SIFROL® Tabletten

SIFROL wird an­ge­wendet bei Erwachsenen zur symptomatischen Be­handlung des idiopathischen Morbus Parkinson, allein (ohne Le­vo­do­pa) oder in Kombination mit Le­vo­do­pa, d. h. während des gesamten Krankheitsverlaufs bis hin zum fortgeschrittenen Stadium, in dem die Wirkung von Le­vo­do­pa nachlässt oder unregelmäßig wird und Schwan­kun­gen der therapeutischen Wirkung auftreten (sog. End‑of‑Dose- oder On‑Off‑Phänomene).

SIFROL wird an­ge­wendet bei Erwachsenen zur symptomatischen Be­handlung des mittelgradigen bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syn­droms in Dosierungen bis zu 0,54 mg der Base (0,75 mg der Salzform) (siehe Abschnitt 4.2).

Dosierung

Morbus Parkinson

Die Tagesdosis wird, aufgeteilt in drei gleich große Dosen, 3 × täglich eingenommen.

Anfangsbehandlung
Beginnend mit ei­ner Initialdosis von 0,264 mg der Base (0,375 mg der Salzform) pro Tag sollte die Do­sis im Intervall von 5‑7 Tagen schrittweise erhöht werden. Unter der Voraussetzung, dass keine nicht to­le­rier­ba­ren Nebenwirkungen auftreten, sollte die Do­sis bis zum Erreichen ei­nes maximalen Be­handlungserfolges erhöht werden.

Ist eine wei­te­re Do­sissteigerung erforderlich, sollte die Tagesdosis in wöchentlichen Abständen um 0,54 mg der Base (0,75 mg der Salzform) bis zu ei­ner Höchstdosis von 3,3 mg der Base (4,5 mg der Salzform) pro Tag erhöht werden. Es sollte aber beachtet werden, dass die Inzidenz von Schläfrigkeit erhöht ist, wenn die Tagesdosis 1,1 mg der Base (1,5 mg der Salzform) überschreitet (siehe Abschnitt 4.8).

Dauerbehandlung
Die individuelle Pra­mi­pe­xol-Do­sis sollte zwischen 0,264 mg der Base (0,375 mg der Salzform) und maximal 3,3 mg der Base (4,5 mg der Salzform) pro Tag liegen. In klinischen Hauptstudien trat während der Do­siserhöhung die Wirk­samkeit bereits ab ei­ner Tagesdosis von 1,1 mg der Base (1,5 mg der Salzform) ein. Weitere Dosis­an­pas­sun­gen sollten in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen und dem Auftreten von Nebenwirkungen vorgenommen werden. In klinischen Studien wurden annähernd 5 % der Patienten mit weni­ger als 1,1 mg der Base (1,5 mg der Salzform) pro Tag behandelt. Bei fortgeschrittenem Morbus Parkinson kann eine Pra­mi­pe­xol-Do­sis von mehr als 1,1 mg der Base (1,5 mg der Salzform) pro Tag bei Patienten nützlich sein, bei denen eine Reduzierung der Le­vo­do­pa-Do­sis angestrebt wird. Es wird empfohlen, sowohl während der Do­siserhöhung als auch während der Dauerbehandlung mit SIFROL die Le­vo­do­pa-Do­sis in Abhängigkeit von der Reaktion des einzelnen Patienten zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Abbruch der Be­handlung
Ein plötzlicher Abbruch ei­ner dopaminergen Be­handlung kann zur Entwicklung ei­nes malignen neuroleptischen Syn­droms oder ei­nes Do­pa­min­ago­nis­tenentzugssyndroms führen. Die Pra­mi­pe­xol-Do­sis sollte schrittweise um 0,54 mg Pra­mi­pe­xol-Base (0,75 mg der Salzform) pro Tag re­du­ziert werden, bis zu ei­ner Tagesdosis von 0,54 mg Pra­mi­pe­xol-Base (0,75 mg der Salzform). Anschließend sollte die Do­sis um 0,264 mg Pra­mi­pe­xol-Base (0,375 mg der Salzform) pro Tag re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Ein Do­pa­min­ago­nis­tenentzugssyndrom kann auch während der schrittweisen Reduktion auftreten. Eine vorübergehende Do­siserhöhung kann erforderlich sein, bevor mit der schrittweisen Reduktion fortgefahren wird (siehe Abschnitt 4.4).

Beeinträchtigte Nierenfunktion
Die Ausscheidung von Pra­mi­pe­xol ist von der Nierenfunktion abhängig. Für die Anfangsbehandlung wird folgendes Do­sisschema empfohlen:

Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance > 50 ml/min ist keine Reduzierung der Tagesdosis oder der Einnahmefrequenz erforderlich.

Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min sollte die initiale Tagesdosis von SIFROL auf zwei getrennte Einnahmen zu je 0,088 mg der Base (0,125 mg der Salzform) aufgeteilt werden (0,176 mg der Base bzw. 0,25 mg der Salzform pro Tag). Eine maximale Tagesdosis von 1,57 mg Pra­mi­pe­xol-Base (2,25 mg der Salzform) darf nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 20 ml/min sollte die Tagesdosis von SIFROL, beginnend mit 0,088 mg der Base (0,125 mg der Salzform) pro Tag, auf einmal verabreicht werden. Eine maximale Tagesdosis von 1,1 mg Pra­mi­pe­xol-Base (1,5 mg der Salzform) darf nicht überschritten werden.

Kommt es während der Erhaltungstherapie zu ei­ner Abnahme der Nierenfunktion, so sollte die Tagesdosis von SIFROL ent­sprechend dem Abfall der Krea­tinin-Clearance re­du­ziert werden, d. h. bei ei­ner Abnahme der Krea­tinin-Clearance um 30 % sollte die SIFROL-Tagesdosis ebenfalls um 30 % re­du­ziert werden. Beträgt die Krea­tinin-Clearance 20‑50 ml/min, kann die Tagesdosis auf zwei Einnahmen verteilt werden, und bei ei­ner Krea­tinin-Clearance < 20 ml/min kann die Tagesdosis auf einmal eingenommen werden.

Beeinträchtigte Le­berfunktion
Das Vorhandensein ei­ner Le­berinsuffizienz erfordert wahrscheinlich keine Anpassung der Do­sis, da ca. 90 % des resorbierten Wirk­stof­fes über die Nieren ausgeschieden werden. Der mögliche Einfluss ei­ner Le­berinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von SIFROL wurde jedoch nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von SIFROL bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es gibt im Anwendungsgebiet Morbus Parkinson keinen relevanten Nutzen von SIFROL bei Kindern und Jugendlichen.

Restless-Legs-Syn­drom

Die empfohlene Initialdosis von SIFROL beträgt 1 × täglich 0,088 mg der Base (0,125 mg der Salzform), die 2‑3 Stunden vor dem Zubettgehen eingenommen wird. Bei Patienten, die eine zusätzliche symptomatische Erleichterung benötigen, kann die Do­sis alle 4‑7 Tage bis zu ei­ner maximalen Tagesdosis von 0,54 mg der Base (0,75 mg der Salzform) erhöht werden (siehe nachfolgende Tabelle). Es sollte die nied­rigste wirksame Do­sis an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4 „Augmentation bei Restless-Legs-Syn­drom“).

Das Ansprechen des Patienten sollte nach ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 3 Monaten evaluiert und die Notwendigkeit ei­ner Fortsetzung der Be­handlung überdacht werden. Wird die Be­handlung länger als einige Tage unterbrochen, so sollte ent­sprechend dem oben angeführten Dosierungsschema eine neuerliche Therapie-Einleitung mittels Do­sistitration durchgeführt werden.

Abbruch der Be­handlung
Da die Tagesdosis für die Be­handlung des Restless-Legs-Syn­droms 0,54 mg der Base (0,75 mg der Salzform) nicht überschreitet, kann SIFROL ohne schrittweise Reduktion der Do­sis abgesetzt werden. In ei­ner Plazebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen wurde nach abrupter Beendigung der Be­handlung bei 10 % der Patienten (14 von 135) ein Rebound der RLS‑Symptome (Verschlechterung des Schwe­re­gra­des der Symptome im Vergleich zu Studienbeginn) be­ob­ach­tet. Dieser Effekt trat über alle Do­sisstufen hinweg ähnlich ausgeprägt auf.

Beeinträchtigte Nierenfunktion
Die Ausscheidung von Pra­mi­pe­xol ist von der Nierenfunktion abhängig. Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance > 20 ml/min ist keine Reduzierung der Tagesdosis erforderlich.
Die Anwendung von SIFROL bei Hämodialyse-Patienten oder Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Beeinträchtigte Le­berfunktion
Das Vorhandensein ei­ner Le­berinsuffizienz erfordert keine Anpassung der Do­sis, da ca. 90 % des resorbierten Wirk­stof­fes über die Nieren ausgeschieden werden.

Kinder und Jugendliche
SIFROL wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Feh­lens von Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit.

Tourette-Syn­drom

Kinder und Jugendliche
SIFROL wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, weil die Sicherheit und Wirk­samkeit bei dieser Patientengruppe nicht belegt ist. SIFROL darf wegen der negativen Nutzen-Risiko-Abwägung beim Tourette-Syn­drom bei Kindern und Jugendlichen mit dieser Krankheit nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Die Ta­blet­ten sollen zu oder unabhängig von den Mahlzeiten mit Was­ser eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Wird SIFROL ei­nem Patienten mit Morbus Parkinson mit beeinträchtigter Nierenfunktion verschrieben, sollte die Dosierung ent­sprechend den Angaben in Abschnitt 4.2 re­du­ziert werden.

Halluzinationen
Halluzinationen sind bekannte Nebenwirkungen bei ei­ner Be­handlung mit Do­pa­min­ago­nis­ten und Le­vo­do­pa. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass (meist visuelle) Halluzinationen auftreten kön­nen.

Dyskinesien
Im fortgeschrittenen Stadium des Morbus Parkinson kön­nen unter der Kombinationstherapie mit Le­vo­do­pa während der Initialbehandlung mit SIFROL Dyskinesien vorkommen. Wenn sie auftreten, sollte die Le­vo­do­pa-Do­sis re­du­ziert werden.

Dystonie
Bei Patienten mit Morbus Parkinson wurde nach Einleitung der Therapie mit Pra­mi­pe­xol oder nach schrittweiser Erhöhung der Pra­mi­pe­xol-Do­sis ge­le­gentlich eine axiale Dystonie, einschließlich Antecollis, Kamptokormie und Pleurothotonus (Pisa-Syn­drom), berichtet. Obwohl eine Dystonie ein Symptom des Morbus Parkinson sein kann, besserten sich die Symptome bei diesen Patienten nach Reduktion der Do­sis oder nach Absetzen der Be­handlung mit Pra­mi­pe­xol. Falls eine Dystonie auftritt, sollte die dopaminerge Me­di­kation überprüft werden und eine Dosis­an­pas­sung für Pra­mi­pe­xol in Betracht gezogen werden.

Plötzliches Einschlafen und Som­no­lenz
Pra­mi­pe­xol wird mit übermä­ßi­ger Schläfrigkeit (Som­no­lenz) und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht, insbesondere bei Patienten mit Morbus Parkinson. Plötzliches Einschlafen während Alltagsaktivitäten, manchmal ohne Wahrnehmung von Warnzeichen, wurde ge­le­gentlich berichtet. Patienten müssen darüber informiert sein und unterrichtet werden, beim Führen von Kraftfahrzeugen oder Bedienen von Maschinen während der Be­handlung mit SIFROL Vorsicht walten zu lassen. Patienten, die über Som­no­lenz und/oder Episoden plötzlichen Einschlafens berichten, müssen vom Führen ei­nes Kraftfahrzeuges oder Bedienen von Maschinen absehen. Darüber hinaus ist eine Do­sisreduktion oder eine Beendigung der Therapie zu erwägen. Wegen möglicher additiver Effekte wird zu erhöhter Vorsicht geraten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel oder Al­ko­hol in Kombination mit Pra­mi­pe­xol einnehmen (siehe Abschnitte 4.5, 4.7 und 4.8).

Im­puls­kon­troll­störungen
Die Patienten sollten regelmäßig im Hinblick auf die Entwicklung von Im­puls­kon­troll­störungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Do­pa­min­ago­nis­ten einschließlich SIFROL behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Im­puls­kon­troll­störungen auftreten kön­nen, darunter pathologisches Spielen, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Ess­at­ta­cken und zwanghaftes Essen. Eine Do­sisreduktion oder ein schrittweises Absetzen sollte in Betracht gezogen werden, wenn solche Symptome auftreten.

Manisches Verhalten und Delir
Die Patienten sollten regelmäßig im Hinblick auf die Entwicklung von Manie und Delir überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Pra­mi­pe­xol behandelt werden, Manie und Delir auftreten kön­nen. Eine Do­sisreduktion oder ein schrittweises Absetzen sollte in Betracht gezogen werden, wenn solche Symptome auftreten.

Patienten mit psy­chotischen Störungen
Patienten mit psy­chotischen Störungen sollten mit Do­pa­min­ago­nis­ten nur behandelt werden, wenn der mögliche Nutzen die Risiken überwiegt. Die gleichzeitige Gabe von antipsy­chotischen Arzneimitteln und Pra­mi­pe­xol sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Augenärztliche Untersuchungen
Augenärztliche Untersuchungen werden in regelmäßigen Abständen empfohlen oder wenn Seh­stö­run­gen auftreten.

Schwere kardiovaskuläre Er­krankung
Im Falle ei­ner schweren kardiovaskulären Er­krankung ist Vorsicht geboten. Wegen des allgemeinen Risikos ei­nes lagebedingten Blutdruckabfalls bei dopaminerger Therapie ist es empfehlenswert, den Blutdruck besonders am Anfang der Therapie zu kontrollieren.

Malignes neuroleptisches Syn­drom
Symptome, die auf ein malignes neuroleptisches Syn­drom hinweisen, sind im Zusammenhang mit dem plötzlichen Absetzen ei­ner dopaminergen Therapie berichtet worden (siehe Abschnitt 4.2).

Do­pa­min­ago­nis­tenentzugssyndrom (dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS)
Unter Do­pa­min­ago­nis­ten einschließlich Pra­mi­pe­xol wurde von DAWS berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zum Absetzen der Be­handlung bei Patienten mit Morbus Parkinson sollte Pra­mi­pe­xol schrittweise re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass das Risiko für ein DAWS bei Patienten mit Im­puls­kon­troll­störungen sowie bei Patienten unter hohen Tagesdosen und/oder mit hohen kumulativen Dosen von Do­pa­min­ago­nis­ten erhöht sein kann. Die Entzugssymptome kön­nen Apathie, Angst, De­pression, Müdigkeit, Schwitzen und Schmerzen umfassen und sprechen nicht auf Le­vo­do­pa an. Vor der schrittweisen Reduktion und dem Absetzen von Pra­mi­pe­xol sollten die Patienten über mögliche Entzugssymptome aufgeklärt werden. Die Patienten sind während der schrittweisen Reduktion und des Absetzens engmaschig zu überwachen. Bei schweren und/oder anhaltenden Entzugssymptomen kann eine vorübergehende erneute Gabe von Pra­mi­pe­xol in der nied­rigsten wirksamen Do­sis in Betracht gezogen werden.

Augmentation bei Restless-Legs-Syn­drom
Die Be­handlung des Restless-Legs-Syn­droms mit Pra­mi­pe­xol kann zu ei­ner Augmentation führen. Augmentation bedeutet einen früheren abendlichen (oder sogar am Nachmittag) auftretenden Beginn der Symptome, Verstärkung der Symptome und Ausbreitung der Symptome auf andere Ex­tre­mi­tä­ten.
Das Risiko ei­ner Augmentation kann mit hö­he­rer Do­sis steigen. Vor Be­handlungsbeginn sollten Patienten über das mögliche Auftreten ei­ner Augmentation informiert und angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen ei­ner Augmentation ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf eine Augmentation sollte eine Anpassung der Dosierung auf die nied­rigste wirksame Do­sis oder ein Absetzen von Pra­mi­pe­xol erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Plas­ma­pro­teinbindung
Pra­mi­pe­xol ist in sehr geringem Maße (< 20 %) an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den und wird im Men­schen nur geringfügig metabolisiert. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die die Plas­ma­pro­teinbindung oder die Biotransformation beeinflussen, sind daher unwahrscheinlich. Da Anticho­linergika haupt­säch­lich metabolisch ausgeschieden werden, ist die Möglichkeit ei­ner Wechselwirkung begrenzt, obwohl eine Wechselwirkung mit Anticho­linergika nicht untersucht wurde. Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Se­le­gi­lin und Le­vo­do­pa.

In­hi­bi­toren bzw. Kompetitoren der aktiven renalen Ausscheidung
Ci­me­ti­din re­du­ziert die renale Clearance von Pra­mi­pe­xol um annähernd 34 %, wahrscheinlich durch Hemmung des katio­nischen sekretorischen Transportsystems der renalen Tubuli. Deshalb kön­nen Arzneimittel, die diese aktive renale Tubulussekretion hemmen oder auf diesem Wege ausgeschieden werden – wie z. B. Ci­me­ti­din, Amantadin, Mexiletin, Zi­do­vu­din, Cis­pla­tin, Chi­nin und Pro­cainamid – mit Pra­mi­pe­xol interagieren und zu ei­ner re­du­zierten Clearance von Pra­mi­pe­xol führen. Eine Reduzierung der Pra­mi­pe­xol-Do­sis sollte in Betracht gezogen werden, wenn diese Arzneimittel zusammen mit SIFROL verabreicht werden.

Kombination mit Le­vo­do­pa
Bei kombinierter Gabe von SIFROL und Le­vo­do­pa wird empfohlen, während ei­ner Dosis­er­höhung von SIFROL die Le­vo­do­pa-Do­sis zu verringern und die Do­sis anderer Antiparkinson-Therapeutika konstant zu halten.

Wegen möglicher additiver Effekte wird zu erhöhter Vorsicht geraten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel oder Al­ko­hol in Kombination mit Pra­mi­pe­xol einnehmen (siehe Abschnitte 4.4, 4.7 und 4.8).

Antipsy­chotische Arzneimittel
Die gleichzeitige Gabe von antipsy­chotischen Arzneimitteln und Pra­mi­pe­xol sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4), z. B. wenn antagonistische Effekte erwartet werden kön­nen.

Schwangerschaft
Die Auswirkung auf Schwangerschaft und Stillzeit wurde beim Men­schen nicht untersucht. Bei Ratten und Ka­nin­chen erwies sich Pra­mi­pe­xol als nicht teratogen, war aber in maternal-toxischen Dosen bei der Ratte für den Embryo toxisch (siehe Abschnitt 5.3). SIFROL sollte während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, die Therapie ist unbedingt erforderlich, d. h. der mögliche Nutzen rechtfertigt das po­ten­zielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit
Da Pra­mi­pe­xol beim Men­schen die Prolaktin-Se­kre­tion inhibiert, ist eine Hemmung der Laktation zu erwarten. Der Übertritt von Pra­mi­pe­xol in die Muttermilch wurde an Frauen nicht untersucht. Bei Ratten war die Kon­zen­tra­tion des radioaktiv markierten Wirk­stof­fes in der Milch höher als im Plasma.
Da keine Daten am Men­schen vorliegen, sollte SIFROL während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Ist eine Anwendung unvermeidbar, sollte abgestillt werden.

Fertilität
Es wurden keine Untersuchungen hinsichtlich der Wirkung auf die menschliche Fertilität durchgeführt. In tierexperimentellen Studien beeinflusste Pra­mi­pe­xol den weib­li­chen Zyklus und verringerte die weibliche Fertilität – wie von ei­nem Do­pa­min­ago­nis­ten zu erwarten ist. Allerdings zeigten diese Untersuchungen keinen Hinweis auf eine direkte oder indirekte schädliche Wirkung hinsichtlich männlicher Fertilität.

SIFROL kann einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Halluzinationen oder Som­no­lenz kön­nen auftreten.

Patienten, die mit SIFROL behandelt werden und über Som­no­lenz und/oder plötzliches Einschlafen berichten, müssen angewiesen werden, kein Kraftfahrzeug zu führen oder andere Tätigkeiten auszuüben, bei denen eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit sie selbst oder andere dem Risiko schwerwiegender Verletzungen oder des Todes aussetzt (z. B. Bedienen von Maschinen), bis diese wiederkehrenden Einschlafereignisse und die Som­no­lenz nicht mehr auftreten (siehe auch Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).

Basierend auf der Analyse von gepoolten, Plazebo-kontrollierten Studien mit insgesamt 1 923 Patienten unter Pra­mi­pe­xol und 1 354 Patienten unter Plazebo, wurden Nebenwirkungen in beiden Grup­pen häufig berichtet. 63 % der Patienten unter Pra­mi­pe­xol und 52 % der Patienten unter Plazebo berichteten wenigstens eine Nebenwirkung.

Die Mehrheit der Nebenwirkungen beginnt üblicherweise bald nach Therapiebeginn und die meisten neigen dazu, sich bei fortgesetzter Therapie zurückzubilden.

Innerhalb der Sys­tem­or­gan­klas­sen werden die Nebenwirkungen ent­sprechend ihrer Häufigkeit (erwartete Zahl der Patienten, bei denen die Reaktion eintritt) in folgenden Kategorien aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten mit Morbus Parkinson
Die am häufigsten (≥ 5 %) berichteten Nebenwirkungen bei Patienten mit Morbus Parkinson, die unter Pra­mi­pe­xol häufiger auftraten als unter Plazebo, waren Übelkeit, Dyskinesien, Hypotonie, Schwindel, Som­no­lenz, Schlaflosigkeit, Obstipation, Halluzinationen, Kopf­schmerzen und Müdigkeit. Die Inzidenz für Som­no­lenz ist bei Tagesdosen über 1,5 mg Pra­mi­pe­xol als Salz erhöht (siehe Abschnitt 4.2). Häufige Nebenwirkungen bei Kombination mit Le­vo­do­pa waren Dyskinesien. Hypotonie kann zu Be­handlungsbeginn auftreten, besonders dann, wenn die Do­sistitration von Pra­mi­pe­xol zu schnell erfolgt.

Tabelle 1: Morbus Parkinson

¹ Diese Nebenwirkung wurde nach der Markteinführung be­ob­ach­tet. Mit 95 %iger Sicherheit ist die Häufigkeitskategorie nicht höher als ge­le­gentlich, sondern kann nied­ri­ger sein. Eine präzise Häufigkeitsschätzung ist nicht möglich, da diese Nebenwirkung nicht in ei­ner Datenbank für klinische Studien bei 2 762 Patienten mit Morbus Parkinson, die mit Pra­mi­pe­xol behandelt wurden, auftrat.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten mit Restless-Legs-Syn­drom
Die am häufigsten (≥ 5 %) berichteten Nebenwirkungen bei Patienten mit Restless-Legs-Syn­drom unter Pra­mi­pe­xol waren Übelkeit, Kopf­schmerzen, Schwindel und Müdigkeit. Übelkeit und Müdigkeit wurden bei mit SIFROL behandelten weib­li­chen Patienten häufiger (20,8 % bzw. 10,5 %) berichtet, verglichen mit männlichen Patienten (6,7 % bzw. 7,3 %).

Tabelle 2: Restless-Legs-Syn­drom

¹ Diese Nebenwirkung wurde nach der Markteinführung be­ob­ach­tet. Mit 95 %iger Sicherheit ist die Häufigkeitskategorie nicht höher als ge­le­gentlich, sondern kann nied­ri­ger sein. Eine präzise Häufigkeitsschätzung ist nicht möglich, da diese Nebenwirkung nicht in ei­ner Datenbank für klinische Studien bei 1 395 Patienten mit Restless-Legs-Syn­drom, die mit Pra­mi­pe­xol behandelt wurden, auftrat.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Som­no­lenz
Pra­mi­pe­xol wurde häufig mit Som­no­lenz und ge­le­gentlich mit exzessiver Tagesschläfrigkeit und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht (siehe auch Abschnitt 4.4).

Störungen der Libido
Die Anwendung von Pra­mi­pe­xol kann ge­le­gentlich mit Störungen der Libido (Zunahme oder Abnahme) verbunden sein.

Impulskontrollstörungen
Pathologisches Spielen (Spielsucht), gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Ess­at­ta­cken und zwanghaftes Essen können bei Patienten auftreten, die mit Do­pa­min­ago­nis­ten einschließlich SIFROL behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

In ei­ner retrospektiven Querschnitts- und Fallkontrollstudie mit 3 090 Patienten mit Morbus Parkinson wurden während der letzten 6 Monate bei 13,6 % aller Patienten unter Be­handlung mit dopaminergen und nicht‑dopaminergen Sub­stan­zen Anzeichen ei­ner Impulskontrollstörung festgestellt. Beobachtet wurden krankhaftes Spielen (Spielsucht), zwanghaftes Einkaufen, Ess­at­ta­cken und zwanghaftes sexuelles Verhalten (Hypersexualität). Mögliche unabhängige Risikofak­toren für Impulskontrollstörungen umfassten die Be­handlung mit dopaminergen Sub­stan­zen – insbesondere in höheren Dosierungen, nied­ri­geres Lebensalter (≤ 65 Jahre), Unverheiratetsein und eine selbst berichtete Familienanamnese bezüglich pathologischen Glücksspielverhaltens.

Do­pa­min­ago­nis­tenentzugssyndrom
Bei der schrittweisen Reduzierung oder beim Absetzen von Do­pa­min­ago­nis­ten wie Pra­mi­pe­xol können nicht‑mo­to­ri­sche Nebenwirkungen auftreten. Zu den Symptomen gehören Apathie, Angst, De­pression, Müdigkeit, Schwitzen und Schmerzen (siehe Abschnitt 4.4).

Herzversagen
In klinischen Studien und Er­fahrungen nach der Markteinführung wurde Herzversagen bei Patienten mit Pra­mi­pe­xol berichtet. In ei­ner pharmakoepidemiologischen Studie war die Anwendung von Pra­mi­pe­xol im Vergleich zur Nicht‑Einnahme von Pra­mi­pe­xol mit ei­nem erhöhten Risiko für Herzversagen assoziiert (be­ob­ach­tetes Risikoverhältnis 1,86; 95 %‑Konfidenzintervall: 1,21 bis 2,85).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Klinische Er­fahrungen mit mas­si­ver Überdosierung liegen nicht vor. Zu erwarten sind Nebenwirkungen, die mit dem pharmakodynamischen Profil von Do­pa­min­ago­nis­ten zusammenhängen, wie Übelkeit, Erbrechen, Hyperkinesie, Halluzinationen, Agi­tiert­heit und Hypotonie. Ein Antidot zur Be­handlung ei­ner Überdosierung von Do­pa­min­ago­nis­ten ist nicht bekannt. Treten Symptome ei­ner zen­tral­ner­vösen Stimulation auf, so kann die Ver­ab­rei­chung ei­nes Neuroleptikums angezeigt sein. Zur Be­handlung der Überdosierung kön­nen allgemeine unterstützende Maßnahmen, zusammen mit Magenspülung, in­tra­ve­nö­ser Flüs­sig­keitsgabe, der Ver­ab­rei­chung von Ak­tiv­koh­le und EKG‑Überwachung, erforderlich sein.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiparkinsonmittel, Do­pa­minagonist, ATC‑Code: N04BC05

Wirkmechanismus
Pra­mi­pe­xol ist ein Do­pa­minagonist, der mit hoher Selektivität und Spezifität an Do­pa­minrezeptoren der D₂‑Subfamilie, hier bevorzugt an die D₃‑Re­zep­tor­en, bindet. Pra­mi­pe­xol besitzt eine volle intrinsische Wirk­samkeit.

Pra­mi­pe­xol verringert die mo­to­ri­schen Störungen des Par­kin­so­nis­mus durch Stimulierung der Do­pa­minrezeptoren im Corpus striatum. Tierversuche zeigten, dass Pra­mi­pe­xol die Synthese, Freisetzung und den Turnover des Do­pa­mins hemmt.

Der Wirkmechanismus von Pra­mi­pe­xol bei der Be­handlung des Restless-Legs-Syn­droms ist unbekannt. Es liegen neu­ropharmakologische Hinweise auf eine primäre Einbeziehung des dopaminergen Systems vor.

Pharmakodynamische Wirkungen
Untersuchungen an Probanden zeigten eine dosis­ab­hängige Verringerung der Prolaktinkon­zentration. In ei­ner klinischen Studie an Probanden, in der SIFROL Re­tard­ta­blet­ten schneller als empfohlen (alle 3 Tage) bis auf 3,15 mg Pra­mi­pe­xol-Base (4,5 mg der Salzform) pro Tag auftitriert wurden, wurde ein Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz be­ob­ach­tet. Dieser Effekt wurde in Studien an Patienten nicht be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei Morbus Parkinson
Pra­mi­pe­xol lindert die Anzeichen und Symptome des idiopathischen Morbus Parkinson. Plazebo-kontrollierte klinische Studien umfassten ca. 1 800 Patienten (Stadium I‑V nach Hoehn und Yahr), die mit Pra­mi­pe­xol behandelt wurden. Von diesen waren ca. 1 000 im fortgeschrittenen Er­krankungsstadium, erhielten eine be­glei­ten­de Le­vo­do­pa-Therapie und litten an mo­to­ri­schen Störungen.

In den kontrollierten klinischen Studien blieb die Wirk­samkeit von Pra­mi­pe­xol im Frühstadium und im fortgeschrittenen Stadium des Morbus Parkinson ca. 6 Monate erhalten. In offenen Langzeitstudien, die mehr als 3 Jahre andauerten, gab es keine Anzeichen ei­ner abnehmenden Wirk­samkeit.

In ei­ner kontrollierten, dop­pel­blinden klinischen Studie über 2 Jahre zeigte eine Erstbehandlung mit Pra­mi­pe­xol, verglichen mit ei­ner Erstbehandlung mit Le­vo­do­pa, eine signifikante Verzögerung des Einsetzens sowie eine Reduzierung der Häufigkeit von mo­to­ri­schen Kom­plikationen. Diese Verzögerung der mo­to­ri­schen Kom­plikationen unter Pra­mi­pe­xol ist abzuwägen ge­gen eine stärkere Verbesserung der mo­to­ri­schen Funktion unter Le­vo­do­pa (bezogen auf die mittlere Änderung des UPDRS‑Scores). Die Gesamthäufigkeit von Halluzinationen und Som­no­lenz war während der Einstellungsphase mit Pra­mi­pe­xol allgemein höher, während der Dauerbehandlung gab es jedoch keinen signifikanten Unterschied. Diese Punkte sollten zu Beginn ei­ner Pra­mi­pe­xol‑Be­handlung bei Patienten mit Morbus Parkinson in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für SIFROL eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen bei Morbus Parkinson gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit beim Restless-Legs-Syn­drom
Die Wirk­samkeit von Pra­mi­pe­xol wurde in vier Plazebo-kontrollierten klinischen Studien bei ca. 1 000 Patienten mit mäßigem bis sehr schwerem idiopathischem Restless-Legs-Syn­drom untersucht.

Die mittlere Veränderung des Ausgangswertes der Restless-Legs-Syn­dro­me-Rating-Scale (IRLS) sowie des Clinical Global Impression-Improvement (CGI‑I) waren primäre Wirk­samkeitskriterien. Für beide primären Endpunkte wurden statistisch signifikante Unterschiede für die Pra­mi­pe­xol-Grup­pen mit den Dosierungen 0,25 mg, 0,5 mg und 0,75 mg Pra­mi­pe­xol als Salz verglichen mit Plazebo be­ob­ach­tet. Nach ei­ner Be­handlung von 12 Wochen kam es zu ei­ner Verbesserung des Ausgangswertes des IRLS‑Scores von 23,5 auf 14,1 Punkte für Plazebo und 23,4 auf 9,4 Punkte für Pra­mi­pe­xol (Do­sisgruppen kombiniert). Die angepasste mittlere Differenz betrug –4,3 Punkte (95 %‑Konfidenzintervall: –6,4 bis –2,1 Punkte, p‑Wert < 0,0001). Die CGI‑I-Response-Raten (verbessert, sehr stark verbessert) betrugen 51,2 % bzw. 72,0 % für Plazebo bzw. Pra­mi­pe­xol (20 % Differenz; 95 %‑Konfidenzintervall: 8,1 % bis 31,8 %, p < 0,0005). Die Wirk­samkeit wurde mit 0,088 mg der Base (0,125 mg der Salzform) pro Tag nach der ersten Be­handlungswoche be­ob­ach­tet.

In ei­ner Plazebo-kontrollierten, 3‑wöchigen polysomnographischen Studie re­du­zierte SIFROL die Anzahl der periodischen Beinbewegungen während der Zeit im Bett signifikant.

Die längerfristige Wirk­samkeit wurde in ei­ner Plazebo-kontrollierten klinischen Studie untersucht. Nach ei­ner 26‑wöchigen Be­handlung fand sich eine korrigierte mittlere Reduktion des IRLS‑Totalscores um 13,7 Punkte in der Pra­mi­pe­xol-Grup­pe bzw. 11,1 Punkte in der Plazebo-Grup­pe, mit ei­nem statistisch signifikanten (p = 0,008) mittleren Be­handlungsunterschied von ‑2,6. Die CGI‑I‑Responderraten (deutlich gebessert, sehr deutlich gebessert) waren 50,3 % (80/159) für Plazebo beziehungsweise 68,5 % für Pra­mi­pe­xol (111/162), (p = 0,001). Dies ent­spricht ei­ner NNT (number needed to treat) von 6 Patienten (95 %‑Konfidenzintervall: 3,5 bis 13,4).

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für SIFROL eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen bei Restless-Legs-Syn­drom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit beim Tourette-Syn­drom
Die Wirk­samkeit von Pra­mi­pe­xol (0,0625‑0,5 mg/Tag) beim Tourette-Syn­drom wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren in ei­ner 6‑wöchigen dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, Plazebo-kontrollierten Studie mit flexibler Dosierung untersucht. Insgesamt 63 Patienten wurden randomisiert (43 Pra­mi­pe­xol, 20 Plazebo). Der primäre Endpunkt war eine Änderung des TTS‑Ausgangswertes (TTS = Total Tic Score; Tick-Gesamtscore) der YGTSS (Yale Global Tic Severity Scale). Im Vergleich zu Plazebo wurde für Pra­mi­pe­xol kein Unterschied be­ob­ach­tet, weder bezüglich des primären Endpunktes noch für einen der sekundären Wirk­samkeits-Endpunkte einschließlich des YGTSS‑Gesamtscores, PGI‑I (Patient Global Impression of Improvement), CGI‑I (Clinical Global Impression of Improvement) oder CGI‑S (Clinical Global Impression of Severety of Illness). Unerwünschte Er­eignisse, welche mindestens bei 5 % der Patienten in der Pra­mi­pe­xol-Grup­pe auftraten und häufiger bei den mit Pra­mi­pe­xol behandelten Patienten als in der Plazebo-Grup­pe waren, waren: Kopf­schmerzen (27,9 %, Plazebo 25,0 %), Som­no­lenz (7,0 %, Plazebo 5,0 %), Übelkeit (18,6 %, Plazebo 10,0 %), Erbrechen (11,6 %, Plazebo 0,0 %), Ober­bauch­schmerzen (7,0 %, Plazebo 5,0 %), orthostatische Hypotonie (9,3 %, Plazebo 5,0 %), Muskelschmerzen (9,3 %, Plazebo 5,0 %), Schlaf­stö­run­gen (7,0 %, Plazebo 0,0 %), Dyspnoe (7,0 %, Plazebo 0,0 %) und Infektion der oberen Atemwege (7,0 %, Plazebo 5,0 %). Andere signifikante unerwünschte Er­eignisse, welche bei Patienten, die Pra­mi­pe­xol erhielten, zum Abbruch der Einnahme der Studienmedikation führten, waren Ver­wirrt­heits­zu­stand, Sprechstörung und eine Verschlechterung der Beschwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Resorption
Nach oraler Ap­pli­kation wird Pra­mi­pe­xol rasch und vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit ist > 90 %. Maximale Plasmakon­zentrationen treten nach 1‑3 Stunden auf. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verringert sich zwar die Resorptionsrate, die Gesamtresorption bleibt jedoch gleich. Pra­mi­pe­xol verfügt über eine lineare Kinetik. Die Plasmaspiegel weisen nur geringe interindividuelle Schwan­kun­gen auf.

Verteilung
Beim Men­schen ist die Pro­te­inbindung von Pra­mi­pe­xol sehr gering (< 20 %). Das Verteilungsvolumen ist groß (400 l). Bei Ratten wurde eine hohe Wirk­stoff­konzentration im Hirngewebe festgestellt (ca. das 8‑fache der Plasmakon­zentration).

Biotransformation
Pra­mi­pe­xol wird beim Men­schen nur in geringem Maße metabolisiert.

Elimination
Die renale Exkretion von unverändertem Pra­mi­pe­xol stellt den wesentlichsten Eliminationsweg dar. Etwa 90 % des ¹⁴C-markierten Arzneimittels werden über die Nieren ausgeschieden, weni­ger als 2 % finden sich in den Fäzes. Die Gesamt-Clearance von Pra­mi­pe­xol liegt bei et­wa 500 ml/min und die renale Clearance beträgt ca. 400 ml/min. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) variiert zwischen 8 Stunden bei jüngeren Patienten und 12 Stunden bei älteren Men­schen.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten, dass Pra­mi­pe­xol haupt­säch­lich auf das ZNS und die weib­li­chen Fortpflanzungsor­gane eine funktionale Wirkung ausübte, die wahrscheinlich aus ei­nem überschießenden pharmakodynamischen Effekt des Arzneimittels resultierte.

Eine Abnahme des diastolischen und systolischen Blutdrucks und der Herzfrequenz wurde beim Minischwein be­ob­ach­tet. Eine Tendenz zur blutdrucksenkenden Wirkung wurde beim Affen festgestellt.

Die po­ten­ziellen Wirkungen von Pra­mi­pe­xol auf die Fortpflanzungsfähigkeit wurden an Ratten und Ka­nin­chen untersucht. Bei Ratten und Ka­nin­chen erwies sich Pra­mi­pe­xol als nicht teratogen, war aber in maternal-toxischen Dosen bei der Ratte für den Embryo toxisch. Aufgrund der Auswahl der Tierarten und der limitierten untersuchten Parameter konnten Nebenwirkungen von Pra­mi­pe­xol auf Schwangerschaft und männliche Fruchtbarkeit nicht aus­reichend geklärt werden.

Eine Verzögerung der sexuellen Entwicklung (z.B. Vorhautablösung, vaginale Durchgängigkeit) wurde bei Ratten be­ob­ach­tet. Die Bedeutung dieser Befunde für den Men­schen ist nicht bekannt.

Pra­mi­pe­xol zeigte keine Genotoxizität. In ei­ner Karzinogenitätsstudie entwickelten männliche Ratten Hyperplasien und Adenome der Leydig-Zel­len, was mit dem prolaktinhemmenden Effekt von Pra­mi­pe­xol erklärt werden kann. Der Befund ist für den Men­schen nicht klinisch relevant. Dieselbe Studie zeigte auch, dass Pra­mi­pe­xol bei ei­ner Dosierung von 2 mg/kg (der Salzform) und höher mit ei­ner Retinadegeneration bei Albinoratten assoziiert war. Letzteres wurde bei pigmentierten Ratten nicht be­ob­ach­tet, auch nicht in ei­ner 2 Jahre dauernden Karzinogenitätsstudie bei Albinomäusen oder bei anderen untersuchten Spezies.

Man­ni­tol (Ph. Eur.)
Mais­stär­ke
hoch­dis­per­ses Si­li­ci­um­di­oxid
Po­vi­don (K25)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

OPA/Alu­mi­ni­um/PVC‑Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen.
Jeder Blisterstreifen enthält 10 Ta­blet­ten.
Pa­ckun­gen mit 3 oder 10 Blisterstreifen (30 oder 100 Ta­blet­ten).

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.