Klacid 500 mg, Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klacid 500 mg ist angezeigt zur Be­handlung von Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren) bei mit­tel­schwe­ren bis schweren Infektionen, die durch Clari­thro­mycin-empfindliche Erreger verursacht werden oder wenn eine orale Therapie nicht anwendbar ist; bei Patienten mit bekannter Penicillin-Über­emp­find­lich­keit bzw. wenn Penicillin aus anderen Gründen nicht geeignet ist (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1):

• mit­tel­schwe­re bis schwere ambulant erworbene bakterielle Bronchopneumonie und Pneumonie, einschließlich der durch die atypischen Kei­me Chlamydia spp., Mycoplasma spp. und Legionella spp. verursachten Pneumonien (siehe 4.4 und 5.1 bezüglich Emp­find­lichkeitstests)

• aku­te Exazerbation ei­ner chronischen Bronchitis (adäquat diagnostiziert)

• bakteriell bedingte oder su­per­in­fi­zier­te aku­te Bronchitis (adäquat diagnostiziert)

• Pharyngitis

• Tonsillitis

• aku­te bakterielle Sinusitis

• mit­tel­schwe­re bis schwere Infektionen der Haut und Weichteile, wie Impetigo, Erysipel, Follikulitis, Furunkulose, Wundinfektionen (siehe 4.4 und 5.1 bezüglich Emp­find­lichkeitstests).

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Wirkstoffe sind zu berücksichtigen.

Dosierung
Eine Einzeldosis enthält 739,5 mg Clari­thro­mycinlactobionat ent­sprechend 500 mg Clari­thro­mycin.

Für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre beträgt die Tagesdosis im Allgemeinen 1 g Clari­thro­mycin, aufgeteilt in 2 Einzeldosen von je­weils 500 mg Clari­thro­mycin. Die Ein­zeldosen sollen im Abstand von 12 Stunden verabreicht werden.

Patienten unter Be­handlung mit Ri­to­na­vir:
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion nicht notwendig, jedoch sollte die tägliche Dosis 1 g Clari­thro­mycin nicht überschreiten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist in Abhängigkeit von der Krea­tinin-Clearance die normale Tagesdosis zu reduzieren (siehe „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion").

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) erhalten am 1. Tag die normale Tagesdosis (2 x 500 mg Clari­thro­mycin im Abstand von 12 Stunden). Ab dem 2. Tag ist die Tagesdosis um die Hälfte zu reduzieren.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die gleichzeitig mit Ri­to­na­vir behandelt werden, ist in Abhängigkeit von der Krea­tinin-Clearance die normale Tagesdosis wie folgt zu reduzieren:

• bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) Reduktion um die Hälfte;

• bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) Reduktion um 75 %.

Art der Anwendung
Aus Klacid Pul­ver wird zunächst eine 5%ige wässrige Stammlösung her­ge­stellt. Aus dieser Stammlösung wird durch Verdünnen mit ei­ner der unten angegebenen Lö­sungen die gebrauchsfertige Infusionslösung her­ge­stellt.

Diese darf nur intravenös als Infusion verabreicht werden. Die intraar­te­ri­elle, intramuskuläre oder subkutane In­jektion oder Infusion ist streng kon­tra­in­di­ziert.

Die Einzeldosen sollen über einen Zeitraum von 60 Minuten infundiert werden.

Zu­be­reitung der 5%igen Stammlösung (500 mg Clari­thro­mycin/10 ml)
Das Lö­sungs­mit­tel (10 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke) wird in die Durchstechflasche injiziert, die Kanüle dabei nicht bis in das Pul­ver einstechen. Anschließend die Durchstechflasche kräftig schüt­teln. Normalerweise entsteht eine klare und farblose Lö­sung. Lö­sungen, die an­or­ga­ni­sche Sal­ze und/oder Konservierungsstoffe enthalten, dürfen zur Herstellung der Stammlösung nicht verwendet werden.

Zu­be­reitung der gebrauchsfertigen Infusionslösung
Zur Zu­be­reitung ei­ner gebrauchsfertigen Infusionslösung wird die 5%ige Stammlösung mit 250 ml ei­ner der folgenden Lö­sungen zur intravenösen Anwendung gemischt:

• 0,9%ige Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung;

• 5%ige Glu­co­se-Lö­sung;

• Lö­sung mit 0,3 % Na­tri­um­chlo­rid und 5 % Glu­co­se;

• Ringer-Lactat-Lö­sung;

• Ringer-Lactat-Lö­sung mit 5 % Glu­co­se.

Dauer der Anwendung
Die Therapie mit Clari­thro­mycin intravenös sollte nicht länger als 2 Tage, bei schweren Infektionen nicht länger als 5 Tage durchgeführt werden. Anschließend sollte auf Clari­thro­mycin oral umgestellt werden. Nach Abklingen der Krankheits­erscheinungen sollte die Be­handlung mit Clari­thro­mycin oral noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.

Bei Streptokokken-Infektionen beträgt die gesamte Be­hand­lungs­dauer mindestens 10 Tage.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dauer der Anwendung 14 Tage nicht überschreiten.

Kinder unter 12 Jahren: Eine Anwendung von Clari­thro­mycin intravenös wird für Kinder unter 12 Jahren nicht empfohlen. Eine orale Suspension von Clari­thro­mycin für die Anwendung bei Kindern sollte an­ge­wendet werden.

Jugendliche älter als 12 Jahre: wie für Erwachsene.
Die übliche Be­hand­lungs­dauer ei­ner Sequenztherapie, die mit Clari­thro­mycin intravenös beginnt (s. o.) und danach mit Clari­thro­mycin oral fortgesetzt wird, beträgt 6 bis 14 Tage.

• Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Makrolid-Antibiotika oder ei­nem der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Die gleichzeitige Einnahme mit Ti­ca­gre­lor, Iva­bra­din oder Ranolazin ist kon­tra­in­di­ziert.

• Die gleichzeitige Anwendung von Clari­thro­mycin mit ei­nem der folgenden Wirkstoffe
  ist kon­tra­in­di­ziert: Astemizol, Cisaprid, Dom­pe­ri­don, Pimozid und Terfenadin, da eine QT-Intervallverlängerung und kardiale Arrhythmien, einschließlich ven­trikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und „Tor­sa­des de pointes“ (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) ausgelöst werden kön­nen.

• Die gleichzeitige Anwendung von Clari­thro­mycin mit Er­got­a­min-Derivaten (Er­got­a­min oder Di­hy­dro­er­gotamin) ist kon­tra­in­di­ziert, da eine Ergotoxizität ausgelöst werden kann (siehe Abschnitt 4.5).

• Die gleichzeitige Anwendung von Clari­thro­mycin mit oralem Mi­da­zo­lam ist
  kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.5).

• Die gleichzeitige Anwendung von Clari­thro­mycin mit Lomitapid ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.5).

• Clari­thro­mycin darf nicht bei Patienten mit QT-Intervallverlängerung (kongenital oder nachgewiesener erworbener Verlängerung der QT-Zeit) oder ven­trikulärer Arrhythmie (einschließlich „Tor­sa­des de pointes“) in der Anamnese an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

• Clari­thro­mycin darf aufgrund des Risikos ei­nes verlängerten QT‑Intervalls nicht bei Patienten mit Elek­tro­lyt­stö­run­gen (Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie) an­ge­wendet werden.

• Clari­thro­mycin darf nicht bei Patienten an­ge­wendet werden, die an schwerer
  Le­berinsuffizienz in Kombination mit eingeschränkter Nierenfunktion leiden.

• Clari­thro­mycin darf nicht gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren (Statinen)
  an­ge­wendet werden, die weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert werden (Lo­va­sta­tin oder Sim­va­sta­tin), weil dadurch ein zunehmendes Risiko ei­ner Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse be­steht (siehe Abschnitt 4.5).

• Wie andere starke CYP3A4-In­hi­bi­toren, darf Clari­thro­mycin nicht bei Patienten, die
  Colchicin einnehmen, eingesetzt werden.

Schwangeren sollte Clari­thro­mycin vom Arzt nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verordnet werden, insbesondere während der ersten drei Monate der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Clari­thro­mycin wird haupt­säch­lich über die Le­ber metabolisiert. Deshalb ist bei der Anwendung des Antibiotikums bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Verdacht auf Störungen der Le­berfunktion sind die Kon­zen­tra­tio­nen der Transaminasen (AST, ALT), der γ-GT, der alkalischen Phos­phatase sowie des Bilirubins im Serum sorgfältig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.3).
Es wurde im Zusammenhang mit Clari­thro­mycin von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, einschließlich erhöhter Le­ber­enzymwerte, und hepatozellulären Schädigungen und/oder cholestatischer He­pa­ti­tis mit oder ohne Ikterus berichtet. Diese Le­berfunktionsstörung kann schwer sein, ist jedoch in der Regel reversibel. In einigen Fällen wurde von ei­ner Le­berinsuffizienz mit töd­li­chem Ausgang berichtet, die in der Regel mit schweren zugrundeliegenden Er­krankungen und/oder anderen hepatotoxischen Me­di­kationen in Zusammenhang stand. Brechen Sie die Anwendung von Clari­thro­mycin sofort ab, wenn Anzeichen und Symptome ei­ner He­pa­ti­tis wie An­orexie, Ikterus, dunkler Urin, Pruritus oder ein empfindliches Abdomen auftreten.

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten. Bei Vorliegen ei­ner schweren Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) sollte dieses Arzneimit­tel nur unter genauer ärztlicher Beobachtung an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Einnahme anderer Makrolid-Antibiotika sowie Lincomycin und Clin­da­my­cin
Auf eine mögliche Kreuzresistenz von Erregern ge­genüber Clari­thro­mycin und anderen Antibiotika aus der Grup­pe der Ma­kro­li­de (wie z. B. Ery­thro­my­cin) sowie Lincomycin und Clin­da­my­cin ist zu achten. Eine gleichzeitige Gabe mehre­rer Präparate aus dieser Substanzgruppe erscheint deshalb nicht empfehlenswert.

Colchicin
Es liegen Post-Marketing-Berichte von Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger Gabe von Clari­thro­mycin und Colchicin vor, insbesondere bei älteren Patienten. Einige der Colchicin-Vergiftungen traten bei Patienten mit Nierenfunktions­störungen auf. Es wurde über Todesfälle bei einigen solcher Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Einnahme von Clari­thro­mycin und Colchicin ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Clari­thro­mycin und Triazolobenzodiazepinen wie Triazolam und intravenösem oder oromukosalem Mi­da­zo­lam ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Kardiovaskuläre Er­eignisse
Bei Patienten, die mit Ma­kro­li­den behandelt wurden, einschließlich Clari­thro­mycin, wurde eine Verlängerung der QT-Zeit be­ob­ach­tet, welche die kardiale Repolarisation wiederspiegelt. Dies ist mit ei­nem Risiko zur Entwicklung von Herz­rhyth­mus­stö­run­gen und „Tor­sa­des de pointes“ verbunden (siehe Abschnitt 4.8).
Aufgrund des erhöhten Risikos von QT-Zeit-Verlängerungen und ven­trikulärer Arrhythmien (einschließlich „Tor­sa­des de pointes“) ist die Einnahme von Clari­thro­mycin kon­tra­in­di­ziert bei Patienten die Astemizol, Cisaprid, Dom­pe­ri­don Pimozid und Terfenadin einnehmen, bei Patienten mit Hypokaliämie und bei Patienten mit ei­ner anamnetisch bekannten QT-Zeit Verlängerung oder ven­trikulären Arrhythmie (siehe Abschnitt 4.3).

Darüber hinaus sollte Clari­thro­mycin mit Vorsicht an­ge­wendet werden bei:

• Patienten mit koronarer Herzkrankheit, schwerer Herzinsuffizienz, Reiz­lei­tungs­stö­run­gen oder klinisch relevanter Bradykardie.

• Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimit­tel, die die QT-Zeit verlängern, einnehmen als solche die kon­tra­in­di­ziert sind.

Epidemiologische Studien zur Untersuchung des Risikos von unerwünschten kardiovaskulären Er­eignissen bei der Ver­ab­rei­chung von Ma­kro­li­den haben unterschiedliche Ergebnisse gezeigt. Einige Beobachtungsstudien haben ein seltenes, kurzzeitiges Risiko für Arrhythmien, Myo­kard­infarkte und kardiovaskuläre Mortalität bei der Ver­ab­rei­chung von Ma­kro­li­den, einschließlich Clari­thro­mycin, nachgewiesen. Diese Zusammenhänge sollten bei der Verschreibung von Clari­thro­mycin im Rahmen der Nutzen-Risiko-Bewertung berücksichtigt werden.

Pneumonie
Bei stationär erworbener Pneumonie sollte Clari­thro­mycin in Kombination mit zusätzlichen geeigneten Antibiotika verabreicht werden.

Infektionen der Haut und Weichteile von leichtem bis mäßigem Schweregrad
Diese Infektionen werden in den meisten Fällen durch Sta­phylo­coc­cus au­reus und Strep­to­coc­cus pyo­genes ausgelöst, die ge­gen Ma­kro­li­de resistent sein kön­nen. Daher sollten Emp­find­lichkeitstests durchgeführt werden. Wenn Betalaktam-Antibiotika nicht an­ge­wendet werden kön­nen (z. B. aufgrund von Allergien), kön­nen andere Antibiotika wie beispielsweise Clin­da­my­cin Medikamente erster Wahl sein. Derzeit werden Ma­kro­li­de nur bei manchen Infektionen der Haut und Weichteile in Betracht gezogen, wie jenen, die durch Corynebacterium minutissimum ausgelöst werden, bei Akne vul­ga­ris und Erysipel und in Fällen, in denen kein Penicillin an­ge­wendet werden kann.

Im Falle schwerer aku­ter Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, wie Anaphylaxie, schweren arz­nei­mit­tel­in­duzierten Hautreaktionen (SCAR) (z. B. aku­te ge­ne­ra­li­sierte exanthematische Pustulose [AGEP], Stevens-Johnson-Syn­drom, toxisch epidermaler Nekrolyse und Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS-Syn­drom]) sollte die Be­handlung mit Clari­thro­mycin unverzüglich abgesetzt und dringlich eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden.

Anhaltende und schwere Durchfälle und Koliken
Wie bei fast allen antibakteriellen Arzneimit­teln, einschließlich Ma­kro­li­den, wurde über eine Entzündung des Dickdarms (pseu­do­mem­branöse Kolitis) berichtet, die mild bis lebensbedrohlich verlaufen kann. Über Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Clari­thro­mycin, berichtet, die in der Form ei­nes leichten Durchfalls bis zur tödlich verlaufenden Kolitis auftreten kann. Eine Antibiotikabehandlung verändert die normale Darmflora, was zu ei­nem übermäßigen Wachstum von C. difficile führen kann. Deshalb sollte bei Patienten mit Durchfall, der während oder nach der Therapie mit antibakteriellen Sub­stan­zen auftritt, eine CDAD erwogen werden. CDAD kann auch noch 2 Monate nach Therapieende auftreten. Deshalb ist eine sorgfältige Anamnese nötig. In Abhängigkeit von der Indikation muss die Beendigung der Therapie mit Klacid 500 mg erwogen und, falls erforderlich, sofort eine ange­mes­sene Be­handlung eingeleitet werden. Arzneimit­tel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht an­ge­wendet werden.

Langzeitverabreichung kann, so wie bei anderen Antibiotika, zur Kolonisation von nicht empfindlichen Bak­te­rien und Pil­zen führen. Im Falle ei­ner Superinfektion sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clari­thro­mycin mit Arzneimit­teln, die zur Induktion des Cytochrom-CYP3A4-Enzyms führen, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Orale Antidiabetika/In­su­lin
Die gleichzeitige Gabe von Clari­thro­mycin und oralen Antidiabetika (wie Sul­fo­nyl­harn­stoffen) und/oder In­su­lin kann zu signifikanten Hypo­gly­kä­mien führen. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Orale Antikoagulantien
Es be­steht das Risiko ei­ner schwerwiegenden Blutung sowie signifikanter Erhöhungen des INR-Werts und der Pro­throm­bin­zeit, wenn Clari­thro­mycin zusammen mit War­farin verabreicht wird. In der Zeit, wo Patienten gleichzeitig Clari­thro­mycin und orale Antikoagulantien erhalten, sollten der INR-Wert und die Pro­throm­bin­zeit regelmäßig kontrolliert werden.

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Clari­thro­mycin und direkten oralen Antikoagulanzien, z. B. Da­bi­ga­tran, Ri­va­ro­xa­ban, Api­xa­ban und Edoxaban, insbesondere bei Patienten mit hohem Blu­tungs­ri­si­ko (siehe Abschnitt 4.5).

HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren (Statine)
Die gleichzeitige Anwendung von Clari­thro­mycin und Lo­va­sta­tin oder Sim­va­sta­tin ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten, wenn Clari­thro­mycin und Statine gleichzeitig verordnet werden. Es wurde von Patienten mit Rhabdomyolyse berichtet, die Clari­thro­mycin und Statine gleichzeitig einnahmen. Die Patienten sollten bezüglich Anzeichen und Symptome ei­ner Myopathie be­ob­ach­tet werden.
In Fällen, in denen eine gleichzeitige Gabe von Clari­thro­mycin und Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die nied­rigste zugelassene Dosierung des Statins zu verordnen. Die Verwendung ei­nes anderen Statins, das nicht von der CYP3A-Metabolisierung abhängig ist (z. B. Flu­vas­ta­tin), kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Sinusitis
Clari­thro­mycin intravenös ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Be­handlung der Sinusitis.

Pharyngitis/Tonsillitis
Clari­thro­mycin intravenös ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Be­handlung der durch Strep­to­coc­cus pyrogenes verursachten Pharyngitis oder Tonsillitis. Bei dieser Indikation sowie als Prophylaxe des aku­ten rheumatischen Fiebers ist Penicillin Be­handlung der ersten Wahl.

Akute Otitis media
Clari­thro­mycin intravenös ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Be­handlung der aku­ten Otitis media.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Die Anwendung/Einnahme der folgenden Arzneimit­tel ist aufgrund möglicher schwerwiegender Arzneimit­telwechselwirkungen strikt kon­tra­in­di­ziert:

Astemizol, Cisaprid, Dom­pe­ri­don, Pimozid und Terfenadin
Bei Patienten, die gleichzeitig Clari­thro­mycin und Cisaprid erhielten, wurden erhöhte Cisaprid-Spiegel berichtet. Dies kann zu QT-Zeit-Verlängerungen und Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, einschließlich ven­trikulärer Rhythmusstörungen, Kammerflimmern und „Tor­sa­des de pointes“ führen. Ähnliche Wirkungen wurden bei Patienten be­ob­ach­tet, die gleichzeitig Clari­thro­mycin und Pimozid einnehmen (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde berichtet, dass Ma­kro­li­de den Metabolismus von Terfenadin verändern. Dies führt zu erhöhten Terfenadin-Spiegeln, die ge­le­gentlich mit Herz­rhyth­mus­stö­run­gen wie Verlängerung der QT-Zeit, ven­trikuläre Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de pointes verbunden waren (siehe Abschnitt 4.3). In ei­ner Studie mit 14 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Clari­thro­mycin und Terfenadin zu ei­ner zwei- bis dreifachen Erhöhung des Serumspiegels des Metaboliten von Terfenadin und zu ei­ner Verlängerung der QT-Zeit ohne klinisch erkennbare Auswirkung. Ähnliche Wirkungen wurden bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Astemizol und anderen Ma­kro­li­den be­ob­ach­tet.

Er­got­a­min-Derivate
Post-Marketing-Berichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Clari­thro­mycin und Di­hy­dro­er­gotamin oder nichthy­drier­ten Mut­ter­korn­alk­a­loi­den mit aku­ter Vergiftung, charakterisiert durch Vasospasmus und Is­chä­mien in den Ex­tre­mi­tä­ten (gefäßverengende Wirkung mit Durchblutungs­störungen, besonders an Fingern und Zehen) und anderen Ge­we­ben, einschließlich des zen­tra­len Nervensystems, assoziiert ist. Die gleichzeitige Gabe von Clari­thro­mycin und Er­got­a­min-Derivaten ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Orales Mi­da­zo­lam
Bei gleichzeitiger Gabe von Mi­da­zo­lam mit Clari­thro­mycin-Ta­blet­ten (500 mg zweimal täglich) stieg die AUC von Mi­da­zo­lam um das 7‑fache nach oraler Gabe von Mi­da­zo­lam an. Die gleichzeitige Gabe von oralem Mi­da­zo­lam ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Lomitapid
Die gleichzeitige Einnahme von Clari­thro­mycin und Lomitapid ist aufgrund ei­nes möglichen deutlichen Anstiegs der Transaminasen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren (Statine)
Die gleichzeitige Anwendung von Clari­thro­mycin und Lo­va­sta­tin oder Sim­va­sta­tin ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3), da diese Statine weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine gleichzeitige Be­handlung mit Clari­thro­mycin ihre Plasmakon­zentration erhöht, wodurch das Risiko ei­ner Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, zunimmt. Es wurde von Patienten mit Rhabdomyolyse berichtet, die eine gleichzeitige Gabe von Clari­thro­mycin und diesen Statinen erhielten. Falls eine Be­handlung mit Clari­thro­mycin nicht vermeiden werden kann, muss eine Therapie mit Lo­va­sta­tin und Sim­va­sta­tin während des Be­handlungszeitraumes ausgesetzt werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Clari­thro­mycin und Statine gleichzeitig verordnet werden. In Fällen, in denen eine gleichzeitige Gabe von Clari­thro­mycin und Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die nied­rigste zugelassene Dosierung des Statins zu verordnen. Die Verwendung ei­nes anderen Statins, das nicht von der CYP3A-Metabolisierung abhängig ist (z. B. Flu­vas­ta­tin), kann in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten bezüglich Anzeichen und Symptome ei­ner Myopathie be­ob­ach­tet werden.

4.5.1 Einfluss anderer Arzneimit­tel auf Clari­thro­mycin

Von den folgenden Arzneimit­teln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Plasmakon­zentrationen von Clari­thro­mycin beeinflussen. Eine Clari­thro­mycin-Dosis­an­pas­sung oder eine alterna­ti­ve Be­handlung ist zu erwägen.

CYP3A-induzierende Arzneimit­tel (z. B. Rifampicin, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Jo­han­nis­kraut) kön­nen den Metabolismus von Clari­thro­mycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Clari­thro­mycin-Spiegeln und somit zu ei­ner verminderten Wirk­samkeit führen. Darüber hinaus kann es erforderlich sein, die Plasmaspiegel des CYP3A-Induktors zu überwachen, da dieser aufgrund der Hemmung von CYP3A durch Clari­thro­mycin erhöht sein kann (siehe auch die aktuelle Fachinformation des verabreichten CYP3A4-Induktors). Die gleichzeitige Anwendung von Clari­thro­mycin und Rifabutin führte zu ei­ner Erhöhung der Rifabutin- bzw. ei­ner Senkung der Clari­thro­mycin-Serumwerte, was wiederum zu ei­nem erhöhten Uveitis-Risiko führt.

Flu­cona­zol
Die gleichzeitige Gabe von täglich 200 mg Flu­cona­zol und 2-mal täglich 500 mg Clari­thro­mycin an 21 gesunde Probanden führte zu ei­nem Anstieg der mittleren minimalen Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen (C_min) von Clari­thro­mycin und zu ei­nem Anstieg der AUC um 33 % bzw. 18 %. Die Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen des aktiven Metaboliten, 14(R)-Hy­dro­xy-Clari­thro­mycin, wurden nicht signifikant durch die gleich­zeitige Gabe von Flu­cona­zol beeinflusst. Eine Clari­thro­mycin-Dosis­an­pas­sung ist nicht notwendig.

Ri­to­na­vir
Bei gleichzeitiger Gabe von Clari­thro­mycin und Ri­to­na­vir nehmen die systemische Verfügbarkeit (AUC), die maximale Kon­zen­tra­tion (C_max) und die minimale Kon­zen­tra­tion (C_min) von Clari­thro­mycin zu. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clari­thro­mycin ist eine Dosisreduzierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht notwendig. Für Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) sollte die Dosierung von Clari­thro­mycin um 50 % re­du­ziert werden. Für Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min sollte die Dosierung von Clari­thro­mycin um 75 % re­du­ziert werden. Diesen Patienten stehen andere Clari­thro­mycin-Darreichungsformen mit ei­nem geringeren Wirkstoffgehalt zur Verfügung.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Pro­te­ase-In­hi­bi­toren sollte eine Tagesdosis von 1 g Clari­thro­mycin nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ähnliche Dosis­an­pas­sun­gen sollten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden, wenn Ri­to­na­vir als pharmakokinetischer Verstärker mit anderen HIV-Pro­te­ase-In­hi­bi­toren, einschließlich Ata­za­na­vir und Sa­qui­na­vir, an­ge­wendet wird (siehe Abschnitt 4.5.3).

Efa­vi­renz, Ne­vi­ra­pin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin
Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Stoffwechselsystems, wie z. B. Ne­vi­ra­pin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin und Efa­vi­renz, kön­nen die Verstoffwechse­lung von Clari­thro­mycin beschleunigen und damit die Plasmaspiegel und Bioverfügbarkeit von Clari­thro­mycin um et­wa 30 -­ 40 % senken und die des ebenfalls mikrobiologisch aktiven Stoff­wechselpro­dukts – 14(R)‑Hy­dro­xy-Clari­thro­mycin (14-OH-Clari­thro­mycin) – um et­wa den glei­chen Betrag erhöhen. Da das Verhältnis der mikrobiologischen Ak­ti­vi­tät von Clari­thro­mycin und 14(R)-Hy­dro­xy-Clari­thro­mycin bei un­ter­schied­lichen Bak­te­rien unterschiedlich ist, ist bei ei­ner gleichzeitigen Gabe von En­zym­in­duk­to­ren und Clari­thro­mycin im Einzelfall zu prüfen, ob der beabsichtigte Therapieerfolg durch diese Tatsache beeinträchtigt werden könnte.

Etra­vi­rin
Die Clari­thro­mycinspiegel wurden durch Etra­vi­rin verringert; die Kon­zen­tra­tio­nen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clari­thro­mycin waren jedoch erhöht. Da 14-OH-Clari­thro­mycin eine verringerte Ak­ti­vi­tät ge­genüber My­co­bac­te­ri­um-avium-Com­plex (MAC) aufweist, ist die Ak­ti­vi­tät ge­gen dieses Pathogen insgesamt verändert; daher sollten zur Be­handlung des MAC Alterna­ti­ven zu Clari­thro­mycin in Betracht gezogen werden.

4.5.2 Einfluss von Clari­thro­mycin auf andere Arzneimit­tel

CYP3A-basierte Interaktionen
Die gleichzeitige Anwendung von Clari­thro­mycin, von dem bekannt ist, dass es CYP3A hemmt, und ei­nem Wirkstoff, der haupt­säch­lich durch CYP3A metabolisiert wird, kann mit ei­ner Erhöhung der Wirk­stoff­konzentration einhergehen, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen des Begleitmedikaments erhöhen oder verstärken kann.

Die Anwendung von Clari­thro­mycin ist aufgrund des Risikos ei­ner QT-Verlängerung und Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, einschließlich ven­trikulärer Tachykardie, ven­trikulärer Fibrillation und Tor­sa­des de pointes bei Patienten, die die CYP3A-Substrate Astemizol, Cisaprid, Dom­pe­ri­don, Pimozid und Terfenadin erhalten, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Anwendung von Clari­thro­mycin ist auch kon­tra­in­di­ziert mit Er­got­a­minakaloiden, oralem Mi­da­zo­lam, HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren, die haupt­säch­lich durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Lo­va­sta­tin und Sim­va­sta­tin), Colchicin, Ti­ca­gre­lor, Iva­bra­din und Ranolazin (siehe Abschnitt 4.3).

Vorsicht ist geboten, wenn Clari­thro­mycin zusammen mit anderen Arzneimit­teln verabreicht wird, die als CYP3A-Enzymsubstrate bekannt sind, insbesondere wenn das CYP3A-Substrat einen engen therapeutische Breite aufweist (z. B. Car­bama­ze­pin) und / oder das Substrat durch dieses Enzym weitgehend metabolisiert wird. Dosis­an­pas­sun­gen kön­nen in Betracht gezogen werden und wenn möglich sollten die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Arzneimit­teln, die im Wesentlichen durch CYP3A metabolisiert werden, bei Patienten die gleichzeitig Clari­thro­mycin einnehmen, eng überwacht werden.

Arzneimit­tel oder Arzneimit­telklassen, von denen man weiß oder von denen vermutet wird durch dasselbe CYP3A-Isozym metabolisiert zu werden umfassen (jedoch ist diese Liste nicht umfassend): Al­pra­zo­lam, Car­bama­ze­pin, Ci­los­ta­zol, Ci­clo­spo­rin, Disopyramid, Ibru­ti­nib, Lomitapid, Me­thyl­pred­ni­so­lon, Mi­da­zo­lam (intravenös), Ome­pra­zol, orale Antikoagulanzien (z. B. War­farin, Ri­va­ro­xa­ban, Api­xa­ban), atypische Antipsy­chotika (z. B. Que­tia­pin), Chinidin, Rifabutin, Sil­de­na­fil, Si­ro­li­mus, Ta­cro­li­mus, Triazolam und Vin­blastin.

Arzneimit­tel, die durch ähnliche Mechanismen durch andere Isozyme innerhalb des Cytochrom P450-Systems interagieren, umfassen Phe­ny­toin, Theo­phyl­lin und Valproat.

Direkte orale Antikoagulanzien (DOAKs)
Die DOAKs Da­bi­ga­tran und Edoxaban sind Substrate für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (P-gp). Ri­va­ro­xa­ban und Api­xa­ban werden über CYP3A4 metabolisiert und sind ebenfalls Substrate für P-gp. Vorsicht ist bei der Einnahme von Clari­thro­mycin zusammen mit diesen Wirk­stof­fen geboten, insbesondere bei Patienten mit hohem Blu­tungs­ri­si­ko (siehe Abschnitt 4.4).

Kor­ti­ko­ste­ro­i­de
Bei gleichzeitiger Anwendung von Clari­thro­mycin mit systemischen und inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, die primär durch CYP3A metabolisiert werden, ist aufgrund der Möglichkeit ei­ner erhöhten systemischen Exposition mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten Patienten engmaschig auf unerwünschte systemische Nebenwirkungen des Kor­ti­ko­ste­roids überwacht werden.

Anti­ar­rhyth­mika
Es wurde über „Tor­sa­des de pointes“ nach gleichzeitiger Anwendung von Clari­thro­mycin und Chinidin oder Disopyramid berichtet. Bei gleichzeitiger Gabe von Clari­thro­mycin und diesen Arzneimit­teln sollten Elek­tro­kar­dio­gramme auf eine QTc-Verlängerung kontrolliert werden. Eine therapiebe­glei­ten­de Über­wachung der Se­rum­kon­zen­tra­tionen dieser Wirkstoffe wird empfohlen.

Es liegen Post-Marketing-Berichte über Hypo­gly­kä­mien bei gleichzeitiger Anwendung von Clari­thro­mycin und Disopyramid vor. Daher sollten die Blutzuckerspiegel während der gleichzeitigen Anwendung von Clari­thro­mycin und Disopyramid be­ob­ach­tet werden.

Hy­dro­xy­chlo­ro­quin und Chloroquin
Aufgrund der Möglichkeit der Entstehung von Herz­rhyth­mus­stö­run­gen und schweren kardiovaskulären Nebenwirkungen, sollte Clari­thro­mycin mit Vorsicht bei Patienten an­ge­wendet werden, die diese Arzneimit­tel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.

Orale Antidiabetika/In­su­lin
Bei gleichzeitiger Einnahme mit bestimmten Antidiabetika wie Na­te­gli­nid und Re­pa­gli­nid kann eine Hemmung des CYP3A-Enzyms durch Clari­thro­mycin auftreten und eine Hypo­gly­kä­mie auslösen. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen.

Ome­pra­zol
Gesunden erwachsenen Probanden wurde alle 8 Stunden 500 mg Clari­thro­mycin in Kombination mit 40 mg Ome­pra­zol gegeben. Die Steady-State-Plasma-Kon­zen­tra­tio­nen von Ome­pra­zol waren bei der gleichzeitigen Gabe von Clari­thro­mycin erhöht (maximale Ome­pra­zol-Kon­zen­tra­tion (C_max), systemische Verfügbarkeit (AUC_0-24) und Eliminationshalbwertszeit erhöhten sich je­weils um 30 %, 89 % bzw. 34 %). Der über 24 Stunden gemit­telte gastrale pH-Wert war 5,2 bei alleini­ger Gabe von Ome­pra­zol und 5,7 bei gleichzeitiger Gabe von Clari­thro­mycin.

Sil­de­na­fil, Ta­da­la­fil, Var­de­na­fil
Alle diese Phosphodiesterase-In­hi­bi­toren werden, zumindest teil­weise, über CYP3A verstoffwechselt und CYP3A kann bei gleichzeitiger Gabe von Clari­thro­mycin gehemmt werden. Es wurde berichtet, dass Ery­thro­my­cin die systemische Verfügbarkeit (Area Under the Curve, AUC) von Sil­de­na­fil erhöht.
Die gleichzeitige Gabe von Clari­thro­mycin mit Sil­de­na­fil, Ta­da­la­fil oder Var­de­na­fil könnte möglicherweise zu ei­ner Erhöhung des Phosphodiesterase-In­hi­bi­tors führen.
In ei­ner Studie, in der Var­de­na­fil gleichzeitig mit Ery­thro­my­cin (500 mg t.i.d.) verabreicht wurde, wurde eine Vervierfachung der Var­de­na­fil-AUC und eine Verdreifachung der maximalen Var­de­na­fil-Kon­zen­tra­tion (C_max) be­ob­ach­tet.
Gegebenenfalls ist eine Dosisreduzierung von Sil­de­na­fil, Ta­da­la­fil und Var­de­na­fil bei gleichzeitiger Anwendung von Clari­thro­mycin vorzunehmen.

Theo­phyl­lin, Car­bama­ze­pin
Während der Therapie mit Clari­thro­mycin kann die Metabolisierung von Theo­phyl­lin oder Car­bama­ze­pin gehemmt sein. Infolgedessen ist eine Erhöhung der Se­rum­kon­zen­tra­tion des Theo­phyl­lins oder Car­bama­ze­pins möglich, gegebenenfalls sollte eine Dosisreduzierung erwogen werden.

Tol­te­ro­din
Der primäre Weg der Metabolisierung von Tol­te­ro­din erfolgt über das 2D6-Isoenzym des Cytochroms P450 (CYP2D6). In ei­ner Untergruppe der kaukasischen Population ohne CYP2D6 verläuft die Metabolisierung allerdings haupt­säch­lich über CYP3A. In dieser Population führt die Hemmung von CYP3A durch Clari­thro­mycin zu ei­ner signifikant hö­he­ren Tol­te­ro­din-Se­rum­kon­zen­tra­tion. Andere CYP3A-In­hi­bi­toren, wie z. B. Clari­thro­mycin, kön­nen ebenfalls zu erhöhten Tol­te­ro­din-Plasmakon­zentrationen führen. Eine Reduzierung der Tol­te­ro­din-Dosierung kann bei langsamen Metabolisierern mit CYP2D6-Mangel notwendig sein.

Triazolobenzodiazepine (z. B. Al­pra­zo­lam, Mi­da­zo­lam, Triazolam)
Bei gleichzeitiger Gabe von Mi­da­zo­lam mit Clari­thro­mycin-Ta­blet­ten (500 mg zweimal täglich) stieg die AUC von Mi­da­zo­lam um das 2,7‑fache nach intravenöser Gabe. Wird während der Clari­thro­mycintherapie auch Mi­da­zo­lam intravenös verabreicht, soll der Patient engmaschig überwacht werden, damit gegebenenfalls die Dosierung angepasst werden kann.
Die Ver­ab­rei­chung von Mi­da­zo­lam über die Mundschleimhaut könnte die präsystemische Elimination des Arzneimit­tels umgehen und wird wahrscheinlich eher zu ähnlichen Interaktionen führen, wie sie nach intravenöser Gabe be­ob­ach­tet werden als zu den Interaktionen nach oralen Gabe.
Dieselben Vorsichtsmaßnahmen gelten auch bei der Ver­ab­rei­chung von anderen Benzodiazepinen, die über CYP3A verstoffwechselt werden, einschließlich Triazolam und Al­pra­zo­lam. Für Benzodiazepine, die nicht über CYP3A verstoffwechselt werden (Te­ma­ze­pam, Ni­tra­ze­pam, Lora­ze­pam), ist eine Interaktion mit Clari­thro­mycin unwahrscheinlich.
Es gibt Berichte nach Markteinführung über Arzneimit­telwechselwirkungen und Wirkungen auf das ZNS (z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Gabe von Clari­thro­mycin und Triazolam. Daher wird empfohlen, die Patienten auf erhöhte pharmakologische Effekte im ZNS zu beobachten.

Andere Arzneimit­telwechselwirkungen

Colchicin
Colchicin ist ein Substrat für CYP3A und für den Efflux-Transporter P-Gly­co­pro­tein (P-gp). Von Clari­thro­mycin und anderen Ma­kro­li­den ist bekannt, dass sie CYP3A und Pgp hemmen. Bei gleichzeitiger Gabe von Clari­thro­mycin und Colchicin kann die Hemmung von CYP3A und/oder Pgp durch Clari­thro­mycin zu ei­ner Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Colchicin führen. Eine gleichzeitige Einnahme von Clari­thro­mycin und Colchicin von Patienten mit Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Di­go­xin
Di­go­xin ist ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (P-gp). Clari­thro­mycin inhibiert bekanntermaßen P-gp. Werden Clari­thro­mycin und Di­go­xin gleichzeitig gegeben, führt die Hemmung von P-gp durch Clari­thro­mycin zu ei­nem erhöhten Di­go­xinserumspiegel. Erhöhte Di­go­xinserumspiegel wurden nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die Clari­thro­mycin und Di­go­xin gleichzeitig erhielten.
Einige Patienten zeigten klinische Symptome ei­ner Di­go­xin-Vergiftung, einschließlich potenziell tödlicher Arrhythmien. Die Di­go­xin-Se­rum­kon­zen­tra­tion sollte bei Patienten, die gleichzeitig Clari­thro­mycin und Di­go­xin einnehmen, sorgfältig kontrolliert werden.

Zi­do­vu­din
Bei gleichzeitiger oraler Therapie mit Clari­thro­mycin und Zi­do­vu­din wurden bei HIV-infizierten Erwachsenen, infolge verminderter intes­ti­naler Aufnahme, verminderte Serumspiegel von Zi­do­vu­din nachgewiesen. Daher sollte bei diesen Patienten eine um vier Stunden versetzte Einnahme eingehalten werden. Diese Wechselwirkung wurde nicht bei HIV-infizierten Kindern be­ob­ach­tet, die Clari­thro­mycin Saft mit Zi­do­vu­din oder Dideoxyinosin einnahmen. Diese Wechselwirkung ist unwahrscheinlich, wenn Clari­thro­mycin als Infusionslösung verabreicht wird.

Es liegen keine In-vivo-Daten von Men­schen vor, die eine Wechselwirkung von Clari­thro­mycin mit den folgenden Arzneimit­teln beschreiben: Apre­pi­tant, Ele­trip­tan, Ha­lo­fan­trin und Zi­pra­si­don. In-vitro-Daten weisen aber darauf hin, dass diese Arzneimit­tel CYP3A-Substrate sind, daher ist zur Vorsicht geraten, wenn diese gleich­zeitig mit Clari­thro­mycin an­ge­wendet werden.

Weitere Arzneimit­tel, von denen Spontanberichte oder Publikationen bezüglich ei­ner Wechselwirkung mit Clari­thro­mycin vorliegen:

CYP3A-basierte Wechselwirkungen
Es wurde über Wechselwirkungen von Ery­thro­my­cin und/oder Clari­thro­mycin mit Bro­mo­crip­tin, Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus, Rifabutin, Me­thyl­pred­ni­so­lon, Vin­blastin und Ci­los­ta­zol, die über CYP3A verstoffwechselt werden, berichtet.
Die gleichzeitige Gabe von Ery­thro­my­cin oder Clari­thro­mycin mit ei­nem Arzneimit­tel, das haupt­säch­lich über CYP3A verstoffwechselt wird, kann mit der Erhöhung der Arzneimit­tel-Kon­zen­tra­tio­nen in Zusammenhang stehen, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation verstärken oder verlängern. Eine Dosis­an­pas­sung sollte in Betracht gezogen werden und, wenn möglich, sollten die Se­rum­kon­zen­tra­tionen der haupt­säch­lich über CYP3A verstoffwechselten Arzneimit­tel bei Patienten, die gleichzeitig Ery­thro­my­cin oder Clari­thro­mycin erhalten, eng überwacht werden.

Nicht-CYP3A-basierte Wechselwirkungen
Phe­ny­toin und Valproat
Zusätzlich liegen Spontanmeldungen oder veröffentlichte Berichte zu Wechselwirkungen von CYP3A-In­hi­bi­toren, einschließlich Clari­thro­mycin, mit Arzneimit­teln vor, deren Metabolisierung durch CYP3A nicht bekannt war (z. B. Phe­ny­toin, Valproat und Hexobarbital). Eine Bestimmung der Serumspiegel dieser Arzneimit­tel wird bei gleichzeitiger Gabe mit Clari­thro­mycin empfohlen. Es wurde von erhöhten Serumwerten berichtet.

4.5.3 Andere mögliche pharmakokinetische Wechselwirkungen von Bedeutung

Ata­za­na­vir
Sowohl Clari­thro­mycin als auch Ata­za­na­vir sind Substrate und In­hi­bi­toren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimit­telwechselwirkungen. Die gleichzeitige Gabe von Clari­thro­mycin (500 mg 2 x täglich) mit Ata­za­na­vir (400 mg 1 x täglich) führte zu ei­nem 2‑fachen Anstieg der Clari­thro­mycinexposition und zu ei­ner 70%igen Reduktion der 14(R)-Hy­dro­xy-Clari­thro­mycin-Exposition, mit ei­ner Steigerung der AUC von Ata­za­na­vir um 28 %.
Aufgrund der großen therapeutischen Breite für Clari­thro­mycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion nötig sein. Bei Vorliegen ei­ner mäßigen Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) sollte die Clari­thro­mycindosis um 50 % re­du­ziert werden.
Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min soll die Clari­thro­mycindosis um 75 % re­du­ziert werden unter Ver­ab­rei­chung geeigneter Darreichungsformen.
Es soll die Tagesmaximaldosis von 1000 mg Clari­thro­mycin bei gleichzeitiger Einnahme von Pro­te­aseinhibitoren nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).
Für Indikationen, die nicht auf Infektionen durch den My­co­bac­te­ri­um-avium-Com­plex beruhen, sollte eine alterna­ti­ve Therapie in Erwägung gezogen werden.
Patienten, die gleichzeitig Ata­za­na­vir und Clari­thro­mycin einnehmen, sollten bezüglich auftretender Auffälligkeiten oder Symptomen ei­ner verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung be­ob­ach­tet werden.

Cal­ciumkanalblocker
Aufgrund des Risikos ei­ner Hypotonie ist Vorsicht bei Patienten geboten, die gleichzeitig Clari­thro­mycin und Cal­ciumkanalblocker einnehmen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Ve­ra­pa­mil, Am­lo­di­pin, Dil­tia­zem). Die Plasmakon­zentrationen von Clari­thro­mycin und auch von Cal­ciumkanalblockern kön­nen aufgrund von Interaktionen erhöht werden. Hypotonie, Bradyarrhythmie und Lak­tat­azi­do­se wurden in Patienten be­ob­ach­tet, die gleichzeitig Clari­thro­mycin und Ve­ra­pa­mil einnahmen.

Itra­cona­zol
Sowohl Clari­thro­mycin als auch Itra­cona­zol sind Substrate und In­hi­bi­toren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimit­telwechselwirkungen.
Clari­thro­mycin könnte die Plasmaspiegel von Itra­cona­zol erhöhen, während Itra­cona­zol die Plasmaspiegel von Clari­thro­mycin erhöhen könnte.
Hinsichtlich der Wirkung von Itra­cona­zol auf Clari­thro­mycin wurde in ei­nem publizierten Fallbericht über 3 Patienten berichtet, die bei gleichzeitiger Einnahme von Itra­cona­zol hö­he­re Clari­thro­mycin-Kon­zen­tra­tio­nen als erwartet aufwiesen. In ei­ner kleinen pharmakokinetischen Studie mit HIV-Patienten konnte gezeigt werden, dass Clari­thro­mycin die Plasmakon­zentrationen von Itra­cona­zol erhöht.
Patienten, die gleichzeitig Itra­cona­zol und Clari­thro­mycin erhalten, sollten bezüglich auftretender Auffälligkeiten oder Symptomen ei­ner verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung be­ob­ach­tet werden.

Sa­qui­na­vir
Sowohl Clari­thro­mycin als auch Sa­qui­na­vir sind Substrate und In­hi­bi­toren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimit­telwechselwirkungen.

Die gleichzeitige Gabe von Clari­thro­mycin (500 mg b.i.d.) und Sa­qui­na­vir (Ge­la­ti­ne-Weichkapsel, 1200 mg t.i.d.) an 12 gesunde Probanden resultierte in ei­ner systemischen Verfügbarkeit im Steady State (AUC) und ei­ner maximalen Kon­zen­tra­tion (C_max) von Sa­qui­na­vir, die 177 % bzw. 187 % höher lagen als bei der alleinigen Gabe von Sa­qui­na­vir. Die Werte für AUC und C_max von Clari­thro­mycin waren um ca. 40 % höher als bei der alleinigen Gabe von Clari­thro­mycin. Keine Dosis­an­pas­sung ist notwendig, wenn die beiden Arzneimit­tel für eine begrenzte Zeit mit den untersuchten Stär­ken und Darreichungsformen gleichzeitig an­ge­wendet werden. Beobachtungen aus Arzneimit­telwechselwirkungsstudien mit Ge­la­ti­ne-Weichkapseln sind nicht unbedingt übertragbar auf die Anwendung von Sa­qui­na­vir-Ge­la­ti­ne-Hartkapseln.
Beobachtungen aus Arzneimit­telwechselwirkungsstudien mit ungeboostertem Sa­qui­na­vir sind nicht unbedingt übertragbar auf die Wirkungen, die mit Sa­qui­na­vir/Ri­to­na­vir zu sehen sind. Wenn Sa­qui­na­vir gleichzeitig mit Ri­to­na­vir verabreicht wird, ist die mögliche Wirkung von Ri­to­na­vir auf Clari­thro­mycin zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.5.1).

Schwangerschaft
Die Sicherheit von Clari­thro­mycin während der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen. Basierend auf un­ter­schied­lichen Daten aus Tierstudien sowie aufgrund von Er­fahrungen beim Men­schen kann die Möglichkeit von negativen Auswirkungen auf die em­bryofe­tale Entwicklung nicht ausgeschlossen werden. In einigen Beobachtungsstudien zur Beurteilung der Exposition ge­genüber Clari­thro­mycin im ersten und zweiten Drittel der Schwangerschaft wurde über ein erhöhtes Risiko ei­ner Fehlgeburt im Vergleich zu kei­ner Anwendung von Antibiotika oder der Einnahme anderer Antibiotika im glei­chen Zeitraum berichtet. Die vorliegenden epidemiologischen Studien über das Risiko schwerer angeborener Fehlbildungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Ma­kro­li­den einschließlich Clari­thro­mycin während der Schwangerschaft liefern widersprüchliche Ergebnisse.

Daher wird die Anwendung während der Schwangerschaft ohne eine vorhergehende sorgfältige Abwägung des Nutzens ge­gen die Risiken nicht empfohlen.

Stillzeit
Clari­thro­mycin geht in geringen Men­gen in die Muttermilch über. Schätzungen zufolge würde ein Säugling, der ausschließlich gestillt wird, et­wa 1,7 % der nach Körpergewicht berechneten Clari­thro­mycin-Dosis der Mutter erhalten. Beim mit Muttermilch ernährten Säugling kann es zu Ver­än­de­run­gen der Darmflora mit Durchfällen und zu ei­ner Sprosspilzbesiedlung kommen, so dass das Stillen eventuell unterbrochen werden muss. Die Möglichkeit ei­ner Sensibilisierung ist ebenfalls zu berücksichtigen. Bei Stillenden sollte der Nutzen der Be­handlung für die Mutter sorgfältig ge­gen das po­ten­zielle Risiko für das Kind abgewogen werden.

Fertilität
Fertilitätsstudien mit Ratten zeigten keine Hinweise auf schädliche Wirkungen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Das Risiko von Be­nom­men­heit, Schwindel, Verwirrtheit und Desorientierung, die im Zusammenhang mit dem Arzneimit­tel auftreten kön­nen, sollte berücksichtigt werden, bevor der Patient ein Fahrzeug führt oder Maschinen bedient.

a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Erwachsenen und Jugendlichen, die Clari­thro­mycin eingenommen haben, waren: Bauchschmerzen, Durchfall, Brechreiz, Übelkeit, Beeinträchtigung des Geschmackssinns. Die Nebenwirkungen sind nor­mal­erweise mild in der Intensität und stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil der Ma­kro­li­de überein.

Es wurden keine signifikanten Unterschiede im Auftreten der gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen in klinischen Studien zwischen den Patienten mit oder ohne vo­raus­ge­gan­ge­nen Infektionen mit Mykobakterien be­ob­ach­tet.

b) Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
In der folgenden Tabelle wurden alle Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Post-Marketing-Er­fahrungen sämtlicher Clari­thro­mycin-Darreichungsformen und -Stärken berücksichtigt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise mit Clari­thro­mycin in Zusammenhang gebracht werden, werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsangabe sind die Nebenwirkungen, wenn möglich, in absteigender Reihenfolge ihrer Bedeutung angegeben.

Im Zusammenhang mit Clari­thro­mycin berichtete unerwünschte Er­eignisse:

^*Da diese Reaktionen von ei­ner Population unbekannter Größe freiwillig berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig zu schätzen oder einen kausalen Zusammenhang zur Medikamentenexposition herzustellen. Die Patientenexposition für Clari­thro­mycin wird auf mehr als 1 Mrd. Patientenbehandlungstage geschätzt.
^**Bei einigen Berichten zur Rhabdomyolyse wurde Clari­thro­mycin gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln, die mit Rhabdomyolyse im Zusammenhang stehen (wie Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allo­pu­ri­nol), an­ge­wendet.
¹UAW nur beim Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung berichtet.
²UAW nur bei den Re­tard­ta­blet­ten berichtet.
³UAW nur beim Granulat zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen berichtet.
⁴UAW nur bei den Ta­blet­ten mit schneller Wirk­stoff­frei­set­zung berichtet.
^5,6 siehe Abschnitt c)

c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Phlebitis an der In­jektionsstelle, Schmerzen an der In­jektionsstelle, Schmerzen an der Gefäßpunktion und Entzündung an der In­jektionsstelle sind spezifisch für die intravenöse Darreichungsform von Clari­thro­mycin.

Bei einigen der Berichte über eine Rhabdomyolyse wurde Clari­thro­mycin gleichzeitig mit Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allo­pu­ri­nol verabreicht (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es gibt Berichte nach Markteinführung über Arzneimit­telwechselwirkungen und Wirkungen auf das ZNS (z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Einnahme von Clari­thro­mycin und Triazolam. Daher wird empfohlen, die Patienten auf verstärkte pharmakologische Effekte im ZNS zu beobachten (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppe: Nebenwirkungen bei immun­geschwächten Patienten (siehe Abschnitt e).

d) Kinder und Jugendliche
Es ist zu erwarten, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern denen bei Erwachsenen ent­sprechen.

e) Andere besondere Patientengruppen
Immun­geschwächte Patienten
Bei Patienten mit AIDS oder ei­ner anderen Immunschwäche, die wegen mykobakterieller Infektion über lange Zeit mit höheren Dosen Clari­thro­mycin behandelt wurden, war es oft schwierig, möglicherweise in Zusammenhang mit Clari­thro­mycin stehende Nebenwirkungen von Zeichen der zugrundeliegenden Humane-Immundefizienz-Vi­rus (HIV)-Er­krankung oder ei­ner interkurrenten Er­krankung zu unterscheiden.

Bei erwachsenen Patienten waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen unter der Be­handlung mit Tagesgesamtdosen von 1000 mg und 2000 mg Clari­thro­mycin: Übelkeit, Erbrechen, abnorme Geschmacksempfindungen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Ausschlag, Flatulenz, Kopf­schmerzen, Obstipation, Hörstörungen, Erhöhungen der Serum-Glutamat-Oxalace­tat-Transaminase (SGOT) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT). Weitere Nebenwirkungen mit geringer Häufigkeit waren Dyspnoe, Schlaflosigkeit und Mundtro­ckenheit. Die Inzidenzen waren bei mit 1000 mg bzw. 2000 mg behandelten Patienten vergleichbar, lagen aber bei Patienten, die Tagesgesamtdosen von 4000 mg Clari­thro­mycin erhielten, im Allgemeinen et­wa 3- bis 4-mal so hoch.

Bei diesen immun­geschwächten Patienten wurden die Laborwerte beurteilt, indem diejenigen Werte analysiert wurden, die außerhalb der ernstlich pathologischen Spiegel (d. h. der äußere obere oder untere Grenzwert) für den jeweiligen Test lagen. Auf der Ba­sis dieser Kriterien hatten et­wa 2% bis 3% der Patienten die 1000 mg oder 2000 mg Clari­thro­mycin täglich erhielten, ernstlich pathologisch erhöhte SGOT- und SGPT-Spiegel und eine pathologisch ernied­rigte Anzahl von weißen Blutkörperchen und Thrombozyten. Ein geringerer Prozentsatz der Patienten in diesen beiden Dosisgruppen hatte auch erhöhte Blutharn­stoff-Stick­stoff-Spiegel. Bei Patienten, die 4000 mg Clari­thro­mycin täglich erhielten, wurden et­was höhere Inzidenzen für pathologische Werte bei allen Parametern außer weißen Blutkörperchen festgestellt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen:
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Eine Überdosierung von Clari­thro­mycin führt in der Regel zu gas­tro­in­tes­ti­na­len Beschwerden.
Ein Patient mit anamnestisch bekannter bipolarer Störung nahm in suizidaler Absicht 8 g Clari­thro­mycin ein und zeigte daraufhin paranoides Verhalten, einen verwirrten Geisteszustand sowie Hypokaliämie und geringgradige Hypox­ämie.

Im Fall ei­ner Überdosierung von Klacid 500 mg soll die Infusion sofort abgebrochen und alle un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen ergriffen werden.

Clari­thro­mycin ist nicht aus­reichend hämo- oder peritoneal-dialysierbar.

Pharmakotherapeutische Grup­pe
Clari­thro­mycin zur systemischen Anwendung: Ma­kro­li­de mit ei­nem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code
J01FA09

Wirkungsweise
Der Wirkungsmechanismus von Clari­thro­mycin beruht auf der Hemmung der Pro­te­inbiosynthese durch Bindung an die 50S-Un­ter­ein­heit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Be­ziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirk­samkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirk­stoff­spie­gel oberhalb der minimalen Hemmkon­zentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen
Eine Resistenz ge­genüber Clari­thro­mycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Ma­kro­li­de betroffen sind (sog. M-Phänotyp)

• Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen ernied­rigt, wodurch es zur Resistenz ge­genüber Ma­kro­li­den (M), Lincosamiden (L) und Streptograminen der Grup­pe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp)

• Die enzymatische Inaktivierung von Ma­kro­li­den ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Clari­thro­mycin mit Azi­thro­mycin, Ery­thro­my­cin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp be­steht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clin­da­my­cin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spi­ra­my­cin be­steht eine par­tielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte der Emp­find­lichkeitstestung

Die Interpretationskriterien für die Emp­find­lichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkon­zentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Clari­thro­mycin festgelegt und sind hier aufgeführt:

https://www.ema.eu­ropa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Be­handlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirk­samkeit von Clari­thro­mycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Di­a­gno­se mit dem Nachweis des Erregers und dessen Emp­find­lichkeit ge­genüber Clari­thro­mycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Ba­sis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Mai 2025):

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von ei­ner Emp­find­lichkeit ausgegangen.
⁺ In mindestens ei­ner Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.
¹ Resistenzrate bereits bei einmalig vorbehandelten Patienten ≥ 50 %.
^Ω Bei Isolaten invasiver Er­krankungen liegt die Resistenzrate unter 10 %.
^≈ In mindestens ei­ner Region liegt die Resistenzrate bei über 10 %.

Die einmalige intravenöse Ap­pli­kation von Clari­thro­mycinlactobionat über einen Zeitraum von 30 Minuten erbrachte nach Messung von Clari­thro­mycin im Plasma folgende Werte:

Im Steady State wurden in ei­ner Studie mit 39 gesunden Pro­banden bei 2-mal täglicher intravenöser Ap­pli­kation von Clari­thro­mycinlactobionat nach Messung von Clari­thro­mycin im Plasma folgende Werte gefunden:

Verteilung
Bei ei­ner Clari­thro­mycin-Kon­zen­tra­tion im Plasma von 0,45 bis 4,5 µg pro ml beträgt die Bindung an Plas­ma­pro­tei­ne 72 %. Das Ausmaß der Bindung nimmt mit Zunahme der Konzen­tration im Plasma ab.

Experimentelle Untersuchungen und solche am Men­schen bele­gen die ausgezeichnete Ge­we­begängigkeit des Wirk­stoffs. Außer im Zentralnervensystem (bzw. im Liquor) werden in allen anderen untersuchten Ge­we­ben Kon­zen­tra­tio­nen erreicht, die um ein Mehrfaches über den Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma und bis zum 10‑fachen über den ent­sprechenden Konzen­trationen von Ery­thro­my­cin im Ge­we­be liegen.

Kon­zen­tra­tio­nen von Clari­thro­mycin im Ge­we­be (mg/kg) im Steady State nach oraler Ap­pli­kation von 2-mal 250 mg bzw. *2-mal 500 mg Clari­thro­mycin:

Metabolismus/Elimination
Clari­thro­mycin wird extensiv metabolisiert, und zwar vor allem über N-Deme­thylierung bzw. Oxidation in Position 14 des Mole­küls. Die Hy­dro­xylierung an Position C-14 verläuft stereospezifisch. Der Hauptmetabolit im Plasma ist das 14-Hy­dro­xy-(R)-Epimer von Clari­thro­mycin mit Spitzenkon­zentrationen von 0,6 µg/ml nach oraler Gabe von 2-mal 250 mg Clari­thro­mycin. Die Halbwertszeit des Metaboliten beträgt 5 bis 6 Stunden. Geringe Men­gen von Descladinosyl-Clari­thro­mycin wurden im Plasma nur nach der hohen, oral verabreichten Dosis von 1200 mg Clari­thro­mycin be­ob­ach­tet.

Bei gesunden Erwachsenen betrug die Plasmahalbwertszeit von Clari­thro­mycin nach oraler Gabe von täglich 1000 mg, aufge­teilt in 2 Einzeldosen, 4,5 bis 4,8 Stunden und für 14-Hy­dro­xy-Clari­thro­mycin ent­sprechend 6,9 bis 8,7 Stunden.

Das nicht-lineare, pharmakokinetische Verhalten von Clari­thro­mycin, verbunden mit der relativen Abnahme der 14-Hy­dro­xylierung und N-Deme­thylierung bei höheren Dosierungen, weist darauf hin, dass der Metabolismus von Clari­thro­mycin bei hohen Dosierungen eine Sättigung erreicht.

Messungen mit radioaktiv markierten Sub­stan­zen zeigen, dass die Elimination des Wirk­stof­fes überwiegend (70 – 80 %) mit den Fäzes erfolgt. 20 – 30 % werden unverändert über die Niere aus­geschieden.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (65 bis 81 Jahre) wurden nach oraler Gabe von 2-mal täglich 500 mg Clari­thro­mycin im Vergleich zu jüngeren Patienten (21 bis 29 Jahre) höhere Clari­thro­mycin-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma be­ob­ach­tet. Nach Gabe der 5. Dosis wurde in der Grup­pe der jüngeren Patienten eine C_max von 2,4 µg/ml und bei den älteren Patienten eine C_max von 3,28 µg/ml ermit­telt. Die Eliminationshalbwertszeit lag bei 4,9 bzw. 7,7 Stunden. Ähnliches gilt auch für den 14-Hy­dro­xy-Metaboliten. Diese Unterschiede könnten mit der physiologischen Abnahme der Nierenfunktion bei älteren Patienten in Zusammenhang stehen.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei oraler Ver­ab­rei­chung von 2-mal täglich 500 mg Clari­thro­mycin an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance 10 bis 122 ml/min) ergaben sich für die Parameter C_max, C_min, t_1/2 und AUC höhere Werte. Nach Anwen­dung über eine Dauer von 5 Tagen wurde bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz (Krea­tinin-Clearance 10 bis 29 ml/min) ein C_max-Wert von 8,3 µg/ml ge­mes­sen. Ähnliche Ver­änderungen wurden für die Kinetik des 14-Hy­dro­xy-Metaboliten festgestellt. Die meisten pharmakokinetischen Parameter wei­sen eine deutliche Korrelation mit der Krea­tinin-Clearance auf.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit alkoholbedingter, leichter Le­berschädigung wurden keine Veränderungen der pharmakokinetischen Daten von Clari­thro­mycin und dem 14-Hy­dro­xy-Metaboliten be­ob­ach­tet. Untersuchungen bei stark eingeschränkter Le­berfunktion liegen nicht vor.

In Tierstudien zeigte sich, dass die Toxizität von Clari­thro­mycin von der Dosis und der Dauer der Be­handlung abhängig ist. Bei allen Spezies war die Le­ber Zielor­gan toxischer Wirkungen; bei Hunden und Affen waren Läsionen in der Le­ber nach ei­ner Be­handlung von 14 Tagen nachweisbar. Jedoch waren die toxischen Dosen beim Tier eindeutig höher als die beim Men­schen empfohlenen therapeutischen Dosen. Bei Ratten, die mit 150 mg/kg/d Clari­thro­mycin behandelt wurden, zeigten sich kardiovaskuläre Missbildungen.

In-vitro- und In-vivo-Studien zum mutagenen Potential verliefen negativ.

Studien zur Repro­duktionstoxizität zeigten, dass Clari­thro­mycin in maternaltoxischen Dosen beim Ka­nin­chen und beim Affen zu erhöhten Raten von Fehlgeburten führt. In Studien an Ratten wurde keine Embryotoxizität oder Teratogenität festgestellt. Bei Mäusen traten bei der 70‑fachen klinischen Dosierung Gaumenspalten auf (Häufigkeit 3 – 30 %).

Eine Ampulle mit 10 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke.

Zur Auflösung von Klacid Pul­ver (Herstellung der 5%igen Stammlösung) darf nur ste­ri­les Was­ser für In­jektionszwe­cke verwendet werden. Lö­sungen, die an­or­ga­ni­sche Sal­ze und/oder Konservierungsstoffe enthalten, dürfen zur Herstellung der Stammlösung nicht verwendet werden.

Zur Verdünnung der 5%igen wässrigen Stammlösung (Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösungen) dürfen nur die unter Abschnitt 4.2 „Art der Anwendung“ angegebenen Lö­sungen verwendet werden.

Diesen gebrauchsfertigen Lö­sungen dürfen keine Arzneimit­tel oder sonstigen Stoffe zugemischt werden, außer wenn deren Kompatibilität aufgrund von Untersuchungen bekannt ist.

Dauer der Haltbarkeit im unversehrten Behältnis:
3 Jahre

Dauer der Haltbarkeit der 5%igen Stammlösung und der gebrauchsfertigen Zu­be­reitungen:
Die chemische und physikalische Stabilität wurde für die 5%ige Stammlösung für bis zu 48 Stunden bei 5 °C sowie für bis zu 24 Stunden bei 25 °C (Raumtemperatur) nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität wurde für die gebrauchsfertigen Infusionslösungen für bis zu 48 Stunden bei 5 °C sowie für bis 6 Stunden bei 25 °C (Raumtemperatur) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollten sowohl die 5%ige Stammlösung als auch die gebrauchsfertigen Infusionslösungen unmit­telbar nach ihrer Herstellung verwendet werden. Wenn diese Zu­be­reitungen nicht sofort eingesetzt werden, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Sofern die Herstellung dieser Zu­be­reitungen nicht unter kontrollierten und validierten, aseptischen Bedingungen erfolgt, sind die 5%ige Stammlösung nicht länger als 24 Stunden und die gebrauchsfertigen Infusionslösungen nicht länger als 6 Stunden bei je­weils 2 bis 8 °C und vor Licht geschützt aufzubewahren.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Die 5%ige Stammlösung und die gebrauchsfertigen Infusionslösungen bei 2 bis 8 °C (Kühlschrank) aufbewahren (siehe auch unter Abschnitt 4.2 „Art der Anwendung“).

Wie Klacid 500 mg, Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung, aussieht und Inhalt der Packung:

Klacid 500 mg be­steht aus ei­ner Durchstechflasche mit Pul­ver und ei­ner Ampulle mit Lö­sungs­mit­tel.

Die Durchstechflasche enthält 739,5 mg Clari­thro­mycinlactobionat ent­sprechend 500 mg Clari­thro­mycin als weißliches, festes, ge­frier­ge­trock­netes Pul­ver. Die Ampulle mit Lö­sungs­mit­tel enthält 10 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke.
Packung mit 1 Durchstechflasche mit Pul­ver und 1 Ampulle mit Was­ser für In­jektionszwe­cke.

Klinikpackung mit 10 (10x1) Durchstechflaschen mit Pul­ver und 10 (10x1) Ampullen mit Was­ser für In­jektionszwe­cke.

Nichtzutreffend.