Leponex® 25 mg/- 100 mg Tabletten

Therapieresistente Schizophrenie
Leponex ist zur Be­handlung therapieresistenter Schizophrenie und schizophrener Patienten angezeigt, die mit schweren, nicht zu behandelnden neurologischen unerwünschten Reaktionen auf andere Neuroleptika einschließlich ei­nes atypischen Neuroleptikums re­agieren.

Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben befriedigender klinischer Besserung trotz Verwendung ange­mes­sener Dosen von mindestens zwei ver­schie­de­nen Neuroleptika einschließlich ei­nes atypischen Neuroleptikums, die für eine ange­mes­sene Dauer verabreicht wurden.

Psychosen im Verlauf ei­nes Morbus Parkinson
Leponex ist auch bei Psychosen im Verlauf ei­nes Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie angezeigt.

Dosierung
Die Dosis ist individuell einzustellen. Dem Patienten ist die nied­rigste therapeutisch wirksame Dosis zu verabreichen. Für Dosierungen, die mit dieser Stär­ke nicht möglich sind, stehen wei­te­re Stär­ken dieses Arzneimit­tels zur Verfügung. Eine vorsichtige Dosissteigerung und ein Dosierungsschema mit über den Tag verteilten Dosen sind notwendig, um die Risiken ei­ner Hypotonie, Krampfanfällen und Sedierung zu minimieren.

Die Be­handlung mit Leponex darf nur bei Patienten mit ei­ner absoluten Neutrophilenzahl von ≥ 1 500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) innerhalb stan­dar­di­sier­ter Normalwerte begonnen werden.

Bei Patienten, die Arzneimit­tel erhalten, die mit Leponex pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen eingehen kön­nen, wie z. B. Benzodiazepine oder selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmer, ist eine Dosis­an­pas­sung vorzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Wechsel von ei­ner anderen Antipsy­chotika-Therapie auf Leponex
Es wird grundsätzlich nicht empfohlen, Leponex in Kombination mit anderen Neuroleptika zu verwenden. Wenn eine Therapie mit Leponex bei Patienten begonnen werden soll, die bereits andere orale Neuroleptika einnehmen, wird empfohlen, die Be­handlung mit den anderen Neuroleptika vorher durch schrittweise Dosisreduktion zu beenden.

Folgende Dosierungen werden empfohlen:

Therapieresistente Schizophrenie-Patienten

Beginn der Therapie
Die Initialdosis sollte 12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag betragen, gefolgt von 25 mg ein- oder zweimal am zweiten Tag. Bei guter Verträglichkeit kann die tägliche Dosis anschließend langsam in Schritten von 25 bis 50 mg gesteigert werden bis zur Erreichung ei­ner Dosierung von bis zu 300 mg/Tag innerhalb von 2 bis 3 Wochen. Danach kann die tägliche Dosis, falls notwendig, in halbwöchentlichen oder vorzugsweise wöchentlichen Schritten um 50−100 mg gesteigert werden.

Therapeutischer Dosisbereich
Bei den meisten Patienten kann eine antipsy­chotische Wirk­samkeit bei Dosen von 200 bis 450 mg täglich, auf mehrere Einzeldosen verteilt, erwartet werden. Die tägliche Gesamtdosis kann auf unterschiedlich hohe Einzeldosen mit ei­ner hö­he­ren Dosis am Abend aufgeteilt werden.

Maximaldosis
Für einen optimalen therapeutischen Nutzen kön­nen einige Patienten hö­he­re Dosen benötigen, die in vorsichtigen Schritten (nicht über 100 mg) bis auf 900 mg/Tag angehoben werden kön­nen. Das erhöhte Risiko von Nebenwirkungen bei Dosen über 450 mg/Tag (insbesondere Krampfanfälle) muss jedoch bedacht werden.

Erhaltungsdosis
Nach Erreichung des maximalen therapeutischen Nutzens kön­nen viele Patienten wirksam mit nied­ri­geren Dosen behandelt werden. Eine vorsichtige Ti­tration nach unten wird daher empfohlen. Die Be­handlung sollte über mindestens 6 Monate fortgesetzt werden. Bei Dosen nicht über 200 mg täglich genügt eventuell eine einmalige Gabe am Abend.

Beendigung der Therapie
Ist eine Beendigung der Leponex-Therapie geplant, so wird die schrittweise Reduzierung der Dosis über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen empfohlen. Wenn Leponex abrupt abgesetzt werden muss, ist der Patient sorgfältig hinsichtlich Absetzungssymptome zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Wiederaufnahme der Therapie
Wenn die letzte Leponex-Dosis mehr als 2 Tage zurückliegt, sollte die Be­handlung wieder mit 12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag beginnen. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis bis zum therapeutischen Dosisbereich rascher gesteigert werden, als dies für die Erstbehandlung empfohlen wird. Bei Patienten, bei denen früher bei der Initialdosis ein Herz- oder Atemstillstand aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.4) und die anschließend dennoch erfolgreich auf die therapeutische Dosis titriert werden konnten, muss die erneute Ti­tration mit ex­tre­mer Vorsicht durchgeführt werden.

Psychosen im Verlauf ei­nes Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie

Beginn der Therapie
Die Initialdosis darf 12,5 mg täglich in ei­ner einmaligen Dosis am Abend nicht überschreiten. Die nachfolgenden Dosis­er­höhungen müssen in Schritten von 12,5 mg vorgenommen werden mit höchstens zwei Schritten pro Woche bis zu maximal 50 mg, ei­ner Dosis, die nicht vor dem Ende der zweiten Woche erreicht werden darf. Die tägliche Gesamtdosis sollte vorzugsweise in ei­ner Einmaldosis am Abend gegeben werden.

Therapeutischer Dosisbereich
Die durchschnittliche wirksame Dosis beträgt üblicherweise 25−37,5 mg täglich. Falls die Be­handlung mit ei­ner Dosis von 50 mg über mindestens eine Woche keine aus­reichende Wirk­samkeit zeigt, kann die Dosierung vorsichtig in Schritten von 12,5 mg/Woche angehoben werden.

Maximaldosis
Eine Dosis von 50 mg/Tag sollte nur in Ausnahmefällen, die Maximaldosis von 100 mg/Tag darf nie überschritten werden.

Dosis­er­höhungen sollten begrenzt oder aufgeschoben werden, wenn orthostatische Hypotension, übermäßige Sedierung oder Verwirrungszustände auftreten. Während der ersten Wochen der Be­handlung sollte der Blutdruck kontrolliert werden.

Erhaltungsdosis
Nach ei­ner vollständigen Remission der psy­chotischen Symptome über mindestens 2 Wochen ist eine Erhöhung der Anti-Parkinson-Me­di­kation möglich, wenn dies aufgrund des mo­to­ri­schen Status angezeigt ist. Wenn hierbei die psy­chotischen Symptome erneut auftreten, kann die Dosis von Leponex in Schritten von 12,5 mg/Woche bis zur Maximaldosis von 100 mg/Tag erhöht werden. Die Gabe erfolgt in ei­ner Einmaldosis oder auf zwei Einzeldosen verteilt (siehe oben).

Beendigung der Therapie
Eine schrittweise Reduzierung der Dosis in Schritten von 12,5 mg über eine (besser zwei) Wochen wird empfohlen.

Bei Auftreten ei­ner Neu­tro­pe­nie oder Agra­nu­lo­zy­to­se muss die Be­handlung sofort beendet werden (siehe Abschnitt 4.4). In diesem Fall ist eine sorgfältige psy­chi­atrische Überwachung des Patienten geboten, da die Symptome schnell wieder auftreten kön­nen.

Besondere Patientengruppen

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen sollte die Therapie mit Leponex mit Vorsicht an­ge­wendet werden mit ei­ner regelmäßigen Überprüfung der Le­berfunktion (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Es wurden keine pä­di­atrischen Studien durchgeführt. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Leponex ist bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren bisher noch nicht erwiesen. Eine Anwendung in dieser Grup­pe sollte daher nicht erfolgen, bis wei­te­re Daten vorliegen.

Patienten ab 60 Jahren
Zu Beginn der Be­handlung wird eine besonders nied­rige Dosis (12,5 mg als Einmaldosis am ersten Tag) empfohlen. Die anschließende Dosissteigerung sollte höchstens 25 mg pro Tag betragen.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden kön­nen

• Toxische oder idiosynkratische Granulozytopenie/Agra­nu­lo­zy­to­se in der Vorgeschichte (Ausnahme: Granulozytopenie/Agra­nu­lo­zy­to­se nach vorheriger Chemotherapie)

• Leponex-induzierte Agra­nu­lo­zy­to­se in der Vorgeschichte

• Eine Be­handlung mit Leponex darf nicht begonnen werden bei gleichzeitiger Gabe von Sub­stan­zen, von denen bekannt ist, dass sie ein erhebliches Potenzial haben eine Agra­nu­lo­zy­to­se hervorzurufen; von der gleichzeitigen Anwendung von De­pot-Neuroleptika wird abgeraten

• Schädigung der Knochenmarkfunktion

• Ungenügend kontrollierte Epilepsie

• Al­ko­holische und andere vergiftungsbedingte Psychosen, Arzneimit­telintoxikationen, Komazustände

• Kreislaufkollaps und/oder ZNS-De­pression jeglicher Genese

• Schwere Er­krankungen der Niere oder des Herzens (z. B. Myokarditis)

• Aktive Le­bererkrankungen, die mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Ikterus einhergehen, progressive Le­bererkrankungen, Le­berversagen

• Paralytischer Ileus

Agra­nu­lo­zy­to­se
Leponex kann Agra­nu­lo­zy­to­se hervorrufen. Die Inzidenz von Agra­nu­lo­zy­to­sen und die Letalität der Agra­nu­lo­zy­to­sen haben seit Einführung der Überwachung der ANC deutlich abgenommen. Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sind daher zwingend erforderlich und müssen in Über­ein­stimmung mit den behördlichen Empfehlungen durchgeführt werden.

Wegen der Risiken, die mit der Gabe von Leponex verbunden sind, darf das Arzneimit­tel nur bei solchen Patienten an­ge­wendet werden, bei denen die Therapie, wie in Abschnitt 4.1 aufgeführt, angezeigt ist und

• die zu Beginn normale Befunde der neu­tro­phi­len Granulozyten aufweisen, d.h. eine absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥ 1 500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) in der Allgemeinbevölkerung und ≥ 1 000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) bei Patienten mit bestätigter gutartiger ethnisch bedingter Neu­tro­pe­nie (BEN), und

• bei denen regelmäßige Kontrollen der ANC durchgeführt werden kön­nen: wöchentlich während der ersten 18 Wochen und anschließend monatlich über die nächsten 34 Wochen. Wenn nach 12 Monaten im ersten Jahr keine Neu­tro­pe­nie aufgetreten ist, sollte die ANC alle 12 Wochen kontrolliert werden. Wenn nach 24 Monaten in den vorangegangenen zwei Jahren keine Neu­tro­pe­nie aufgetreten ist, muss die ANC nur einmal jährlich kontrolliert werden. Wenn während der Be­handlung eine leichte Neu­tro­pe­nie aufgetreten ist, die sich anschließend stabilisiert hat und/oder abgeklungen ist, sollte während der gesamten Be­handlung monatlich eine ANC-Überwachung durchgeführt werden.

Vor Beginn der Clo­za­pin-Therapie muss bei den Patienten eine Blutbildkontrolle (siehe „Agra­nu­lo­zy­to­se“), eine Anamnese und eine sorgfältige körperliche Untersuchung durchgeführt werden. Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder verdächtigen kardialen Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten für wei­te­re Untersuchungen, die auch ein EKG beinhalten sollten, an einen Facharzt überwiesen werden. Solche Patienten sollten nur mit Clo­za­pin behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt (siehe Abschnitt 4.3). Der behandelnde Arzt sollte die Durchführung ei­nes EKGs vor Beginn der Be­handlung in Betracht ziehen.

Kontrollen der ANC
Innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Be­handlung mit Leponex ist das Differenzialblutbild zu kontrollieren, um sicherzustellen, dass nur Patienten mit normaler ANC > 1 500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) das Arzneimit­tel erhalten. Nach Beginn der Be­handlung mit Leponex müssen die Kontrollen der ANC während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach über die nächsten 34 Wochen monatlich durchgeführt werden. Wenn nach 12 Monaten im ersten Jahr keine Neu­tro­pe­nie aufgetreten ist, sollte die ANC alle 12 Wochen kontrolliert werden. Wenn nach 24 Monaten in den vorangegangenen zwei Jahren keine Neu­tro­pe­nie aufgetreten ist, muss die ANC nur einmal jährlich kontrolliert werden. Wenn während der Be­handlung eine leichte Neu­tro­pe­nie aufgetreten ist, die sich anschließend stabilisiert hat und/oder abgeklungen ist, sollte während der gesamten Be­handlung monatlich eine ANC-Überwachung durchgeführt werden.

Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Be­handlung, wie zuvor angegeben, und über einen Zeitraum von 4 Wochen nach Beendigung der Be­handlung mit Leponex erfolgen oder bis zur Wiederherstellung ei­nes normalen Blutbildes (siehe „Niedrige ANC“, unten). Bei jeder Konsultation muss der Patient daran erinnert werden, den behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, Fieber, Halsschmerzen oder grippeähnlichen Beschwerden, die sich zu entwickeln beginnen, sofort zu kontaktieren.

Bei Auftreten dieser Symptome oder Anzeichen ei­ner Infektion muss sofort ein Differenzialblutbild angefertigt werden.

Niedrige ANC
Wenn während ei­ner Therapie mit Leponex die ANC auf Werte zwischen 1 500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) und 1 000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) sinkt, müssen die Blutbildkontrollen mindestens zweimal wöchentlich durchgeführt werden, bis sich die Werte für die ANC im Bereich von 1 000 – 1 500/mm³ (1,0 – 1,5 x 10⁹/l) oder darüber stabilisieren. Nach Stabilisierung und/oder Abklingen muss die ANC-Überwachung während der gesamten Be­handlung monatlich durchgeführt werden.

Leponex muss sofort abgesetzt werden, wenn während der Be­handlung mit Leponex die ANC klei­ner als 1 000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) ist.

Das Differenzialblutbild muss dann täglich bestimmt werden und die Patienten müssen engmaschig hinsichtlich grippeähnlicher Symptome oder anderer Anzeichen von Infektionen überwacht werden. Es wird empfohlen, die hämatologischen Werte durch zwei Blutbildbestimmungen an zwei aufeinander folgenden Tagen bestätigen zu lassen; Leponex sollte jedoch schon nach der ersten Bestimmung abgesetzt werden.

Auch nach Absetzen von Leponex sind wei­te­re Blutbildbestimmungen erforderlich, bis das normale Blutbild wiederher­ge­stellt ist.

Tabelle 1: Im Zusammenhang mit Leponex in Abhängigkeit von den ANC-Werten für die Allgemeinbevölkerung zu ergreifende Maßnahmen

Wenn Leponex abgesetzt wurde und die ANC unter 1 000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) sinkt, muss ein erfahrener Hämatologe herangezogen werden.

Patienten mit gutartiger ethnisch bedingter Neu­tro­pe­nie (BEN)
Bei Patienten mit bestätigter BEN liegt der angepasste ANC-Schwellenwert für die Aufnahme oder Fortsetzung der Be­handlung mit Clo­za­pin bei ANC ≥ 1 000/mm³ (1,0 x 10⁹/l). Liegt die ANC zwischen 500 und 999/mm³ (0,5 – 0,9 x 10⁹/l), muss die Überwachung zweimal wöchentlich erfolgen. Clo­za­pin sollte abgesetzt werden, wenn die ANC unter 500/mm³ (0,5 x 10⁹/l) fällt.

Tabelle 2: Im Zusammenhang mit Leponex in Abhängigkeit von den ANC-Werten für BEN-Patienten zu ergreifende Maßnahmen

Abbruch der Therapie aus hämatologischen Gründen
Bei Patienten, bei denen die Be­handlung mit Leponex wegen der Abnahme der ANC (siehe oben) abgebrochen wurde, darf Leponex nicht wieder an­ge­wendet werden.

Jeder Arzt, der Leponex verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine versehentliche erneute Gabe an den Patienten zu verhindern. Bei vollständigem Abbruch der Therapie sollten die Patienten 4 Wochen lang wöchentlich überwacht werden.

Abbruch der Therapie aus anderen Gründen
Wird die Therapie bei Patienten, die länger als zwei Jahre behandelt wurden, ohne dass eine Neu­tro­pe­nie auftrat, aus anderen Gründen als ei­ner Neu­tro­pe­nie unterbrochen, muss nicht die wöchentliche Blutbildkontrolle, sondern diejenige Kontrolle, die vor der Unterbrechung erfolgt ist, fortgesetzt werden, unabhängig von der Dauer der Unterbrechung (d. h. jährliche Kontrollen). Bei vollständigem Abbruch der Therapie sollten diese Patienten nicht 4 Wochen lang wöchentlich überwacht werden.

Bei Patienten, die seit 18 Wochen bis 2 Jahren oder seit mehr als 2 Jahren mit Leponex behandelt werden und bei denen dabei eine leichte Neu­tro­pe­nie auftrat, die nicht zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung führte, oder bei Patienten, deren Be­handlung für einen Zeitraum von mehr als 3 Tagen, aber weni­ger als 4 Wochen, unterbrochen wurde, sollte die Kontrolle der ANC wei­te­re 6 Wochen lang wöchentlich erfolgen. Wenn keine Auffälligkeiten im Blutbild auftreten, kann das Monitoring in Abständen von höchstens 4 Wochen wieder aufgenommen werden. Wenn die Be­handlung mit Leponex für 4 Wochen oder länger unterbrochen wurde, ist die Kontrolle wöchentlich während der nächsten 18 Be­handlungswochen vorzunehmen und die Dosis wieder aufzutitrieren (siehe Abschnitt 4.2). Bei vollständigem Abbruch der Therapie sollten diese Patienten 4 Wochen lang wöchentlich überwacht werden.

In der nachstehenden Tabelle 3 ist die ANC-Überwachung nach Unterbrechung der Leponex-Therapie zusammengefasst.

Tabelle 3: ANC-Überwachung bei Wiederaufnahme von Clo­za­pin-Be­handlung nach Unterbrechung aus anderen Gründen (nicht hämatologisch)

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se-Mo­no­hy­drat.
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Leponex nicht einnehmen.

Eosinophilie
Im Falle ei­ner Eosinophilie wird das Absetzen von Leponex empfohlen, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten über 3000/mm³ (3,0 x 10⁹/l) steigt; die Therapie sollte erst wieder begonnen werden, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten unter 1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) gesunken ist.

Throm­bo­zyto­pe­nie
Im Falle ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie wird das Absetzen von Leponex empfohlen, wenn die Zahl der Thrombozyten unter 50000/mm³ (50 x 10⁹/l) sinkt.

Kardiovaskuläre Er­krankungen
Während der Be­handlung mit Leponex kann orthostatische Hypotension, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, auftreten. Selten wurde über schwerwiegenden Kreislaufkollaps, begleitet von Herzstillstand und/oder Atemstillstand, berichtet. Diese Kom­plikationen scheinen eher bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka (siehe Abschnitt 4.5) oder während der Einstellphase bei schneller Dosissteigerung aufzutreten; in Einzelfällen wurden die erwähnten Kom­plikationen nach der ersten Dosis von Leponex be­ob­ach­tet. Daher sollten Patienten, die eine Leponex-Therapie beginnen, engmaschig me­di­zinisch überwacht werden. Bei Patienten mit Morbus Parkinson muss während der ersten Wochen der Be­handlung der Blutdruck im Stehen und in der Rückenlage ge­mes­sen werden.

Eine Analyse der Sicherheitsdaten lässt vermuten, dass die Anwendung von Leponex mit dem erhöhten Risiko ei­ner Myokarditis verbunden ist, die insbesondere, aber nicht ausschließlich, in den ersten zwei Monaten der Be­handlung auftritt. Einige Fälle von Myokarditis sind tödlich verlaufen. Auch Fälle von Perikarditis/Pe­ri­kard­er­guss und Kardiomyopathie, die zum Teil tödlich verliefen, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Leponex berichtet. Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie be­steht bei Patienten, die eine persistierende Ruhetachykardie, insbesondere in den ersten zwei Monaten der Be­handlung, und/oder Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome ei­ner Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder myokardinfarktähnliche Symptome entwickeln. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten kön­nen, schließen grippeähnliche Symptome ein. Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie muss Leponex sofort abgesetzt und der Patient schnellstmöglich an einen Kardiologen überwiesen werden.

Bei Patienten, bei denen während der Be­handlung mit Leponex eine Kardiomyopathie diagnostiziert wird, kann sich möglicherweise ein Mitralklappenfehler entwickeln. Über Mitralklappenfehler wurde in Fällen von Kardiomyopathien in Zusammenhang mit ei­ner Leponexbehandlung berichtet. Diese Fälle von Mitralklappenfehlern berichteten entweder eine leichte oder moderate Mitralinsuffizienz in der zweidimensionalen Echokardiographie (2DEcho) (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Clo­za­pin-induzierter Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit Leponex behandelt werden.

Myo­kard­infarkt
Es gab nach Markteinführung Berichte über Myo­kard­infarkte mit töd­li­chem Ausgang. Eine kausale Bewertung war in den meisten Fällen schwierig, da schwerwiegende kardiale Vorerkrankungen und plausible alterna­ti­ve Ursachen bestanden.

QT-Intervallverlängerung
Wie bei anderen Neuroleptika ist bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Er­krankung oder familiärer Anamnese ei­ner QT-Verlängerung Vorsicht angezeigt.

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimit­teln, die für eine Verlängerung des QTc-Intervalls bekannt sind, Vorsicht angezeigt.

Zerebrovaskuläre unerwünschte Er­eignisse
In ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten klinischen Studien wurde in der dementen Population mit einigen atypischen Neuroleptika ein ca. 3‑fach erhöhtes Risiko für ze­re­bro­vaskuläre unerwünschte Er­eignisse be­ob­ach­tet. Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko für andere Neuroleptika oder andere Patientengruppen kann nicht ausgeschlossen werden. Clo­za­pin sollte bei Patienten mit Risikofak­toren für einen Schlaganfall mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.

Thromboembolie-Risiko
Leponex kann das Risiko ei­ner Thromboembolie erhöhen, deshalb sollte eine Immobilisierung der Patienten vermieden werden.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Neuroleptika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Neuroleptika behandelt werden, häufig erworbene Risikofak­toren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofak­toren für VTE vor und während der Be­handlung mit Leponex identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Krampfanfälle
Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Leponex-Therapie engmaschig überwacht werden, da dosis­ab­hängige Krampfanfälle berichtet wurden. In solchen Fällen sollte die Dosis re­du­ziert (siehe Abschnitt 4.2) und, sofern notwendig, eine antikonvulsive Therapie begonnen werden.

Anticho­linerge Effekte
Leponex besitzt anticho­linerge Eigenschaften, die zu unerwünschten Wirkungen im gesamten Körper führen kön­nen. Eine sorgfältige Überwachung ist bei be­ste­hen­der Prostatavergrößerung und Eng­win­kel­glau­kom angezeigt. Leponex kann, wahrscheinlich aufgrund sei­ner anticho­linergen Eigenschaften, in unterschiedlichem Ausmaß zu ei­ner Abnahme der Darmperistaltik führen. So wurden Obstipation bis zum Darmverschluss und Koprostase, paralytischer Ileus, Megakolon bis hin zum Darminfarkt/Is­chä­mie, in seltenen Fällen mit le­talem Ausgang, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht ist notwendig bei Patienten, die eine Begleitmedikation mit obstipierender Wirkung (besonders solche mit anticho­linergen Eigenschaften wie verschiedene Neuroleptika, Antidepressiva und Antiparkinsonmit­tel) erhalten, bei denen Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte aufgetreten sind oder bei denen früher chirurgische Maßnahmen am Unterbauch durchgeführt wurden, da dies die Situation noch verschlimmern kann. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass eine Obstipation erkannt und aktiv behandelt wird.

Fieber
Während der Leponex-Therapie, vorwiegend in den ersten 3 Wochen der Be­handlung, kann eine vorübergehende Erhöhung der Körpertemperatur über 38 °C auftreten. Dieses Fieber ist im Allgemeinen harmlos. Gelegentlich kann damit ein Anstieg oder Abfall der ANC verbunden sein. Patienten mit Fieber sollten sorgfältig untersucht werden, um eine mögliche zugrundeliegende Infektion oder die Entwicklung ei­ner Agra­nu­lo­zy­to­se auszuschließen. Bei hohem Fieber sollte an die Möglichkeit ei­nes malignen neuroleptischen Syn­droms (MNS) gedacht werden. Falls die Di­a­gno­se ei­nes MNS bestätigt wurde, sollte Leponex sofort abgesetzt werden und eine geeignete me­di­zinische Be­handlung eingeleitet werden.

Stürze
Leponex kann Krämpfe, Som­no­lenz, posturale Hypotension, mo­to­ri­sche und sensorische Instabilität auslösen, wodurch es zu Stürzen mit Brüchen oder anderen Verletzungen kommen kann. Für Patienten mit Er­krankungen, Begleiterscheinungen oder Me­di­kationen, die diese Effekte verschlimmern, ist eine Abschätzung der Sturzgefahr zur Beginn der antipsy­chotischen Therapie und in regelmäßigen Abständen unter antipsy­chotischer Langzeittherapie nötig.

Metabolische Ver­än­de­run­gen
Atypische Neuroleptika, einschließlich Leponex, wurden mit metabolischen Ver­än­de­run­gen assoziiert, die das kardiovaskuläre/ze­re­bro­vaskuläre Risiko erhöhen kön­nen. Diese metabolischen Ver­än­de­run­gen kön­nen Hyper­gly­kä­mie, Dyslipidämie und Gewichtszunahme einschließen. Während atypische Neuroleptika einige metabolische Ver­än­de­run­gen hervorrufen kön­nen, hat jedes Arzneimit­tel dieser Klasse sein eigenes spezifisches Profil.

Hyper­gly­kä­mie
Selten wurden Fälle von verminderter Glu­ko­setoleranz und/oder die Entstehung oder Verstärkung ei­nes Diabetes mellitus während der Be­handlung mit Leponex berichtet. Ein Mechanismus für diese mögliche Nebenwirkung ist bisher nicht bekannt. Sehr selten wurden Fälle von schwerer Hyper­gly­kä­mie mit Ke­to­azi­do­se oder hyperosmolarem Koma berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Derartige Symptome wurden auch bei Patienten be­ob­ach­tet, die in ihrer Anamnese keine Hyper­gly­kä­mie aufwiesen. Nach den vorhandenen Follow-up-Daten kam es bei den meisten Patienten nach Absetzen von Clo­za­pin zu ei­ner Normalisierung der Blutzuckerwerte und zum Wiederauftreten nach Reexposition. Patienten mit ei­ner gesicherten Di­a­gno­se des Diabetes mellitus, die eine Therapie mit atypischen Neuroleptika begonnen haben, sollten wegen ei­ner Verschlechterung der Glu­ko­se-Werte regelmäßig überwacht werden. Bei Patienten mit Risikofak­toren für Diabetes mellitus (z. B. Fettleibigkeit, familiäre Anamnese ei­nes Diabetes), die eine Be­handlung mit atypischen Neuroleptika beginnen, sollten die Nüchternblutzuckerwerte zu Beginn und regelmäßig während der Be­handlung untersucht werden. Bei Patienten, die während der Therapie mit atypischen Neuroleptika Symptome ei­ner Hyper­gly­kä­mie entwickeln, sollten die Nüchternblutzuckerwerte getestet werden. In einigen Fällen kam es nach Absetzen der atypischen Neuroleptika zu ei­ner Normalisierung der Hyper­gly­kä­mie; jedoch benötigten einige Patienten eine wei­ter­führende antidiabetische Be­handlung trotz Absetzens des verdächtigen Arzneimit­tels. Das Absetzen von Clo­za­pin sollte bei Patienten erwogen werden, bei denen die aktive medikamentöse Be­handlung der Hyper­gly­kä­mie nicht erfolgreich war.

Dyslipidämie
Unerwünschte Ver­än­de­run­gen der Lipide wurden bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit atypischen Neuroleptika, einschließlich Leponex, behandelt wurden. Eine klinische Überwachung, einschließlich Baseline- und regelmäßige Follow-up-Lipid-Evaluierungen bei Patienten, die Clo­za­pin einnehmen, wird empfohlen.

Gewichtszunahme
Eine Gewichtszunahme wurde bei Einnahme von atypischen Neuroleptika, einschließlich Leponex, be­ob­ach­tet. Eine klinische Überwachung des Gewichtes wird empfohlen.

Rebound, Ab­setz­er­schei­nun­gen
Nach plötzlichem Absetzen von Clo­za­pin wurden aku­te Ab­setz­er­schei­nun­gen berichtet, daher wird eine ausschleichende Beendigung der Be­handlung empfohlen. Wenn Leponex abrupt abgesetzt werden muss (z. B. bei ei­ner Leukopenie), ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des Wie­der­auf­tre­tens der Psychose sowie der Symptome ei­nes cho­linergen Rebounds, wie z. B. ver­mehrtes Schwitzen, Kopf­schmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, zu überwachen.

Besondere Patientengruppen

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Patienten mit ei­ner vorbe­ste­henden stabilen Le­bererkrankung kön­nen Leponex erhalten, benötigen jedoch eine regelmäßige Überwachung der Le­berfunktion. Sollten bei Patienten unter der Therapie mit Leponex Symptome ei­ner möglichen Dysfunktion der Le­ber, z. B. Übelkeit, Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit, auftreten, müssen die Le­ber­funk­tions­wer­te bestimmt werden. Sind diese Werte klinisch relevant erhöht (mehr als das Dreifache der oberen Normalwerte) oder treten Symptome ei­nes Ikterus auf, ist Leponex abzusetzen. Die Be­handlung sollte nur fortgesetzt werden (siehe „Wiederaufnahme der Therapie“ in Abschnitt 4.2), wenn die Ergebnisse des Le­berfunktionstests normal sind. In diesen Fällen sollte die Le­berfunktion nach Wiederbeginn der Therapie mit Leponex engmaschig überwacht werden.

Patienten ab 60 Jahren
Bei Patienten ab 60 Jahren wird empfohlen, die Therapie mit ei­ner nied­ri­geren Dosis zu beginnen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei der Be­handlung mit Leponex kann es zu orthostatischer Hypotension kommen. Tachykardien, die längere Zeit be­stehen bleiben kön­nen, wurden berichtet. Patienten ab 60 Jahren, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Herz-Kreislauf-Funktion, kön­nen anfälliger für diese Kom­plikationen sein.

Patienten ab 60 Jahren kön­nen auch besonders anfällig sein für die anticho­linergen Eigenschaften von Leponex wie Harnretention und Obstipation.

Erhöhte Sterblichkeit bei älteren Men­schen mit Demenz
Ergebnisse aus zwei großen Beobachtungsstudien zeigten, dass ältere Men­schen mit Demenz, die mit antipsy­chotischen Arzneimit­teln behandelt werden, ein geringfügig erhöhtes Sterberisiko ge­genüber denen, die nicht behandelt werden, haben. Es sind nicht aus­reichend Daten verfügbar, um eine sichere Abschätzung des genauen Ausmaßes des Risikos zu geben. Der Grund für das erhöhte Risiko ist nicht bekannt.
Leponex ist nicht für die Be­handlung demenzbedingter Verhaltensstörungen zugelassen.

Kon­tra­indizierte Begleitmedikation
Sub­stan­zen mit knochenmarksupprimierenden Eigenschaften dürfen nicht gleichzeitig mit Leponex an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Lang wirkende De­pot-Neuroleptika (mit möglichen myelosuppressiven Eigenschaften) dürfen nicht gleichzeitig mit Leponex an­ge­wendet werden, da diese Sub­stan­zen nicht rasch aus dem Körper entfernt werden kön­nen, wenn dies erforderlich ist, wie z. B. bei Auftreten ei­ner Neu­tro­pe­nie (siehe Abschnitt 4.3).

Wegen der möglichen Po­ten­zie­rung des sedierenden Effektes darf Al­ko­hol nicht gleichzeitig mit Leponex eingenommen werden.

Vorsichtsmaßnahmen einschließlich Dosis­an­pas­sun­gen
Leponex kann die zen­tra­len Effekte anderer ZNS-dämpfender Sub­stan­zen, wie Narkosemit­tel, Antihistaminika und Benzodiazepine, verstärken. Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn eine Be­handlung mit Leponex bei Patienten begonnen wird, die ein Benzodiazepin oder andere Psychopharmaka erhalten. Diese Patienten kön­nen ein erhöhtes Risiko für einen Kreislaufkollaps haben, der in seltenen Fällen schwerwiegend ist und zu Herzstillstand und/oder Atemstillstand führen kann. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder Atmungssystems durch eine Dosis­an­pas­sung verhindert werden kann.

Bei Kombination mit anticho­linerg wirkenden, blutdrucksenkenden und respiratorisch dämpfenden Sub­stan­zen ist wegen ei­ner möglichen Wirkungsverstärkung Vorsicht geboten.

Wegen sei­ner anti-alpha-adrenergen Wirkung kann Leponex den blutdrucksteigernden Effekt von Nor­adre­na­lin und anderen vorwiegend alpha-adrenergen Sub­stan­zen reduzieren und den blutdrucksteigernden Effekt von Adre­na­lin umkehren.

Die gleichzeitige Anwendung von Sub­stan­zen, die bekannterweise die Ak­ti­vi­tät eini­ger Cytochrom-P450-Isoenzyme inhibieren, kann zu ei­nem Anstieg der Clo­za­pin-Spiegel führen und die Clo­za­pin-Dosis muss möglicherweise re­du­ziert werden, um unerwünschte Wirkungen zu verhindern. Dies gilt insbesondere für CYP1A2-In­hi­bi­toren, wie Cof­fein (siehe unten), Perazin und den selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmer Fluvoxamin. Einige der übrigen Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmer, wie Fluo­xe­tin, Pa­ro­xe­tin und, in geringerem Ausmaß, Ser­tra­lin, sind CYP2D6-In­hi­bi­toren und infolgedessen sind größere pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Clo­za­pin weni­ger wahrscheinlich. Dement­sprechend sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4-In­hi­bi­toren wie Azol-Antimykotika, Ci­me­ti­din, Ery­thro­my­cin und Pro­te­ase-In­hi­bi­toren unwahrscheinlich, obwohl einige Wechselwirkungen berichtet wurden. Hormonelle Kon­tra­zep­ti­va (inklusive Kombinationen von Östrogen und Pro­ges­te­ron oder Pro­ges­te­ron alleine) sind CYP1A2-, CYP3A4- und CYP2C19-In­hi­bi­toren. Deshalb kann bei Beginn der Einnahme oder bei Unterbrechung von hormonellen Kon­tra­zep­ti­va eine Dosis­an­pas­sung von Clo­za­pin ent­sprechend den individuellen me­di­zi­ni­schen Bedürfnissen erforderlich sein. Da der Clo­za­pin-Plasmaspiegel durch Cof­fein erhöht und nach 5 Tagen ohne Cof­fein-Aufnahme um ca. 50 % sinken kann, kön­nen Dosis­änderungen von Clo­za­pin notwendig sein bei ei­ner Änderung des Cof­fein-Konsums. Bei plötzlicher Beendigung des Zigarettenrauchens kann die Clo­za­pin-Plasmakon­zentration erhöht sein, was zu verstärktem Auftreten von Nebenwirkungen führen kann.

Es wurden Wechselwirkungen zwischen Cita­lo­pram und Clo­za­pin berichtet, die das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, die mit Clo­za­pin verbunden sind, erhöhen kön­nen. Die Art dieser Wechselwirkungen ist nicht vollständig geklärt.

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Sub­stan­zen, die bekanntermaßen die Ak­ti­vi­tät von Cytochrom-P450-Isoenzymen induzieren, kann den Plasmaspiegel von Clo­za­pin senken, was zu ei­ner verminderten Wirk­samkeit führt. Interaktionen mit Clo­za­pin wurden für Induktoren von Cytochrom-P450-En­zy­men, wie z. B. Car­bama­ze­pin (darf wegen sei­nes myelosuppressiven Potenzials nicht gleichzeitig mit Clo­za­pin an­ge­wendet werden), Phe­ny­toin oder Rifampicin, berichtet. Zu den bekannten CYP1A2-Induktoren gehört z. B. auch Ome­pra­zol, dessen gleichzeitige Gabe zur Senkung des Clo­za­pin-Plasmaspiegels führen kann. Bei gleichzeitiger Gabe solcher Arzneimit­tel sollte die Möglichkeit ei­ner verringerten Wirk­samkeit von Clo­za­pin bedacht werden.

Andere Wechselwirkungen
Bei Kombination mit Li­thi­um oder anderen ZNS-aktiven Sub­stan­zen ist möglicherweise das Risiko für das Auftreten ei­nes malignen neuroleptischen Syn­droms erhöht.

Selten wurden schwere epileptische Anfälle einschließlich des erstmaligen Auftretens von Krampfanfällen bei Nicht-Epileptikern und Einzelfälle von Delirien bei der Kombination von Leponex mit Val­pro­in­säu­re beschrieben. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf ei­ner pharmakodynamischen Interaktion, deren Mechanismus nicht bekannt ist.
Die gleichzeitige Be­handlung mit Clo­za­pin und Val­pro­in­säu­re kann das Risiko ei­ner Neu­tro­pe­nie erhöhen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Clo­za­pin mit Val­pro­in­säu­re unerlässlich ist, ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Sub­stan­zen behandelt werden, die die Cytochrom-P450-Isoenzyme entweder hemmen oder induzieren. Mit trizyklischen Antidepressiva, Phenothiazinen und Anti­ar­rhyth­mika der Klasse 1_C, die bekannterweise an das Cytochrom P450 2D6 binden, wurden bisher keine klinisch relevanten Interaktionen be­ob­ach­tet.

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimit­teln, die für eine Verlängerung des QTc-Intervalls oder das Auslösen von Elek­tro­lyt­stö­run­gen bekannt sind Vorsicht angezeigt.

Eine Auflistung von Arzneimit­telwechselwirkungen mit Leponex, die als die wichtigsten angesehen werden, ist in Tabelle 2 enthalten (dies ist keine abschließende Aufzählung).

Tabelle 4: Die häufigsten Arzneimit­telwechselwirkungen mit Leponex

Schwangerschaft
Für Clo­za­pin liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, em­bryonale/fe­tale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung bei Schwangeren darf nur unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft ge­genüber Antipsy­chotika (einschließlich Leponex) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich ex­tra­py­ra­mi­da­ler Symptome und/oder Ent­zugs­er­schei­nun­gen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren kön­nen. Es gab Berichte über Agi­tiert­heit, erhöhten oder ernied­rigten Muskeltonus, Tremor, Som­no­lenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dement­sprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit
Tierstudien legen nahe, dass Clo­za­pin in die Muttermilch ausgeschieden wird und eine Wirkung beim zu stillenden Säugling hat; daher sollten Mütter, die Leponex erhalten, nicht stillen.

Fertilität
Die für Clo­za­pin wenigen verfügbaren Daten zum Einfluss auf die Fertilität beim Men­schen sind nicht beweiskräftig. Bei männlichen und weib­li­chen Ratten hatte Clo­za­pin bis zu ei­ner Dosis von 40 mg/kg keinen Einfluss auf die Fertilität, was ei­ner äquivalenten Dosis von 6,4 mg/kg oder et­wa ei­nem Drittel der maximal erlaubten Dosis für einen Erwachsenen ent­spricht.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Als Ergebnis des Wechsels von anderen Neuroleptika zu Leponex kann eine Normalisierung im Mens­tru­a­tions­zy­klus eintreten. Daher müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter für geeignete kontrazeptive Maßnahmen sorgen.

Leponex kann zu Sedierung führen und die Schwelle für Krampfanfälle senken. Daher sollte die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und das Arbeiten an Maschinen vermieden werden, vor allem während der ersten Wochen der Be­handlung.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Nebenwirkungsprofil von Clo­za­pin kann zum größten Teil aus seinen pharmakologischen Eigenschaften ab­ge­lei­tet werden. Eine wichtige Ausnahme ist seine Eigenschaft, Agra­nu­lo­zy­to­se verursachen zu kön­nen (siehe Abschnitt 4.4). Wegen dieses Risikos ist die Anwendung auf therapieresistente Schizophrenien und Psychosen im Verlauf ei­nes Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie be­schränkt. Die Durchführung von Blutbildkontrollen ist ein wesentlicher Teil der Betreuung von Patienten, die Clo­za­pin erhalten. Darüber hinaus muss der Arzt auch auf andere seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen achten, die möglicherweise im frühen Stadium nur durch sorgfältige Beobachtung und Befragung der Patienten diagnostiziert werden kön­nen, um schwere Er­krankungen und Todesfälle zu vermeiden.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen mit Clo­za­pin sind Agra­nu­lo­zy­to­se, Krampfanfälle, kardiovaskuläre Effekte und Fieber (siehe Abschnitt 4.4). Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel, Tachykardie, Obstipation und übermä­ßi­ger Speichelfluss.

Die Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass ein variierender An­teil von Clo­za­pin-behandelten Patienten (von 7,1 % bis 15,6 %) die Therapie aufgrund ei­ner Nebenwirkung abgesetzt haben, darunter nur diejenigen, die Clo­za­pin passend zugeordnet werden konnten. Die häufigsten Er­eignisse als Ursache für das Absetzen waren Leukopenie, Som­no­lenz, Schwindel (ausgenommen Vertigo) und psy­chotische Störung.

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Die Entstehung von Granulozytopenien und Agra­nu­lo­zy­to­sen ist ein grundsätzliches Risiko bei der Leponex-Be­handlung. Obwohl die durch Leponex verursachte Agra­nu­lo­zy­to­se im Allgemeinen durch Abbruch der Be­handlung reversibel ist, kann sie zu ei­ner Sepsis und zum Tode führen. Da das sofortige Absetzen der Be­handlung notwendig ist, um die Entwicklung ei­ner le­bens­be­dro­hen­den Agra­nu­lo­zy­to­se zu vermeiden, ist die Kontrolle der ANC zwingend erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Tabelle 5 gibt einen Überblick über die geschätzte Inzidenz der Agra­nu­lo­zy­to­sen für die einzelnen Be­handlungsperioden mit Leponex.

Tabelle 5: Geschätzte Inzidenz der Agra­nu­lo­zy­to­sen¹

¹ Aus dem „Clozaril Patient Monitoring Service“ in Großbritannien, Beobachtungszeit von 1989 bis 2001
² Patientenzeiten sind die Summen der individuellen Zeiteinheiten der Patienten unter Beobachtung von der ersten Leponex-Gabe bis zum Auftreten der Agra­nu­lo­zy­to­se. Zum Beispiel kön­nen 100.000 Patientenwochen bei 1.000 Patienten, die über 100 Wochen unter Beobachtung waren, bis zum Auftreten der Agra­nu­lo­zy­to­se gesehen werden (100 x 1.000 = 100.000) oder bei 200 Patienten, die über 500 Wochen be­ob­ach­tet wurden (200 x 500 = 100.000).

Die kumulative Inzidenz der Agra­nu­lo­zy­to­se im britischen „Clozaril Patient Monitoring Service“ im gesamten Beobachtungszeitraum (0−11,6 Jahre zwischen 1989 und 2001) beträgt 0,78 %. Die Mehrzahl der Fälle (et­wa 70 %) trat in den ersten 18 Be­handlungswochen auf.

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Selten wurden während der Be­handlung mit Clo­za­pin über eine verminderte Glu­ko­setoleranz und/oder das Auftreten oder eine Verschlechterung von Diabetes mellitus berichtet. Bei mit Leponex behandelten Patienten ohne Hyper­gly­kä­mie in der Vorgeschichte wurde in sehr seltenen Fällen über schwere Hyper­gly­kä­mien berichtet, die manchmal zu Ke­to­azi­do­sen und hyperosmolarem Koma führten. Bei den meisten Patienten nor­ma­li­sierte sich der Glu­ko­sespiegel nach Absetzen von Leponex und in manchen Fällen trat nach Wiederbeginn der Be­handlung erneut Hyper­gly­kä­mie auf. Obwohl die meisten Patienten Risikofak­toren für nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus aufwiesen, wurde Hyper­gly­kä­mie auch bei Patienten, bei denen keine Risikofak­toren bekannt waren, dokumentiert (siehe Abschnitt 4.4).

Er­krankungen des Nervensystems
Sehr häufig wurden Schläfrigkeit/Sedierung und Schwindel be­ob­ach­tet.

Leponex kann zu Ver­än­de­run­gen im EEG führen, einschließlich des Auftretens von Spike/Wave-Kom­plexen. Es erhöht die epileptische Krampfbereitschaft dosis­ab­hängig und myoklonische Zuckungen oder ge­ne­ra­li­sierte Krampfanfälle kön­nen induziert werden. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Symptome ist erhöht bei ei­ner schnellen Dosissteigerung und bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Epilepsie. In solchen Fällen ist die Dosis zu reduzieren und gegebenenfalls eine Be­handlung mit ei­nem Antikonvulsivum einzuleiten. Die Gabe von Car­bama­ze­pin muss wegen sei­ner knochenmarksupprimierenden Eigenschaften vermieden werden und bei anderen Antikonvulsiva muss die Möglichkeit von pharmakokinetischen Wechselwirkungen berücksichtigt werden. Selten kann bei Patienten, die mit Leponex behandelt werden, ein Delirium auftreten.

Sehr selten wurden Spätdyskinesien bei Patienten be­ob­ach­tet, die vorher mit anderen Neuroleptika behandelt wurden. Spätdyskinesien, die unter anderen Neuroleptika auftraten, besserten sich mit Leponex.

Herzerkrankungen
Besonders in den ersten Wochen der Be­handlung kann es zu Tachykardie und zu orthostatischer Hypotonie, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, kommen. Die Prävalenz und Schwere der Hypotonie werden durch die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Dosissteigerung beeinflusst. Kreislaufkollaps als Ergebnis ei­ner schweren Hypotonie, insbesondere in Verbindung mit ei­ner aggressiven Dosissteigerung, mit der möglicherweise schwerwiegenden Konsequenz ei­nes Herz- oder Atem­still­stands, wurde unter Leponex berichtet.

Ein klei­ner Teil der mit Leponex behandelten Patienten kann EKG-Ver­än­de­run­gen, die mit denen anderer Neuroleptika vergleichbar sind, entwickeln einschließlich Unterdrückung des ST-Segments und Abflachung oder Inversion der T-Wellen, diese Änderungen nor­ma­li­sieren sich nach Absetzen von Leponex. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist unklar. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass diese Abweichungen von der Norm auch bei Patienten mit Myokarditis gesehen wurden.

Einzelfälle von Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, Perikarditis/Pe­ri­kard­er­guss und Myokarditis wurden berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die Mehrzahl der Myokarditis-Fälle trat innerhalb der ersten 2 Monate nach Be­handlungsbeginn mit Leponex auf. Kardiomyopathien traten im Allgemeinen zu ei­nem späteren Zeitpunkt der Be­handlung auf.

Eosinophilie wurde in einigen Fällen in Verbindung mit Myokarditis (ca. 14 %) und Perikarditis/Pe­ri­kard­er­guss berichtet; es ist jedoch nicht bekannt, ob Eosinophilie ein verlässlicher prognostischer Faktor für eine Karditis ist.

Anzeichen und Symptome ei­ner Myokarditis oder Kardiomyopathie sind persistierende Ruhetachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Symptome ei­ner Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder andere myokardinfarktähnliche Symptome. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten kön­nen, schließen grippeähnliche Symptome ein.

Plötzliche unerklärliche Todesfälle treten bekanntermaßen bei psy­chia­tri­schen Patienten unter konventioneller antipsy­chotischer Me­di­kation auf, aber auch bei unbehandelten psy­chia­tri­schen Patienten. Solche Todesfälle wurden auch sehr selten bei Patienten berichtet, die Leponex erhielten.

Gefäßerkrankungen
Seltene Fälle ei­ner Thromboembolie wurden berichtet.

Er­krankungen der Atemwege
Sehr selten traten Atem­de­pression oder Atemstillstand mit und ohne Kreislaufkollaps auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Sehr häufig wurden Obstipation und übermä­ßi­ger Speichelfluss, häufig Übelkeit und Erbrechen be­ob­ach­tet. Sehr selten kann ein Ileus auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Selten ist die Leponex-Be­handlung mit ei­ner Dys­pha­gie verbunden. Eine Aspiration von Nahrung kann bei Patienten mit Dys­pha­gie oder als Folge aku­ter Überdosierung auftreten.

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Es kön­nen eine vorübergehende, asymptomatische Erhöhung der Le­ber­enzymwerte und selten He­pa­ti­tis und cholestatischer Ikterus auftreten. Sehr selten wurde eine fulminante Le­bernekrose berichtet. Tritt ein Ikterus auf, ist Leponex abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4). In seltenen Fällen wurde eine aku­te Pan­krea­ti­tis berichtet.

Er­krankungen der Nieren
Einzelfälle von aku­ter interstitieller Nephritis wurden in Verbindung mit ei­ner Leponex-Therapie berichtet.

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Priapismus vor.

Allgemeine Er­krankungen
Es wurden Fälle von malignem neuroleptischem Syn­drom berichtet bei Patienten, die Leponex allein oder in Kombination mit Li­thi­um oder anderen ZNS-aktiven Sub­stan­zen erhalten haben.

Akute Entzugsreaktionen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen:

Die folgende Tabelle (Tabelle 4) fasst die unerwünschten Wirkungen zusammen, die spontan und aus klinischen Prüfungen berichtet wurden.

Tabelle 6: Abschätzung der Häufigkeit von behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen aus Spontanberichten und klinischen Prüfungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Nebenwirkungen, die nach Markteinführung aufgetreten sind (Spontanberichterstattung und Literaturfälle).
** Diese Nebenwirkungen sind manchmal mit töd­li­chem Ausgang.

Sehr selten wurden ven­trikuläre Tachykardien und QT-Verlängerungen, die mit Tor­sa­des de pointes verbunden sein kön­nen, be­ob­ach­tet, obwohl kein schlüssiger kausaler Zusammenhang mit der Anwendung dieses Arzneimit­tels erkennbar ist.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

In Fällen ei­ner beabsichtigten oder versehentlichen aku­ten Überdosierung mit Leponex, über die Informationen verfügbar sind, betrug die Letalität ca. 12 %. Die meisten Todesfälle waren mit Herzversagen oder aspirationsbedingter Pneumonie verbunden und traten bei Dosen über 2.000 mg Clo­za­pin auf. Es gibt Berichte über Patienten, die sich nach ei­ner Intoxikation mit mehr als 10.000 mg Clo­za­pin wieder erholten. Bei einigen erwachsenen Personen, vor allem bei solchen, die zuvor nicht mit Leponex behandelt worden waren, führte allerdings die Einnahme ei­ner Dosis von nur 400 mg Clo­za­pin zu le­bens­be­droh­li­ch­en komatösen Zuständen und in ei­nem Fall zum Tod. Bei Kleinkindern führte die Einnahme von 50 bis 200 mg zu starker Sedierung und Koma, ohne dass bisher Todesfälle be­ob­ach­tet wurden.

Symptome der Intoxikation
Schläfrigkeit, Lethargie, Areflexie, Koma, Verwirrtheit, Halluzinationen, Agi­tiert­heit, Delirium, ex­tra­py­ra­mi­da­le Symptome, Hyperreflexie, Konvulsionen; übermä­ßi­ger Speichelfluss, My­dri­asis, verschwommenes Sehen, Thermolabilität; Hypotonie, Kollaps, Tachykardie, kardiale Arrhythmien; Aspirationspneumonie, Dyspnoe, Atem­de­pression oder -insuffizienz.

Therapie von Intoxikationen
Es gibt keine spezifischen Antidote für Leponex.

Magenspülung und/oder Gabe von Ak­tiv­koh­le innerhalb der ersten 6 Stunden nach Einnahme der Substanz. Peritoneal- und Hämodialyse sind wahrscheinlich unwirksam. Symptomatische Be­handlung unterlaufender Kontrolle von Herz und Kreislauf, Überwachung der Atmung, Kontrolle des Elek­tro­lyt- und Säu­re-Basen-Haushalts. Die Anwendung von Adre­na­lin zur Be­handlung ei­ner Hypotonie ist wegen ei­nes möglichen umgekehrten Effektes von Adre­na­lin (verstärkter Blutdruckabfall) zu vermeiden.

Wegen der Gefahr von Spätnebenwirkungen ist eine mindestens 5-tägige engmaschige me­di­zinische Überwachung notwendig.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Neuroleptikum: Diazepine, Oxazepine und Thiazepine, ATC-Code: N05A H02

Wirkmechanismus
Leponex ist eine antipsy­chotisch wirkende Substanz, die sich von den herkömmlichen Neuroleptika unterscheidet. In pharmakologischen Untersuchungen löst die Substanz keine Katalepsie aus und bewirkt keine Hemmung des durch Apo­mor­phin oder Amphetamin induzierten stereotypen Verhaltens. Clo­za­pin besitzt nur eine geringe Do­pa­minrezeptor-blo­ckierende Affinität zu
D₁-, D₂-, D₃-, und D₅-Re­zep­tor­en, zeigt aber eine hohe Affinität zum D₄-Rezeptor.

Pharmakodynamische Wirkungen
Leponex besitzt starke anti-alpha-adrenerge, anticho­linerge und antihistaminerge Ak­ti­vi­tät und inhibiert die Arousal-Reaktion. Clo­za­pin hat auch antise­rotonerge Eigenschaften gezeigt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Klinisch bewirkt Leponex eine schnelle und ausgeprägte Sedierung und übt antipsy­chotische Effekte bei Patienten aus, die ge­gen die Be­handlung mit anderen Arzneimit­teln resistent sind. Dabei wirkt Leponex haupt­säch­lich in Kurzzeitstudien nachweislich sowohl auf die positiven als auch die negativen Symptome der Schizophrenie ein. In ei­ner offenen klinischen Studie an 319 therapieresistenten Patienten, die über 12 Monate behandelt wurden, wurde eine klinisch relevante Verbesserung bei 37 % der Patienten innerhalb der ersten Be­handlungswoche und bei wei­te­ren 44 % bis zum Ende nach 12 Monaten be­ob­ach­tet. Verbesserung wurde definiert als ca. 20%ige Reduktion des Ausgangswertes im „Brief Psychiatric Rating Scale“-Score. Zusätzlich wurde eine Verbesserung bei einigen kognitiven Funk­tions­störungen beschrieben.

Im Vergleich zu klassischen Neuroleptika verursacht Leponex weni­ger ex­tra­py­ra­mi­da­le Reaktionen wie aku­te Dystonie, parkinsonähnliche Nebenwirkungen und Akathisie. Im Gegensatz zu klassischen Neuroleptika führt Leponex nur zu ei­ner geringen oder kei­ner Erhöhung des Prolaktinspiegels. Dadurch werden Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, Amenorrhö, Galaktorrhö und Impotenz vermieden.

Als möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Wirkungen kön­nen Granulozytopenie und Agra­nu­lo­zy­to­se mit ei­ner geschätzten Inzidenz von 3 % bzw. 0,7 % durch Leponex hervorgerufen werden. Im Hinblick auf dieses Risiko muss die Anwendung von Leponex auf therapieresistente Patienten oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn andere Be­handlungen erfolglos waren (siehe Abschnitt 4.1), und Patienten, bei denen regelmäßige Blutbildkontrollen durchgeführt werden kön­nen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8), be­schränkt werden.

Resorption
Oral verabreichtes Leponex wird zu 90−95 % resorbiert; die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Leponex unterliegt ei­nem mäßig starken „First-Pass“-Metabolismus; die Bioverfügbarkeit beträgt 50−60 %.

Verteilung
Bei zweimal täglicher Ver­ab­rei­chung unter Steady-State-Bedingungen wird C_max nach 2,1 Stunden (Bereich: 0,4−4,2 Stunden) erreicht; das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg. Leponex ist zu ca. 95 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Biotransformation
Leponex wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig durch CYP1A2 und CYP3A4 und in gewissem Ausmaß durch CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert. Von den Hauptmetaboliten ist nur der Deme­thyl-Metabolit pharmakologisch aktiv. Seine Wirkung gleicht der von Clo­za­pin, sie ist jedoch erheblich geringer und von kürzerer Dauer.

Elimination
Die Elimination ist biphasisch mit ei­ner mittleren ter­mi­na­len Eliminationshalbwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 6−26 Stunden). Nach Einzelgabe von 75 mg betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit 7,9 Stunden, die sich bei ei­ner täglichen Gabe von 75 mg über mindestens 7 Tage nach Erreichen des Steady State auf 14,2 Stunden verlängerte.
Im Urin und in den Fäzes finden sich nur Spu­ren der unveränderten Substanz. Clo­za­pin wird in metabolisierter Form zu ca. 50 % über die Niere und zu ca. 30 % in den Fäzes ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität
Dosissteigerungen von 37,5 mg auf 75 mg und 150 mg, zweimal täglich verabreicht, führen im Steady State zu linearen, dosisproportionalen Zunahmen der Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmakon­zentrationen.

Auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxikologie bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die nicht-klinischen Daten kein spezielles Risiko für den Men­schen erkennen (Angaben zur Repro­duktionstoxikologie siehe Abschnitt 4.6).

Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.), Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid, Po­vi­don K30, Tal­kum, Mais­stär­ke, Lac­to­se-Mo­no­hy­drat

Nicht zutreffend.

Ta­blet­ten zu 25 mg: 3 Jahre
Ta­blet­ten zu 100 mg: 3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

PVC/PVDC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen oder PVC/PE/PVDC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen,
Braunglas-Flaschen (Klasse III) mit Poly­ethy­len(PE)-Sicherheitsverschluss

Packungsgrößen
Leponex 25 mg
Blisterpackungen:
Originalpackungen mit 7, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98 und 100 Ta­blet­ten
Klinikpackungen mit 500 (10x50) und 5000 (100x50) Ta­blet­ten

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen:
Originalpackungen mit 7x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 40x1, 50x1, 60x1, 84x1, 98x1 und 100x1 Ta­blet­ten
Klinikpackungen mit 500 (10x50x1) und 5000 (100x50x1) Ta­blet­ten

Weiße Poly­ethy­len (PE) -Flaschen mit Polypropylen (PP) Verschlüssen mit innerer Versiegelung und Kinderschutz:
Klinikpackung mit 500 Ta­blet­ten

Leponex 100 mg
Blisterpackungen:
Originalpackungen mit 7, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98 und 100 Ta­blet­ten
Klinikpackungen mit 500 (10x50) und 5000 (100x50) Ta­blet­ten

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen:
Originalpackungen mit 7x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 40x1, 50x1, 60x1, 84x1, 98x1 und 100x1 Ta­blet­ten
Klinikpackungen mit 500 (10x50 x1) und 5000 (100x50 x1) Ta­blet­ten

Weiße Poly­ethy­len (PE) -Flaschen mit Polypropylen (PP) Verschlüssen mit innerer Versiegelung und Kinderschutz:
Klinikpackung mit 500 Ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen