di­sier­ten Frühstück eingenommen wurde. In Osteoporosestudien war Alendronat wirksam, wenn es mindestens 30 Minuten vor dem ersten Essen oder Trinken des Tages eingenommen wurde.

Der Alendronatbestandteil der FOSAVANCE (70 mg/2.800 I.E.) Kombinationstablette und der FOSAVANCE (70 mg/5.600 I.E.) Kombinationstablette ist bioäquivalent zu der Ta­blet­te mit 70 mg A­len­dro­nat.

Die Bioverfügbarkeit war minimal, wenn Alendronat mit oder bis zu zwei Stunden nach ei­nem stan­dar­di­sier­ten Frühstück an­ge­wendet wurde. Die gemeinsame Einnahme von Alendronat mit Kaffee oder Oran­gen­saft re­du­zierte die Bioverfügbarkeit um et­wa 60 %.

Bei gesunden Probanden führte die Gabe von oralem Pred­ni­son (20 mg dreimal täglich über fünf Tage) zu kei­ner klinisch bedeutsamen Veränderung der oralen Bioverfügbarkeit von Alendronat (Anstieg im Mittel im Bereich von 20 % bis 44 %).

Verteilung
Studien an Ratten haben ergeben, dass Alendronat sich nach intravenöser Gabe von 1 mg/kg vorübergehend in Weichteilgeweben verteilt, sich aber dann rasch in den Knochen umverteilt oder mit dem Urin ausgeschieden wird. Das mittlere Steady-State-Volumen der Verteilung beträgt, den Knochen ausgenommen, mindestens 28 Liter beim Men­schen. Die Plasmakon­zentrationen nach Aufnahme oraler therapeutischer Dosen von Alendronat sind zu nied­rig für einen analytischen Nachweis (< 5 ng/ml). Die Pro­te­inbindung im menschlichen Plasma beträgt ca. 78 %.

Biotransformation
Es gibt keine Hinweise darauf, dass Alendronat beim Tier oder beim Men­schen metabolisiert wird.

Elimination
Nach intravenöser Gabe ei­ner einzelnen Dosis von ¹⁴C-Alendronat wurden et­wa 50 % der radioaktiv markierten Substanz innerhalb von 72 Stunden mit dem Urin ausgeschieden und wenig oder keine Radioaktivität wurde in den Fäzes wiedergefunden. Nach intravenöser Gabe ei­ner einzelnen Dosis von 10 mg betrug die renale Clearance von Alendronat 71 ml/min und die systemische Clearance überschritt nicht 200 ml/min. Die Plasmakon­zentrationen fielen um mehr als 95 % innerhalb von sechs Stunden nach intravenöser Gabe. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit beim Men­schen wird unter Berücksichtigung der Freisetzung von Alendronat aus dem Skelett auf über zehn Jahre geschätzt. Alendronat wird bei Ratten nicht über das saure oder basische Transportsystem der Nieren ausgeschieden und daher wird nicht angenommen, dass es beim Men­schen die Ausscheidung anderer Arzneimit­tel durch diese Transportsysteme beeinflusst.

Co­le­cal­ci­fe­rol

Resorption
Bei gesunden erwachsenen Probanden (Frauen und Männer) betrug nach der Gabe von FOSAVANCE 70 mg/2.800 I.E. Ta­blet­ten nach nächtlichem Fasten und zwei Stunden vor Aufnahme ei­ner Mahlzeit die mittlere Fläche unter der Serum-Kon­zen­tra­tion-Zeit-Kurve (AUC_{0-120 h}) für Vi­ta­min D₃ 296,4 ng•h/ml (ohne Berücksichtigung endogener Vi­ta­min-D₃-Spiegel). Die mittlere maximale Kon­zen­tra­tion im Serum (C_max) von Vi­ta­min D₃ betrug 5,9 ng/ml und die Medianzeit bis zum Erreichen der maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion (T_max) 12 Stunden. Die Bioverfügbarkeit von 2.800 I.E. Vi­ta­min D₃ in FOSAVANCE ist der von allein eingenommenem 2.800 I.E. Vi­ta­min D₃ vergleichbar.

Bei gesunden erwachsenen Probanden (Frauen und Männer) betrug die mittlere Fläche unter der Kon­zen­tra­tion‑Zeit‑Kurve (AUC_0‑80 h) nach der Gabe von FOSAVANCE 70 mg/5.600 I.E. für Vi­ta­min D₃ 490,2 ng•h/ml (ohne Adjustierung bezüglich der endogenen Vi­ta­min‑D₃‑Spiegel) nach nächtlichem Fasten und zwei Stunden vor Aufnahme ei­ner Mahlzeit‑. Die mittlere maximale Kon­zen­tra­tion im Serum (C_max) von Vi­ta­min D₃ betrug 12,2 ng/ml und die Medianzeit bis zum Erreichen der maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion (T_max) 10,6 Stunden. Die Bioverfügbarkeit von 5.600 I.E. Vi­ta­min D₃ in FOSAVANCE ist der von allein eingenommenem 5.600 I.E. Vi­ta­min D₃ vergleichbar.

Verteilung
Nach der Resorption geht Vi­ta­min D₃ als Be­stand­teil von Chylomikronen ins Blut über. Vi­ta­min D₃ wird rasch verteilt, haupt­säch­lich in die Le­ber, wo es zu 25-Hy­dro­xyvitamin D₃, der Hauptspeicherform, metabolisiert wird. Klei­nere Men­gen verteilen sich in Fett- und Muskelgewebe und werden dort als Vi­ta­min D₃ gespeichert, um später in den Kreislauf abgegeben zu werden. Zirkulierendes Vi­ta­min D₃ ist an Vi­ta­min-D-bindendes Pro­te­in ge­bun­den.

Biotransformation
Vi­ta­min D₃ wird in der Le­ber rasch zu 25-Hy­dro­xyvitamin D₃ hydroxyliert und dann in der Niere zu 1,25-Dihydroxyvitamin D₃, der biologisch aktiven Form, metabolisiert. Vor der Ausscheidung kommt es zu wei­te­rer Hy­dro­xylierung. Ein klei­ner An­teil Vi­ta­min D₃ wird vor Ausscheidung glukuronidiert.

Elimination
Bei Gabe von radioaktiv markiertem Vi­ta­min D₃ an gesunde Probanden betrug die mittlere Ausscheidung der Radioaktivität im Urin nach 48 Stunden 2,4 %, in den Fäzes nach 4 Tagen 4,9 %. In beiden Fällen wurde die Radioaktivität fast ausschließlich als Metaboliten der Ausgangssubstanz ausgeschieden. Die mittlere Halbwertszeit von Vi­ta­min D₃ im Serum beträgt ca. 24 Stunden nach ei­ner oralen Dosis von FOSAVANCE (70 mg/2.800 I.E.).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Präklinische Studien haben gezeigt, dass der An­teil von Alendronat, der nicht im Knochen abgelagert wird, schnell über den Urin ausgeschieden wird. Es wurden keine Hinweise auf eine Sättigung der Aufnahmefähigkeit des Knochens nach Langzeitdosierung von kumulativen intravenösen Dosen bis zu 35 mg/kg bei Tieren gefunden. Obwohl keine klinischen Daten darüber vorliegen, ist dennoch damit zu rechnen, dass die renale Elimination von Alendronat wie in den Tierversuchen auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion re­du­ziert sein wird. Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine et­was erhöhte Kumulation von Alendronat im Knochen zu erwarten (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden keine nicht-klinischen Studien mit der Kombination von Alendronat und Co­le­cal­ci­fe­rol durchgeführt.

Alendronat
Nicht-klinische Daten auf Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur chronischen Toxizität, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Studien an Ratten zeigten, dass die Gabe von Alendronat an trächtige Ratten mit dem Auftreten von Dystokie bei den Muttertieren einherging, die auf eine Hypo­kalz­ämie zurückzuführen war. In Studien verursachten hohe Dosen bei Ratten ein ver­mehrtes Auftreten von unvollständiger Ossifikation bei den Feten. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Men­schen ist nicht bekannt.

Co­le­cal­ci­fe­rol
In Tierstudien wurden bei weit hö­he­ren Dosen als der therapeutischen Dosis beim Men­schen repro­duktionstoxische Wirkungen be­ob­ach­tet.

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E460)
Lac­to­se
Mit­tel­ketti­ge Tri­gly­ceride
Ge­la­ti­ne
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Sucro­se
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat (E572)
Bu­tyl­hy­dro­xy­tolu­ol (E321)
Stär­ke, mo­di­fi­ziert (Mais)
Alu­mi­ni­um‑Na­tri­um‑Si­li­cat (E554)

Nicht zutreffend.

18 Monate.

In der Original-Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit und Licht zu schützen.

FOSAVANCE 70 mg/2.800 I.E. Ta­blet­ten
Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um‑Blisterpackungen, in Umkartons zu 2, 4, 6 oder 12 Ta­blet­ten.

FOSAVANCE 70 mg/5.600 I.E. Ta­blet­ten
Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um‑Blisterpackungen, in Umkartons zu 2, 4 oder 12 Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.