Heparin-Natrium LEO

• Prophylaxe von thromboembolischen Er­krankungen

• Be­handlung von venösen und ar­te­ri­ellen thromboembolischen Er­krankungen einschließlich der Frühbehandlung des Herzinfarktes sowie der instabilen Angina pectoris

• zur Antikoagulation bei Be­handlung oder Operation mit ex­tra­korporalem Kreislauf (z. B. Herz-Lungen-Maschine, Hämodialyse)

He­pa­rin-Na­tri­um muss individuell dosiert werden.
Die Dosierung ist abhängig von den Ge­rinnungswerten (siehe Abschnitt 4.4), Art und Verlauf der Er­krankung, Ansprechen des Patienten, Nebenwirkungen, Gewicht und Alter der Patienten. Zu berücksichtigen ist die unterschiedliche He­pa­rin-Emp­find­lichkeit und eine mögliche Änderung der He­pa­rin-Toleranz im Therapieverlauf.

Thromboembolieprophylaxe („low-dose“-Be­handlung)
Zur Thromboembolieprophylaxe empfiehlt sich die subkutane In­jektion.
Allgemeine Dosierungsempfehlung für die Thromboembolieprophylaxe:
Prä- und postoperative Thromboembolieprophylaxe
Präoperativ 5.000 - 7.500 I.E. subkutan ca. 2 Stunden vor der Operation. Postoperativ in Abhängigkeit vom Thromboserisiko in der Regel 5.000 I.E. subkutan alle 8 bis 12 Stunden oder 7.500 I.E. subkutan alle 12 Stunden bis zur Mobilisierung der Patienten oder bis zur aus­rei­chen­den Wirkung von Vi­ta­min-K-Antagonisten. Laborkontrollen (Ge­rinnungswerte) zur Dosis­an­pas­sung kön­nen in Einzelfällen erforderlich sein.

Prophylaxe in der nicht-operativen Medizin
(z. B. bei längerer Bettlägerigkeit, erhöhter Thromboseneigung der Patienten, Er­krankungen mit erhöhtem Thromboserisiko)
In Abhängigkeit vom Thromboserisiko in der Regel 5.000 I.E. subkutan alle 8 bis 12 Stunden oder 7.500 I.E. subkutan alle 12 Stunden.
Die Dosierung muss dem Thromboserisiko und dem Ak­ti­vi­tätsgrad des Ge­rinnungssystems angepasst werden und lässt sich durch Ge­rinnungskontrollen festlegen.

Im Rahmen der Therapie von venösen und ar­te­ri­ellen thromboembolischen Er­krankungen
Bei be­ste­henden Ge­rinnseln in Blutgefäßen empfiehlt sich die kontinuierliche intravenöse Ver­ab­rei­chung.

Erwachsene:
Im Allgemeinen einleitend 5.000 I.E. He­pa­rin-Na­tri­um als Bo­lus intravenös, gefolgt von ei­ner fortlaufenden Infusion mit 1.000 I.E. He­pa­rin-Na­tri­um/Stunde mit­tels Perfusor.

Kinder und Jugendliche:
Initial 50 I.E. pro kg Körpergewicht, anschließend 20 I.E. pro kg Körpergewicht pro Stunde.
Ist eine intravenöse Dauerinfusion nicht möglich, kann alterna­tiv auf eine subkutane Therapie (verteilt auf 2-3 Einzeldosen) unter engmaschiger Therapiekontrolle ausgewichen werden (z. B. 10.000-12.500 I.E. He­pa­rin-Na­tri­um alle 12 Stunden).
Therapieüberwachung und Dosis­an­pas­sung erfolgen im Allgemeinen anhand der ak­ti­vierten par­tiel­len Thromboplastinzeit (aPTT), die um das 1,5- bis 2,5fache der Norm erhöht sein soll. Empfohlen werden Kontrollen der aPTT bei kontinuierlicher intravenöser He­pa­rin-Gabe 1 bis 2 Stunden, 6 Stunden, 12 Stunden und 24 Stunden nach Therapiebeginn und bei subkutaner Ap­pli­kation 6 Stunden nach Ver­ab­rei­chung der 2. Dosis.

Be­handlung von venösen Thromboembolien
Einleitend sollten 5.000 I.E. He­pa­rin-Na­tri­um intravenös als Bo­lus appliziert werden, gefolgt von ei­ner intravenösen Infusion von in der Regel 1.000 I.E. He­pa­rin-Na­tri­um pro Stunde. Die Dosierung sollte ent­sprechend der aPTT-Werte adjustiert werden, wobei eine Verlängerung der aPTT auf das 1,5- bis 2,5fache des Ausgangswertes erreicht werden sollte (möglichst innerhalb der ersten 24 Stunden).
Die Be­handlung sollte über mindestens 4 Tage erfolgen bzw. sollte solange fortgesetzt werden bis eine aus­reichende orale Antikoagulation erreicht worden ist.

Im Rahmen der Be­handlung der instabilen Angina pectoris oder des Non-Q-wave-Infarkts:
Im Allgemeinen 5.000 I.E. He­pa­rin-Na­tri­um intravenös als Bo­lus, gefolgt von ei­ner kontinuierlichen Infusion mit 1.000 I.E. pro Stunde. Die Dosis richtet sich nach der aPTT, die auf das 1,5- bis 2,5fache des Normalwertes verlängert sein sollte.
He­pa­rin-Na­tri­um sollte über mindestens 48 Stunden gegeben werden.

Als Begleittherapie bei Thrombolyse mit fibrinspezifischen Thrombolytika (z. B. r-tPA) zur Be­handlung des aku­ten Myo­kard­infarkts:
Initial 5.000 I.E. He­pa­rin-Na­tri­um intravenös als Bo­lus, gefolgt von ei­ner intravenösen Infusion mit 1.000 I.E. pro Stunde.
Die Infusion sollte gemäß den aPTT-Werten auf eine Verlängerung des Ausgangswertes um das 1,5- bis 2,5fache eingestellt werden. He­pa­rin-Na­tri­um sollte über 48 Stunden gegeben werden.
Bei Thrombolyse mit nicht fibrinspezifischen Thrombolytika (z. B. Strep­to­ki­na­se) kön­nen auch subkutan 12.500 I.E. He­pa­rin-Na­tri­um alle 12 Stunden gegeben werden, beginnend 4 Stunden nach Thrombolyse.
Die genaue Dosierung der He­pa­rin-Begleittherapie richtet sich nach der Art des Thrombolytikums und ist ent­sprechend den Angaben zu den einzelnen Thrombolytika vorzunehmen.
Auf eine genaue Kontrolle des Ge­rinnungsstatus ist in jedem Fall zu achten!

Antikoagulation bei Be­handlung oder Operation mit ex­tra­korporalem Kreislauf
Hämodialyse:
Individuelle Dosierung je nach Ausfall der Ge­rinnungsbestimmungen und dem Gerätetyp.

Herz-Lungen-Maschine:
Die Dosierung ist abhängig vom Typ der Herz-Lungen-Maschine und der Dauer der Operation und ist individuell zu handhaben.
Zur subkutanen und intravenösen In­jektion oder ver­dünnt als intravenöse Infusion.

Subkutane In­jektion:
Der Einstich soll mit ei­ner feinen In­jektionsnadel senkrecht zur Körperachse in eine abge­ho­be­ne Bauchfalte oder an der Vorderseite des Oberschenkels erfolgen, die In­jektion ist streng subkutan vorzunehmen. Ein an der In­jektionsnadel haftender Tropfen ist vor der In­jektion zu entfernen, da ein Einbringen von He­pa­rin-Na­tri­um in den Stichkanal zu ei­nem oberflächlichen Bluterguss bzw. in seltenen Fällen zu ei­ner lokalen allergischen Reizung führen kann.

Infusion:
He­pa­rin-Na­tri­um LEO kann zur intravenösen Infusion mit folgenden Lö­sungen ver­dünnt werden:
Na­tri­um­chlo­rid 0,9 %
Glu­ko­se 5 %
Glu­ko­se 10 %
Na­tri­um­chlo­rid 0,45 % + Glu­ko­se 2,5 %
Ringerlösung.
Diese Mi­schungen sind bei Raumtemperatur während 48 Stunden stabil.
Zur Vermeidung von Lymphabflussstörungen sollte He­pa­rin-Na­tri­um LEO bei Patienten mit operativer Ausräumung von Lymphknoten im Abdominalbereich/Urogenitalbereich am Oberarm appliziert werden.

Hinweis:
Da He­pa­rin durch Plättchenbestandteile (PF4) neu­tralisiert wird, sollte das für die Ge­rinnungsuntersuchung entnommene und mit Ci­trat versetzte Blut möglichst bald nach der Abnahme zur Trennung von Blutzellen und Blutplasma zentrifugiert und dekantiert werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, Ben­zyl­al­ko­hol, Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at, Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Aktuelle oder aus der Vergangenheit bekannte immunvermit­telte he­parininduzierte Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ II) auf He­pa­rin (siehe Abschnitt 4.4).
Aktive starke Blutung und Risikofak­toren für eine starke Blutung.
Septische Endokarditis.
Spi­nal­anästhesie, Periduralanästhesie, Lumbalpunktion.
Bei Patienten, die He­pa­rin eher in therapeutischer Indikation als zur Prophylaxe erhalten, ist eine Lumbalpunktion oder neuroaxiale Anästhesie bei elek­ti­ven, operativen Eingriffen kon­tra­in­di­ziert. Darüber hinaus ist bei solchen Patienten das Einführen von epiduralen Kathetern kon­tra­in­di­ziert. Das Entfernen oder Verändern von epiduralen Kathetern sollte nur vorgenommen werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).
Er­krankungen, bei denen der Verdacht ei­ner Läsion des Gefäßsystems be­steht, z. B. Ulzera im Magen- und/oder Darmbereich, Hypertonie (größer als 105 mmHg diastolisch), Hirnblutung, Traumata oder chirurgische Eingriffe am Zentralnervensystem, Augenoperationen, Retinopathien, Glaskörperblutungen, Hirnarterienaneurysma.

Organläsionen, die mit Blu­tungs­nei­gung einhergehen.
He­pa­rin-Na­tri­um LEO enthält 10 mg/ml des Kon­ser­vie­rungs­mit­tels Ben­zyl­al­ko­hol. Dieses darf aufgrund des Risikos von Schnappatmung (Gasping-Syn­drom) nicht bei Frühgeborenen oder Neugeborenen an­ge­wendet werden.

Bei Patienten, bei denen erhöhtes Risiko ei­ner Blutung be­steht, soll He­pa­rin-Na­tri­um LEO nur mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).
Die Kombination mit me­di­zi­ni­schen Produkten, die die Funktion der Blutplättchen oder des Ge­rinnungssystems beeinflussen, soll vermieden oder engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Patienten, die sich ei­ner periduralen bzw. spi­nalen Anästhesie oder ei­ner spi­nalen Punktierung unterziehen, kann die pro­phy­laktische Gabe von He­pa­rin in sehr seltenen Fällen mit epiduralen oder spi­nalen Hämatomen einhergehen, die zu länger andauernder oder permanenter Lähmung führen. Das Risiko wird erhöht, wenn Peridural- oder Spinalkatheter zur Anästhesie verwendet werden und wenn Medikamente, die die Hämostase beeinflussen, gleichzeitig an­ge­wendet werden, wie z. B. nicht steroidale anti­in­flam­ma­to­rische Medikamente (NSARs), Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer oder Antikoagulanzien und bei trau­matischen oder wiederholten Punktierungen.
Bei der Bestimmung des Intervalls zwischen der letzten He­pa­ringabe in pro­phy­laktischer Dosierung (≤ 15.000 I.E./Tag) und dem Platzieren oder Entfernen ei­nes Peridural- oder Spinalkatheters sollen die Produkteigenschaften und das Profil des Patienten in Betracht gezogen werden. Das Platzieren oder Entfernen ei­nes Peridural- oder Spinalkatheters soll nicht früher als 4-6 Stunden nach der letzten He­pa­ringabe erfolgen, und eine nachfolgende Dosis soll frühestens 1 Stunde nach dem Vor­gang verabreicht werden. Bei Be­handlungsdosen (> 15.000 I.E./Tag) soll das Platzieren oder Entfernen ei­nes periduralen oder spi­nalen Katheters nicht früher als 4-6 Stunden nach der letzten intravenösen He­pa­ringabe oder 8-12 Stunden nach der letzten subkutanen He­pa­ringabe erfolgen. Eine erneute Gabe soll auf die Zeit nach dem operativen Eingriff verschoben werden, oder zumindest auf 1 Stunde nach dem Eingriff.
Sollte der Arzt entscheiden, Ge­rinnungshemmer im Rahmen ei­ner Peridural- oder Spi­nal­anästhesie zu verabreichen, sind extreme Wachsamkeit und eine engmaschige Überwachung angezeigt, damit jegliche Anzeichen und Symptome von neurologischen Beeinträchtigungen, wie z. B. Rü­cken­schmerzen, sensorische und mo­to­ri­sche Defizite (Taubheit und Schwäche in den unteren Gliedmaßen) und Darm- oder Blasenfehlfunktionen erkannt werden. Krankenschwestern sollen darauf geschult sein, solche Anzeichen und Symptome zu erkennen. Patienten sollen angewiesen werden, die Krankenschwester oder den Arzt umgehend zu informieren, sobald sie ei­nes dieser Symptome bei sich feststellen. Werden Anzeichen oder Symptome von epiduraler oder spi­naler Blutung vermutet, sollte eine umgehende Di­a­gno­se und Be­handlung einschließlich Rückenmarksdekompression eingeleitet werden.
He­pa­rin soll aufgrund des Risikos von Blutungen nicht mit­tels intramuskulärer In­jektion verabreicht werden. Aufgrund des Blu­tungs­ri­si­kos sollen gleichzeitige intramuskuläre In­jektionen ebenfalls vermieden werden.
Wegen des Risikos immunvermit­telter, he­parininduzierter Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ II) soll vor Beginn der Be­handlung und in regelmäßigen Abständen danach eine Bestimmung der Anzahl der Blutplättchen erfolgen. Die Be­handlung mit He­pa­rin-Na­tri­um LEO muss bei Patienten, die eine immunvermit­telte, he­parininduzierte Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ II) entwickeln, abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Die Anzahl der Blutplättchen nor­ma­li­siert sich für gewöhnlich innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Abbruch der Be­handlung.
Niedermolekulares He­pa­rin soll im Falle ei­ner he­parininduzierten Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ II) nicht als Alterna­ti­ve zu He­pa­rin verwendet werden.
He­pa­rin-Produkte kön­nen die Ausscheidung von Aldosteron aus der Nebenniere unterdrücken, was zu Hyperkaliämie führt (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Risikofak­toren gehören Diabetes mellitus, chronisches Nie­ren­ver­sa­gen, vorbe­ste­hende metabolische Azidose, erhöhte Ka­li­umspiegel des Plasmas vor Be­handlungsbeginn, gleichzeitige Therapie mit Arzneimit­teln, die den Ka­li­umspiegel des Plasmas erhöhen kön­nen sowie Langzeitbehandlung mit He­pa­rin (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Risikopatienten sollen die Ka­li­umspiegel vor Beginn der Be­handlung ge­mes­sen und regelmäßig danach überwacht werden. Eine mit He­pa­rin in Verbindung stehende Hyperkaliämie bildet sich nor­mal­erweise nach Abbruch der Be­handlung zurück, obwohl andere Versuche in Betracht gezogen werden müssen, wenn eine Be­handlung mit He­pa­rin als lebensrettend eingestuft wird (z. B. verringerte Ka­li­um Einnahme, Abbruch anderer Arzneimit­tel, die das Ka­li­umgleichgewicht beeinflussen).

He­pa­rin-Na­tri­um LEO sollte nicht an­ge­wendet werden bei:
- Verdacht auf Malignom mit Blu­tungs­nei­gung
- Nieren- und Harnleitersteinen
- chronischem Al­ko­holismus.
Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich:
- während der Schwangerschaft, insbesondere bei längerer Anwendung
Ältere Patienten haben eine hö­he­re Wahrscheinlichkeit für eine eingeschränkte Nierenfunktion. Daher soll He­pa­rin-Na­tri­um LEO nur mit Vorsicht älteren Patienten verschrieben werden, insbesondere Frauen.
Treten unter He­pa­rin-Gabe thromboembolische Kom­plikationen auf, muss differenzialdia­gnos­tisch an eine He­pa­rin-induzierte Throm­bo­zyto­pe­nie Typ II gedacht und die Thrombozytenzahl kontrolliert werden.
Bei Säuglingen, Kindern und Patienten mit Nieren- und/oder Le­berinsuffizienz ist eine sorgfältige Überwachung und Kontrolle der Ge­rinnungswerte erforderlich; dies gilt auch für die Thromboembolieprophylaxe („low-dose“-Be­handlung).
Patienten unter He­pa­rin-Therapie (über 22.500 I.E./Tag) sollten kei­ner Verletzungsgefahr ausgesetzt werden.
He­pa­rin kann die Mens­tru­a­tionsblutung verstärken und verlängern. Bei ungewöhnlich starken oder azyklischen Blutungen sollte eine behandlungsbedürftige or­ganische Ursache durch eine ergänzende gynäkologische Untersuchung ausgeschlossen werden.

Hinweise zu labordia­gnos­tisch­en Untersuchungen:
Regelmäßige Kontrollen der ak­ti­vierten par­tiel­len Thromboplastinzeit (aPTT) sowie der Thrombozytenwerte sind bei der He­pa­rin-Gabe erforderlich.
Kontrollen der Thrombozytenzahlen sollen erfolgen:
- vor Beginn der He­pa­rin-Gabe
- am 1. Tag nach Beginn der He­pa­rin-Gabe
- anschließend während der ersten 3 Wochen regelmäßig alle 3-4 Tage
- am Ende der He­pa­rin-Therapie.
He­pa­rin kann die Ergebnisse zahlreicher Laboruntersuchungen verfälschen, z. B. die Blutsenkungsgeschwindigkeit, Ery­thro­zy­ten-Resistenz und Komplementbindungsteste.
He­pa­rin kann die Pro­throm­bin­zeit beeinflussen; dies ist bei der Einstellung auf Cumarinderivate zu beachten.
Unter He­pa­rin-Therapie kön­nen die Ergebnisse von Schilddrüsenfunktionsuntersuchungen verfälscht werden (z. B. fälschlich hohe T3- und T4-Spiegelmessungen).
Die Serum-Ka­li­umspiegel sollten bei ent­sprechenden Risikopatienten (z. B. aufgrund von Diabetes mellitus, Einschränkung der Nierenfunktion oder Einnahme von Arzneimit­teln, die den Serum-Ka­li­umspiegel erhöhen) kontrolliert werden.

He­pa­rin-Na­tri­um LEO enthält Ben­zyl­al­ko­hol sowie Na­tri­um als sonstige Be­stand­tei­le.

Die intravenöse Anwendung von Ben­zyl­al­ko­hol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen ("Gasping-Syn­drom") verbunden.

Die minimale Men­ge Ben­zyl­al­ko­hol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt.

Ben­zyl­al­ko­hol wurde mit dem Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen ("Gasping-Syn­drom") bei Neugeborenen und Kleinkindern in Verbindung gebracht.

Bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) soll das Arzneimit­tel aufgrund von Akkumulation nicht länger als eine Woche an­ge­wendet werden.

Große Men­gen Ben­zyl­al­ko­hol sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig an­ge­wendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktion und in der Schwangerschaft und Stillzeit.

He­pa­rin-Na­tri­um LEO enthält 6,5 mg Na­tri­um, weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro ml, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“, für Dosierungen bis zu 3,5 ml (ent­sprechend 17,500 I.E. He­pa­rin- Na­tri­um).

He­pa­rin-Na­tri­um LEO enthält 33 mg Na­tri­um pro 5 ml Durchstechflasche. Dies ent­spricht 1,7 % der WHO empfohlenen maximalen täglich Einnahme von 2 g für einen Erwachsenen.

Der gerinnungshemmende Effekt von He­pa­rin-Na­tri­um LEO kann bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von anderen Medikamenten, die das Ge­rinnungssystem beeinflussen, verstärkt werden, was das Blu­tungs­ri­si­ko erhöht. Hierzu zählen Medikamente, die die Funktion der Blutplättchen hemmen (z. B. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, Ti­clo­pi­din, Clo­pi­do­grel, Di­py­ri­da­mol in hohen Dosen, andere nicht­ste­ro­idale anti­in­flam­ma­to­rische Medikamente (NSARs), einschließlich Phe­nyl­bu­ta­zon, In­do­me­ta­cin, Sulfinpyrazon, Glykoprotein-IIb/IIIa-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en und selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), sowie thrombolytisch wirkende Arzneimit­tel, Vi­ta­min-K-Antagonisten, ak­ti­viertes Pro­te­in C und direkte Throm­bin-In­hi­bi­toren, Penicillin in hohen Dosen und Dex­trane. Solche Kombination sollen vermieden oder aber engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Zytos­tatika:
Können die gerinnungshemmende Wirkung verstärken, Do­xo­ru­bi­cin schwächt sie wahrscheinlich ab.
Ni­tro­gly­ce­rin, intravenös appliziert:
Klinisch bedeutsame Wirkungsabschwächung. Nach Absetzen von Ni­tro­gly­ce­rin kann es zu ei­nem sprunghaften Anstieg der aPTT kommen. Engmaschige Kontrollen der aPTT und eine Dosis­an­pas­sung von He­pa­rin sind bei gleichzeitiger Infusion von Ni­tro­gly­ce­rin notwendig.
As­cor­bin­säu­re, Antihistaminika, Di­gi­ta­lis, Te­tra­cyc­line, Nikotinabusus:
Hemmung der He­pa­rin-Wirkung möglich.
Ebenfalls an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­dene Arzneimit­tel (z. B. Pro­pra­no­lol):
Durch Verdrängung aus der Plasma-Ei­weißbindung kann eine Wirkungsverstärkung auftreten.
Arzneimit­tel, die den Serum-Ka­li­umspiegel erhöhen:
Dürfen nur unter besonders sorgfältiger me­di­zinischer Überwachung gleichzeitig mit He­pa­rin-Na­tri­um LEO an­ge­wendet werden.
Ba­sische Arzneimit­tel (trizyklische Psychopharmaka, Antihistaminika und Chi­nin):
Gegenseitige Wirkungsabschwächung durch Salzbildung mit He­pa­rin.

Schwangerschaft
Eine Be­handlung mit gerinnungshemmenden Mitteln während der Schwangerschaft erfordert das Hinzuziehen ei­nes Spe­zialisten.
Weitreichende Er­fahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1000 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fe­tale/neonatale Toxizität von He­pa­rin hin.
He­pa­rin ist nicht plazentagängig und kann, sofern klinisch erforderlich, während allen Trimestern der Schwangerschaft an­ge­wendet werden.
Insbesondere während der Geburt und ei­ner Epiduralanästhesie ist Vorsicht wegen ei­ner möglichen Blutung, einschließlich ei­nes Abortus imminens, geboten (siehe Abschnitt 4.4).
Aufgrund des Risikos ei­nes Spinalhämatoms sind Be­handlungsdosen bei Patienten, die eine neuroaxiale Anästhesie erhalten, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Aus diesem Grund soll eine Epiduralanästhesie bei schwangeren Frauen erst mindestens 4-6 Stunden nach intravenöser und 8-12 Stunden nach subkutaner Ver­ab­rei­chung der letzten Be­handlungsdosis von He­pa­rin vorgenommen werden. Allerdings kön­nen vorbeugende Dosen an­ge­wendet werden, solange eine zeitliche Verzögerung von wenigstens 4-6 Stunden zwischen der letzten Anwendung von He­pa­rin und dem Platzieren ei­ner Nadel oder ei­nes Katheters eingehalten wird (siehe Abschnitt 4.4).
Langzeittherapie mit He­pa­rin während der Schwangerschaft kann die mineralische Knochendichte reduzieren und zu Osteoporose führen.
He­pa­rin-Na­tri­um LEO enthält Ben­zyl­al­ko­hol. Dieses Kon­ser­vie­rungs­mit­tel ist plazentagängig.

Stillzeit
He­pa­rin-Na­tri­um LEO wird nicht in die Muttermilch ausgeschieden und kann während der Stillzeit an­ge­wendet werden.

Fertilität
Es wurden keine Fertilitätsstudien mit He­pa­rin durchgeführt.

Unter der Geburt ist die epidurale Anästhesie bei Schwangeren, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, kon­tra­in­di­ziert.

Ebenso ist die gerinnungshemmende Therapie bei Blu­tungs­nei­gung, wie z. B. bei Abortus imminens, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

He­pa­rin-Na­tri­um LEO hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Abschätzung der Häufigkeit von Nebenwirkungen basiert auf ei­ner zusammengefassten Analyse von Daten aus klinischen Studien und Spontanberichten.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen und Ery­theme.

Blutungen kön­nen in jedem Organ auftreten und haben verschiedene Schweregrade (siehe Abschnitt 4.4). Insbesondere bei der Ver­ab­rei­chung hoher Dosen kann es zu Kom­plikationen kommen. Obwohl starke Blutungen nur ge­le­gentlich auftreten, wurden über einige Todesfälle oder über Fälle von anhaltender Behinderung berichtet.

Die immunvermit­telte, he­parininduzierte Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ II) ist eine ge­le­gentlich auftretende, aber gut bekannte Nebenwirkung der He­pa­rin Therapie. Die immunvermit­telte, he­parininduzierte Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ II) manifestiert sich weitgehend innerhalb von 5 bis 14 Tagen nach Erhalt der ersten Dosis. Darüber hinaus wurde eine schnell einsetzende Form bei Patienten beschrieben, die bereits einmal mit He­pa­rin behandelt worden sind. Immunvermit­telte, he­parininduzierte Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ II) kann mit ar­te­ri­eller und venöser Thrombose in Verbindung gebracht werden. He­pa­rin muss in allen Fällen von immunvermit­telter, he­parininduzierter Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ II) abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentlich kann He­pa­rin aufgrund von Hypoaldosteronismus eine Hyperkaliämie verursachen. Risikopatienten umfassen solche mit Diabetes mellitus oder ei­ner Beeinträchtigung der Nieren (siehe Abschnitt 4.4).

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA System Organklassen (SOC) aufgeführt, wobei die einzelnen Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit, beginnend mit der am häufigsten berichteten Nebenwirkung, aufgelistet werden. Innerhalb ei­ner Häufigkeitsgruppierung werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet.

Sehr häufig ≥ 1/10
Häufig ≥ 1/100, < 1/10
Gelegentlich ≥ 1/1.000, < 1/100
Selten ≥ 1/10.000, < 1/1.000
Sehr selten < 1/10.000

Methyl- und Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at kön­nen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, auch Spätreaktionen, und selten Bronchospasmen hervorrufen.

Ben­zyl­al­ko­hol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Kinder und Jugendliche
Das be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil ist bei Kindern und Erwachsenen vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Blutungen sind die Hauptkomplikation ei­ner Überdosierung.
Da He­pa­rin schnell eliminiert wird, ist ein Abbruch der Be­handlung im Falle klei­nerer Blutungen aus­reichend.
Starke Blutungen kön­nen die Gabe des Antidots Pro­ta­min­sul­fat erforderlich machen. Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden.

Symptome:
Blutungen zumeist aus Haut und Schleimhäuten, Wunden, Gastroin­tes­ti­nal- und Urogenitaltrakt (Epistaxis, Hämaturie, Meläna, Hämatome, Petechien). Blutdruckabfall, Abfall des Hämatokrits oder andere Symptome kön­nen Zeichen ei­ner okkulten Blutung sein.

Therapie:
Leichte Blutungen: gegebenenfalls Reduzierung der He­pa­rin-Dosis.

Mäßig, vital nicht bedrohliche Blutungen: Unterbrechen der He­pa­rin-Therapie.

Ernstere, vital bedrohliche Blutungen: Aufhebung der He­pa­rin-Wirkung mit Pro­ta­min nach Ausschluss anderer Blutungsursachen (z. B. Verbrauchskoagulopathie, Faktorenmangel).
Pro­ta­min soll nur bei le­bens­be­droh­li­ch­en Blutungen verabreicht werden, da bei vollständiger Neutralisierung des He­pa­rins ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Kom­plikationen be­steht. Der Patient sollte unter intensivme­di­zi­ni­schen Bedingungen überwacht und weiterversorgt werden.
Das Antidot Pro­ta­min ist ein argininrei­ches Pro­te­in, das üblicherweise als Chlorid oder Sulfat verwendet wird. Als Regel gilt, dass 1 mg Pro­ta­min die Wirkung von ca. 100 I.E. He­pa­rin neu­tralisiert (1 I.E. Pro­ta­min neu­tralisiert 1 I.E. He­pa­rin). Für die Therapie muss die Halbwertszeit des He­pa­rins und die Ap­pli­kationsart berücksichtigt werden, d.h.
- 90 Min. nach intravenöser He­pa­rin-Ap­pli­kation sollen nur 50 % der errechneten Pro­ta­min-Men­ge gegeben werden,
- 3 Std. nach der intravenösen Ver­ab­rei­chung nur 25 %.
Bei Übertitrierung kann Pro­ta­min über verschiedene Mechanismen selbst eine verstärkte Blu­tungs­be­reit­schaft verursachen. Bei zu rascher i.v.-In­jektion von Pro­ta­min kann es zu Blutdruckabfall, Bradykardie, Dyspnoe und Beklemmungsgefühl kommen. Pro­ta­min wird rascher aus dem Blut eliminiert als He­pa­rin. Die Wirkung der Neu­tra­li­sa­tion muss daher durch regelmäßige Bestimmungen der ak­ti­vierten par­tiel­len Thromboplastinzeit (aPTT) überprüft werden.

He­pa­rin ist nicht dialysierbar.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antithrombotische Mittel, ATC-Code: B01AB01
He­pa­rin ist ein Mukopolysaccharid-Polyschwefelsäure-Es­ter und be­steht aus Glucosamin-N-Schwe­fel­säu­re und Schwe­fel­säu­re-Es­tern der Glukuronsäure, die glykosidisch miteinander verknüpft sind.
He­pa­rin bildet aufgrund sei­ner starken negativen Ladung mit bestimmten Pro­te­inen Kom­plexe und verändert so deren biologische Eigenschaften. Dies trifft vor allem für das Anti­throm­bin (AT) zu, das durch seine Kom­plexbildung mit He­pa­rin eine Ak­ti­vi­tätssteigerung et­wa um das 700‑fache erfährt.
Aktiviertes AT bewirkt eine Hemmung von Se­rinproteasen, zu denen auch die Ge­rin­nungs­fak­toren XIIa, XIa, Xa, VIIa und IIa gehören. Dabei wird FVIIa relativ schwach und FIIa (Throm­bin) besonders stark durch den He­pa­rin-AT-Kom­plex inhibiert. Bereits nied­rige He­pa­rin-Dosen beschleunigen die Inhibition von AT ge­genüber FIIa (Throm­bin) und FXa. So erklärt sich die pro­phy­laktische Wirkung von nied­rig dosiertem („low-dose“) He­pa­rin zur Vorbeugung von thromboembolischen Er­krankungen. Die gerinnungshemmende Wirkung hängt vor allem von der verfügbaren Men­ge von AT und der Fi­bri­no­genkon­zentration ab; bestimmte Thrombozyteninhaltsstoffe (Plättchenfak­tor 4) neu­tralisieren ebenfalls He­pa­rin. Hohe He­pa­rin-Dosen inaktivieren zusätzlich im Überschuss gebildetes Throm­bin und verhindern so die Entstehung von Fibrin aus Fi­bri­no­gen. He­pa­rin beeinflusst auch die Thrombozytenfunktionen.

He­pa­rin kann subkutan oder intravenös verabreicht werden. Wegen sei­ner Molekülgröße und negativen Oberflächenladung wird He­pa­rin vom Darm nicht resorbiert, eine inhalative Aufnahme ist möglich. Die Wirkung von He­pa­rin setzt nach intravenöser Gabe sofort ein, nach subkutaner In­jektion innerhalb von 20 bis 30 Min. Die Bioverfügbarkeit beträgt 100 %. Die interindividuelle Halbwertszeit ist sehr variabel, die mittlere Halbwertszeit wird mit 90 bis 120 Min. angegeben und ist abhängig von der Dosis und der Funktion von Le­ber und Nieren sowie der Comorbidität. He­pa­rin wird in hohem Maße an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den (LDL, Globuline [insbesondere AT] und Fi­bri­no­gen), das Verteilungsvolumen bei Erwachsenen wird mit ca. 0,07 l/kg angegeben. Nach paren­te­ra­ler Gabe wird He­pa­rin aus dem Blut durch Aufnahme in das retikuloendotheliale System, durch Spaltung in der Le­ber (He­pa­rinasen) und durch Ausscheidung über den Urin überwiegend als depolymerisiertes, in­ak­ti­vier­tes He­pa­rin eliminiert. Die He­pa­rin-Ausscheidung erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Se­kre­tion.

In tierexperimentellen Untersuchungen traten nur Effekte (Osteoporose und Blutungen) auf, die bereits unter Abschnitt 4.8 beschrieben sind. Aus in-vitro und in-vivo Untersuchungen auf genotoxische Wirkungen haben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial ergeben. Untersuchungen zum tumorerzeugenden Potenzial wurden nicht durchgeführt. Tierexperimentelle Untersuchungen haben keine Hinweise auf fruchtschädigende Einflüsse ergeben (siehe Abschnitt 4.6).

Ben­zyl­al­ko­hol 50 mg/5 ml
Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph. Eur.) 5 mg/5 ml
Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph. Eur.) 1 mg/5 ml
Na­tri­um­ci­trat
Na­tri­um­chlo­rid
Salz­säu­re (zur pH-Einstellung)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Wegen der Gefahr physikalisch-chemischer Inkompatibilitäten darf He­pa­rin nicht zusammen mit anderen Arzneimit­teln in ei­ner Spritze aufgezogen oder in ei­ner Infusion verabreicht werden.

3 Jahre
Nach Anbruch konnte die chemische und physikalische Stabilität über 28 Tage bei
30°C gezeigt werden.
Aus mikrobiologischer Sicht kann das Arzneimit­tel nach Anbruch maximal 28 Tage
bei 30°C aufbewahrt werden. Abweichende La­ge­rungs­be­din­gun­gen nach Anbruch liegen
in der Ve­rantwortung des Anwenders.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.
Zu den La­ge­rungs­be­din­gun­gen nach Anbruch der Durchstechflasche siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme
Packungsgrößen:
10 Durchstechflaschen zu je 5 ml In­jektionslösung (10 x 25.000 I.E.)
50 Durchstechflaschen zu je 5 ml In­jektionslösung (50 x 25.000 I.E.)

Keine speziellen Hinweise