Jardiance® Filmtabletten

Typ-2-Diabetes mellitus

Jardiance wird an­ge­wendet bei Erwachsenen und Kindern ab 10 Jahren zur Be­handlung von nicht aus­reichend behandeltem Typ‑2-Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung

• als Mo­notherapie, wenn Met­for­min aufgrund ei­ner Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird

• zusätzlich zu anderen Arzneimit­teln zur Be­handlung von Diabetes

Zu Studienergebnissen im Hinblick auf Kombinationstherapien, die Wirkung auf Blutzuckerkontrolle, kardiovaskuläre und renale Er­eignisse sowie die untersuchten Populationen siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.

Herzinsuffizienz

Jardiance wird an­ge­wendet zur Be­handlung von Erwachsenen mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz.

Chronische Niereninsuffizienz

Jardiance wird an­ge­wendet zur Be­handlung von Erwachsenen mit chronischer Niereninsuffizienz.

Dosierung

Typ-2-Diabetes mellitus
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Em­pag­li­flo­zin einmal täglich für die Mo­notherapie und Add-on-Kombinationstherapie mit anderen Arzneimit­teln zur Be­handlung des Diabetes. Bei Patienten, die Em­pag­li­flo­zin 10 mg einmal täglich vertragen, eine eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² haben und eine engere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf 25 mg einmal täglich erhöht werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 25 mg (siehe unten und Abschnitt 4.4).

Herzinsuffizienz
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 10 mg Em­pag­li­flo­zin.

Chronische Niereninsuffizienz
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 10 mg Em­pag­li­flo­zin.

Alle Anwendungsgebiete
Bei Anwendung von Em­pag­li­flo­zin in Kombination mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff oder mit In­su­lin kann unter Umständen eine nied­ri­gere Dosierung des Sul­fo­nyl­harn­stoffs oder des In­su­lins in Betracht gezogen werden, um das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie zu senken (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte diese eingenommen werden, sobald der Patient daran denkt; jedoch sollte keine Einnahme ei­ner doppelten Dosis am glei­chen Tag erfolgen.

Besondere Patientengruppen
Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Aufgrund begrenzter Er­fahrung wird der Beginn ei­ner Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin bei Patienten mit ei­ner eGFR < 20 ml/min/1,73 m² nicht empfohlen.

Bei Patienten mit ei­ner eGFR < 60 ml/min/1,73 m² beträgt die tägliche Dosis Em­pag­li­flo­zin 10 mg.

Bei Patienten mit Typ‑2‑Diabetes mellitus ist die blutzuckersenkende Wirkung von Em­pag­li­flo­zin bei Patienten mit ei­ner eGFR < 45 ml/min/1,73 m² vermindert und bleibt bei Patienten mit ei­ner eGFR < 30 ml/min/1,73 m² wahrscheinlich aus. Daher sollte ab ei­ner eGFR < 45 ml/min/1,73 m², sofern erforderlich, eine zusätzliche blutzuckersenkende Be­handlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Eine Dosis­an­pas­sung ist bei Patienten mit ei­ner Le­berfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Exposition ge­genüber Em­pag­li­flo­zin ist bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung erhöht. Da die therapeutischen Er­fahrungen bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung begrenzt sind, wird die Anwendung von Em­pag­li­flo­zin bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Es ist keine altersabhängige Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, sollte das erhöhte Risiko ei­nes Volumenmangels berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Em­pag­li­flo­zin einmal täglich. Bei Patienten, die Em­pag­li­flo­zin 10 mg einmal täglich vertragen und eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf 25 mg einmal täglich erhöht werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Es liegen keine Daten für Kinder mit ei­ner eGFR < 60 ml/min/1,73 m² und Kinder unter 10 Jahren vor.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Em­pag­li­flo­zin zur Be­handlung von Herzinsuffizienz oder zur Be­handlung von chronischer Niereninsuffizienz bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht bekannt. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Die Ta­blet­ten kön­nen zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden und werden im Ganzen mit Was­ser geschluckt.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Allgemein

Em­pag­li­flo­zin sollte bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus nicht an­ge­wendet werden (siehe „Ke­to­azi­do­se“ in Abschnitt 4.4).

Ke­to­azi­do­se

Fälle von Ke­to­azi­do­se, einschließlich le­bens­be­droh­li­cher und tödlicher Fälle, wurden bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus berichtet, die eine Be­handlung mit SGLT‑2‑In­hi­bi­toren einschließlich Em­pag­li­flo­zin erhielten. In ei­ner Reihe von Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter 14 mmol/l (250 mg/dl). Ob eine Ke­to­azi­do­se mit größerer Wahrscheinlichkeit bei hö­he­ren Dosen von Em­pag­li­flo­zin auftritt, ist nicht bekannt. Obwohl das Auftreten ei­ner Ke­to­azi­do­se bei Patienten ohne Diabetes mellitus weni­ger wahrscheinlich ist, wurde auch bei diesen Patienten über Fälle berichtet.

Das Risiko ei­ner Ke­to­azi­do­se muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, An­orexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine Ke­to­azi­do­se hin untersucht werden.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine Ke­to­azi­do­se be­steht oder eine Ke­to­azi­do­se diagnostiziert wurde, ist die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin sofort abzusetzen.

Die Be­handlung sollte bei Patienten unterbrochen werden, die aufgrund größerer chirurgischer Eingriffe oder aku­ter schwerer Er­krankungen in ein Krankenhaus kommen. Bei diesen Patienten wird eine Überwachung der Ketonkörperkon­zentration empfohlen. Die Ermittlung der Ketonkörperkon­zentration im Blut ist der Ermittlung der Kon­zen­tra­tion im Urin vorzuziehen. Die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin kann erneut aufgenommen werden, wenn die Ketonkörperkon­zentration normal ist und der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat.

Vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn für eine Ke­to­azi­do­se prä­dis­po­nieren könnten, abzuwägen.

Unter Em­pag­li­flo­zin wurden eine länger anhaltende Ke­to­azi­do­se und eine länger anhaltende Glucosurie be­ob­ach­tet. Die Ke­to­azi­do­se kann nach Absetzen von Em­pag­li­flo­zin länger anhalten, als aufgrund der Plasmahalbwertszeit zu erwarten ist (siehe Abschnitt 5.2). Von Em­pag­li­flo­zin unabhängige Faktoren, wie z. B. In­su­linmangel, könnten an Phasen länger anhaltender Ke­to­azi­do­se beteiligt sein.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko ei­ner Ke­to­azi­do­se be­stehen könnte, gehören Patienten mit ei­ner geringen Funktionsreserve der Beta-Zel­len (z. B. Patienten mit Typ‑2‑Diabetes mellitus und nied­rigem C‑Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mit anamnestisch bekannter Pan­krea­ti­tis), Patienten mit Er­krankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer De­hy­dra­ta­tion führen, Patienten bei denen die In­su­lindosis herabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem In­su­linbedarf infolge ei­ner aku­ten Krankheit, ei­ner Operation oder Al­ko­holmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT‑2‑In­hi­bi­toren mit Vorsicht anzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Be­handlung mit ei­nem SGLT‑2-In­hi­bi­tor wird bei Patienten nicht empfohlen, die unter der Be­handlung mit ei­nem SGLT‑2-In­hi­bi­tor zuvor eine Ke­to­azi­do­se entwickelt hatten, es sei denn, es wurde ein anderer eindeutiger auslösender Faktor ermit­telt und beseitigt.

Bei Patienten mit Typ‑1‑Diabetes sollte Jardiance nicht an­ge­wendet werden. Daten von Patienten mit Typ‑1‑Diabetes aus ei­nem klinischen Studienprogramm zeigten eine Zunahme von Ke­to­azi­do­se, die häufig bei Patienten be­ob­ach­tet wurde, die 10 mg und 25 mg Em­pag­li­flo­zin als Zusatztherapie zu In­su­lin anstelle von Placebo erhielten.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Aufgrund begrenzter Er­fahrung wird der Beginn ei­ner Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin bei Patienten mit ei­ner eGFR < 20 ml/min/1,73 m² nicht empfohlen.

Bei Patienten mit ei­ner eGFR < 60 ml/min/1,73 m² beträgt die tägliche Dosis Em­pag­li­flo­zin 10 mg (siehe Abschnitt 4.2).

Die blutzuckersenkende Wirkung von Em­pag­li­flo­zin hängt von der Nierenfunktion ab und ist bei Patienten mit ei­ner eGFR < 45 ml/min/1,73 m² vermindert und bleibt bei Patienten mit ei­ner eGFR < 30 ml/min/1,73 m² wahrscheinlich aus (siehe Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2).

Überwachung der Nierenfunktion
Die Kontrolle der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

• Vor Beginn ei­ner Therapie mit Em­pag­li­flo­zin und in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung, d. h. mindestens einmal jährlich (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, 5.1 und 5.2),

• Vor Beginn ei­ner Begleittherapie mit Arzneimit­teln, die sich negativ auf die Nierenfunktion auswirken kön­nen.

Risiko für einen Volumenmangel

Aufgrund des Wirkmechanismus von SGLT‑2-In­hi­bi­toren kann die osmotische Diurese, die die Glucosurie begleitet, zu ei­ner mäßigen Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 5.1). Deshalb ist Vorsicht geboten bei Patienten, bei denen eine durch Em­pag­li­flo­zin induzierte Blutdrucksenkung ein Risiko darstellen könnte, wie z. B. Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Er­krankung, mit Antihypertensiva behandelte Patienten und Hypotonie in der Vorgeschichte oder Patienten, die 75 Jahre oder älter sind.

Bei Er­krankungen, die zu Flüs­sig­keitsverlust führen kön­nen (z. B. gas­tro­in­tes­ti­nale Er­krankungen), wird bei mit Em­pag­li­flo­zin behandelten Patienten eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessung, Labortests einschließlich Hämatokrit) und der Elek­tro­lyte empfohlen. Es sollte erwogen werden, die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin zu unterbrechen, bis der Flüs­sig­keitsverlust behoben ist.

Ältere Patienten

Die Wirkung von Em­pag­li­flo­zin auf die Glu­co­seausscheidung im Urin ist mit ei­ner osmotischen Diurese verbunden, die den Hydrierungszustand beeinflussen könnte. Bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, kann ein hö­he­res Risiko für einen Volumenmangel be­stehen. Bei diesen Patienten traten unter der Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin im Vergleich zu Placebo häufiger Nebenwirkungen auf, die mit ei­nem Volumenmangel in Verbindung standen (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb ist bei älteren Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimit­teln, die zu Volumenmangel führen kön­nen (z. B. Diuretika, ACE‑Hem­mer), besonders auf eine aus­reichende Flüs­sig­keitszufuhr zu achten.

Komplizierte Harn­wegs­in­fek­tio­nen

Für mit Em­pag­li­flo­zin behandelte Patienten wurden Fälle von komplizierten Harn­wegs­in­fek­tio­nen einschließlich Pyelonephritis und Urosepsis gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit komplizierten Harn­wegs­in­fek­tio­nen sollte eine Unterbrechung der Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin in Erwägung gezogen werden.

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)

Es wurden Fälle von ne­kro­ti­sie­ren­der Fasziitis des Perineums (auch als Fournier-Gangrän bezeichnet) bei weib­li­chen und männlichen Patienten gemeldet, die SGLT‑2‑Hem­mer einschließlich Em­pag­li­flo­zin einnahmen. Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes und potenziell lebensbedrohliches Er­eignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine Be­handlung mit Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Ery­them oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oder des Perineums gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld ei­ner ne­kro­ti­sie­ren­den Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten kön­nen. Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Jardiance abzusetzen und unverzüglich eine Be­handlung (u. a. die Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Amputationen der unteren Gliedmaßen

Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) sind in klinischen Langzeitstudien mit ei­nem anderen SGLT‑2‑In­hi­bi­tor be­ob­ach­tet worden. Ob es sich hierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist nicht bekannt. Wie bei allen Diabetes‑Patienten üblich, ist es wichtig, die Patienten hinsichtlich der regelmäßigen präventiven Fußpflege zu beraten.

Le­berschädigung

In klinischen Studien mit Em­pag­li­flo­zin wurden Fälle ei­ner Le­berschädigung berichtet. Ein Kausalzusammenhang zwischen Em­pag­li­flo­zin und ei­ner Le­berschädigung ist nicht erwiesen.

Erhöhter Hämatokrit

Unter der Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin wurde ein Anstieg des Hämatokrits be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit stark erhöhtem Hämatokrit sind zu überwachen und auf hämatologische Grund­erkrankungen zu untersuchen.

Chronische Niereninsuffizienz

Patienten mit Al­bu­minurie könnten einen größeren Nutzen von der Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin haben.

Infiltrative Er­krankung oder Takotsubo-Kardiomyopathie

Patienten mit infiltrativer Er­krankung oder Takotsubo-Kardiomyopathie wurden nicht spezifisch untersucht. Die Wirk­samkeit bei diesen Patienten ist daher nicht erwiesen.

Auswertungen von Urin-Laboruntersuchungen

Aufgrund des Wirkmechanismus von Jardiance fallen Urintests auf Glu­co­se bei mit Jardiance behandelten Patienten positiv aus.

Beeinflussung des 1,5‑Anhydroglu­ci­tol (1,5‑AG)-Tests

Eine Überwachung der Blutzuckerkontrolle mit­tels 1,5‑AG-Test wird nicht empfohlen, da die ermit­telten 1,5‑AG-Werte bei Patienten, die SGLT‑2‑Hem­mer einnehmen, bei der Bewertung der Blutzuckerkontrolle unzuverlässig sind. Es wird geraten, andere Methoden zur Überwachung der Blutzuckerkontrolle zu verwenden.

Lac­to­se

Die Ta­blet­ten enthalten Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­um

Jede Ta­blet­te enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg), d.h. sie ist nahezu „natri­umfrei“.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Diuretika
Em­pag­li­flo­zin kann den diuretischen Effekt von Thiazid- und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko ei­ner Dehydrierung und Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

In­su­lin und In­su­lin-Se­kretagoga
In­su­lin und In­su­lin-Se­kretagoga, wie z. B. Sul­fo­nyl­harn­stoffe, kön­nen das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie erhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Em­pag­li­flo­zin muss daher unter Umständen die Dosierung des In­su­lins oder In­su­lin-Se­kretagogums re­du­ziert werden, um das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie zu senken (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Em­pag­li­flo­zin
In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass die primäre Metabolisierung von Em­pag­li­flo­zin beim Men­schen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5‘-Diphos­pho-Glucuronosyltransferasen UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 und UGT2B7 erfolgt. Em­pag­li­flo­zin ist ein Substrat der Aufnahme‑Transporter OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 beim Men­schen, jedoch nicht von OAT1 und OCT2. Em­pag­li­flo­zin ist ein Substrat für P-Glykoprotein (P‑gp) und das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP).

Die gleichzeitige Anwendung von Em­pag­li­flo­zin mit Pro­be­ne­cid, ei­nem In­hi­bi­tor von UGT-En­zy­men und OAT3, führte zu ei­nem Anstieg der maximalen Plasmakon­zentrationen (C_max) von Em­pag­li­flo­zin um 26 % und zu ei­ner Zunahme der Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (AUC) um 53 %. Diese Ver­än­de­run­gen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Wirkung ei­ner Induktion von UGT (z. B. Induktion durch Rifampicin oder Phe­ny­toin) auf Em­pag­li­flo­zin wurde nicht untersucht. Eine gleichzeitige Be­handlung mit bekannten Induktoren von UGT-En­zy­men wird nicht empfohlen, da das po­ten­zielle Risiko ei­ner verminderten Wirk­samkeit be­steht. Wenn ein Induktor dieser UGT-En­zy­me gleichzeitig an­ge­wendet werden muss, ist die Überwachung der Blutzuckerkontrolle zur Bewertung des Ansprechens auf Jardiance angezeigt.

Eine Interaktionsstudie mit Gem­fi­bro­zil, ei­nem In-vitro-In­hi­bi­tor von OAT3- und OATP1B1/1B3-Transportern, zeigte, dass sich die C_max von Em­pag­li­flo­zin nach gleichzeitiger Anwendung um 15 % und die AUC um 59 % erhöhte. Diese Ver­än­de­run­gen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Hemmung von OATP1B1/1B3-Transportern durch gleichzeitige Anwendung von Rifampicin führte zu ei­nem Anstieg der C_max von Em­pag­li­flo­zin um 75 % und zu ei­nem Anstieg der AUC von Em­pag­li­flo­zin um 35 %. Diese Ver­än­de­run­gen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Exposition ge­genüber Em­pag­li­flo­zin war mit oder ohne eine gleichzeitige Anwendung von Ve­ra­pa­mil, ei­nem P‑gp-In­hi­bi­tor, ähnlich; dies zeigt, dass die Hemmung von P‑gp keinen klinisch relevanten Effekt auf Em­pag­li­flo­zin hat.

Wechselwirkungsstudien lassen darauf schließen, dass die Pharmakokinetik von Em­pag­li­flo­zin nicht durch die gleichzeitige Anwendung von Met­for­min, Glimepirid, Pio­gli­ta­zon, Si­ta­glip­tin, Linagliptin, War­farin, Ve­ra­pa­mil, Ra­mi­pril, Sim­va­sta­tin, To­ra­se­mid und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid beeinflusst wird.

Wirkungen von Em­pag­li­flo­zin auf andere Arzneimit­tel
Em­pag­li­flo­zin kann die renale Li­thi­umausscheidung erhöhen und den Li­thi­umspiegel im Blut senken. Die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Li­thi­um sollte nach Beginn der Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin und bei Dosis­änderungen häufiger kontrolliert werden. Zur Überwachung der Se­rum­kon­zen­tra­tion von Li­thi­um ist der Patient an den Arzt, der das Li­thi­um verschrieben hat, zu verweisen.

Basierend auf in-vitro-Studien bewirkt Em­pag­li­flo­zin keine Hemmung, Inaktivierung oder Induktion von CYP450-Isoenzymen. UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 oder UGT2B7 werden durch Em­pag­li­flo­zin nicht gehemmt. Arzneimit­telwechselwirkungen aufgrund ei­ner Beteiligung der wichtigsten CYP450- und UGT-Isoenzyme bei gleichzeitiger Anwendung von Em­pag­li­flo­zin und Substraten dieser En­zy­me werden daher als unwahrscheinlich angesehen.

In therapeutischen Dosen bewirkt Em­pag­li­flo­zin keine Hemmung von P‑gp. Basierend auf In‑vitro-Studien gilt es als unwahrscheinlich, dass Em­pag­li­flo­zin Wechselwirkungen mit anderen P‑gp-Substraten hervorruft. Die gleichzeitige Anwendung von Di­go­xin, ei­nem P‑gp-Substrat, mit Em­pag­li­flo­zin führte zu ei­ner Erhöhung der AUC von Di­go­xin um 6 % und zu ei­ner Erhöhung der C_max um 14 %. Diese Ver­än­de­run­gen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Em­pag­li­flo­zin hemmt in klinisch relevanten Plasmakon­zentrationen in vitro keinen der Aufnahme‑Transporter beim Men­schen wie OAT3, OATP1B1 und OATP1B3. Daher werden Arzneimit­telwechselwirkungen mit Substraten dieser Aufnahme‑Transporter als unwahrscheinlich angesehen.

Bei gesunden Probanden durchgeführte Wechselwirkungsstudien lassen darauf schließen, dass Em­pag­li­flo­zin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Met­for­min, Glimepirid, Pio­gli­ta­zon, Si­ta­glip­tin, Linagliptin, Sim­va­sta­tin, War­farin, Ra­mi­pril, Di­go­xin, Diuretika und oralen Kon­tra­zep­ti­va hat.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Em­pag­li­flo­zin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Em­pag­li­flo­zin in der Spätphase der Gestation in sehr geringem Ausmaß die Plazenta passiert, ergaben jedoch keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die frühe em­bryonale Entwicklung. Jedoch zeigten tierexperimentelle Studien unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Jardiance während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten beim Men­schen vor, ob Em­pag­li­flo­zin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Em­pag­li­flo­zin in die Milch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Jardiance soll während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität

Es wurden keine Studien mit Jardiance zu den Auswirkungen auf die Fertilität beim Men­schen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Jardiance hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten angewiesen werden, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Hypo­gly­kä­mie beim Lenken ei­nes Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen zu vermeiden, insbesondere wenn Jardiance in Kombination mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff und/oder In­su­lin an­ge­wendet wird.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Typ-2-Diabetes mellitus
In die klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Em­pag­li­flo­zin waren insgesamt 15 582 Patienten mit Typ‑2-Diabetes eingeschlossen, von denen 10 004 Patienten Em­pag­li­flo­zin erhielten, entweder als Mo­notherapie oder in Kombination mit Met­for­min, ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff, Pio­gli­ta­zon, DPP-4-In­hi­bi­toren oder In­su­lin.

In 6 placebokontrollierten Studien mit ei­ner Dauer von 18 bis 24 Wochen waren 3 534 Patienten eingeschlossen, von denen 1 183 mit Placebo und 2 351 mit Em­pag­li­flo­zin behandelt wurden. Die Gesamthäufigkeit unerwünschter Er­eignisse war bei den Patienten, die Em­pag­li­flo­zin erhielten, ähnlich wie mit Placebo. Die am häufigsten angegebene Nebenwirkung war Hypo­gly­kä­mie in Kombination mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff oder In­su­lin (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).

Herzinsuffizienz
Die EMPEROR-Studien schlossen Patienten mit Herzinsuffizienz und entweder re­du­zierter Ejektionsfraktion (N = 3 726) oder erhaltener Ejektionsfraktion (N = 5 985) ein, die mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg oder Placebo behandelt wurden. Etwa die Hälfte der Patienten litt an Typ-2-Diabetes mellitus. Die häufigste Nebenwirkung in den gepoolten Studien EMPEROR-Reduced und EMPEROR-Preserved war Volumenmangel (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 11,4 %; Placebo: 9,7 %).

Chronische Niereninsuffizienz
In die EMPA‑KIDNEY-Studie wurden Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (N = 6 609) eingeschlossen, die mit 10 mg Em­pag­li­flo­zin oder Placebo behandelt wurden. Etwa 44 % dieser Patienten hatten Typ‑2‑Diabetes mellitus. Zu den häufigsten unerwünschten Er­eignissen in der EMPA‑KIDNEY‑Studie zählten Gicht (Em­pag­li­flo­zin 7,0 % vs. Placebo 8,0 %) und aku­te Nierenschädigung (Em­pag­li­flo­zin 2,8 % vs. Placebo 3,5 %), die bei Patienten unter Placebo häufiger auftraten.

Das Gesamtsicherheitsprofil von Em­pag­li­flo­zin war bei allen untersuchten Indikationen im Allgemeinen einheitlich.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und MedDRA bevorzugten Be­zeichnungen eingeteilten Nebenwirkungen bei Patienten, die in placebokontrollierten Studien Em­pag­li­flo­zin erhielten, sind in nachstehender Tabelle aufgeführt (Tabelle 1).

Die Nebenwirkungen sind nach absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen (MedDRA) aus berichteten placebokontrollierten Studien und Daten nach Markteinführung

^a siehe nachfolgende Unterabschnitte für wei­te­re Informationen
^* siehe Abschnitt 4.4

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypo­gly­kä­mie
Die Häufigkeit ei­ner Hypo­gly­kä­mie war abhängig von der Hintergrundtherapie in den betreffenden Studien und war mit Em­pag­li­flo­zin als Mo­notherapie, Add‑on-Therapie zu Met­for­min, Add‑on-Therapie zu Pio­gli­ta­zon mit oder ohne Met­for­min, Add‑on‑Therapie zu Linagliptin und Met­for­min und als Ergänzung zur Standardtherapie ähnlich wie mit Placebo sowie mit der Kombination von Em­pag­li­flo­zin und Met­for­min bei nicht vorbehandelten Patienten ähnlich wie bei jenen, die Em­pag­li­flo­zin oder Met­for­min als Einzelsubstanzen erhielten. Die Häufigkeit war höher bei ei­ner Add‑on-Therapie zu Met­for­min und ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 16,1 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 11,5 %, Placebo: 8,4 %), bei ei­ner Add‑on-Therapie zu Ba­sal­in­su­lin mit oder ohne Met­for­min und mit oder ohne Sul­fo­nyl­harn­stoff (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 19,5 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 28,4 %, Placebo: 20,6 % in den ersten 18 Be­handlungswochen, wenn die In­su­lindosis nicht angepasst werden konnte; Em­pag­li­flo­zin 10 mg und 25 mg: 36,1 %, Placebo: 35,3 % über die 78‑wöchige Studiendauer) und bei ei­ner Add‑on‑Therapie zu multiplen täglichen In­su­lininjektionen mit oder ohne Met­for­min (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 39,8 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 41,3 %, Placebo: 37,2 % in den ersten 18 Be­handlungswochen, wenn die In­su­lindosis nicht angepasst werden konnte; Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 51,1 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 57,7 %, Placebo: 58 % über die 52‑wöchige Studiendauer).

In den EMPEROR-Herzinsuffizienz‑Studien wurde eine ähnliche Häufigkeit von Hypo­gly­kä­mien bei ei­ner Add-on-Therapie zu Sul­fo­nyl­harn­stoff oder In­su­lin
be­ob­ach­tet (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 6,5 %; Placebo: 6,7 %).

Schwere Hypo­gly­kä­mie (Er­eignis, das Fremdhilfe erforderte)
Im Vergleich zu Placebo wurde keine Zunahme schwerer Hypo­gly­kä­mien be­ob­ach­tet, wenn Em­pag­li­flo­zin als Mo­notherapie, Add‑on-Therapie zu Met­for­min, Add-on-Therapie zu Met­for­min und ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff, Add‑on-Therapie zu Pio­gli­ta­zon mit oder ohne Met­for­min, Add‑on‑Therapie zu Linagliptin und Met­for­min und als Ergänzung zur Standardtherapie an­ge­wendet wurde. Dies galt auch für die Kombination von Em­pag­li­flo­zin mit Met­for­min bei nicht vorbehandelten Patienten im Vergleich zu jenen, die Em­pag­li­flo­zin oder Met­for­min als Einzelsubstanzen erhielten. Die Häufigkeit war höher bei ei­ner Add‑on-Therapie zu Ba­sal­in­su­lin mit oder ohne Met­for­min und mit oder ohne Sul­fo­nyl­harn­stoff (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 0 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 1,3 %, Placebo: 0 % in den ersten 18 Be­handlungswochen, wenn die In­su­lindosis nicht angepasst werden konnte; Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 0 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 1,3 %, Placebo 0 % über die 78‑wöchige Studiendauer) und bei ei­ner Add‑on-Therapie zu multiplen täglichen In­su­lininjektionen mit oder ohne Met­for­min (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 0,5 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 0,5 %, Placebo: 0,5 % in den ersten 18 Be­handlungswochen, wenn die In­su­lindosis nicht angepasst werden konnte; Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 1,6 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 0,5 %, Placebo: 1,6 % über die 52‑wöchige Studiendauer).

In den EMPEROR-Herzinsuffizienz‑Studien wurden schwere Hypo­gly­kä­mien bei Patienten mit Diabetes mellitus, die mit Em­pag­li­flo­zin oder Placebo als Add-on-Therapie zu Sul­fo­nyl­harn­stoff oder In­su­lin behandelt wurden, ähnlich häufig be­ob­ach­tet (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 2,2 %, Placebo: 1,9 %).

Vaginale Candidiasis, Vulvovaginitis, Balanitis und andere genitale Infektionen
Vaginale Candidiasis, Vulvovaginitis, Balanitis und andere genitale Infektionen wurden bei den mit Em­pag­li­flo­zin behandelten Patienten häufiger berichtet (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 4,0 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 3,9 %) als mit Placebo (1,0 %). Diese Infektionen wurden bei den mit Em­pag­li­flo­zin behandelten Frauen häufiger angegeben als mit Placebo und der Unterschied bezüglich der Häufigkeit war bei Männern geringer. Die Infektionen des Ge­ni­tal­trakts waren von leichter bis mittlerer Intensität.

In den EMPEROR-Herzinsuffizienz‑Studien traten diese Infektionen unter der Therapie mit Em­pag­li­flo­zin verglichen mit Placebo häufiger bei Patienten mit Diabetes mellitus auf (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 2,3 %; Placebo: 0,8 %) als bei Patienten, die nicht von Diabetes mellitus betroffen waren (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 1,7 %; Placebo: 0,7 %).

Fälle von Phimose/erworbener Phimose wurden in Verbindung mit Genitalinfektionen gemeldet, und in einigen Fällen war eine Zirkumzision erforderlich.

Verstärkte Harnausscheidung
Eine verstärkte Harnausscheidung (einschließlich der vordefinierten Begriffe Pollakisurie, Polyurie und Nykturie) wurde bei den mit Em­pag­li­flo­zin behandelten Patienten häufiger angegeben (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 3,5 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 3,3 %) als mit Placebo (1,4 %). Die verstärkte Harnausscheidung war meist von leichter bis mittlerer Intensität. Eine Nykturie wurde mit Placebo und Em­pag­li­flo­zin et­wa gleich häufig angegeben (< 1 %).

In den EMPEROR-Herzinsuffizienz‑Studien wurde verstärkte Harnausscheidung bei Patienten, die mit Em­pag­li­flo­zin behandelt wurden, und bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, ähnlich häufig be­ob­ach­tet (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 0,9 %; Placebo: 0,5 %).

Harn­wegs­in­fek­tio­nen
Die Gesamthäufigkeit von als unerwünschte Er­eignisse angegebenen Harn­wegs­in­fek­tio­nen war bei mit Em­pag­li­flo­zin 25 mg und mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar (7,0 % bzw. 7,2 %), während sie bei mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg behandelten Patienten höher war (8,8 %). Ähnlich wie mit Placebo wurden Harn­wegs­in­fek­tio­nen auch mit Em­pag­li­flo­zin bei Patienten mit chronischen oder rezidivierenden Harn­wegs­in­fek­tio­nen in der Anamnese häufiger be­ob­ach­tet. Die Intensität (leicht, mit­telgradig, schwer) der Harn­wegs­in­fek­tio­nen war bei den mit Em­pag­li­flo­zin bzw. Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurden Harn­wegs­in­fek­tio­nen bei den mit Em­pag­li­flo­zin behandelten Frauen häufiger angegeben; bei den Männern bestand dage­gen kein Unterschied.

Volumenmangel
Die Gesamthäufigkeit von Volumenmangelzuständen (einschließlich der vordefinierten Begriffe nied­ri­ger Blutdruck [bei ambulatorischer Langzeitmessung], nied­ri­ger systolischer Blutdruck, De­hy­dra­ta­tion, Hypotonie, Hypo­vo­lä­mie, orthostatische Hypotonie und Synkope) war bei den mit Em­pag­li­flo­zin (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 0,6 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 0,4 %) bzw. Placebo (0,3 %) behandelten Patienten vergleichbar. Ein Volumenmangel trat bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, die mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg (2,3 %) oder Em­pag­li­flo­zin 25 mg (4,3 %) behandelt wurden, häufiger auf als mit Placebo (2,1 %).

Krea­tinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate vermindert
Die Häufigkeit der Patienten mit erhöhtem Krea­tinin im Blut und verminderter glomerulärer Filtrationsrate war zwischen Em­pag­li­flo­zin und Placebo insgesamt ähnlich (erhöhtes Krea­tinin im Blut: Em­pag­li­flo­zin 10 mg 0,6 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg 0,1 %, Placebo 0,5 %; verminderte glomeruläre Filtrationsrate: Em­pag­li­flo­zin 10 mg 0,1 %, Em­pag­li­flo­zin 25 mg 0 %, Placebo 0,3 %).
Die initiale Zunahme von Krea­tinin und die initiale Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate bei den mit Em­pag­li­flo­zin behandelten Patienten war im Allgemeinen von vo­rü­ber­ge­hend­er Natur. Die Erscheinungen klangen in der Regel unter fortlaufender Be­handlung ab bzw. waren nach Absetzen des Arzneimit­tels reversibel.
In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie kam es bei den mit Em­pag­li­flo­zin behandelten Patienten durchgängig zu ei­nem initialen Abfall der eGFR (Mittelwert: 3 ml/min/1,73 m²). Anschließend blieb die eGFR unter fortlaufender Be­handlung auf diesem Niveau. Nach Absetzen des Arzneimit­tels ging die mittlere eGFR auf den Ausgangswert zurück, was darauf hindeutet, dass aku­te hämodynamische Änderungen bei diesen Ver­än­de­run­gen der Nierenfunktion eine Rolle spielen könnten. Dieses Phänomen wurde auch in den EMPEROR‑Studien zu Herzinsuffizienz und der EMPA‑KIDNEY‑Studie be­ob­ach­tet.

Erhöhte Serumlipide
Die mittleren prozentualen Anstiege ge­genüber dem Ausgangswert betrugen für Em­pag­li­flo­zin 10 mg und 25 mg bzw. Placebo bei Gesamtcholesterin 4,9 % und 5,7 % ge­genüber 3,5 %; bei HDL-Cholesterin 3,3 % und 3,6 % ge­genüber 0,4 %; bei LDL-Cholesterin 9,5 % und 10,0 % ge­genüber 7,5 %; bei Tri­gly­ze­riden 9,2 % und 9,9 % ge­genüber 10,5 %.

Erhöhter Hämatokrit
Die mittleren Ver­än­de­run­gen ge­genüber dem Ausgangswert betrugen 3,4 % und 3,6 % für Em­pag­li­flo­zin 10 mg bzw. 25 mg im Vergleich zu 0,1 % für Placebo. In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie sanken die Hämatokritwerte nach ei­ner Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Beendigung der Therapie auf die Ausgangswerte.

Kinder und Jugendliche

In der DINAMO-Studie wurden 157 Kinder mit Typ‑2‑Diabetes ab10 Jahren behandelt, von denen 52 Em­pag­li­flo­zin, 52 Linagliptin und 53 Placebo erhielten (siehe Abschnitt 5.1).
Während der placebokontrollierten Phase war die häufigste Nebenwirkung Hypo­gly­kä­mie, wobei Patienten in der gepoolten Em­pag­li­flo­zin-Grup­pe hö­he­re Gesamtraten zeigten als diejenigen unter Placebo (Em­pag­li­flo­zin 10 mg und 25 mg, gepoolt: 23,1 %, Placebo: 9,4 %). Kei­nes dieser Er­eignisse war schwer oder behandlungsbedürftig.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Kindern ähnlich dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit Typ‑2‑Diabetes mellitus.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

In kontrollierten klinischen Studien zeigte sich mit Einzeldosen von bis zu 800 mg Em­pag­li­flo­zin bei gesunden Probanden und mit täglicher Anwendung mehr­facher Dosen von bis zu 100 mg Em­pag­li­flo­zin bei Patienten mit Typ‑2-Diabetes keine Toxizität. Em­pag­li­flo­zin erhöhte die Glu­co­seausscheidung im Urin und führte dadurch zu ei­ner Zunahme des Urinvolumens. Die be­ob­ach­tete Zunahme des Urinvolumens war nicht dosis­ab­hängig und ist klinisch nicht relevant. Beim Men­schen liegen keine Er­fahrungen mit Dosen über 800 mg vor.

Be­handlung

Bei ei­ner Überdosierung sollte eine auf den klinischen Zustand des Patienten abgestimmte Be­handlung eingeleitet werden. Ob Em­pag­li­flo­zin durch Hämodialyse entfernt werden kann, wurde nicht untersucht.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidiabetika, Na­tri­um-Glu­co­se-Cotransporter-2 (SGLT‑2)- Hem­mer, ATC‑Code: A10BK03

Wirkmechanismus

Em­pag­li­flo­zin ist ein reversibler, hochpotenter (IC₅₀ von 1,3 nmol/l) und selektiver kompetitiver In­hi­bi­tor des Na­tri­um-Glu­co­se-Cotransporters 2 (SGLT‑2). Em­pag­li­flo­zin inhibiert nicht andere Glu­co­setransporter, die für den Glu­co­setransport in periphere Ge­we­be von Bedeutung sind, und ist 5 000‑mal selektiver für SGLT‑2 als für SGLT‑1, den maßgeblichen Transporter für die Glu­co­seresorption im Darm. SGLT‑2 wird in der Niere stark exprimiert, während die Expression in anderen Ge­we­ben fehlt oder sehr gering ist. Er ist der maßgebliche Transporter, der für die Rückresorption von Glu­co­se aus dem glomerulären Filtrat zurück in den Blutkreislauf verantwortlich ist. Bei Patienten mit Typ‑2-Diabetes und Hyper­gly­kä­mie wird eine größere Men­ge Glu­co­se gefiltert und rückresorbiert.

Em­pag­li­flo­zin verbessert die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ‑2-Diabetes durch Reduktion der renalen Glu­co­serückresorption. Die von den Nieren über diesen glucuretischen Mechanismus entfernte Glu­co­semenge ist abhängig von der Blutglucosekon­zentration und der GFR. Die Hemmung von SGLT‑2 bei Patienten mit Typ‑2-Diabetes und Hyper­gly­kä­mie führt zu ei­ner verstärkten Glu­co­seausscheidung im Urin. Darüber hinaus erhöht der Beginn ei­ner Therapie mit Em­pag­li­flo­zin die Na­tri­um­aus­scheidung, was zu ei­ner osmotischen Diurese und re­du­ziertem intravaskulärem Volumen führt.

Bei Patienten mit Typ‑2-Diabetes kam es sofort nach der ersten Dosis Em­pag­li­flo­zin zu ei­ner Zunahme der Glu­co­seausscheidung im Urin, die über das Do­sis­in­ter­vall von 24 Stunden be­stehen blieb. Die erhöhte Glu­co­seausscheidung im Urin blieb bis zum Ende der 4‑wöchigen Be­handlungsphase be­stehen und betrug im Durchschnitt et­wa 78 g/Tag. Die erhöhte Glu­co­seausscheidung im Urin führte bei Patienten mit Typ‑2-Diabetes zu ei­ner sofortigen Senkung der Plasmaglucosespiegel.

Em­pag­li­flo­zin verbessert sowohl die Werte der Nüchtern-Plasmaglucose als auch der postprandialen Plasmaglucose. Der Wirkmechanismus von Em­pag­li­flo­zin ist unabhängig von der Funktion der Betazellen und vom In­su­linstoffwechsel und trägt daher zu ei­nem nied­rigen Hypo­gly­kä­mie-Risiko bei. Es wurde eine Verbesserung von Surrogatmarkern für die Betazellfunktion, darunter auch im Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β) festgestellt. Zudem führt die Glu­co­seausscheidung im Urin zu ei­nem Kalorienverlust, der mit ei­ner Abnahme des Körperfetts und ei­ner Reduktion des Körpergewichts einhergeht. Die mit Em­pag­li­flo­zin be­ob­ach­tete Glucosurie ist mit ei­ner Diurese verbunden, die zu ei­ner anhaltenden und mäßigen Blutdrucksenkung beitragen könnte.

Em­pag­li­flo­zin re­du­ziert zudem die Na­tri­um-Rückresorption und verstärkt den Na­tri­umtransport zum distalen Tubulus. Dies kann Auswirkungen auf verschiedene physiologische Funktionen haben wie z. B.: Erhöhung des tubuloglomerulären Feedbacks, Reduktion des intraglomerulären Drucks, Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens, Herabregulation der sympathischen Ak­ti­vi­tät, Reduktion der links­ven­trikulären Wandspannung, wie durch nied­ri­gere NT-proBNP-Werte belegt wird, was zu positiven Effekten auf das kardiale Remodeling, den Fül­lungs­druck und die diastolische Funktion sowie die Erhaltung der Nierenstruktur und -funktion führen kann. Andere Wirkungen wie ein Anstieg des Hämatokrits, eine Verringerung des Körpergewichts und des Blutdrucks kön­nen ebenfalls einen positiven Effekt auf Herz und Nieren haben.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Typ-2-Diabetes mellitus
Sowohl die Verbesserung der Blutzuckerkontrolle als auch die Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität sind ein integraler Be­stand­teil der Be­handlung des Typ‑2‑Diabetes.

Die blutzuckersenkende Wirk­samkeit und die kardiovaskulären Ergebnisse wurden bei insgesamt 14 663 Patienten mit Typ‑2-Diabetes beurteilt, die in 12 dop­pel­blinden, placebo- und aktivkontrollierten klinischen Studien behandelt wurden und von denen 9 295 Em­pag­li­flo­zin erhielten (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 4 165 Patienten; Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 5 130 Patienten). In fünf Studien betrug die Be­hand­lungs­dauer 24 Wochen; in Verlängerungen dieser und anderer Studien wurden die Patienten bis zu 102 Wochen lang mit Em­pag­li­flo­zin behandelt.

Die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin als Mo­notherapie und in Kombination mit Met­for­min, Pio­gli­ta­zon, ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff, DPP-4-In­hi­bi­toren und In­su­lin führte zu ei­ner klinisch relevanten Verbesserung des HbA1c, der Nüchtern-Plasmaglucose (NPG), des Körpergewichts sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Im Vergleich zu Em­pag­li­flo­zin 10 mg und Placebo wurde mit Em­pag­li­flo­zin 25 mg bei ei­nem hö­he­ren An­teil der Patienten ein HbA1c-Zielwert unter 7 % erreicht und weni­ger Patienten benötigten eine zusätzliche blutzuckersenkende Bedarfsmedikation. Ein hö­he­rer HbA1c‑Ausgangswert war mit ei­ner größeren Abnahme des HbA1c verbunden. Darüber hinaus re­du­zierte Em­pag­li­flo­zin als Ergänzung zur Standardtherapie bei Patienten mit Typ‑2‑Diabetes und be­ste­hen­der kardiovaskulärer Er­krankung die kardiovaskuläre Mortalität.

Mo­notherapie

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Em­pag­li­flo­zin als Mo­notherapie wurde bei nicht vorbehandelten Patienten in ei­ner 24‑wöchigen dop­pel­blinden, placebo- und aktivkontrollierten Studie untersucht. Die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin führte im Vergleich zu Placebo zu ei­ner statistisch signifikanten (p < 0,0001) Reduktion des HbA1c (Tabelle 2) sowie zu ei­ner klinisch relevanten Abnahme der NPG.
In ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten Analyse von Patienten (N = 201) mit ei­nem HbA1c-Ausgangswert ≥ 8,5 % führte die Be­handlung zu ei­ner Reduktion des HbA1c-Werts ge­genüber dem Ausgangswert von ‑1,44 % für Em­pag­li­flo­zin 10 mg, ‑1,43 % für Em­pag­li­flo­zin 25 mg, ‑1,04 % für Si­ta­glip­tin und zu ei­ner Zunahme um 0,01 % für Placebo.
In der dop­pel­blinden, placebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studie blieben die Reduktionen des HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 76 be­stehen.

Tabelle 2: Wirk­samkeitsergebnisse ei­ner placebokontrollierten Studie mit Em­pag­li­flo­zin als Mo­notherapie^a über 24 Wochen

^a Gesamtkollektiv mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe ei­ner zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie
¹ für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
² wegen des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht für statistische Signifikanz evaluiert
³ 95 %-KI
⁴ LOCF, Werte nach antihypertensiver Bedarfsmedikation zensiert
* p-Wert < 0,0001

Kombinationstherapie

Em­pag­li­flo­zin als Add‑on-Therapie zu Met­for­min, Sul­fo­nyl­harn­stoff, Pio­gli­ta­zon
Em­pag­li­flo­zin führte als Add‑on-Therapie zu Met­for­min, zu Met­for­min und ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff oder zu Pio­gli­ta­zon mit oder ohne Met­for­min im Vergleich zu Placebo zu ei­ner statistisch signifikanten (p < 0,0001) Abnahme des HbA1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 3). Zudem führte es im Vergleich zu Placebo zu ei­ner klinischen bedeutsamen Abnahme der NPG sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.
In der dop­pel­blinden. placebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studien blieben die Reduktionen von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 76 be­stehen.

Tabelle 3: Wirk­samkeitsergebnisse der placebokontrollierten Studien^a über 24 Wochen

^a Gesamtkollektiv mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe ei­ner zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie
¹ für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
² wegen des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht für statistische Signifikanz evaluiert
³ LOCF, Werte nach antihypertensiver Bedarfsmedikation zensiert
* p-Wert < 0,0001

In Kombination mit Met­for­min bei nicht vorbehandelten Patienten
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Em­pag­li­flo­zin bei nicht vorbehandelten Patienten wurde in ei­ner 24‑wöchigen Studie mit fak­toriellem Design untersucht. Die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin in Kombination mit Met­for­min (5 mg und 500 mg; 5 mg und 1 000 mg; 12,5 mg und 500 mg sowie 12,5 mg und 1 000 mg je­weils zweimal täglich) führte zu ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 4) sowie zu ei­ner größeren Abnahme der NPG (im Vergleich zu den Einzelsubstanzen) und des Körpergewichts (im Vergleich zu Met­for­min).

Tabelle 4: Wirk­samkeitsergebnisse des Vergleichs von Em­pag­li­flo­zin in Kombination mit Met­for­min zu den Einzelsubstanzen nach 24 Wochen^a

Met = Met­for­min; Empa = Em­pag­li­flo­zin
¹ für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
^a Die Analysen wurden am Gesamtkollektiv unter Verwendung der be­ob­ach­teten Fälle durchgeführt
^b Ve­rabreicht in zwei aufgeteilten gleich großen Dosen pro Tag bei Gabe zusammen mit Met­for­min
^c Ve­rabreicht in zwei aufgeteilten gleich großen Dosen pro Tag
* p ≤ 0,0062 für HbA1c

Em­pag­li­flo­zin bei Patienten mit nicht aus­rei­chen­der Blutzuckerkontrolle unter Met­for­min und Linagliptin
Bei Patienten mit nicht aus­rei­chen­der Blutzuckerkontrolle unter Met­for­min und Linagliptin 5 mg führte die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg oder 25 mg im Vergleich zu Placebo zu ei­ner statistisch signifikanten (p < 0,0001) Abnahme des HbA1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 5). Zudem führte es im Vergleich zu Placebo zu ei­ner klinisch bedeutsamen Abnahme der NPG sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.

Tabelle 5: Wirk­samkeitsergebnisse ei­ner placebokontrollierten Studie über 24 Wochen bei Patienten mit nicht aus­rei­chen­der Blutzuckerkontrolle unter Met­for­min und Linagliptin 5 mg

¹ für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
² nicht für statistische Signifikanz evaluiert; nicht Teil des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens für die sekundären Endpunkte
³ Das MMRM‑Modell am Gesamtkollektiv (be­ob­ach­tete Fälle) umfasste HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert (MDRD), geographische Region, Visite, Be­handlung sowie Interaktion zwischen Visite und Be­handlung. Beim Gewicht war das Ausgangsgewicht eingeschlossen.
⁴ Das MMRM‑Modell umfasste SBD- und HbA1c-Ausgangswert als lineare Kovariate(n) sowie eGFR‑Ausgangswert, geographische Region, Be­handlung, Visite und Interaktion zwischen Visite und Be­handlung als feste Effekte.
⁵ Der Placebogruppe randomisiert zugeordnete Patienten erhielten das Placebo plus Linagliptin 5 mg mit Met­for­min als Hintergrundtherapie.
⁶ Patienten, die randomisiert der Grup­pe mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg bzw. 25 mg zugeordnet wurden, erhielten Em­pag­li­flo­zin 10 mg bzw. 25 mg und Linagliptin 5 mg mit Met­for­min als Hintergrundtherapie.
* p‑Wert < 0,0001

In ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten Patientensubgruppe mit ei­nem HbA1c‑Ausgangswert von 8,5 % oder höher betrug die Abnahme des HbA1c‑Werts ge­genüber dem Ausgangswert mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg oder 25 mg nach 24 Wochen ‑1,3 % (p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo.

Em­pag­li­flo­zin als Add‑on-Therapie zu Met­for­min im Vergleich zu Glimepirid, 24-Monats-Daten
In ei­ner Studie zum Vergleich der Wirk­samkeit und Sicherheit von Em­pag­li­flo­zin 25 mg versus Glimepirid (bis zu 4 mg pro Tag) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Met­for­min allein führte die tägliche Einnahme mit Em­pag­li­flo­zin im Vergleich zu Glimepirid zu ei­ner stärkeren Abnahme des HbA1c (Tabelle 6) und zu ei­ner klinisch relevanten Abnahme der NPG. Im Vergleich zu Glimepirid führte die einmal tägliche Einnahme mit Em­pag­li­flo­zin zu ei­ner statistisch signifikanten Reduktion von Körpergewicht, systolischem und diastolischem Blutdruck. Zudem war der An­teil von Patienten mit hypogly­kä­mischen Er­eignissen statistisch signifikant nied­ri­ger als mit Glimepirid (2,5 % für Em­pag­li­flo­zin, 24,2 % für Glimepirid, p < 0,0001).

Tabelle 6: Wirk­samkeitsergebnisse in ei­ner aktivkontrollierten Studie zum Vergleich von Em­pag­li­flo­zin und Glimepirid als Add‑on-Therapie zu Met­for­min^a nach 104 Wochen

^a Gesamtkollektiv mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe ei­ner zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie
^b bis zu 4 mg Glimepirid
¹ für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
² LOCF, Werte nach antihypertensiver Bedarfsmedikation zensiert
* p‑Wert < 0,0001 für Nichtunterlegenheit und p-Wert = 0,0153 für Überlegenheit
** p‑Wert < 0,0001

Add-on-Therapie zu In­su­lin
Em­pag­li­flo­zin als Add‑on-Therapie zu multiplen täglichen In­su­lininjektionen
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Em­pag­li­flo­zin als Add‑on-Therapie zu mehrmals täglich verabreichtem In­su­lin mit oder ohne be­glei­ten­de Met­for­min-Therapie wurde in ei­ner dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie mit ei­ner Dauer von 52 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen und den letzten 12 Wochen wurde die In­su­lindosis stabil gehalten, zwischen Woche 19 und 40 jedoch angepasst, um präprandiale Glu­co­sewerte < 100 mg/dl (5,5 mmol/l) und postprandiale Glu­co­sewerte < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen.
Bis zur Woche 18 führte Em­pag­li­flo­zin im Vergleich zu Placebo zu ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 7).
Nach 52 Wochen führte Em­pag­li­flo­zin im Vergleich zu Placebo zu ei­ner statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu ei­ner In­su­lin-Ersparnis. Zudem führte Em­pag­li­flo­zin zu ei­ner Abnahme der NPG und des Körpergewichts.

Tabelle 7: Wirk­samkeitsergebnisse ei­ner placebokontrollierten Studie mit Em­pag­li­flo­zin als Add‑on-Therapie zu täglichen multiplen In­su­lin-Dosen mit oder ohne Met­for­min nach 18 und 52 Wochen

¹ für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
² Woche 19-40: am Zielwert ausgerichtetes Schema für die Anpassung der In­su­lin-Dosis, um vordefinierte Glu­co­se-Zielwerte zu erreichen (präprandial < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandial < 140 mg/dl (7,8 mmol/l)
* p-Wert < 0,0001
** p-Wert = 0,0003
*** p-Wert = 0,0005
# p-Wert = 0,0040

Em­pag­li­flo­zin als Add‑on-Therapie zu Ba­sal­in­su­lin
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Em­pag­li­flo­zin als Add‑on-Therapie zu Ba­sal­in­su­lin mit oder ohne Met­for­min und/oder ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff wurde in ei­ner dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie mit ei­ner Dauer von 78 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen wurde die In­su­lindosis stabil gehalten, in den folgenden 60 Wochen konnte die Dosis angepasst werden, um einen NPG-Wert < 110 mg/dl zu erreichen.
Bis zur Woche 18 führte Em­pag­li­flo­zin zu ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 8).
Nach 78 Wochen führte Em­pag­li­flo­zin im Vergleich zu Placebo zu ei­ner statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu ei­ner In­su­lin-Ersparnis. Zudem führte Em­pag­li­flo­zin zu ei­ner Abnahme von NPG, des Körpergewichts und des Blutdrucks.

Tabelle 8: Wirk­samkeitsergebnisse ei­ner placebokontrollierten Studie mit Em­pag­li­flo­zin als Add‑on-Therapie zu Ba­sal­in­su­lin mit oder ohne Met­for­min oder ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff nach 18 und 78 Wochen^a

^a Gesamtkollektiv - Completer mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe ei­ner zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie
¹ für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
* p-Wert < 0,0001
** p-Wert < 0,025

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, 52‑Wochen-Daten aus ei­ner placebokontrollierten Studie
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Em­pag­li­flo­zin als Add‑on-Therapie zu ei­ner antidiabetischen Be­handlung bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurde in ei­ner dop­pel­blinden placebokontrollierten Studie über eine Dauer von 52 Wochen untersucht. Die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin führte in Woche 24 im Vergleich zu Placebo zu ei­ner statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c (Tabelle 9) und zu ei­ner klinisch relevanten Verbesserung der NPG. Die Verbesserung von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck blieb bis zu 52 Wochen lang be­stehen.

Tabelle 9: Ergebnisse ei­ner placebokontrollierten Studie mit Em­pag­li­flo­zin bei Patienten mit Typ‑2-Diabetes und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung^a nach 24 Wochen

^a Gesamtkollektiv mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe ei­ner zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie
¹ für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
² wegen des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht für statistische Signifikanz evaluiert
* p < 0,0001

Kardiovaskuläres Outcome
Die dop­pel­blinde, placebokontrollierte EMPA-REG-OUTCOME-Studie verglich gepoolte Dosisstärken von Em­pag­li­flo­zin 10 mg und 25 mg mit Placebo als Ergänzung zur Standardtherapie bei Patienten mit Typ‑2‑Diabetes und be­ste­hen­der kardiovaskulärer Er­krankung. Insgesamt wurden 7 020 Patienten behandelt (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: 2 345, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: 2 342, Placebo: 2 333) und für eine mediane Dauer von 3,1 Jahren nachbe­ob­ach­tet. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre, der mittlere HbA1c‑Wert lag bei 8,1 % und 71,5 % waren Männer. Vor Studienbeginn wurden 74 % der Patienten mit Met­for­min, 48 % mit In­su­lin und 43 % mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff behandelt. Etwa die Hälfte der Patienten (52,2 %) hatte eine eGFR von 60‑90 ml/min/1,73 m², 17,8 % von 45‑60 ml/min/1,73 m² und 7,7 % von 30‑45 ml/min/1,73 m².

Nach 12 Wochen wurde eine adjustierte mittlere (SE) Verbesserung des HbA1c im Vergleich zum Ausgangswert um 0,11 % (0,02) in der Placebogruppe und um 0,65 % (0,02) bzw. 0,71 % (0,02) in der Grup­pe mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg bzw. mit 25 mg be­ob­ach­tet. Nach den ersten 12 Wochen wurde die Blutzuckerkontrolle unabhängig von der Studienbehandlung optimiert. Somit war der Effekt nach 94 Wochen mit ei­ner adjustierten mittleren (SE) Verbesserung des HbA1c um 0,08 % (0,02) in der Placebogruppe und um 0,50 % (0,02) bzw. 0,55 % (0,02) in der Grup­pe mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg bzw. mit 25 mg abgemildert.

Em­pag­li­flo­zin erwies sich ge­genüber Placebo bei der Prävention des primären kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, nicht töd­li­chem Myo­kard­infarkt oder nicht töd­li­chem Schlaganfall überlegen. Die therapeutische Wirkung war vor allem auf eine signifikante Reduktion des kardiovaskulären Todes zurückzuführen, bei nicht signifikanter Veränderung des nicht tödlichen Myo­kard­infarkts oder des nicht tödlichen Schlaganfalls. Die Reduktion des kardiovaskulären Todes war bei Em­pag­li­flo­zin 10 mg und 25 mg vergleichbar (Abbildung 1) und wurde durch ein längeres Gesamtüberleben bestätigt (Tabelle 10). Die Wirkung von Em­pag­li­flo­zin auf den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht töd­li­chem Myo­kard­infarkt oder nicht töd­li­chem Schlaganfall war in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie weitgehend unabhängig von der Blutzuckerkontrolle oder der Nierenfunktion (eGFR) und im Allgemeinen in allen eGFR-Kategorien bis hinunter zu ei­ner eGFR von 30 ml/min/1,73 m² konsistent.

Die Wirk­samkeit hinsichtlich der Prävention der kardiovaskulären Mortalität wurde bei Patienten, die Em­pag­li­flo­zin zusammen mit DPP‑4‑In­hi­bi­toren anwenden, oder bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe nicht abschließend bestätigt, da diese Patientengruppen in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie nicht aus­reichend vertreten waren.

Tabelle 10: Therapeutische Wirkung bezogen auf den primären zu­sam­men­ge­setzten Endpunkt, seine Komponenten und die Mortalität^a

MI = Myo­kard­infarkt
^a Treated Set (TS), d. h. Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienpräparates erhalten haben
^b Gepoolte Dosisstärken von Em­pag­li­flo­zin 10 mg und 25 mg
^* Da Daten aus der Studie in eine Zwischenanalyse eingeschlossen wurden, wurde ein zweiseitiges 95,02 %‑Konfidenzintervall angegeben, das ei­nem p‑Wert von weni­ger als 0,0498 für Signifikanz ent­spricht.

Abbildung 1: Zeit bis zum Eintreten des kardiovaskulären Todes in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie

Herzinsuffizienz, die eine Hospitalisierung erfordert
In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie führte die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin zur Reduktion des Risikos für eine Herzinsuffizienz, die eine Hospitalisierung erfordert, im Vergleich zu Placebo (Em­pag­li­flo­zin 2,7 %; Placebo 4,1 %; HR 0,65, 95 %‑KI 0,50, 0,85).

Nephropathie
In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie betrug die HR für die Zeit bis zum ersten Nephropathie-Er­eignis 0,61 (95 %‑KI 0,53, 0,70) für Em­pag­li­flo­zin (12,7 %) vs. Placebo (18,8 %).

Darüber hinaus kam es unter der Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin häufiger (HR 1,82, 95 %‑KI 1,40, 2,37) zu ei­ner anhaltenden Normo- oder Mikroal­buminurie (49,7 %) bei Patienten mit Makroal­buminurie zu Studienbeginn im Vergleich zu Placebo (28,8 %).

Nüchtern-Plasma-Glu­co­se
In vier placebokontrollierten Studien führte die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin als Mo­notherapie oder Add-on-Therapie zu Met­for­min, Pio­gli­ta­zon oder Met­for­min plus ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff zu mittleren Änderungen der NPG ge­genüber dem Ausgangswert von ‑20,5 mg/dl [‑1,14 mmol/l] für Em­pag­li­flo­zin 10 mg und ‑23,2 mg/dl [‑1,29 mmol/l] für Em­pag­li­flo­zin 25 mg im Vergleich zu Placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Diese Wirkung wurde nach 24 Wochen be­ob­ach­tet und hielt für 76 Wochen an.

Postprandialer 2‑Stunden-Glu­co­sewert
Die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin als Add‑on-Therapie zu Met­for­min oder zu Met­for­min und ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff führte nach 24 Wochen zu ei­ner klinisch relevanten Abnahme des postprandialen 2‑Stunden-Glu­co­sewertes (Mahlzeittoleranztest) (Add‑on-Therapie zu Met­for­min: Placebo +5,9 mg/dl, Em­pag­li­flo­zin 10 mg: ‑46,0 mg/dl, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: ‑44,6 mg/dl, Add‑on-Therapie zu Met­for­min und ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff: Placebo ‑2,3 mg/dl, Em­pag­li­flo­zin 10 mg: ‑35,7 mg/dl, Em­pag­li­flo­zin 25 mg: ‑36,6 mg/dl).

Patienten mit hohem HbA1c-Ausgangswert > 10 %
In ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten gepoolten Analyse von drei Phase-3-Studien führte die offene Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin 25 mg bei Patienten mit schwerer Hyper­gly­kä­mie (N = 184, mittlerer HbA1c-Ausgangswert 11,15 %) nach 24 Wochen zu ei­ner klinisch relevanten Abnahme des HbA1c ge­genüber dem Ausgangswert von 3,27 %; in diesen Studien wurden keine Be­handlungsarme mit Placebo oder Em­pag­li­flo­zin 10 mg mitgeführt.

Körpergewicht
In ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten gepoolten Analyse von vier placebokontrollierten Studien führte die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin nach 24 Wochen zu ei­ner Abnahme des Körpergewichts (‑0,24 kg für Placebo, ‑2,04 kg für Em­pag­li­flo­zin 10 mg und ‑2,26 kg für Em­pag­li­flo­zin 25 mg), die bis Woche 52 be­stehen blieb (‑0,16 kg für Placebo, ‑1,96 kg für Em­pag­li­flo­zin 10 mg und ‑2,25 kg für Em­pag­li­flo­zin 25 mg).

Blutdruck
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Em­pag­li­flo­zin wurde in ei­ner 12‑wöchigen dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ‑2-Diabetes und Blut­hoch­druck untersucht, die mit ver­schie­de­nen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin einmal täglich führte zu ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und des mit ei­nem 24‑Stunden-Monitoring ge­mes­senen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tabelle 11). Die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin senkte den SBD und DBD im Sitzen.

Tabelle 11: Wirk­samkeitsergebnisse ei­ner placebokontrollierten Studie mit Em­pag­li­flo­zin bei Patienten mit Typ‑2-Diabetes und unkontrolliertem Blutdruck^a nach 12 Wochen

^a Gesamtkollektiv
¹ LOCF, Werte nach Gabe ei­ner zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie zensiert
² Mittelwert adjustiert für HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert, geographische Region und Anzahl antihypertensiver Arzneimit­tel
³ LOCF, Werte nach Gabe ei­ner zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie oder Änderung der antihypertensiven Bedarfstherapie zensiert
⁴ Mittelwert adjustiert für SBD-Ausgangswert, HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert, geographische Region und Anzahl antihypertensiver Arzneimit­tel
⁵ Mittelwert adjustiert für DBD-Ausgangswert, HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert, geographische Region und Anzahl antihypertensiver Arzneimit­tel
* p-Wert < 0,0001
** p-Wert < 0,001

In ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten gepoolten Analyse von vier placebokontrollierten Studien führte die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin in Woche 24 zu ei­ner Senkung des systolischen Blutdrucks (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: ‑3,9 mmHg; Em­pag­li­flo­zin 25 mg: ‑4,3 mmHg) im Vergleich zu Placebo (‑0,5 mmHg) und zu ei­ner Senkung des diastolischen Blutdrucks (Em­pag­li­flo­zin 10 mg: ‑1,8 mmHg; Em­pag­li­flo­zin 25 mg: ‑2,0 mmHg) im Vergleich zu Placebo (‑0,5 mmHg); diese Verbesserungen blieben bis Woche 52 be­stehen.

Herzinsuffizienz

Em­pag­li­flo­zin bei Patienten mit Herzinsuffizienz und re­du­zierter Ejektionsfraktion
Es wurde eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Studie (EMPEROR-Reduced) mit 3 730 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] II–IV) und re­du­zierter links­ven­trikulärer Ejektionsfraktion (LVEF ≤ 40 %) zur Beurteilung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Em­pag­li­flo­zin 10 mg einmal täglich als Add-on zur Herzinsuffizienz-Standardtherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum adjudizierten ersten Eintreten von kardiovaskulärem Tod oder ei­ner Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz (hospitalisation for heart failure, HHF). Auch das Auftreten von adjudizierter HHF (erstmalig und wiederholt) sowie die Rate der Veränderung der eGFR (CKD-EPI)_cr ge­genüber dem Ausgangswert wurden konfirmatorisch getestet. Bei Studienbeginn bestand die Herzinsuffizienztherapie aus ACE-In­hi­bi­toren/Angiotensin-Rezeptor-Blockern/Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-In­hi­bi­toren (88,3 %), Be­ta­blo­ckern (94,7 %), Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (71,3 %) und Diuretika (95,0 %).

Insgesamt wurden 1 863 Patienten für die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg randomisiert (Placebo: 1 867) und über einen medianen Zeitraum von 15,7 Monaten be­ob­ach­tet. Die Studienpopulation bestand zu 76,1 % aus Männern und zu 23,9 % aus Frauen mit ei­nem Durchschnittsalter von 66,8 Jahren (25–94 Jahre); 26,8 % waren 75 Jahre oder älter. 70,5 % der Studienpopulation waren Weiße, 18,0 % Asiaten und 6,9 % Schwar­ze/Afroamerikaner. Bei der Ran­do­mi­sie­rung fielen 75,1 % der Patienten in die NYHA-Klasse II, 24,4 % in die Klasse III und 0,5 % in die Klasse IV. Die mittlere LVEF betrug 27,5 %. Bei Baseline lag die mittlere eGFR bei 62,0 ml/min/1,73 m² und das mediane Verhältnis von Al­bu­min zu Krea­tinin im Urin (uri­nary al­bumin to creatinine ratio, UACR) bei 22 mg/g. Etwa die Hälfte der Patienten (51,7 %) wies eine eGFR von ≥ 60 ml/min/1,73 m² auf, bei 24,1 % der Patienten lag der Wert bei 45 bis < 60 ml/min/1,73 m², bei 18,6 % zwischen 30 und < 45 ml/min/1,73 m², und 5,3 % der Patienten wiesen eine eGFR von 20 bis < 30 ml/min/1,73 m² auf.

Em­pag­li­flo­zin war hinsichtlich der Reduktion des Risikos des zu­sam­men­ge­setzten primären Endpunkts kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo überlegen. Zudem re­du­zierte Em­pag­li­flo­zin das Risiko des Eintretens ei­ner HHF (erstmalig und wiederholt) sowie die Rate der eGFR-Abnahme je­weils signifikant (Tabelle 12, Abbildung 2).

Tabelle 12: Be­handlungseffekt im zu­sam­men­ge­setzten primären Endpunkt, seinen Komponenten und den beiden wichtigsten sekundären Endpunkten, die präspezifiziert konfirmatorisch getestet wurden

HHF = Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, CKD-EPI = Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equation
* Kardiovaskulärer Tod und HHF-Er­eignisse wurden von ei­nem unabhängigen Gremium zur Beurteilung klinischer Er­eignisse adjudiziert und basierend auf der ran­do­mi­sier­ten Grup­pe analysiert.
** Die Rate der Veränderung pro Jahr der eGFR wurde basierend auf der behandelten Grup­pe (treated set) analysiert. Der Schnittpunkt der Regressionsgeraden mit der y-Achse liegt für Placebo bei -0,95 ml/min/1,73 m² und bei ‑3,02 ml/min/1,73 m² für Em­pag­li­flo­zin. Dieser Schnittpunkt repräsentiert die aku­te Wirkung auf die eGFR zu Therapiebeginn aufgrund des initialen GFR-Dips, während die Rate der Veränderung den langfristigen Effekt abbildet.

Abbildung 2: Zeit bis zum erstmaligen Eintreten ei­nes adjudizierten kardiovaskulären Todes oder ei­ner adjudizierten HHF

Die Ergebnisse des kombinierten primären Endpunkts waren im Allgemeinen mit ei­ner Hazard Ratio (HR) unter 1 in den präspe­zi­fi­zier­ten Subgruppen konsistent, bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne Typ-2-Diabetes und mit oder ohne Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (bis zu ei­ner eGFR von 20 ml/min/1,73 m²).

Em­pag­li­flo­zin bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Ejektionsfraktion
Es wurde eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Studie (EMPEROR-Preserved) mit 5 988 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA II–IV) und erhaltener links­ven­trikulärer Ejektionsfraktion (LVEF > 40 %) zur Beurteilung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Em­pag­li­flo­zin 10 mg einmal täglich als Add-on zur Standardtherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum adjudizierten ersten Eintreten von kardiovaskulärem Tod oder ei­ner Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz (hospitalisation for heart failure, HHF). Auch das Auftreten von adjudizierter HHF (erstmalig und wiederholt) sowie die Rate der Veränderung der eGFR (CKD-EPI)_cr ge­genüber dem Ausgangswert wurden konfirmatorisch getestet. Bei Studienbeginn bestand die Therapie aus ACE-In­hi­bi­toren/Angiotensin-Rezeptor-Blockern/Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-In­hi­bi­toren (80,7 %), Be­ta­blo­ckern (86,3 %), Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (37,5 %) und Diuretika (86,2 %).

Insgesamt wurden 2 997 Patienten für die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg randomisiert (Placebo: 2 991) und über einen medianen Zeitraum von 26,2 Monaten be­ob­ach­tet. Die Studienpopulation bestand zu 55,3 % aus Männern und zu 44,7 % aus Frauen mit ei­nem Durchschnittsalter von 71,9 Jahren (22‑100 Jahre); 43,0 % waren 75 Jahre oder älter. 75,9 % der Studienpopulation waren Weiße, 13,8 % Asiaten und 4,3 % Schwar­ze/Afroamerikaner. Bei der Ran­do­mi­sie­rung fielen 81,5 % der Patienten in die NYHA-Klasse II, 18,1 % in die Klasse III und 0,3 % in die Klasse IV. Die Population in der EMPEROR-Preserved-Studie umfasste Patienten mit ei­ner LVEF < 50 % (33,1 %), mit ei­ner LVEF von 50 bis < 60 % (34,4 %) und mit ei­ner LVEF von ≥ 60 % (32,5 %). Bei Baseline lag die mittlere eGFR bei 60,6 ml/min/1,73 m² und das mediane Verhältnis von Al­bu­min zu Krea­tinin im Urin (uri­nary al­bumin to creatinine ratio, UACR) bei 21 mg/g. Etwa die Hälfte der Patienten (50,1 %) wies eine eGFR von ≥ 60 ml/min/1,73 m² auf, bei 26,1 % der Patienten lag der Wert bei 45 bis < 60 ml/min/1,73 m², bei 18,6 % zwischen 30 und < 45 ml/min/1,73 m², und 4,9 % der Patienten wiesen eine eGFR von 20 bis < 30 ml/min/1,73 m² auf.

Em­pag­li­flo­zin war hinsichtlich der Reduktion des Risikos des zu­sam­men­ge­setzten primären Endpunkts kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo überlegen. Zudem re­du­zierte Em­pag­li­flo­zin das Risiko des Eintretens ei­ner HHF (erstmalig und wiederholt) sowie die Rate der eGFR-Abnahme je­weils signifikant (Tabelle 13, Abbildung 3).

Tabelle 13: Be­handlungseffekt im zu­sam­men­ge­setzten primären Endpunkt, seinen Komponenten und den beiden wichtigsten sekundären Endpunkten, die präspezifiziert konfirmatorisch getestet wurden

HHF = Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, CKD-EPI = Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equation
* Kardiovaskulärer Tod und HHF-Er­eignisse wurden von ei­nem unabhängigen Gremium zur Beurteilung klinischer Er­eignisse adjudiziert und basierend auf der ran­do­mi­sier­ten Grup­pe analysiert.
** Die Rate der Veränderung pro Jahr der eGFR wurde basierend auf der behandelten Grup­pe (treated set) analysiert. Der Schnittpunkt der Regressionsgeraden mit der y-Achse liegt für Placebo bei -0,18 ml/min/1,73 m² und bei ‑3,02 ml/min/1,73 m² für Em­pag­li­flo­zin. Dieser Schnittpunkt repräsentiert die aku­te Wirkung auf die eGFR zu Therapiebeginn aufgrund des initialen eGFR-Dips, während die Rate der Veränderung den langfristigen Effekt abbildet.

Abbildung 3: Zeit bis zum erstmaligen Eintreten ei­nes adjudizierten kardiovaskulären Todes oder ei­ner adjudizierten HHF

Die Ergebnisse des kombinierten primären Endpunkts waren in jeder der präspe­zi­fi­zier­ten Subgruppen konsistent, die z. B. nach LVEF, Diabetesstatus oder Nierenfunktion (bis zu ei­ner eGFR von 20 ml/min/1,73 m²) eingeteilt waren.

Chronische Niereninsuffizienz

Es wurde eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Studie mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg einmal täglich (EMPA‑KIDNEY) an 6 609 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (eGFR ≥ 20 bis < 45 ml/min/1,73 m²; oder eGFR ≥ 45 bis < 90 ml/min/1,73 m² mit ei­nem Urin-Al­bu­min-Krea­tinin-Verhältnis (UACR) ≥ 200 mg/g) durchgeführt, um die kardio-renalen Effekte zusätzlich zur Standardtherapie zu untersuchen. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum erstmaligen Eintreten ei­ner Progression der Niereninsuffizienz (anhaltende Abnahme der eGFR um ≥ 40 % ab Ran­do­mi­sie­rung, dauerhaft eGFR < 10 ml/min/1,73 m², ter­mi­na­le Niereninsuffizienz oder Tod renaler Ursache) oder bis zum kardiovaskulären Tod. Das erstmalige Eintreten ei­ner Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärer Tod, Gesamthospitalisierung (erstmalig und wiederholt) und die Gesamtmortalität wurden konfirmatorisch getestet. Die Baseline-Therapie umfasste die ange­mes­sene Anwendung ei­nes RAS-Hem­mers (85,2 % ACE-In­hi­bi­tor oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker).

Insgesamt wurden 3 304 Patienten für die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg randomisiert (Placebo: 3 305) und über einen medianen Zeitraum von 24,3 Monaten be­ob­ach­tet. Die Studienpopulation bestand zu 66,8 % aus Männern und zu 33,2 % aus Frauen mit ei­nem Durchschnittsalter von 63,3 Jahren (18‑94 Jahre); 23,0 % waren 75 Jahre oder älter. 58,4 % der Studienpopulation waren Weiße, 36,2 % Asiaten und 4,0 % Schwar­ze/Afroamerikaner.

Bei Baseline lag die mittlere eGFR bei 37,3 ml/min/1,73 m², 21,2 % der Patienten hatten eine eGFR von ≥ 45 ml/min/1,73 m², 44,3 % von 30 bis < 45 ml/min/1,73 m² und 34,5 % von < 30 ml/min/1,73 m², darunter 254 Patienten mit ei­ner eGFR < 20 ml/min/1,73 m². Das mediane UACR betrug 329 mg/g, 20,1 % der Patienten hatten ein UACR < 30 mg/g, 28,2 % ein UACR von 30 bis ≤ 300 mg/g und 51,7 % ein UACR > 300 mg/g; 41,1 % der Patienten hatten ein UACR von < 200 mg/g. Die Hauptursachen ei­ner chronischen Niereninsuffizienz waren diabetische Nephropathie/diabetische Niereninsuffizienz (31 %), glomeruläre Er­krankung (25 %), hypertensive/renovaskuläre Er­krankung (22 %) und andere/unbekannte Ursachen (22 %).

Em­pag­li­flo­zin war hinsichtlich der Reduktion des Risikos des zu­sam­men­ge­setzten primären Endpunkts der Progression der Niereninsuffizienz oder des kardiovaskulären Todes im Vergleich zu Placebo überlegen (siehe Tabelle 14). Zudem re­du­zierte Em­pag­li­flo­zin das Gesamthospitalisierungsrisiko (erste und wiederholte Hospitalisierung) signifikant.

Tabelle 14: Be­handlungseffekt im zu­sam­men­ge­setzten primären Endpunkt und den wichtigsten sekundären Endpunkten, die präspezifiziert konfirmatorisch getestet wurden, und seinen Komponenten

HHF = Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate
* Terminale Niereninsuffizienz (ESKD) ist definiert als Beginn ei­ner Dialysebehandlung oder Erhalt ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation.
** Es gab zu wenige Todesfälle renaler Ursache, um eine aussagekräftige Hazard Ratio zu berechnen.
# Vordefiniert als ei­nes der beiden Abbruchkriterien in der vorab geplanten Zwischenanalyse.

Abbildung 4: Zeit bis zum erstmaligen Eintreten ei­ner Progression der Niereninsuffizienz oder ei­nes adjudizierten kardiovaskulären Todes; geschätzte kumulative Inzidenz

Die Ergebnisse des kombinierten primären Endpunkts waren in den präspe­zi­fi­zier­ten Subgruppen im Allgemeinen konsistent, einschließlich der eGFR-Kategorien, der zugrundeliegenden Ursache der Niereninsuffizienz, des Diabetesstatus oder der Hintergrundbehandlung mit RAS-Hem­mern. Der Nutzen der Be­handlung war bei Patienten mit hö­he­ren Al­bu­minurie-Werten deutlicher zu erkennen.

Während der Be­handlung verlief die eGFR-Abnahme im Studienverlauf in der Em­pag­li­flo­zin-Grup­pe im Vergleich zur Placebo-Grup­pe langsamer (siehe Abbildung 5). Em­pag­li­flo­zin verlangsamte die jährliche Rate der eGFR-Abnahme im Vergleich zu Placebo um 1,37 ml/min/1,73 m²/Jahr (95 %‑KI: 1,16; 1,59), basierend auf ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten Analyse aller eGFR-Messungen, die vom 2‑Monats‑Besuchstermin bis zur letzten Nachuntersuchung durchgeführt wurden. Bei den mit Em­pag­li­flo­zin behandelten Patienten kam es zu ei­nem anfänglichen Abfall der eGFR, wobei der Wert nach dem Absetzen der Be­handlung wieder Richtung Ausgangsniveau anstieg, wie in mehreren Em­pag­li­flo­zin-Studien gezeigt wurde. Dies stützt die Annahme, dass bei der anfänglichen Wirkung von Em­pag­li­flo­zin auf die eGFR hämodynamische Ver­än­de­run­gen eine Rolle spielen.

Abbildung 5: Veränderung der eGFR im Studienverlauf*

*MMRM-Ergebnisse für eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m²) im Studienverlauf – ran­do­mi­sier­te Grup­pe (randomised set).

Kinder und Jugendliche

Typ‑2‑Diabetes mellitus
Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Em­pag­li­flo­zin (10 mg mit möglicher Dosis­er­höhung auf 25 mg) und Linagliptin (5 mg) einmal täglich wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ‑2‑Diabetes mellitus in ei­ner placebokontrollierten Studie (DINAMO) über 26 Wochen untersucht, an die sich eine Nachbeobachtungsphase zur Arzneimit­telsicherheit bis zu 52 Wochen anschloss. Hintergrundtherapien als Ergänzung zu Diät und Bewegung waren Met­for­min (51 %), eine Kombination aus Met­for­min und In­su­lin (40,1 %), In­su­lin (3,2 %) oder keine (5,7 %).

Die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Werts zwischen Em­pag­li­flo­zin (N = 52) und Placebo (N = 53) von ‑0,84 % in Woche 26 war klinisch relevant und statistisch signifikant (95 %‑KI: ‑1,50; ‑0,19; p = 0,0116). Darüber hinaus führte die Be­handlung mit Em­pag­li­flo­zin im Vergleich zu Placebo zu ei­ner klinisch relevanten adjustierten mittleren Veränderung der NPG von ‑35,2 mg/dl (95 %‑KI: ‑58,6; ‑11,7) (‑1,95 mmol/l [‑3,25; ‑0,65]).

Herzinsuffizienz und chronische Niereninsuffizienz
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Jardiance eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen in Herzinsuffizienz und bei der Be­handlung von chronischer Niereninsuffizienz gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Die Pharmakokinetik von Em­pag­li­flo­zin wurde im Rahmen von Untersuchungen an gesunden Probanden sowie an Patienten mit Typ‑2-Diabetes umfassend charakterisiert. Nach oraler Gabe wurde Em­pag­li­flo­zin schnell resorbiert und die medianen Plasmaspitzenkon­zentrationen ( t_max) wurden 1,5 Stunden nach Einnahme erreicht. Danach nahmen die Plasmakon­zentrationen nach ei­nem biphasischen Muster mit ei­ner schnellen Verteilungsphase und ei­ner relativ langsamen ter­mi­na­len Phase ab. Die mittlere Plasma-AUC im Steady State betrug mit Em­pag­li­flo­zin 10 mg einmal täglich 1 870 nmol/l x h und die C_max 259 nmol/l und mit Em­pag­li­flo­zin 25 mg einmal täglich 4 740 nmol/l x h bzw. 687 nmol/l. Die systemische Exposition ge­genüber Em­pag­li­flo­zin nahm dosisproportional zu. Die pharmakokinetischen Parameter von Em­pag­li­flo­zin nach Einzelgabe und im Steady State waren ähnlich, was auf eine zeitlich lineare Pharmakokinetik schließen lässt. Zwischen gesunden Probanden und Patienten mit Typ‑2-Diabetes bestanden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Em­pag­li­flo­zin.

Die Anwendung von Em­pag­li­flo­zin 25 mg nach Einnahme ei­ner fett- und kalorienreichen Mahlzeit führte zu ei­ner et­was geringeren Exposition; im Vergleich zur Einnahme in nüchternem Zustand nahm die AUC um ca. 16 % und die C_max um ca. 37 % ab. Die be­ob­ach­tete Wirkung der Nahrungsaufnahme auf die Pharmakokinetik von Em­pag­li­flo­zin wurde nicht als klinisch relevant angesehen. Em­pag­li­flo­zin kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen im Steady State betrug basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Auswertung 73,8 l. Nach oraler Gabe ei­ner Lö­sung von [¹⁴C]-Em­pag­li­flo­zin an gesunde Probanden betrug die Verteilung in Ery­thro­zy­ten ca. 37 % und die Plas­ma­pro­teinbindung 86 %.

Biotransformation

In Humanplasma wurden keine wesentlichen Metaboliten von Em­pag­li­flo­zin nachgewiesen. Die häufigsten Metaboliten waren drei Glucuronid-Konjugate (2-, 3- und 6-O-Glucuronid). Die systemische Exposition ge­genüber jedem Metaboliten betrug weni­ger als 10 % der gesamten Substanzmenge. In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass die primäre Metabolisierung von Em­pag­li­flo­zin beim Men­schen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5‘-Diphos­pho-Glucuronosyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 erfolgt.

Elimination

Die apparente ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von Em­pag­li­flo­zin betrug basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Auswertung 12,4 Stunden und die apparente Clearance nach oraler Gabe 10,6 l/Stunde. Die interindividuelle und residuale Variabilität der Clearance von Em­pag­li­flo­zin nach oraler Gabe betrug 39,1 % bzw. 35,8 %. Bei einmal täglicher Einnahme wurden die Steady-State-Plasmakon­zentrationen von Em­pag­li­flo­zin mit der fünften Dosis erreicht. Entsprechend der Halbwertszeit wurde im Steady State im Hinblick auf die Plasma-AUC eine Akkumulation von bis zu 22 % be­ob­ach­tet. Nach oraler Gabe von [¹⁴C]‑Em­pag­li­flo­zin-Lö­sung an gesunde Probanden wurden et­wa 96 % der verabreichten Radioaktivität im Stuhl (41 %) oder Urin (54 %) ausgeschieden. Die im Stuhl wiedergefundene Radioaktivität war zum überwiegenden Teil die unveränderte Ausgangssubstanz und et­wa die Hälfte der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität war die unveränderte Ausgangssubstanz.

Besondere Patientengruppen
Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit leichter, mit­telgradiger oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR < 30 bis < 90 ml/min/1,73 m²) und bei Patienten mit Niereninsuffizienz/ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (ESKD) war die AUC von Em­pag­li­flo­zin im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um et­wa 18 %, 20 %, 66 % bzw. 48 % erhöht. Die Spitzenplasmakon­zentrationen von Em­pag­li­flo­zin waren bei Patienten mit mit­telgradiger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und bei Patienten mit Niereninsuffizienz/ESKD ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit leichter oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung waren die Spitzenplasmakon­zentrationen von Em­pag­li­flo­zin um rund 20 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die populationspharmakokinetische Auswertung zeigte, dass sich die apparente Clearance von Em­pag­li­flo­zin nach oraler Gabe bei ei­ner Abnahme der eGFR verringerte, was zu ei­ner Zunahme der Exposition ge­genüber dem Wirkstoff führte.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leichter, mit­telgradiger und schwerer Le­berfunktionsstörung nach der Child‑Pugh-Klassifikation nahm die AUC von Em­pag­li­flo­zin im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion um ca. 23 %, 47 % und 75 % und die C_max um ca. 4 %, 23 % bzw. 48 % zu.

Body-Mass-Index
Die populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass der Body-Mass-Index (BMI) keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Em­pag­li­flo­zin hat. In dieser Auswertung war die AUC bei Patienten mit ei­nem BMI von 30, 35 und 45 kg/m² um 5,82 %, 10,4 % bzw. 17,3 % nied­ri­ger als bei Patienten mit ei­nem Körpermassenindex von 25 kg/m².

Geschlecht
Die populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass das Geschlecht keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Em­pag­li­flo­zin hat.

Ethnische Zugehörigkeit
In der populationspharmakokinetischen Auswertung war die AUC bei asi­atischen Patienten mit ei­nem BMI von 25 kg/m² geschätzt um 13,5 % höher als bei nichtasi­atischen Patienten mit ei­nem BMI von 25 kg/m².

Ältere Patienten
Die populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Em­pag­li­flo­zin hat.

Kinder und Jugendliche
In ei­ner pä­di­atrischen Studie der Phase 1 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Em­pag­li­flo­zin (5 mg, 10 mg und 25 mg) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 10 bis < 18 Jahren mit Typ‑2‑Diabetes-mellitus untersucht. Das be­ob­ach­tete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen ent­sprach dem bei erwachsenen Patienten.

In ei­ner pä­di­atrischen Studie der Phase 3 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik (Veränderung des HbA1c‑Werts ge­genüber dem Ausgangswert) von Em­pag­li­flo­zin 10 mg mit möglicher Dosis­er­höhung auf 25 mg bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ‑2‑Diabetes-mellitus untersucht. Der be­ob­ach­tete Zusammenhang zwischen Exposition und Ansprechen war zwischen Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen insgesamt vergleichbar. Die orale Gabe von Em­pag­li­flo­zin führte zu ei­ner Exposition in dem bei erwachsenen Patienten be­ob­ach­teten Bereich.
Der be­ob­ach­tete geometrische Mittelwert der Talkon­zentrationen und der geometrische Mittelwert der Kon­zen­tra­tio­nen 1,5 Stunden nach der Gabe im Steady-State betrugen 26,6 nmol/l bzw. 308 nmol/l für Em­pag­li­flo­zin 10 mg einmal täglich und 67,0 nmol/l bzw. 525 nmol/l für Em­pag­li­flo­zin 25 mg einmal täglich.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Fertilität und frühen em­bryonalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

In Langzeitstudien zur Toxizität bei Nagern und Hunden wurden bei Expositionen, die bei oder über dem 10‑Fachen der klinischen Dosis von Em­pag­li­flo­zin lagen, Anzeichen ei­ner Toxizität be­ob­ach­tet. Die meisten toxischen Wirkungen standen in Einklang mit der Sekundärpharmakologie durch den Verlust von Glu­co­se im Urin und Elek­tro­lyt­stö­run­gen. Dazu gehören vermindertes Körpergewicht und Körperfett, erhöhte Futteraufnahme, Diarrhö, Dehydrierung, verringerte Serumglucosewerte und Anstieg anderer Serumparameter, die Ausdruck ei­nes gesteigerten Pro­te­inmetabolismus und ei­ner gesteigerten Gluconeogenese sind, Ver­än­de­run­gen der Harnausscheidung wie Polyurie und Glucosurie sowie mikroskopische Ver­än­de­run­gen einschließlich Mineralisierung in der Niere und in einigen Weichteil- und vaskulären Ge­we­ben. Bei einigen Spezies wurden mikroskopisch nachweisbare Auswirkungen übersteigerter pharmakologischer Wirkungen an der Niere wie Dilatation der Tubuli sowie Mineralisierung der Tubuli und des Nierenbeckens be­ob­ach­tet, die bei ei­ner Exposition auftraten, die et­wa dem 4‑Fachen der klinischen Exposition ge­genüber ei­ner 25-mg-Dosis Em­pag­li­flo­zin, ge­mes­sen an der AUC, ent­spricht.

Em­pag­li­flo­zin ist nicht genotoxisch.

In ei­ner zweijährigen Studie zum kanzerogenen Potenzial kam es bei weib­li­chen Ratten mit Em­pag­li­flo­zin nicht zu ei­ner Erhöhung der Tumorinzidenz, und zwar bis zur höchsten Dosis von 700 mg/kg/Tag, die dem ca. 72‑Fachen der maximalen klinischen Exposition ge­genüber Em­pag­li­flo­zin, ge­mes­sen an der AUC, ent­spricht. Bei männlichen Ratten wurden bei der höchsten Dosis, nicht jedoch bei ei­ner Dosis von 300 mg/kg/Tag, die dem ca. 26‑Fachen der maximalen klinischen Exposition ge­genüber Em­pag­li­flo­zin ent­spricht, behandlungsbedingte benigne proliferative Gefäßläsionen (Hämangiome) der mesenterialen Lymphknoten be­ob­ach­tet. Bei Ratten wurden bei ei­ner Dosis von 300 mg/kg/Tag und darüber, nicht jedoch bei ei­ner Dosis von 100 mg/kg/Tag, die dem ca. 18‑Fachen der maximalen klinischen Exposition ge­genüber Em­pag­li­flo­zin ent­spricht, Tumoren der interstitiellen Zel­len in den Hoden mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz be­ob­ach­tet. Beide Tumoren sind bei Ratten häufig und für den Men­schen wahrscheinlich nicht relevant.

Bei weib­li­chen Mäusen kam es mit Em­pag­li­flo­zin bei Dosen von bis zu 1 000 mg/kg/Tag, die dem ca. 62‑Fachen der maximalen klinischen Exposition ge­genüber Em­pag­li­flo­zin ent­sprechen, nicht zu ei­ner Erhöhung der Tumorinzidenz. Bei männlichen Mäusen induzierte Em­pag­li­flo­zin Nierentumoren bei ei­ner Dosis von 1 000 mg/kg/Tag, aber nicht bei ei­ner Dosis von 300 mg/kg/Tag, die dem ca. 11‑Fachen der maximalen klinischen Exposition ge­genüber Em­pag­li­flo­zin ent­spricht. Der diesen Tumoren zugrundeliegende Wirkmechanismus hängt mit der na­tür­li­chen Prä­dis­po­sition der männlichen Maus für Nierenerkrankungen und mit ei­nem Stoffwechselweg zusammen, der nicht auf den Men­schen übertragbar ist. Die Nierentumoren bei der männlichen Maus werden für den Men­schen als nicht relevant angesehen.

Bei Expositionen, die aus­reichend über der beim Men­schen nach therapeutischen Dosen erreichten Exposition lagen, hatte Em­pag­li­flo­zin keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder die frühe em­bryonale Entwicklung. Während der Phase der Organogenese verabreichtes Em­pag­li­flo­zin war nicht teratogen. Nur bei maternotoxischen Dosen verursachte Em­pag­li­flo­zin bei Ratten gebogene Gliedmaßenknochen und führte bei Ka­nin­chen zu ei­ner Zunahme em­bryofe­taler Verluste.

In Studien zur prä- und postnatalen Toxizität bei Ratten wurde bei maternotoxischen Dosen, die dem ca. 4‑Fachen der maximalen klinischen Exposition ge­genüber Em­pag­li­flo­zin ent­sprechen, eine verringerte Gewichtszunahme bei den Nachkommen be­ob­ach­tet. Bei ei­ner systemischen Exposition, die der maximalen klinischen Exposition ge­genüber Em­pag­li­flo­zin ent­spricht, wurde ein solcher Effekt nicht be­ob­ach­tet. Die Relevanz dieser Beobachtung für den Men­schen ist nicht klar.

In ei­ner Studie zur juvenilen Toxizität bei der Ratte wurde bei Ver­ab­rei­chung von Em­pag­li­flo­zin vom postnatalen Tag 21 bis zum postnatalen Tag 90 bei juvenilen Ratten eine nicht schädliche, minimale bis leichte Dilatation der Nierentubuli und des Nierenbeckens ausschließlich bei Gabe von 100 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet, was annähernd dem 11‑Fachen der maximalen klinischen Dosis von 25 mg ent­spricht. Diese Befunde waren nach ei­ner 13‑wöchigen Erholungsphase ohne Arzneimit­tel nicht mehr vorhanden.

Ta­blet­tenkern

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hypro­lo­se
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat

Ta­blet­tenüberzug

Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E171)
Tal­kum
Ma­cro­gol (400)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid‑oxid x H₂O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Perforierte PVC/Alu­mi­ni­um-Einzeldosis-Blisterpackungen.
Packungsgrößen mit 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 und 100 x 1 Film­ta­blet­te.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.