SIFROL® Retardtabletten

SIFROL wird an­ge­wendet bei Erwachsenen zur symptomatischen Be­handlung des idiopathischen Morbus Parkinson, allein (ohne Le­vo­do­pa) oder in Kombination mit Le­vo­do­pa, d. h. während des gesamten Krankheitsverlaufs bis hin zum fortgeschrittenen Stadium, in dem die Wirkung von Le­vo­do­pa nachlässt oder unregelmäßig wird und Schwan­kun­gen der therapeutischen Wirkung auftreten (sog. End‑of‑Dose- oder On‑Off‑Phänomene).

Dosierung

SIFROL Re­tard­ta­blet­ten sind eine Pra­mi­pe­xol-Formulierung zur 1 × täglichen Einnahme.

Anfangsbehandlung
Beginnend mit ei­ner Initialdosis von 0,26 mg der Base (0,375 mg der Salzform) pro Tag sollte die Do­sis im Intervall von 5‑7 Tagen schrittweise erhöht werden. Unter der Voraussetzung, dass keine nicht to­le­rier­ba­ren Nebenwirkungen auftreten, sollte die Do­sis bis zum Erreichen ei­nes maximalen Be­handlungserfolges erhöht werden.

Ist eine wei­te­re Do­sissteigerung erforderlich, sollte die Tagesdosis in wöchentlichen Abständen um 0,52 mg der Base (0,75 mg der Salzform) bis zu ei­ner Höchstdosis von 3,15 mg der Base (4,5 mg der Salzform) pro Tag erhöht werden. Es sollte aber beachtet werden, dass die Inzidenz von Schläfrigkeit erhöht ist, wenn die Tagesdosis 1,05 mg der Base (1,5 mg der Salzform) überschreitet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, die bereits SIFROL Ta­blet­ten einnehmen, können über Nacht auf die SIFROL Re­tard­ta­blet­ten mit der glei­chen Tagesdosis umgestellt werden. Nach der Umstellung auf die SIFROL Re­tard­ta­blet­ten kann die Do­sis ent­sprechend dem therapeutischen Ansprechen des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dauerbehandlung
Die individuelle Pra­mi­pe­xol-Do­sis sollte zwischen 0,26 mg der Base (0,375 mg der Salzform) und maximal 3,15 mg der Base (4,5 mg der Salzform) pro Tag liegen. In klinischen Hauptstudien trat während der Do­siserhöhung die Wirk­samkeit bereits ab ei­ner Tagesdosis von 1,05 mg der Base (1,5 mg der Salzform) ein. Weitere Dosis­an­pas­sun­gen sollten in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen und dem Auftreten von Nebenwirkungen vorgenommen werden. In klinischen Studien wurden annähernd 5 % der Patienten mit weni­ger als 1,05 mg der Base (1,5 mg der Salzform) pro Tag behandelt. Bei fortgeschrittenem Morbus Parkinson kann eine Pra­mi­pe­xol-Do­sis von mehr als 1,05 mg der Base (1,5 mg der Salzform) pro Tag bei Patienten nützlich sein, bei denen eine Reduzierung der Le­vo­do­pa-Do­sis angestrebt wird. Es wird empfohlen, sowohl während der Do­siserhöhung als auch während der Dauerbehandlung mit SIFROL die Le­vo­do­pa-Do­sis in Abhängigkeit von der Reaktion des einzelnen Patienten zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Versäumte Do­sis
Wenn die Einnahme ei­ner Do­sis vergessen wurde, sollten SIFROL Re­tard­ta­blet­ten innerhalb von 12 Stunden nach der nor­mal­erweise vorgesehenen Zeit eingenommen werden. Nach 12 Stunden sollte die versäumte Do­sis ausgelassen werden und die nächste Do­sis sollte am Folgetag zu der nächsten vorgesehenen Zeit eingenommen werden.

Abbruch der Be­handlung
Ein plötzlicher Abbruch ei­ner dopaminergen Be­handlung kann zur Entwicklung ei­nes malignen neuroleptischen Syn­droms oder ei­nes Do­pa­min­ago­nis­tenentzugssyndroms führen. Die Pra­mi­pe­xol-Do­sis sollte schrittweise um 0,52 mg Pra­mi­pe­xol-Base (0,75 mg der Salzform) pro Tag re­du­ziert werden, bis zu ei­ner Tagesdosis von 0,52 mg Pra­mi­pe­xol-Base (0,75 mg der Salzform). Anschließend sollte die Do­sis um 0,26 mg Pra­mi­pe­xol-Base (0,375 mg der Salzform) pro Tag re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Ein Do­pa­min­ago­nis­tenentzugssyndrom kann auch während der schrittweisen Reduktion auftreten. Eine vorübergehende Do­siserhöhung kann erforderlich sein, bevor mit der schrittweisen Reduktion fortgefahren wird (siehe Abschnitt 4.4).

Beeinträchtigte Nierenfunktion
Die Ausscheidung von Pra­mi­pe­xol ist von der Nierenfunktion abhängig. Für die Anfangsbehandlung wird folgendes Do­sisschema empfohlen:

Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance > 50 ml/min ist keine Reduzierung der Tagesdosis oder der Einnahmefrequenz erforderlich.

Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min sollte die Be­handlung mit ei­ner SIFROL 0,26 mg Re­tard­ta­blet­te jeden zweiten Tag begonnen werden. Vorsicht ist geboten und therapeutisches Ansprechen sowie Verträglichkeit sollten sorgfältig bewertet werden, bevor die Do­sis nach ei­ner Woche auf eine tägliche Einnahme erhöht wird. Wenn eine wei­te­re Do­sissteigerung notwendig ist, sollen die Dosen in wöchentlichen Abständen um 0,26 mg Pra­mi­pe­xol-Base bis zu ei­ner maximalen Tagesdosis von 1,57 mg Pra­mi­pe­xol-Base (2,25 mg der Salzform) erhöht werden.

Die Be­handlung von Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min mit SIFROL Re­tard­ta­blet­ten wird nicht empfohlen, da keine Daten für diese Patientengruppe vorliegen. Die Anwendung von SIFROL Ta­blet­ten sollte in Betracht gezogen werden.

Wenn die Nierenfunktion während der Dauertherapie abnimmt, sollte den oben angegebenen Empfehlungen gefolgt werden.

Beeinträchtigte Le­berfunktion
Das Vorhandensein ei­ner Le­berinsuffizienz erfordert wahrscheinlich keine Anpassung der Do­sis, da ca. 90 % des resorbierten Wirk­stof­fes über die Nieren ausgeschieden werden. Der mögliche Einfluss ei­ner Le­berinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von SIFROL wurde jedoch nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von SIFROL bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es gibt im Anwendungsgebiet Morbus Parkinson keinen relevanten Nutzen von SIFROL Re­tard­ta­blet­ten bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Die Ta­blet­ten sollen als Ganzes mit Was­ser eingenommen werden und dürfen nicht gekaut, geteilt oder zerbrochen werden. Die Ta­blet­ten können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden und sollen jeden Tag et­wa zur glei­chen Zeit eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Wird SIFROL ei­nem Patienten mit Morbus Parkinson mit beeinträchtigter Nierenfunktion verschrieben, sollte die Dosierung ent­sprechend den Angaben in Abschnitt 4.2 re­du­ziert werden.

Halluzinationen
Halluzinationen sind bekannte Nebenwirkungen bei ei­ner Be­handlung mit Do­pa­min­ago­nis­ten und Le­vo­do­pa. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass (meist visuelle) Halluzinationen auftreten kön­nen.

Dyskinesien
Im fortgeschrittenen Stadium des Morbus Parkinson kön­nen unter der Kombinationstherapie mit Le­vo­do­pa während der Initialbehandlung mit SIFROL Dyskinesien vorkommen. Wenn sie auftreten, sollte die Le­vo­do­pa-Do­sis re­du­ziert werden.

Dystonie
Bei Patienten mit Morbus Parkinson wurde nach Einleitung der Therapie mit Pra­mi­pe­xol oder nach schrittweiser Erhöhung der Pra­mi­pe­xol-Do­sis ge­le­gentlich eine axiale Dystonie, einschließlich Antecollis, Kamptokormie und Pleurothotonus (Pisa-Syn­drom), berichtet. Obwohl eine Dystonie ein Symptom des Morbus Parkinson sein kann, besserten sich die Symptome bei diesen Patienten nach Reduktion der Do­sis oder nach Absetzen der Be­handlung mit Pra­mi­pe­xol. Falls eine Dystonie auftritt, sollte die dopaminerge Me­di­kation überprüft werden und eine Dosis­an­pas­sung für Pra­mi­pe­xol in Betracht gezogen werden.

Plötzliches Einschlafen und Som­no­lenz
Pra­mi­pe­xol wird mit übermä­ßi­ger Schläfrigkeit (Som­no­lenz) und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht, insbesondere bei Patienten mit Morbus Parkinson. Plötzliches Einschlafen während Alltagsaktivitäten, manchmal ohne Wahrnehmung von Warnzeichen, wurde ge­le­gentlich berichtet. Patienten müssen darüber informiert sein und unterrichtet werden, beim Führen von Kraftfahrzeugen oder Bedienen von Maschinen während der Be­handlung mit SIFROL Vorsicht walten zu lassen. Patienten, die über Som­no­lenz und/oder Episoden plötzlichen Einschlafens berichten, müssen vom Führen ei­nes Kraftfahrzeuges oder Bedienen von Maschinen absehen. Darüber hinaus ist eine Do­sisreduktion oder eine Beendigung der Therapie zu erwägen. Wegen möglicher additiver Effekte wird zu erhöhter Vorsicht geraten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel oder Al­ko­hol in Kombination mit Pra­mi­pe­xol einnehmen (siehe Abschnitte 4.5, 4.7 und 4.8).

Im­puls­kon­troll­störungen
Die Patienten sollten regelmäßig im Hinblick auf die Entwicklung von Im­puls­kon­troll­störungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Do­pa­min­ago­nis­ten einschließlich SIFROL behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Im­puls­kon­troll­störungen auftreten kön­nen, darunter pathologisches Spielen, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Ess­at­ta­cken und zwanghaftes Essen. Eine Do­sisreduktion oder ein schrittweises Absetzen sollte in Betracht gezogen werden, wenn solche Symptome auftreten.

Manisches Verhalten und Delir
Die Patienten sollten regelmäßig im Hinblick auf die Entwicklung von Manie und Delir überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Pra­mi­pe­xol behandelt werden, Manie und Delir auftreten kön­nen. Eine Do­sisreduktion oder ein schrittweises Absetzen sollte in Betracht gezogen werden, wenn solche Symptome auftreten.

Patienten mit psy­chotischen Störungen
Patienten mit psy­chotischen Störungen sollten mit Do­pa­min­ago­nis­ten nur behandelt werden, wenn der mögliche Nutzen die Risiken überwiegt. Die gleichzeitige Gabe von antipsy­chotischen Arzneimitteln und Pra­mi­pe­xol sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Augenärztliche Untersuchungen
Augenärztliche Untersuchungen werden in regelmäßigen Abständen empfohlen oder wenn Seh­stö­run­gen auftreten.

Schwere kardiovaskuläre Er­krankung
Im Falle ei­ner schweren kardiovaskulären Er­krankung ist Vorsicht geboten. Wegen des allgemeinen Risikos ei­nes lagebedingten Blutdruckabfalls bei dopaminerger Therapie ist es empfehlenswert, den Blutdruck besonders am Anfang der Therapie zu kontrollieren.

Malignes neuroleptisches Syn­drom
Symptome, die auf ein malignes neuroleptisches Syn­drom hinweisen, sind im Zusammenhang mit dem plötzlichen Absetzen ei­ner dopaminergen Therapie berichtet worden (siehe Abschnitt 4.2).

Do­pa­min­ago­nis­tenentzugssyndrom (dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS)
Unter Do­pa­min­ago­nis­ten einschließlich Pra­mi­pe­xol wurde von DAWS berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zum Absetzen der Be­handlung bei Patienten mit Morbus Parkinson sollte Pra­mi­pe­xol schrittweise re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass das Risiko für ein DAWS bei Patienten mit Im­puls­kon­troll­störungen sowie bei Patienten unter hohen Tagesdosen und/oder mit hohen kumulativen Dosen von Do­pa­min­ago­nis­ten erhöht sein kann. Die Entzugssymptome kön­nen Apathie, Angst, De­pression, Müdigkeit, Schwitzen und Schmerzen umfassen und sprechen nicht auf Le­vo­do­pa an. Vor der schrittweisen Reduktion und dem Absetzen von Pra­mi­pe­xol sollten die Patienten über mögliche Entzugssymptome aufgeklärt werden. Die Patienten sind während der schrittweisen Reduktion und des Absetzens engmaschig zu überwachen. Bei schweren und/oder anhaltenden Entzugssymptomen kann eine vorübergehende erneute Gabe von Pra­mi­pe­xol in der nied­rigsten wirksamen Do­sis in Betracht gezogen werden.

Ta­blet­tenteile im Stuhl
Einige Patienten haben Ta­blet­tenteile im Stuhl be­ob­ach­tet, die wie ganze SIFROL Re­tard­ta­blet­ten aussehen kön­nen. Wenn Patienten eine solche Beobachtung melden, sollte der Arzt das Ansprechen des Patienten auf die Therapie neu beurteilen.

Plas­ma­pro­teinbindung
Pra­mi­pe­xol ist in sehr geringem Maße (< 20 %) an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den und wird im Men­schen nur geringfügig metabolisiert. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die die Plas­ma­pro­teinbindung oder die Biotransformation beeinflussen, sind daher unwahrscheinlich. Da Anticho­linergika haupt­säch­lich metabolisch ausgeschieden werden, ist die Möglichkeit ei­ner Wechselwirkung begrenzt, obwohl eine Wechselwirkung mit Anticho­linergika nicht untersucht wurde. Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Se­le­gi­lin und Le­vo­do­pa.

In­hi­bi­toren bzw. Kompetitoren der aktiven renalen Ausscheidung
Ci­me­ti­din re­du­ziert die renale Clearance von Pra­mi­pe­xol um annähernd 34 %, wahrscheinlich durch Hemmung des katio­nischen sekretorischen Transportsystems der renalen Tubuli. Deshalb kön­nen Arzneimittel, die diese aktive renale Tubulussekretion hemmen oder auf diesem Wege ausgeschieden werden – wie z. B. Ci­me­ti­din, Amantadin, Mexiletin, Zi­do­vu­din, Cis­pla­tin, Chi­nin und Pro­cainamid – mit Pra­mi­pe­xol interagieren und zu ei­ner re­du­zierten Clearance von Pra­mi­pe­xol führen. Eine Reduzierung der Pra­mi­pe­xol-Do­sis sollte in Betracht gezogen werden, wenn diese Arzneimittel zusammen mit SIFROL verabreicht werden.

Kombination mit Le­vo­do­pa
Bei kombinierter Gabe von SIFROL und Le­vo­do­pa wird empfohlen, während ei­ner Dosis­er­höhung von SIFROL die Le­vo­do­pa-Do­sis zu verringern und die Do­sis anderer Antiparkinson-Therapeutika konstant zu halten.

Wegen möglicher additiver Effekte wird zu erhöhter Vorsicht geraten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel oder Al­ko­hol in Kombination mit Pra­mi­pe­xol einnehmen (siehe Abschnitte 4.4, 4.7 und 4.8).

Antipsy­chotische Arzneimittel
Die gleichzeitige Gabe von antipsy­chotischen Arzneimitteln und Pra­mi­pe­xol sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4), z. B. wenn antagonistische Effekte erwartet werden kön­nen.

Schwangerschaft
Die Auswirkung auf Schwangerschaft und Stillzeit wurde beim Men­schen nicht untersucht. Bei Ratten und Ka­nin­chen erwies sich Pra­mi­pe­xol als nicht teratogen, war aber in maternal-toxischen Dosen bei der Ratte für den Embryo toxisch (siehe Abschnitt 5.3). SIFROL sollte während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, die Therapie ist unbedingt erforderlich, d. h. der mögliche Nutzen rechtfertigt das po­ten­zielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit
Da Pra­mi­pe­xol beim Men­schen die Prolaktin-Se­kre­tion inhibiert, ist eine Hemmung der Laktation zu erwarten. Der Übertritt von Pra­mi­pe­xol in die Muttermilch wurde an Frauen nicht untersucht. Bei Ratten war die Kon­zen­tra­tion des radioaktiv markierten Wirk­stof­fes in der Milch höher als im Plasma.
Da keine Daten am Men­schen vorliegen, sollte SIFROL während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Ist eine Anwendung unvermeidbar, sollte abgestillt werden.

Fertilität
Es wurden keine Untersuchungen hinsichtlich der Wirkung auf die menschliche Fertilität durchgeführt. In tierexperimentellen Studien beeinflusste Pra­mi­pe­xol den weib­li­chen Zyklus und verringerte die weibliche Fertilität – wie von ei­nem Do­pa­min­ago­nis­ten zu erwarten ist. Allerdings zeigten diese Untersuchungen keinen Hinweis auf eine direkte oder indirekte schädliche Wirkung hinsichtlich männlicher Fertilität.

SIFROL kann einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Halluzinationen oder Som­no­lenz kön­nen auftreten.

Patienten, die mit SIFROL behandelt werden und über Som­no­lenz und/oder plötzliches Einschlafen berichten, müssen angewiesen werden, kein Kraftfahrzeug zu führen oder andere Tätigkeiten auszuüben, bei denen eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit sie selbst oder andere dem Risiko schwerwiegender Verletzungen oder des Todes aussetzt (z. B. Bedienen von Maschinen), bis diese wiederkehrenden Einschlafereignisse und die Som­no­lenz nicht mehr auftreten (siehe auch Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).

Basierend auf der Analyse von gepoolten, Plazebo-kontrollierten Studien mit insgesamt 1 778 Patienten mit Morbus Parkinson unter Pra­mi­pe­xol und 1 297 Patienten unter Plazebo, wurden Nebenwirkungen in beiden Grup­pen häufig berichtet. 67 % der Patienten unter Pra­mi­pe­xol und 54 % der Patienten unter Plazebo berichteten wenigstens eine Nebenwirkung.

Die Mehrheit der Nebenwirkungen beginnt üblicherweise bald nach Therapiebeginn und die meisten neigen dazu, sich bei fortgesetzter Therapie zurückzubilden.

Innerhalb der Sys­tem­or­gan­klas­sen werden die Nebenwirkungen ent­sprechend ihrer Häufigkeit (erwartete Zahl der Patienten, bei denen die Reaktion eintritt) in folgenden Kategorien aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die am häufigsten (≥ 5 %) berichteten Nebenwirkungen bei Patienten mit Morbus Parkinson, die unter Pra­mi­pe­xol häufiger auftraten als unter Plazebo, waren Übelkeit, Dyskinesien, Hypotonie, Schwindel, Som­no­lenz, Schlaflosigkeit, Obstipation, Halluzinationen, Kopf­schmerzen und Müdigkeit. Die Inzidenz für Som­no­lenz ist bei Tagesdosen über 1,5 mg Pra­mi­pe­xol als Salz erhöht (siehe Abschnitt 4.2). Häufige Nebenwirkungen bei Kombination mit Le­vo­do­pa waren Dyskinesien. Hypotonie kann zu Be­handlungsbeginn auftreten, besonders dann, wenn die Do­sistitration von Pra­mi­pe­xol zu schnell erfolgt.

¹ Diese Nebenwirkung wurde nach der Markteinführung be­ob­ach­tet. Mit 95 %iger Sicherheit ist die Häufigkeitskategorie nicht höher als ge­le­gentlich, sondern kann nied­ri­ger sein. Eine präzise Häufigkeitsschätzung ist nicht möglich, da diese Nebenwirkung nicht in ei­ner Datenbank für klinische Studien bei 2 762 Patienten mit Morbus Parkinson, die mit Pra­mi­pe­xol behandelt wurden, auftrat.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Som­no­lenz
Pra­mi­pe­xol wurde häufig mit Som­no­lenz und ge­le­gentlich mit exzessiver Tagesschläfrigkeit und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht (siehe auch Abschnitt 4.4).

Störungen der Libido
Die Anwendung von Pra­mi­pe­xol kann ge­le­gentlich mit Störungen der Libido (Zunahme oder Abnahme) verbunden sein.

Impulskontrollstörungen
Pathologisches Spielen (Spielsucht), gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Ess­at­ta­cken und zwanghaftes Essen können bei Patienten auftreten, die mit Do­pa­min­ago­nis­ten einschließlich SIFROL behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

In ei­ner retrospektiven Querschnitts- und Fallkontrollstudie mit 3 090 Patienten mit Morbus Parkinson wurden während der letzten 6 Monate bei 13,6 % aller Patienten unter Be­handlung mit dopaminergen und nicht‑dopaminergen Sub­stan­zen Anzeichen ei­ner Impulskontrollstörung festgestellt. Beobachtet wurden krankhaftes Spielen (Spielsucht), zwanghaftes Einkaufen, Ess­at­ta­cken und zwanghaftes sexuelles Verhalten (Hypersexualität). Mögliche unabhängige Risikofak­toren für Impulskontrollstörungen umfassten die Be­handlung mit dopaminergen Sub­stan­zen – insbesondere in höheren Dosierungen, nied­ri­geres Lebensalter (≤ 65 Jahre), Unverheiratetsein und eine selbst berichtete Familienanamnese bezüglich pathologischen Glücksspielverhaltens.

Do­pa­min­ago­nis­tenentzugssyndrom
Bei der schrittweisen Reduzierung oder beim Absetzen von Do­pa­min­ago­nis­ten wie Pra­mi­pe­xol können nicht‑mo­to­ri­sche Nebenwirkungen auftreten. Zu den Symptomen gehören Apathie, Angst, De­pression, Müdigkeit, Schwitzen und Schmerzen (siehe Abschnitt 4.4).

Herzversagen
In klinischen Studien und Er­fahrungen nach der Markteinführung wurde Herzversagen bei Patienten mit Pra­mi­pe­xol berichtet. In ei­ner pharmakoepidemiologischen Studie war die Anwendung von Pra­mi­pe­xol im Vergleich zur Nicht‑Einnahme von Pra­mi­pe­xol mit ei­nem erhöhten Risiko für Herzversagen assoziiert (be­ob­ach­tetes Risikoverhältnis 1,86; 95 %‑Konfidenzintervall: 1,21 bis 2,85).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Klinische Er­fahrungen mit mas­si­ver Überdosierung liegen nicht vor. Zu erwarten sind Nebenwirkungen, die mit dem pharmakodynamischen Profil von Do­pa­min­ago­nis­ten zusammenhängen, wie Übelkeit, Erbrechen, Hyperkinesie, Halluzinationen, Agi­tiert­heit und Hypotonie. Ein Antidot zur Be­handlung ei­ner Überdosierung von Do­pa­min­ago­nis­ten ist nicht bekannt. Treten Symptome ei­ner zen­tral­ner­vösen Stimulation auf, so kann die Ver­ab­rei­chung ei­nes Neuroleptikums angezeigt sein. Zur Be­handlung der Überdosierung kön­nen allgemeine unterstützende Maßnahmen, zusammen mit Magenspülung, in­tra­ve­nö­ser Flüs­sig­keitsgabe, der Ver­ab­rei­chung von Ak­tiv­koh­le und EKG‑Überwachung, erforderlich sein.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiparkinsonmittel, Do­pa­minagonist, ATC‑Code: N04BC05

Wirkmechanismus
Pra­mi­pe­xol ist ein Do­pa­minagonist, der mit hoher Selektivität und Spezifität an Do­pa­minrezeptoren der D₂‑Subfamilie, hier bevorzugt an die D₃‑Re­zep­tor­en, bindet. Pra­mi­pe­xol besitzt eine volle intrinsische Wirk­samkeit.

Pra­mi­pe­xol verringert die mo­to­ri­schen Störungen des Par­kin­so­nis­mus durch Stimulierung der Do­pa­minrezeptoren im Corpus striatum. Tierversuche zeigten, dass Pra­mi­pe­xol die Synthese, Freisetzung und den Turnover des Do­pa­mins hemmt.

Pharmakodynamische Wirkungen
Untersuchungen an Probanden zeigten eine dosis­ab­hängige Verringerung der Prolaktinkon­zentration. In ei­ner klinischen Studie an Probanden, in der SIFROL Re­tard­ta­blet­ten schneller als empfohlen (alle 3 Tage) bis auf 3,15 mg Pra­mi­pe­xol-Base (4,5 mg der Salzform) pro Tag auftitriert wurden, wurde ein Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz be­ob­ach­tet. Dieser Effekt wurde in Studien an Patienten nicht be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei Morbus Parkinson
Bei Patienten lindert Pra­mi­pe­xol Anzeichen und Symptome des idiopathischen Morbus Parkinson. In Plazebo-kontrollierten klinischen Studien wurden et­wa 1 800 Patienten (Stadien I–V nach Hoehn und Yahr) mit Pra­mi­pe­xol behandelt. Von diesen waren ca. 1 000 im fortgeschrittenen Er­krankungsstadium, erhielten eine be­glei­ten­de Le­vo­do­pa-Therapie und litten an mo­to­ri­schen Störungen.

In den kontrollierten klinischen Studien blieb die Wirk­samkeit von Pra­mi­pe­xol im Frühstadium und im fortgeschrittenen Stadium des Morbus Parkinson ca. 6 Monate erhalten. In offenen Langzeitstudien, die mehr als 3 Jahre andauerten, gab es keine Anzeichen ei­ner abnehmenden Wirk­samkeit.

In ei­ner kontrollierten, dop­pel­blinden klinischen Studie über 2 Jahre zeigte eine Erstbehandlung mit Pra­mi­pe­xol, verglichen mit ei­ner Erstbehandlung mit Le­vo­do­pa, eine signifikante Verzögerung des Einsetzens sowie eine Reduzierung der Häufigkeit von mo­to­ri­schen Kom­plikationen. Diese Verzögerung der mo­to­ri­schen Kom­plikationen unter Pra­mi­pe­xol ist abzuwägen ge­gen eine stärkere Verbesserung der mo­to­ri­schen Funktion unter Le­vo­do­pa (bezogen auf die mittlere Änderung des UPDRS‑Scores). Die Gesamthäufigkeit von Halluzinationen und Som­no­lenz war während der Einstellungsphase mit Pra­mi­pe­xol allgemein höher, während der Dauerbehandlung gab es jedoch keinen signifikanten Unterschied. Diese Punkte sollten zu Beginn ei­ner Pra­mi­pe­xol-Be­handlung bei Patienten mit Morbus Parkinson in Betracht gezogen werden.

Die Beurteilung der Sicherheit und Wirk­samkeit von SIFROL Re­tard­ta­blet­ten bei der Be­handlung von Morbus Parkinson erfolgte im Rahmen ei­nes multinationalen Arzneimittel-Entwicklungsprogramms, be­ste­hend aus drei ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien. Zwei dieser Studien wurden mit Patienten mit Morbus Parkinson im Frühstadium und eine Studie mit Patienten mit Morbus Parkinson im fortgeschrittenen Er­krankungsstadium durchgeführt.

In ei­ner dop­pel­blinden, Plazebo-kontrollierten Studie mit insgesamt 539 Patienten mit Morbus Parkinson im Frühstadium wurde nach ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 18 Wochen eine Überlegenheit von SIFROL Re­tard­ta­blet­ten ge­genüber Plazebo sowohl in Bezug auf die primären (UPDRS‑Score Teil II + III) als auch auf die wesentlichen sekundären (CGI‑I- und PGI‑I-Response-Raten) Wirk­samkeitsendpunkte nachgewiesen. Die Fortdauer der Wirk­samkeit wurde bei 33 Wochen lang behandelten Patienten nachgewiesen. SIFROL Re­tard­ta­blet­ten waren den unverzögert freisetzenden Pra­mi­pe­xol-Ta­blet­ten, ge­mes­sen am UPDRS‑Score Teil II + III nach der 33. Woche, nicht unterlegen.

In ei­ner dop­pel­blinden, Plazebo-kontrollierten Studie mit insgesamt 517 Patienten mit Morbus Parkinson im fortgeschrittenen Stadium, die eine Le­vo­do­pa-Begleitmedikation erhielten, wurde nach 18‑wöchiger Be­handlung eine Überlegenheit von SIFROL Re­tard­ta­blet­ten ge­genüber Plazebo sowohl in Bezug auf die primären (UPDRS‑Score Teil II + III) als auch auf die wesentlichen sekundären (Off‑Zeit) Wirk­samkeitsendpunkte nachgewiesen.

Die Wirk­samkeit und Verträglichkeit bei ei­ner Umstellung über Nacht von SIFROL Ta­blet­ten auf SIFROL Re­tard­ta­blet­ten bei gleicher Tagesdosierung wurde in ei­ner dop­pel­blinden klinischen Studie mit Patienten mit Morbus Parkinson im Frühstadium beurteilt.
Die Wirk­samkeit blieb bei 87 von 103 Patienten, die auf SIFROL Re­tard­ta­blet­ten umgestellt wurden, erhalten. Von diesen 87 Patienten veränderten 82,8 % ihre Dosierung nicht, 13,8 % erhöhten und 3,4 % verringerten ihre Do­sis.
Bei der Hälfte der 16 Patienten, die nicht das Kriterium der anhaltenden Wirk­samkeit, ge­mes­sen anhand des UPDRS‑Scores Teil II + III, erfüllten, wurde die Veränderung ge­genüber den Ausgangswerten zu Studienbeginn als klinisch nicht relevant eingeschätzt.
Lediglich bei ei­nem Patienten, der auf SIFROL Re­tard­ta­blet­ten umgestellt wurde, trat ein arzneimittelbedingtes unerwünschtes Er­eignis auf, das zum Absetzen führte.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für SIFROL eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen bei Morbus Parkinson gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption
Nach oraler Einnahme wird Pra­mi­pe­xol vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit ist > 90 %.

In ei­ner Phase‑I‑Studie, in der Pra­mi­pe­xol als unverzögert freisetzende Ta­blet­ten und als Re­tard­ta­blet­ten im Nüchternzustand untersucht wurde, waren die minimalen und die maximalen Plasmakon­zentrationen (C_min, C_max) sowie die Exposition (AUC) der glei­chen täglichen Do­sis von SIFROL Re­tard­ta­blet­ten (1 × täglich) und SIFROL Ta­blet­ten (3 × täglich) äquivalent.

Die 1 × tägliche Einnahme von SIFROL Re­tard­ta­blet­ten verursacht über einen Zeitraum von 24 Stunden weni­ger häufig Fluktuationen der Pra­mi­pe­xol-Plasmakon­zentration als die 3 × tägliche Einnahme der unverzögert freisetzenden Pra­mi­pe­xol-Ta­blet­ten.

Maximale Plasmakon­zentrationen treten et­wa 6 Stunden nach Einnahme von SIFROL Re­tard­ta­blet­ten (1 × täglich) auf. Der Gleichgewichtszustand (steady state of exposure) wird spätestens nach 5 Tagen durchgehender Dosierung erreicht.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat in der Regel keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Pra­mi­pe­xol. Die Einnahme ei­ner fettreichen Mahlzeit verursachte bei Probanden eine Erhöhung der maximalen Kon­zen­tra­tion (C_max) von et­wa 24 % nach der Einnahme ei­ner Einzeldosis und von et­wa 20 % nach wiederholter Anwendung, sowie eine zeitliche Verzögerung von ca. 2 Stunden bis zur Erreichung der maximalen Kon­zen­tra­tion. Die Gesamtexposition (AUC) wurde durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die Erhöhung der maximalen Kon­zen­tra­tion (C_max) wird nicht als klinisch relevant eingestuft. In den Phase‑III‑Studien, die die Sicherheit und Wirk­samkeit von SIFROL Re­tard­ta­blet­ten belegten, wurden die Patienten angewiesen, die Studienmedikation unabhängig von den Mahlzeiten einzunehmen.

Obwohl das Körpergewicht keinen Einfluss auf die AUC hat, zeigte es dennoch Auswirkungen auf das Verteilungsvolumen und damit die maximale Kon­zen­tra­tion (C_max). Ein um 30 kg vermindertes Körpergewicht führt zu ei­ner Erhöhung von C_max um 45 %. In den Phase‑III‑Studien bei Patienten mit Morbus Parkinson wurde jedoch kein klinisch relevanter Einfluss des Körpergewichts auf die therapeutische Wirkung und die Verträglichkeit von SIFROL Re­tard­ta­blet­ten gefunden.

Pra­mi­pe­xol verfügt über eine lineare Kinetik und die Plasmaspiegel weisen nur geringe interindividuelle Schwan­kun­gen auf.

Verteilung
Beim Men­schen ist die Pro­te­inbindung von Pra­mi­pe­xol sehr gering (< 20 %) und das Verteilungsvolumen ist groß (400 l). Bei Ratten wurde eine hohe Wirk­stoff­konzentration im Hirngewebe festgestellt (ca. das 8‑fache der Plasmakon­zentration).

Biotransformation
Pra­mi­pe­xol wird beim Men­schen nur in geringem Maße metabolisiert.

Elimination
Die renale Exkretion von unverändertem Pra­mi­pe­xol stellt den wesentlichsten Eliminationsweg dar. Etwa 90 % des ¹⁴C‑markierten Arzneimittels werden über die Nieren ausgeschieden, weni­ger als 2 % finden sich in den Fäzes. Die Gesamt-Clearance von Pra­mi­pe­xol liegt bei et­wa 500 ml/min und die renale Clearance beträgt ca. 400 ml/min. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) variiert zwischen 8 Stunden bei jüngeren Patienten und 12 Stunden bei älteren Men­schen.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten, dass Pra­mi­pe­xol haupt­säch­lich auf das ZNS und die weib­li­chen Fortpflanzungsor­gane eine funktionale Wirkung ausübte, die wahrscheinlich aus ei­nem überschießenden pharmakodynamischen Effekt des Arzneimittels resultierte.

Eine Abnahme des diastolischen und systolischen Blutdrucks und der Herzfrequenz wurde beim Minischwein be­ob­ach­tet. Eine Tendenz zur blutdrucksenkenden Wirkung wurde beim Affen festgestellt.

Die po­ten­ziellen Wirkungen von Pra­mi­pe­xol auf die Fortpflanzungsfähigkeit wurden an Ratten und Ka­nin­chen untersucht. Bei Ratten und Ka­nin­chen erwies sich Pra­mi­pe­xol als nicht teratogen, war aber in maternal-toxischen Dosen bei der Ratte für den Embryo toxisch. Aufgrund der Auswahl der Tierarten und der limitierten untersuchten Parameter konnten Nebenwirkungen von Pra­mi­pe­xol auf Schwangerschaft und männliche Fruchtbarkeit nicht aus­reichend geklärt werden.

Eine Verzögerung der sexuellen Entwicklung (z. B. Vorhautablösung, vaginale Durchgängigkeit) wurde bei Ratten be­ob­ach­tet. Die Bedeutung dieser Befunde für den Men­schen ist nicht bekannt.

Pra­mi­pe­xol zeigte keine Genotoxizität. In ei­ner Karzinogenitätsstudie entwickelten männliche Ratten Hyperplasien und Adenome der Leydig-Zel­len, was mit dem prolaktinhemmenden Effekt von Pra­mi­pe­xol erklärt werden kann. Der Befund ist für den Men­schen nicht klinisch relevant. Dieselbe Studie zeigte auch, dass Pra­mi­pe­xol bei ei­ner Dosierung von 2 mg/kg (der Salzform) und höher mit ei­ner Retinadegeneration bei Albinoratten assoziiert war. Letzteres wurde bei pigmentierten Ratten nicht be­ob­ach­tet, auch nicht in ei­ner 2 Jahre dauernden Karzinogenitätsstudie bei Albinomäusen oder bei anderen untersuchten Spezies.

Hypro­mel­lo­se 2208
Mais­stär­ke
Car­bo­mer 941
hoch­dis­per­ses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

OPA/Alu­mi­ni­um/PVC‑Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen.
Jeder Blisterstreifen enthält 10 Re­tard­ta­blet­ten.
Pa­ckun­gen mit 1, 3 oder 10 Blisterstreifen (10, 30 oder 100 Re­tard­ta­blet­ten).

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.