Kovaltry®

Be­handlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel). Kovaltry kann bei allen Altersgruppen an­ge­wendet werden.

Die Be­handlung muss unter Überwachung ei­nes Arztes erfolgen, der mit der Therapie von Hämophilie vertraut ist.

Überwachung der Therapie

Während der Be­handlung wird eine geeignete Bestimmung der Faktor-VIII-Werte empfohlen, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit wiederholter Infusionen zu bestimmen. Einzelne Patienten können in ihrer Reaktion auf Faktor VIII variieren und unterschiedliche Halbwertszeiten und Recovery-Werte aufweisen. Die auf dem Körpergewicht basierende Dosis kann bei unter- oder übergewichtigen Patienten eine Anpassung erfordern.

Insbesondere bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Ge­rinnungstests (Plasmafak­tor VIII-Aktivität) unerlässlich.

Dosierung

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII‑Mangels, Ort und Ausmaß der Blutung und nach dem klinischen Zustand des Patienten.

Die verabreichten Faktor VIII-Ein­hei­ten werden in In­ter­na­tio­nalen Ein­hei­ten (I.E.) angegeben, basierend auf dem aktuellen WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf normales menschliches Plasma) oder in In­ter­na­tio­nalen Ein­hei­ten (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor VIII in Plasma) angegeben.

Eine In­ter­na­tio­nale Einheit (I.E.) Faktor VIII-Aktivität ent­spricht der Men­ge an Faktor VIII in ei­nem Milliliter normalen menschlichen Plasmas.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass die Gabe von 1 In­ter­na­tio­nale Einheit (I.E.) Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 1,5 % bis 2,5 % - bezogen auf den Normalwert - anhebt.
Die erforderliche Dosis wird mit fol­gen­der Formel berechnet:

Erforderliche Ein­hei­ten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (% oder I.E./dl) x Kehrwert der be­ob­ach­teten Recovery (d. h. 0,5 bei ei­ner Recovery von 2,0 %).

Die Dosis und die Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets an der erforderlichen klinischen Wirk­samkeit im Einzelfall orientieren.

Im Falle der folgenden Blu­tungs­er­eig­nis­se sollte die Faktor VIII-Aktivität im ent­sprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Werte (in % der Norm) fallen. Die folgende Tabelle kann als Dosierungsanleitung bei Blu­tungs­er­eig­nis­sen und chirurgischen Eingriffen verwendet werden:

Tabelle 1: Dosierungsanleitung bei Blu­tungs­er­eig­nis­sen und chirurgischen Eingriffen

Prophylaxe
Übliche Dosen zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A für Jugendliche (≥ 12 Jahre) und erwachsene Patienten sind 20 bis 40 I.E. Kovaltry pro kg Körpergewicht zwei- bis dreimal pro Woche.
In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche
Eine Studie zur Sicherheit und Wirk­samkeit wurde mit Kindern im Alter von 0 - 12 Jahren durchgeführt (siehe Abschnitt 5.1).
Die Dosierungsempfehlungen zur Prophylaxe sind 20‑50 I.E./kg zweimal wöchentlich, dreimal wöchentlich oder jeden zweiten Tag gemäß den individuellen Anforderungen. Für Jugendliche ab 12 Jahren gelten die glei­chen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung.

Kovaltry sollte über einen Zeitraum von 2 bis 5 Minuten, je nach Gesamtvolumen, intravenös injiziert werden. Die Ver­ab­rei­chungsgeschwindigkeit sollte sich nach dem Befinden des Patienten richten (maximale Infusionsrate: 2 ml/Minute).
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6 und Pa­ckungs­bei­lage.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Bekannte Über­emp­find­lich­keit ge­gen Maus- oder Hamsterproteine.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, sollten der Name und die Chargennummer des verabreichten Produktes dokumentiert werden.

Über­emp­find­lich­keit

Allergische Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kön­nen bei Anwendung von Kovaltry auftreten.
Wenn Über­emp­find­lich­keitssymptome auftreten, sollten die Patienten angewiesen werden, das Arzneimit­tel sofort abzusetzen und ihren Arzt zu kontaktieren.
Die Patienten sollten über Frühzeichen von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen informiert werden, wie Nesselsucht, ge­ne­ra­li­sierte Urtikaria, Brust­enge, pfeifende Atmung, Hypotonie und Anaphylaxie.

Im Falle ei­nes Schocks ist eine Schocktherapie ent­sprechend dem me­di­zi­ni­schen Standard durchzuführen.

In­hi­bi­toren

Die Bildung neu­tralisierende Antikörper (In­hi­bi­toren) ge­gen Faktor VIII ist eine bekannte Kom­plikation bei der Be­handlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese In­hi­bi­toren sind stets ge­gen die prokoagulatorische Ak­ti­vi­tät von Faktor VIII gerichtete IgG-Im­mun­glo­bu­li­ne, die in Bethesda-Ein­hei­ten (B.E.) pro ml Plasma mit­tels ei­nes mo­di­fi­zierten Assays quantifiziert werden. Das Risiko, In­hi­bi­toren zu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Er­krankung sowie der Exposition ge­genüber dem Faktor VIII. Dieses Risiko ist innerhalb der ersten 50 Expositionstage am größten, bleibt aber während des gesamten Lebens be­stehen, obwohl es nur ge­le­gentlich auftritt.

Die klinische Relevanz der In­hi­bi­torentwicklung ist abhängig vom Titer des In­hi­bi­tors, wobei nied­rigtitrige In­hi­bi­toren ein geringeres Risiko für ein ungenügendes klinisches Ansprechen darstellen als solche mit hohem Titer.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blut­ge­rin­nungs­fak­tor VIII behandelt wurden, sorgfältig mit­tels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von In­hi­bi­toren überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn der erwartete Faktor-VIII‑Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Ver­ab­rei­chung ei­ner geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen In­hi­bi­torspiegeln kann die Faktor VIII‑Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Be­handlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Er­fahrung mit Hämophilie und mit In­hi­bi­toren ge­gen Faktor VIII haben.

Kardiovaskuläre Er­eignisse

Bei Patienten mit be­ste­henden kardiovaskulären Risikofak­toren kann eine Substitutionstherapie mit FVIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheter-assoziierte Kom­plikationen

Wenn ein zen­tralvenöser Katheter (ZVK) erforderlich ist, sollte an das Risiko von ZVK-assoziierten Kom­plikationen einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und ZVK-assoziierten Thrombosen gedacht werden.

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Ver­ab­rei­chung von Kovaltry an einen Patienten den Namen und die Chargennummer des Produkts zu dokumentieren, um eine Verbindung zwischen dem Patienten und der Charge des Arzneimit­tels herstellen zu kön­nen.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene und für Kinder.

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine Wechselwirkungen von hu­manen Ge­rin­nungs­fak­tor VIII (rDNS) Produkten mit anderen Arzneimit­teln berichtet.

Schwangerschaft

Reproduktionsstudien bei Tieren wurden mit Faktor VIII nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen keine Er­fahrungen zur Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft vor.
Daher sollte Faktor VIII während der Schwangerschaft nur nach eindeutiger Indikationsstellung an­ge­wendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Kovaltry in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung in die Milch bei Tieren wurde nicht untersucht. Daher sollte Faktor VIII während der Stillzeit nur nach eindeutiger Indikationsstellung an­ge­wendet werden.

Fertilität

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Fertilität mit Kovaltry durchgeführt und die Wirkung des Arzneimit­tels auf die Fertilität beim Men­schen wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Da es sich bei Kovaltry um ein Ersatzprotein des endogenen Faktors VIII handelt, sind keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität zu erwarten.

Wenn Patienten Schwindel oder andere Symptome, die ihre Kon­zen­tra­tion und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, wahrnehmen, wird empfohlen solange kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, bis die Reaktion vorüber ist.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Es wurden Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (die Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Flushing, ge­ne­ra­li­sierte Urtikaria, Kopf­schmerzen, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Brust­enge, Kribbelgefühl, Erbrechen, pfeifende Atmung einschließen können) be­ob­ach­tet, die in einigen Fällen zu ei­ner schweren Anaphylaxie (einschließlich Schock) fortschreiten können.
Es kann zur Bildung von Antikörpern ge­gen Maus- und Hamsterproteine mit ent­sprechenden Überempfindlichkeitsreaktionen kommen.

Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII (FVIII), einschließlich Kovaltry, behandelt werden, können sich neu­tralisierende Antikörper (In­hi­bi­toren) entwickeln. Beim Auftreten solcher In­hi­bi­toren, kann sich dieser Zustand in ei­ner unzureichenden klinischen Wirk­samkeit manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit ei­nem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die unten aufgeführte Tabelle ent­spricht der MedDRA-Systemor­ganklassifizierung (SOC und Preferred Term Level). Die Häufigkeiten wurden gemäß fol­gen­der Konvention bewertet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥1/10,000, <1/1,000); sehr selten (<1/10,000).
Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 2: Häufigkeit von unerwünschten Arzneimit­telwirkungen in klinischen Studien

* Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, wozu auch Patienten mit schwerer Hämophilie A gehörten. PTPs = vorbehandelte Patienten, PUPs=bisher unbehandelte Patienten
** einschließlich Ex­tra­va­sat an der In­jektionsstelle, Hämatom, Schmerzen an der Infusionsstelle, Pruritus, Schwellung
*** Ausschlag, erythematöser Haut­aus­schlag, Ausschlag mit Juckreiz, vesikulärer Ausschlag

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Insgesamt bildeten 236 (193 PTPs, 43 PUPs/MTPs) Patienten die gepoolte Sicherheitspopulation in drei Phase III-Studien in zuvor behandelten Patienten (PTPs), zuvor unbehandelten Patienten (PUPs) und minimal behandelten Patienten (MTPs); LEOPOLD I, LEOPOLD II, LEOPOLD Kids Studien. Die mediane Dauer der klinischen Studie für die gepoolte Sicherheitspopulation betrug 558 Tage (Bereich 14 bis 2436 Tage) mit ei­nem Median von 183 Expositionstagen (EDs) (Bereich 1 bis 1230 EDs).

• Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in der gepoolten Population waren Fieber, Kopf­schmerzen und Haut­aus­schlag.

• Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei PTPs standen im Zusammenhang mit po­ten­ziellen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Kopf­schmerzen, Fieber, Pruritus, Haut­aus­schlag und Bauchbeschwerden.

• Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei PUPs/MTPs war die Bildung von Faktor VIII-In­hi­bi­toren.

Immunogenität
Die Immunogenität von Kovaltry wurde bei PTPs und PUPs/MTPs bewertet.
Während klinischer Studien mit Kovaltry in ca. 200 pädiatrischen und erwachsenen Patienten, bei denen eine schwere Hämophilie A (FVIII:C<1%) mit vorheriger Exposition ge­genüber Faktor VIII-Konzentraten ≥ 50 ED diagnostiziert wurde, trat ein Fall von vorübergehendem In­hi­bi­tor mit nied­rigem Titer (Spitzentiter 1,0 B.E./ml) bei ei­nem 13 jährigen PTP nach 549 EDs auf. Die Faktor VIII-Recovery war im Normbereich (2,7 I.E./dl pro I.E/kg).

Kinder und Jugendliche
In den klinischen Studien wurden keine altersabhängigen Unterschiede bei den Nebenwirkungen be­ob­ach­tet, ausgenommen der Bildung von FVIII-In­hi­bi­toren bei PUPs/MTPs.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es wurden keine Symptome ei­ner Überdosierung mit re­kom­bi­nan­tem hu­manen Blut­ge­rin­nungs­fak­tor VIII gemeldet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antihaemorrhagika: Blut­ge­rin­nungs­fak­tor VIII, ATC-Code: B02BD02

Wirkmechanismus

Der Faktor VIII/von-Wille­brand-Faktor (vWF)-Kom­plex be­steht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und vWF) mit un­ter­schied­lichen physiologischen Funktionen. Wird ei­nem Hämophilie A-Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet dieser im Blutkreislauf an den vWF. Aktivierter Faktor VIII wirkt als Co-Faktor für den ak­ti­vierten Faktor IX, der die Umwandlung von Faktor X in ak­ti­vierten Faktor X beschleunigt. Aktivierter Faktor X wandelt Prothrombin in Throm­bin um. Throm­bin wandelt dann Fi­bri­no­gen in Fibrin um und ein Ge­rinnsel kann gebildet werden. Hämophilie A ist eine geschlechtsge­bun­dene erbliche Störung der Blut­ge­rinnung bedingt durch ernied­rigte Faktor VIII:C-Plasmaspiegel und führt entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine vorrübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blu­tungs­nei­gung ermöglicht wird.

Es ist zu beachten, dass die annualisierte Blutungsrate (ABR) zwischen ver­schie­de­nen Faktorkon­zentraten und zwischen ver­schie­de­nen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.

Kovaltry enthält keinen von-Wille­brand-Faktor.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die ak­ti­vierte par­tielle Thromboplastinzeit (aPTT) ist bei Personen mit Hämophilie verlängert. Die Bestimmung der aPTT ist ein gebräuchlicher in-vitro-Test für die biologische Faktor VIII-Aktivität. Be­handlung mit rFVIII nor­ma­li­siert die aPTT in ähnlicher Weise wie die mit aus Plasma isoliertem Faktor VIII.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Be­handlung und Vorbeugung von Blutungen
Es wurden zwei offene, nicht kontrollierte, ran­do­mi­sier­te, multizentrische Crossover-Studien mit vorbehandelten Erwachsenen/Jugendlichen mit schwerer Hämophilie A (< 1 %) und eine offene, nicht kontrollierte, multizentrische Studie mit PTPs unter 12 Jahren (Teil A) und PUPs/MTPs unter 6 Jahren (Teil B) mit schwerer Hämophilie A durchgeführt.

Es wurden insgesamt 247 Patienten (204 PTPs und 43 PUPs/MTPs) während des klinischen Studienprogramms behandelt; davon 153 Patienten ≥ 12 Jahre und 94 Patienten < 12 Jahren. Zweihundertacht (208) Patienten (174 PTPs, 34 PUPs/MTPs) wurden mindestens 360 Tage behandelt, 98 dieser Patienten (78 PTPs, 20 PUPs/MTPs) für mindestens 720 Tage.

Pädiatrische Population <12 Jahre

Teil A: In die pädiatrische Studie wurden 51 PTPs mit schwerer Hämophilie A, 26 Patienten in der Altersgruppe 6-12 Jahre und 25 Patienten in der Altersgruppe <6 Jahre mit ei­ner mittleren Anzahl von 73 EDs (Bereich: 37 bis 103 EDs) eingeschlossen. Die Patienten wurden mit 2 oder 3 In­jektionen pro Woche oder bis zu jedem zweiten Tag mit ei­ner Dosis von 25 bis 50 I.E./kg rFVIII behandelt. Der Verbrauch für die Prophylaxe und Be­handlung von Blutungen, die annualisierten Blutungsraten und die Erfolgsrate für die Blutungsbehandlung sind in Tabelle 3 dargestellt.

Teil B: Insgesamt wurden 43 PUPs/MTPs eingeschlossen und wiesen eine Expositionszeit im Median von 46 EDs (Bereich 1 bis 55 EDs) auf. Die mediane Be­handlungsdosis bei Blutungen in allen PUPs/MTPs betrug 40,5 I.E./kg und 78,1% aller Blutungen wurden erfolgreich mit ≤ 2 Infusionen behandelt.
Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei PUPs/MTPs war die Bildung von Faktor VIII-In­hi­bi­toren (siehe Abschnitt 4.8). FVIII-In­hi­bi­toren wurden bei 23 von 42 Patienten mit ei­nem Median (Bereich) von 9 (4 – 42) EDs zum Zeitpunkt des ersten positiven In­hi­bi­tortests nachgewiesen. Sechs dieser Patienten wiesen nied­rigtitrige In­hi­bi­toren auf (≤ 5.0 B.E.) und 17 Patienten hochtitrige In­hi­bi­toren.

Verlängerung: Von den 94 behandelten Patienten wurden 82 Patienten in die Leopold-Kids-Verlängerungsstudie eingeschlossen; davon erhielten 79 Patienten eine Be­handlung mit Kovaltry und 67 Patienten eine Prophylaxe-Be­handlung mit Kovaltry. Die mediane Zeit in der Verlängerungsstudie betrug 3,1 Jahre (Bereich 0,3 bis 6,4 Jahre), die mediane Dauer in der gesamten Studie (Haupt- plus Verlängerungsstudie) betrug 3,8 Jahre (Bereich 0,8 bis 6,7 Jahre).
Während der Verlängerungsstudie bekamen 67 von 82 Patienten Kovaltry als Prophylaxe-Be­handlung.
Bei den 67 Patienten wurden insgesamt 472 Blutungen mit Kovaltry behandelt, mit 1-2 Infusionen für den Großteil der Blutungen (83,5%). Das Ansprechen auf die Be­handlung war in den meisten (87,9%) Fällen gut oder exzellent.

Im­mun­to­le­ranz­in­duktion (ITI)
Daten zu ITI wurden in Patienten mit Hämophilie A gesammelt. 11 Patienten mit hohen In­hi­bi­tor-Titern erhielten ITI mit ver­schie­de­nen Be­handlungsregimen von dreimal die Woche bis zu zweimal täglich. 5 Patienten schlossen die ITI am Ende der Studie mit ei­nem negativen In­hi­bi­tor-Ergebnis ab, und 1 Patient hatte einen nied­rigen Titer (1,2 B.E./ml) zum Zeitpunkt der ITI-Beendigung.

Tabelle 3: Verbrauch und Gesamterfolgsraten (ausschließlich pro­phy­laktisch behandelte Patienten)

ABR: annualisierte Blutungsrate
Q1: erstes Quartil; Q3: drittes Quartil
KG: Körpergewicht
* Erfolgsrate war definiert als prozentualer An­teil der Blutungen, die mit ≤ 2 Infusionen erfolgreich behandelt wurden

Das pharmakokinetische (PK) Profil von Kovaltry wurde nach der Gabe von 50 I.E./kg bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit schwerer Hämophilie A in 21 Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren, 5 Patienten ≥ 12 und < 18 Jahren und 19 Patienten < 12 Jahren untersucht.

Auf der Grundlage aller verfügbaren Faktor-VIII‑Messungen (von engmaschigen PK Probenentnahmen und allen Recovery Proben) der drei Studien wurde ein Populations-PK Modell entwickelt, das die Berechnung der PK Parameter für die Patienten in den ver­schie­de­nen Studien ermöglichte. In der nachstehenden Tabelle 4 sind die PK Parameter auf der Ba­sis des Populations-PK Modells dargestellt.

Tabelle 4: PK Parameter (geometrischer Mittelwert [%CV]), bestimmt mithilfe ei­nes chromogenen Tests*

Wiederholte PK Messungen nach 6 bis 12 Monaten pro­phy­laktischer Be­handlung mit Kovaltry ergaben keine Hinweise auf relevante Veränderungen der PK Merkmale bei langfristiger Be­handlung.

In ei­ner internationalen Studie mit 41 klinischen Laboren wurde das Verhalten von Kovaltry in FVIII:C-Tests untersucht und mit ei­nem auf dem Markt befindlichen Volllängen rFVIII Produkt verglichen. Für beide Produkte ergaben sich konsistente Ergebnisse. Die FVIII:C-Spiegel von Kovaltry im Plasma können im Labor routinemäßig sowohl mit ei­nem Einstufen-Ge­rinnungstest als auch mit ei­nem chromogenen Test bestimmt werden.

Die Analyse aller aufgezeichneten inkrementellen Recoveries bei vorbehandelten Patienten zeigte für Kovaltry einen medianen Anstieg von > 2 % (> 2 I.E./dl) pro I.E./kg Körpergewicht. Dieses Ergebnis ist vergleichbar mit den Werten für Faktor VIII, der aus menschlichem Plasma gewonnen wurde. Über den 6‑12‑monatigen Be­handlungszeitraum traten keine relevanten Änderungen auf.

Tabelle 5: Inkrementelle Recovery Werte in Phase‑III-Studien

Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, in vitro Genotoxizität und zur aku­ten Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen. Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe mit ei­ner Dauer von mehr als 5 Tagen, Studien zur Reproduktionstoxizität und Studien zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt. Aufgrund der Bildung von Antikörpern ge­gen hu­mane Fremdproteine bei Tieren wurden solche Studien als nicht sinnvoll erachtet. Zudem ist Faktor-VIII ein na­tür­lich vorkommendes Pro­te­in und nicht dafür bekannt, reproduktive oder karzinogene Wirkungen zu haben.

Pul­ver
Sucro­se
His­ti­din
Gly­cin (E 640)
Na­tri­um­chlo­rid
Cal­ci­um­chlorid - Di­hy­drat (E 509)
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Eis­es­sig (für pH-Wert Einstellung) (E 260)

Lö­sungs­mit­tel
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Es sollten ausschließlich die mitgelieferten Infusions-Sets zur Rekonstitution und In­jektion benutzt werden, da die Therapie als Folge ei­ner Adsorption von re­kom­bi­nan­tem hu­manem Ge­rin­nungs­fak­tor VIII an inneren Oberflächen mancher Infusionssets versagen kann.

30 Monate

Nach Rekonstitution konnte die chemische und physikalische Stabilität der Lö­sung bei Raumtemperatur für 3 Stunden gezeigt werden.
Die gebrauchsfertige Lö­sung sollte aus mikrobiologischer Sicht umgehend verwendet werden. Wird die Lö­sung nicht umgehend verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Ve­rantwortung des Anwenders.

Die gebrauchsfertige Lö­sung nicht kühl stellen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche und die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Innerhalb der Dauer der Haltbarkeit von insgesamt 30 Monaten kann das Produkt im Umkarton über einen begrenzten Zeitraum von 12 Monaten bei bis zu 25 °C aufbewahrt werden. In diesem Fall verfällt das Produkt am Ende der 12-Monatsfrist oder nach Ablauf des auf der Durchstechflasche angegebenen Verfalldatums; maßgeblich ist der frühere Zeitpunkt. Das neue Verfalldatum muss auf dem Umkarton vermerkt werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Jede Einzelpackung Kovaltry enthält:

• eine Durchstechflasche mit Pul­ver (10 ml Typ 1 Klarglas-Durchstechflasche mit grauem Halogenbu­tyl-Stopfen und Bördelkappe aus Alu­mi­ni­um)

• eine Fertigspritze (3 ml oder 5 ml) mit 2,5 ml (für 250 I.E., 500 I.E. und 1000 I.E.) oder 5 ml (für 2000 I.E. und 3000 I.E.) Lö­sungs­mit­tel (Typ 1 Klarglaszylinder mit grauem Brombu­tyl-Stopfen)

• Spritzenstempel

• Adapter für die Durchstechflasche

• ein Venenpunktionsbesteck

Packungsgrößen

• Eine Einzelpackung.

• Eine Sammelpackung mit 30 Einzelpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Eine detaillierte Anleitung zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lö­sung und zur Anwendung ist in der Pa­ckungs­bei­lage enthalten, die mit Kovaltry geliefert wird.

Das gebrauchsfertige Arzneimit­tel ist eine klare und farblose Lö­sung.
Die Rekonstitution des Kovaltry-Pul­vers sollte ausschließlich mit der mitgelieferten Fertigspritze mit Lö­sungs­mit­tel (2,5 ml oder 5 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke) und dem Adapter für die Durchstechflasche erfolgen. Für die In­jektion muss das Produkt unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Wenn eine der Komponenten der Packung geöffnet oder beschädigt ist, dürfen Sie diese Komponente nicht verwenden.
Nach vollständiger Rekonstitution ist die Lö­sung klar. Paren­te­ra­le Arzneimit­tel sind vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung zu prüfen. Sie dürfen Kovaltry nicht verwenden, wenn Sie sichtbare Partikel oder eine Trübung bemerken.

Nach der Rekonstitution wird die Lö­sung in die Fertigspritze aufgezogen. Kovaltry ist mit den in jeder Packung enthaltenen Komponenten (Adapter für die Durchstechflasche, Fertigspritze, Venenpunktionsbesteck) zu rekonstituieren und zu verabreichen.

Vor der Anwendung muss die gebrauchsfertige Lö­sung filtriert werden, um mögliche Partikel zu entfernen. Die Filtration erfolgt mithilfe des Adapters für die Durchstechflasche.
Das mitgelieferte Venenpunktionsbesteck darf nicht für Blut­ent­nah­men verwendet werden, da es einen Filter enthält.

Dieses Produkt ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.