Puregon® Injektionslösung in Patronen

Bei erwachsenen Frauen:
Puregon wird zur Be­handlung der weib­li­chen Unfruchtbarkeit bei folgenden klinischen Erscheinungsbildern angewandt:
• Anovulation (einschließlich Syn­drom der polyzystischen Ovarien, PCOS) bei Frauen, die auf eine Be­handlung mit Clo­mi­fen­ci­trat nicht ansprechen.
• Kontrollierte ovarielle Überstimulation zur Induktion der Entwicklung multipler Follikel im Rahmen der assistierten Repro­duktionsme­di­zin (z. B. In-vitro-Fertilisation/Embryotransfer [IVF/ET], intratubarer Gametentransfer [GIFT] und intrazytoplasmatische Sper­mien­injektion [ICSI]).

Bei erwachsenen Männern:
• Durch hypogonadotropen Hypogonadismus bedingte unzureichende Spermatogenese.

Die Be­handlung mit Puregon sollte unter der Aufsicht ei­nes Arztes eingeleitet werden, der in der Be­handlung von Fer­ti­li­täts­störungen erfahren ist.

Die erste In­jektion von Puregon darf nur unter me­di­zinischer Aufsicht erfolgen.

Dosierung

Dosierung bei Frauen
Ein einheitliches Dosierungsschema kann aufgrund der großen inter- und intraindividuellen Unterschiede in der Reaktion der Ovarien auf exogen zugeführte Go­na­do­tro­pine nicht angegeben werden. Die Dosierung sollte deshalb individuell je nach ovarieller Reaktion erfolgen. Dazu sind Ultraschalluntersuchungen der Fol­li­kel­ent­wicklung erforderlich. Die gleichzeitige Bestimmung der Es­tra­diol-Spiegel im Serum kann ebenfalls sinnvoll sein.
Beim Einsatz des Pen-In­jektors sollte bedacht werden, dass der Pen ein Präzisionsinstrument ist, das genau die Dosis abgibt, auf die er eingestellt ist. Er­fahrungsgemäß wird im Vergleich zu ei­ner kon­ven­tio­nel­len Spritze mit dem Pen eine im Durchschnitt 18 % hö­he­re Men­ge von FSH abgegeben. Dies kann insbesondere beim Wechsel zwischen Pen-In­jektor und konventioneller Spritze innerhalb ei­nes Be­handlungszyklus von Bedeutung sein. Vor allem beim Wechsel von der Spritze zum Pen kön­nen klei­nere Dosis­an­pas­sun­gen notwendig sein, um die Ver­ab­rei­chung von zu hohen Dosen zu vermeiden.
Basierend auf den Ergebnissen von klinischen Vergleichsstudien wird empfohlen, Puregon in ei­ner nied­ri­geren Gesamtdosis und über eine kürzere Be­hand­lungs­dauer anzuwenden, als es für urinäres FSH üblich ist, um ei­nerseits die Fol­li­kel­ent­wicklung zu optimieren und um andererseits das Risiko der unerwünschten ovariellen Überstimulation zu verringern (siehe Abschnitt 5.1).
Die klinischen Er­fahrungen mit Puregon beruhen für beide Anwendungsgebiete auf bis zu drei Be­handlungszyklen. Die bisherige Er­fahrung bei der IVF zeigt, dass im Allgemeinen die Erfolgsrate der Be­handlung während der ersten vier Be­handlungszyklen konstant bleibt und danach langsam abnimmt.
• Anovulation
Es wird eine Sequentialtherapie empfohlen, beginnend mit ei­ner täglichen Dosis von 50 IE Puregon über mindestens 7 Tage. Falls keine ovarielle Reaktion erfolgt, wird die tägliche Dosis Schritt für Schritt erhöht, bis Follikelwachstum und/oder die Es­tra­diolplasmaspiegel auf eine adäquate pharmakodynamische Reaktion hinweisen. Ein täglicher Anstieg der Es­tra­diol-Kon­zen­tra­tion von 40 bis 100 % wird als optimal angesehen. Diese tägliche Dosis wird so lange beibehalten, bis präovulatorische Bedingungen erreicht sind, d. h., wenn sonographisch ein Leitfollikel mit ei­nem Durchmesser von mindestens 18 mm gefunden wird und/oder die Es­tra­diolplasmaspiegel 300 bis 900 Picogramm/ml (1.000 bis 3.000 pmol/l) betragen. Normalerweise ist hierzu eine Be­hand­lungs­dauer von 7 bis 14 Tagen aus­reichend. Die Be­handlung mit Puregon ist damit beendet, und die Ovulation wird mit hu­manem Choriongonadotropin (hCG) ausgelöst.
Sofern die Anzahl re­agierender Follikel zu hoch ist oder die Es­tra­diolspiegel zu schnell ansteigen, d. h., wenn mehr als eine tägliche Verdoppelung der Es­tra­diolspiegel an 2 oder 3 aufeinander folgenden Tagen zu beobachten ist, muss die tägliche Dosis re­du­ziert werden.
Da Follikel mit mehr als 14 mm Durchmesser zu Schwangerschaften führen kön­nen, be­steht bei der Reifung von mehreren Follikeln mit mehr als 14 mm Durchmesser ein Risiko für Mehrlingsschwangerschaften. In diesem Fall sollte zur Vermeidung von Mehrlingsschwangerschaften kein hCG gegeben werden.
• Kontrollierte ovarielle Überstimulation im Rahmen der assistierten Repro­duktionsme­di­zin
Unterschiedliche Stimulationsschemata sind gebräuchlich. Als Initialdosis werden, zumindest an den ersten 4 Tagen, 100 bis 225 IE empfohlen. Danach kann die Dosis, je nach ovarieller Reaktion, individuell angepasst werden. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass eine Erhaltungsdosis von 75 bis 375 IE über 6 bis 12 Tage aus­reichend ist, obwohl auch eine längere Be­handlung notwendig sein kann.
Puregon kann entweder allein oder, um eine vorzeitige Luteinisierung zu verhindern, in Kombination mit ei­nem GnRH-Agonisten oder -Antagonisten verabreicht werden. Wenn ein GnRH-Agonist eingesetzt wird, kann eine hö­he­re Gesamtdosis von Puregon notwendig sein, um eine aus­reichende Follikelreaktion zu erzielen.
Die ovarielle Reaktion wird mit­tels Ultraschalluntersuchungen überwacht. Die gleichzeitige Bestimmung der Es­tra­diol-Spiegel im Serum kann ebenfalls sinnvoll sein.. Wenn mit­tels Ultraschalluntersuchungen mindestens 3 Follikel mit ei­nem Durchmesser von 16 bis 20 mm gefunden werden und eine adäquate Es­tra­diolreaktion nachgewiesen ist (Plasmaspiegel von et­wa 300 bis 400 Picogramm/ml [1.000 bis 1.300 pmol/l] für jeden Follikel mit ei­nem Durchmesser von mehr als 18 mm), wird die abschließende Phase der Follikelreifung mit hCG induziert. Die Eizellen werden 34 bis 35 Stunden später gewonnen.

Dosierung bei Männern
Puregon sollte in ei­ner Dosierung von 450 IE pro Woche verabreicht werden, möglichst aufgeteilt in 3 Dosen von je­weils 150 IE, zusammen mit hCG. Die Be­handlung mit Puregon und hCG sollte mindestens 3 bis 4 Monate fortgesetzt werden, bevor eine Verbesserung der Spermatogenese erwartet werden kann. Es wird empfohlen, zur Beurteilung des Ansprechens et­wa 4 bis 6 Monate nach Therapiebeginn ein Spermiogramm zu erstellen. Falls ein Patient bis zu dieser Zeit nicht auf die Be­handlung angesprochen hat, kann die Kombinationstherapie fortgesetzt werden; aktuelle klinische Er­fahrungen zeigen, dass eine Be­handlung von bis zu 18 Monaten oder länger erforderlich sein kann, um eine Spermatogenese zu erreichen.

Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Puregon im zugelassenen Anwendungsgebiet bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Puregon In­jektionslösung in Patronen wurde zur subkutanen Ver­ab­rei­chung mit dem Puregon Pen entwickelt. Zur Vermeidung von Lipoatrophien sollte die In­jektionsstelle gewechselt werden.
Bei Verwendung des Pens kann die In­jektion von Puregon auch durch den Patienten erfolgen, vorausgesetzt, dass eine ange­mes­sene Unterweisung durch einen Arzt vorgenommen wird. Vor der Anwendung des Pens muss die Gebrauchsanweisung sorgfältig gelesen werden.

Bei Männern und Frauen
• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
• Tumoren der Ovarien, der Mammae, des Uterus, der Testes, der Hypophyse oder des Hypothalamus.
• Primärer Hypogonadismus.

Zusätzlich bei Frauen
• Nicht abgeklärte vaginale Blutungen.
• Ovarialzysten oder vergrößerte Ovarien, außer bei dem Syn­drom polyzystischer Ovarien (PCOS).
• Fehlbildungen von Geschlechtsor­ganen, die eine Schwangerschaft nicht zulassen.
• Uterusmyome, die eine Schwangerschaft nicht zulassen.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Antibiotika
• Puregon kann Spu­ren von Strep­to­my­cin und/oder Neo­my­cin enthalten. Diese Antibiotika kön­nen bei ent­sprechend sensibilisierten Personen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen hervorrufen.

Beurteilung der Infertilität vor Be­handlungsbeginn
• Vor Be­handlungsbeginn sollte die Infertilität des Paares soweit erforderlich beurteilt werden. Insbesondere sollten die Patienten hinsichtlich Schilddrüsenunterfunktion, Nebennierenrindeninsuffizienz, Hyper­pro­lak­tin­ämie und Tumoren der Hypophyse oder des Hypothalamus untersucht werden und eine ent­sprechende spezifische Be­handlung erhalten.

Bei Frauen

Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)
OHSS ist ein me­di­zi­ni­sches Er­eignis, das sich von ei­ner unkomplizierten Vergrößerung der Ovarien unterscheidet. Klinische Anzeichen und Symptome ei­nes leichten und mit­tel­schwe­ren OHSS sind Abdominalschmerz, Übelkeit, Diarrhö, geringe bis mäßige Vergrößerung der Ovarien und Ovarialzysten. Ein schwe­res OHSS kann lebensbedrohlich sein. Klinische Anzeichen und Symptome ei­nes schweren OHSS sind große Ovarialzysten, aku­ter Abdominalschmerz, Aszites, Pleuraerguss, Hy­drothorax, Dyspnoe, Oligurie, hämatologische Befunde und Gewichtszunahme. In seltenen Fällen kön­nen venöse oder ar­te­ri­elle Thromboembolien im Zusammenhang mit ei­nem OHSS auftreten. Im Zusammenhang mit ei­nem OHSS wurde auch über vorübergehende abnorme Le­berwerte berichtet, die auf eine Le­berfunktionsstörung mit oder ohne morphologische Ver­än­de­run­gen in der Le­berbiopsie hindeuten.

Ein OHSS kann durch Ver­ab­rei­chung von hu­manem Choriongonadotropin (hCG) und durch eine Schwangerschaft (endogenes hCG) hervorgerufen werden. Ein frühes OHSS tritt nor­mal­erweise innerhalb von 10 Tagen nach hCG-Ver­ab­rei­chung auf und kann mit ei­nem übermäßigen Ansprechen der Ovarien auf die Go­na­do­tro­pin-Stimulation zusammenhängen. Ein spätes OHSS tritt mehr als 10 Tage nach hCG-Ver­ab­rei­chung auf, als Folge hormoneller Ver­än­de­run­gen bei ei­ner Schwangerschaft. Aufgrund des Risikos für die Entwicklung ei­nes OHSS sollten die Patientinnen über mindestens zwei Wochen nach hCG-Ver­ab­rei­chung be­ob­ach­tet werden.

Frauen mit bekannten Risikofak­toren für ein starkes Ansprechen der Ovarien kön­nen besonders anfällig für die Entwicklung ei­nes OHSS während oder nach der Be­handlung mit Puregon sein. Bei Frauen im ersten Zyklus der ovariellen Stimulation, deren Risikofak­toren nur teil­weise bekannt sind, wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich früher Anzeichen und Symptome ei­nes OHSS empfohlen.

Die aktuelle klinische Praxis zur Reduzierung des Risikos ei­nes OHSS während der assistierten Repro­duktionstechnologie (ART) sollte befolgt werden. Die Einhaltung der empfohlenen Dosis von Puregon und des empfohlenen Be­handlungsschemas sowie die sorgfältige Überwachung des Ansprechens der Ovarien sind wichtig, um das Risiko ei­nes OHSS zu verringern. Um das Risiko ei­nes OHSS zu überwachen, sollte vor und in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung die Fol­li­kel­ent­wicklung mit­tels Ultraschall überprüft werden; die gleichzeitige Bestimmung der Es­tra­diol-Spiegel im Serum kann ebenfalls sinnvoll sein. Bei der ART be­steht ein erhöhtes Risiko ei­nes OHSS mit 18 oder mehr Follikeln mit ei­nem Durchmesser von 11 mm oder mehr.

Falls sich ein OHSS entwickelt, sollte eine übliche und geeignete OHSS-Be­handlung begonnen und weitergeführt werden.

Mehrlingsschwangerschaften
Mehrlingsschwangerschaften und -geburten wurden bei allen Go­na­do­tro­pin-Be­handlungen, einschließlich Puregon, berichtet. Mehrlingsschwangerschaften (insbesondere bei erhöhter Anzahl von Föten) steigern das Risiko von unerwünschten Folgen für Mutter (Kom­plikationen während der Schwangerschaft und Geburt) und Neugeborene (geringes Geburtsgewicht). Um das Risiko von Mehrlingsschwangerschaften zu vermindern, kann bei anovulatorischen Frauen, die sich ei­ner Ovulationsinduktion unterziehen, die Überwachung der Fol­li­kel­ent­wicklung mit­tels transvaginaler Ultraschalluntersuchungen bei der Entscheidung helfen, ob mit dem Zyklus fortgefahren wird oder nicht. Die gleichzeitige Bestimmung der Es­tra­diol-Spiegel im Serum kann ebenfalls sinnvoll sein. Die Patienten sollten vor Beginn der Be­handlung über das potentielle Risiko für Mehrlingsschwangerschaften aufgeklärt werden.

Bei Frauen, die sich dem Verfahren der Assistierten Repro­duktionstechnik (ART) unterziehen, hängt das Risiko ei­ner Mehrlingsschwangerschaft haupt­säch­lich von der Anzahl der transferierten Embryonen ab. Bei Anwendung im Rahmen ei­nes Ovulationsinduktionszyklus sollte eine ent­sprechende FSH-Dosis­an­pas­sung vorgenommen werden, um der Reifung von multiplen Follikeln vorzubeugen.

Ektopische Schwangerschaft
Unfruchtbare Frauen, die sich ei­ner ART unterziehen, haben eine erhöhte Inzidenz für ektopische Schwangerschaften. Es ist daher wichtig, so früh wie möglich sonographisch festzustellen, ob eine intrauterine Schwangerschaft vorliegt.

Spontanabort
Bei Frauen, die mit Hil­fe der assistierten Repro­duktion schwanger werden, ist die Abortrate höher als in der übrigen Population.

Gefäßkomplikationen
Es wurde über thromboembolische Er­eignisse sowohl in Verbindung mit als auch ohne OHSS nach Be­handlung mit Go­na­do­tro­pinen, einschließlich Puregon, berichtet. Eine in venösen oder ar­te­ri­ellen Blutgefäßen entstandene intravaskuläre Thrombose kann zu Mangeldurchblutung lebenswichtiger Organe und der Ex­tre­mi­tä­ten führen. Bei Frauen mit allgemein bekannten Risikofak­toren für thromboembolische Er­eignisse, wie Er­eignisse in der Eigen- oder Familienanamnese, starkem Übergewicht oder ei­ner Thrombophilie, kann eine Be­handlung mit Go­na­do­tro­pinen, einschließlich Puregon, dieses Risiko weiter erhöhen. Bei diesen Frauen muss der Nutzen der Go­na­do­tro­pin-Ver­ab­rei­chung, einschließlich Puregon, ge­gen die Risiken abgewogen werden. Allerdings sollte man sich bewusst sein, dass auch eine Schwangerschaft selbst ein erhöhtes Thromboserisiko mit sich bringt.

Angeborene Fehlbildungen
Die Inzidenz von angeborenen Fehlbildungen nach ei­ner ART kann et­was höher sein als bei der na­tür­li­chen Empfängnis. Es wird angenommen, dass dies auf Unterschiede bei den Eltern (z. B. Alter der Mutter, Spermienqualität) und die hö­he­re Inzidenz von Mehrlingsschwangerschaften zurück zu führen ist.

Ovarialtorsion
Über eine Ovarialtorsion wurde nach Be­handlung mit Go­na­do­tro­pinen, einschließlich Puregon, berichtet. Eine Ovarialtorsion kann auch mit anderen Risikofak­toren assoziiert sein, wie z. B. OHSS, Schwangerschaft, vorangegangene Bauchoperation, Ovarialtorsion in der Vorgeschichte, frühere oder be­ste­hende Ovarialzyste und polyzystische Ovarien. Eine Schädigung des Ovars infolge mangelnder Blutzufuhr kann durch eine frühzeitige Di­a­gno­se und sofortige Detorsion begrenzt werden.

Ovarielle und andere Neoplasmen des Repro­duktionssystems
Es liegen Berichte über ovarielle Neoplasmen sowie andere Neoplasmen des Repro­duktionssystems, sowohl benigne als auch maligne, bei Frauen vor, die sich zur Be­handlung ihrer Infertilität mehreren Be­handlungsschemata unterzogen haben. Es ist nicht bewiesen, ob die Be­handlung mit Go­na­do­tro­pinen das Risiko für diese Tumoren bei infertilen Frauen erhöht.

Andere Er­krankungen
Er­krankungen, die eine Kon­tra­in­di­kation in der Schwangerschaft darstellen, sollten vor der Be­handlung mit Puregon ebenfalls beurteilt werden.

Bei Männern

Primäre Störung der Hodenfunktion
Erhöhte endogene FSH-Spiegel bei Männern deuten auf eine primäre Störung der Hodenfunktion hin. Diese Patienten sprechen nicht auf eine Puregon/hCG-Therapie an.

Ben­zyl­al­ko­hol
Ben­zyl­al­ko­hol kann ana­phy­laktoide Reaktionen hervorrufen.
Große Men­gen Ben­zyl­al­ko­hol kön­nen eine metabolische Azidose verursachen. Bei der Verschreibung von Puregon an schwangere oder stillende Frauen sowie an Patienten mit Le­ber- und Nierenerkrankung sollten besondere Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro In­jektion, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Puregon und Clo­mi­fen­ci­trat kann sich die Follikelreaktion verstärken. Nach ei­ner Hypophysendesensibilisierung mit ei­nem GnRH-Agonisten kann eine hö­he­re Dosierung von Puregon notwendig sein, um eine adäquate Follikelreifung zu erzielen.

Fertilität
Puregon wird in der Be­handlung von Frauen an­ge­wendet, die sich ei­ner Ovulationsinduktion oder ei­ner kontrollierten ovariellen Überstimulation im Rahmen ei­ner assistierten Repro­duktionstechnik unterziehen. Bei Männern wird Puregon in der Therapie ei­ner unzureichenden Spermatogenese an­ge­wendet, die durch einen hypogonadotropen Hypogonadismus bedingt ist. Hinweise zur Dosierung und Art der Anwendung finden sich in Abschnitt 4.2.

Schwangerschaft
Die Anwendung von Puregon während der Schwangerschaft ist nicht indiziert. Falls es zu ei­ner versehentlichen Exposition während ei­ner Schwangerschaft kommt, kön­nen die vorliegenden klinischen Daten eine Teratogenität des re­kom­bi­nanten FSH nicht ausschließen. Bis jetzt wurden keine Fehlbildungen gemeldet. In Tierversuchen wurden keine teratogenen Effekte be­ob­ach­tet.

Stillzeit
Es liegen keine Informationen aus klinischen Studien oder Studien an Tieren darüber vor, ob Fol­li­tro­pin beta in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des hohen Molekulargewichts von Fol­li­tro­pin beta ist eine Milchgängigkeit beim Men­schen unwahrscheinlich. Falls Fol­li­tro­pin beta jedoch in die Muttermilch überginge, würde es im Magen-Darm-Trakt des Kindes abgebaut werden. Fol­li­tro­pin beta kann die Bildung der Muttermilch beeinträchtigen.

Puregon hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die intramuskuläre oder subkutane Anwendung von Puregon kann zu lokalen Reaktionen an der In­jektionsstelle führen (bei 3 % aller behandelten Patienten). Der Großteil dieser lokalen Reaktionen war leicht ausgeprägt und vorübergehend. Generalisierte Über­emp­find­lich­keitsreaktionen wurden ge­le­gentlich be­ob­ach­tet (ca. 0,2 % aller mit Fol­li­tro­pin beta behandelten Patienten). Nach der Markteinführung wurden Fälle von ana­phy­laktischen Reaktionen (einschließlich solcher, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten) berichtet.

Be­handlung von weib­li­chen Patienten:
Bei ca. 4 % der in klinischen Prüfungen mit Fol­li­tro­pin beta behandelten Frauen wurde über Anzeichen und Symptome ei­nes ovariellen Hyperstimulationssyndroms (OHSS) berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Zu den Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit diesem Syn­drom stehen, gehören Schmerzen im Beckenbereich und/oder Verstopfung, Bauchschmerzen und/oder Blähungen, Beschwerden an der Brust und eine Vergrößerung der Ei­erstöcke.

Die Tabelle unten zeigt die Nebenwirkungen, die bei Frauen, die in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Überwachung mit Fol­li­tro­pin beta behandelt wurden, häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und in nicht bekannter Häufigkeit (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden) auftraten, geordnet nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit.

¹ Zu den Beschwerden an der Brust zählen Druck­emp­find­lich­keit, Schmerzen und/oder Anschwellen sowie schmerzende Mamillen.
² Zu den lokalen Reaktionen an der In­jektionsstelle zählen Hämatome, Schmerzen, Rötung, Schwellung und Pruritus.
³ Zu der ge­ne­ra­li­sier­ten Über­emp­find­lich­keitsreaktion zählen Ery­theme, Urtikaria, Exantheme und Pruritus.

Darüber hinaus wurde über ektopische Schwangerschaften, Fehlgeburten und Mehrlingsschwangerschaften berichtet. Diese werden mit der ART oder der anschließenden Schwangerschaft in Verbindung gebracht.

In seltenen Fällen wurden Thromboembolien mit ei­ner Fol­li­tro­pin beta /hCG-Therapie in Verbindung gebracht. Dies wurde auch während der Be­handlung mit anderen Go­na­do­tro­pinen be­ob­ach­tet.

Be­handlung von männlichen Patienten:
Die Tabelle unten zeigt die Nebenwirkungen, die bei Männern, die in ei­ner klinischen Studie mit Fol­li­tro­pin beta behandelt wurden (30 behandelte Patienten) und in der Post-Marketing-Überwachung, häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) und in nicht bekannter Häufigkeit (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden) auftraten, geordnet nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit.

¹ Nur einmal beschriebene Nebenwirkungen zählen bereits als „häufig“, da schon eine einzelne Meldung eine Häufigkeit > 1 % ergibt.
² Zu den lokalen Reaktionen an der In­jektionsstelle zählen Induration und Schmerz.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Zur aku­ten Toxizität von Puregon beim Men­schen liegen keine Daten vor. Im Tierversuch war die aku­te Toxizität von Puregon und urinären Go­na­do­tro­pinen sehr gering. Überhöhte Dosen von FSH kön­nen zu ei­ner Überstimulation der Ovarien führen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems, Go­na­do­tro­pine, ATC-Code: G03G A06

Puregon enthält ein re­kom­bi­nantes FSH, das mit re­kom­bi­nan­ter DNA-Tech­no­lo­gie her­ge­stellt wird. Dazu wird eine Ovarialzelllinie des chi­nesischen Hams­ters, die mit ei­ner Un­ter­ein­heit des hu­manen FSH-Gens transfiziert ist, verwendet. Die primäre Ami­no­säu­resequenz ist mit der des na­tür­li­chen hu­manen FSH identisch. Es ist allerdings bekannt, dass es geringe Unterschiede in der Struktur der Koh­len­hy­dratkette gibt.

Wirkmechanismus
FSH ist für das normale Wachstum und die Reifung der Follikel sowie für die Steroidpro­duktion der Gonaden erforderlich. Bei der Frau sind die FSH-Spiegel für den Beginn und die Dauer der Fol­li­kel­ent­wicklung und deshalb auch für deren zeitlichen Verlauf sowie die Anzahl reifender Follikel verantwortlich. Puregon kann daher in ausgewählten Fällen zur Stimulation der Fol­li­kel­ent­wicklung und der Steroidpro­duktion bei ge­stör­ter Funktion der Gonaden an­ge­wendet werden. Darüber hinaus kann Puregon zur Förderung ei­ner multiplen Fol­li­kel­ent­wicklung im Rahmen der assistierten Repro­duktion (z. B. In-vitro-Fertilisation/Embryotransfer [IVF/ET], intratubarer Gametentransfer [GIFT] und intrazytoplasmatische Sper­mien­injektion [ICSI]) an­ge­wendet werden. Im Anschluss an die Be­handlung mit Puregon gibt man im Allgemeinen hCG, um die letzte Phase der Follikelreifung, die Wiederaufnahme der Meiose und die Ovulation auszulösen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
In klinischen Studien zum Vergleich von re­kom­bi­nan­tem FSH (Fol­li­tro­pin beta) und urinärem FSH in der Anwendung zur kontrollierten ovariellen Stimulation bei Frauen, die an ei­nem Programm zur assistierten Repro­duktion (ART) teilnahmen, oder zur Ovulationsinduktion (siehe Tabellen 1 und 2), erwies sich Puregon als wirkungsvoller als urinäres FSH. Dies zeigte sich daran, dass eine nied­ri­gere Gesamtdosis und eine kürzere Be­hand­lungs­dauer erforderlich waren, um die Follikelreifung auszulösen.

Bei der kontrollierten ovariellen Stimulation mit Puregon konnten bei nie­dri­gerer Gesamtdosis und kürzerer Be­hand­lungs­dauer mehr Oozyten gewonnen werden als mit urinärem FSH.

Tabelle 1: Ergebnisse der Studie 37.608 (ran­do­mi­sier­te gruppenverglei­chende klinische Studie zum Vergleich der Sicherheit und Wirk­samkeit von Puregon und urinärem FSH in der kontrollierten ovariellen Stimulation).

* Die Unterschiede zwischen den beiden Grup­pen waren statistisch signifikant (p < 0,05).

Zur Ovulationsinduktion war mit Puregon eine nied­ri­gere mediane Gesamtdosis und eine kürzere mediane Be­hand­lungs­dauer erforderlich als mit urinärem FSH.

Tabelle 2: Ergebnisse der Studie 37.609 (ran­do­mi­sier­te gruppenverglei­chende klinische Studie zum Vergleich der Sicherheit und Wirk­samkeit von Puregon und urinärem FSH bei ei­ner Ovulationsinduktion).

* Die Unterschiede zwischen den beiden Grup­pen waren statistisch signifikant (p < 0,05).
^a Frauen, bei denen eine Ovulation induziert wurde (Puregon, n = 76; u-FSH, n = 42).

Resorption
Nach subkutaner In­jektion von Puregon wird der maximale FSH-Plasmaspiegel innerhalb von et­wa 12 Stunden erreicht. Durch die verzögerte Freigabe am In­jektionsort und eine Eliminationshalbwertszeit von et­wa 40 Stunden (12 bis 70 Stunden) bleiben die FSH-Spiegel für 24 bis 48 Stunden erhöht. Infolge der relativ langen Eliminationshalbwertszeit sind die FSH-Plasmaspiegel nach wiederholter Ver­ab­rei­chung der glei­chen Dosis et­wa 1,5- bis 2,5-mal höher als nach Einmalgabe, wodurch sich therapeutische FSH-Kon­zen­tra­tio­nen erreichen lassen.
Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Puregon beträgt ungefähr 77 %.

Verteilung, Biotransformation und Elimination
Re­kom­bi­nan­tes FSH ist biochemisch dem urinären hu­manen FSH sehr ähnlich und wird in gleicher Weise verteilt, metabolisiert und ausgeschieden.

Nach einmaliger Ver­ab­rei­chung von Puregon wurden bei Ratten keine toxisch relevanten Wirkungen festgestellt. Auch bei wiederholter Ver­ab­rei­chung an Ratten (2 Wochen) und Hunde (13 Wochen) mit ei­ner bis 100fach hö­he­ren als der beim Men­schen angewandten Maximaldosis wurden keine signifikanten toxischen Wirkungen ausgelöst. Puregon zeigte weder im Ames-Test noch im In-vitro-Chromosomen-Aberrations-Test mit hu­manen Lym­pho­zy­ten mutagene Wirkungen.

Puregon In­jektionslösung enthält:
Sucro­se
Na­tri­um­ci­trat
Me­thio­nin
Poly­sor­bat 20
Ben­zyl­al­ko­hol
Was­ser für In­jektionszwe­cke.
Der pH–Wert wurde, sofern erforderlich, mit Na­tri­um­hy­dro­xid und/oder Salz­säu­re eingestellt.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre.

Das Arzneimit­tel kann nach Durchstechen der Gum­mieinlage der Patrone maximal 28 Tage aufbewahrt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Patrone im Umkarton aufbewahren.
Zur Vereinfachung kann Puregon vom Patienten einmalig für einen Zeitraum von maximal 3 Monaten nicht über 25 °C gelagert werden.
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Puregon 150 IE/0,18 ml In­jektionslösung
0,18 ml Lö­sung in ei­ner 1,5-ml-Patrone (Typ I Glas) mit grauem Gum­mikolben und ei­ner Alu­mi­ni­umbördelkappe mit Gum­mieinlage.
Packungen mit ei­ner Patrone und 3 In­jektionsnadeln zur Anwendung mit dem Puregon Pen.
Die Patronen enthalten mindestens 225 IE FSH-Ak­ti­vi­tät in 0,270 ml wäss­ri­ger Lö­sung, aus­reichend für eine Nettogesamtdosis von 150 IE.

Puregon 300 IE/0,36 ml In­jektionslösung
0,36 ml Lö­sung in ei­ner 1,5-ml-Patrone (Typ I Glas) mit grauem Gum­mikolben und ei­ner Alu­mi­ni­umbördelkappe mit Gum­mieinlage.
Packungen mit ei­ner Patrone und 6 In­jektionsnadeln zur Anwendung mit dem Puregon Pen.
Die Patronen enthalten mindestens 400 IE FSH-Ak­ti­vi­tät in 0,480 ml wäss­ri­ger Lö­sung, aus­reichend für eine Nettogesamtdosis von 300 IE.

Puregon 600 IE/0,72 ml In­jektionslösung
0,72 ml Lö­sung in ei­ner 1,5-ml-Patrone (Typ I Glas) mit grauem Gum­mikolben und ei­ner Alu­mi­ni­umbördelkappe mit Gum­mieinlage.
Packungen mit ei­ner Patrone und 6 In­jektionsnadeln zur Anwendung mit dem Puregon Pen.
Die Patronen enthalten mindestens 700 IE FSH-Ak­ti­vi­tät in 0,840 ml wäss­ri­ger Lö­sung, aus­reichend für eine Nettogesamtdosis von 600 IE.

Puregon 900 IE/1,08 ml In­jektionslösung
1,08 ml Lö­sung in ei­ner 1,5-ml-Patrone (Typ I Glas) mit grauem Gum­mikolben und ei­ner Alu­mi­ni­umbördelkappe mit Gum­mieinlage.
Packungen mit ei­ner Patrone und 9 In­jektionsnadeln zur Anwendung mit dem Puregon Pen.
Die Patronen enthalten mindestens 1.025 IE FSH-Ak­ti­vi­tät in 1,230 ml wäss­ri­ger Lö­sung, aus­reichend für eine Nettogesamtdosis von 900 IE.

Es darf nur klare, partikelfreie Lö­sung verwendet werden.
Puregon In­jektionslösung wurde zur Anwendung mit dem Puregon Pen entwickelt. Die Hinweise zur Handhabung des Pens müssen gewissenhaft befolgt werden.
Vor der In­jektion sind Luftblasen aus der Patrone zu entfernen (siehe Hinweise zur Handhabung des Pens).
Eine kleine Men­ge Puregon In­jektionslösung kann nach Abschluss der Be­handlung mit Puregon in der Patrone verbleiben, selbst wenn alle Dosen korrekt verabreicht wurden. Die Patienten sollten angewiesen werden, nicht zu versuchen, die restliche Puregon In­jektionslösung zu verwenden, sondern die Patrone ordnungsgemäß zu entsorgen.
Leere Patronen dürfen nicht wieder gefüllt werden.
Puregon Patronen sind nicht dazu geeignet, den Inhalt mit anderen Arzneimit­teln innerhalb der Patronen zu mischen.
Gebrauchte Nadeln sind sofort nach der In­jektion zu entsorgen.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.