Kisplyx® 4 mg/10 mg Hartkapseln

Kisplyx ist indiziert zur Be­handlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC):

• in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab als Erstlinientherapie (siehe Abschnitt 5.1).

• in Kombination mit Eve­ro­li­mus nach ei­ner ge­gen den vaskulären endothelialen Wachstumsfak­tor (VEGF) gerichteten vorangegangenen Be­handlung (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung sollte von ei­nem qualifizierten Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Er­fahrung in der Tumorbehandlung besitzt.

Dosierung

Kisplyx in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab als Erstlinientherapie

Die empfohlene Dosis von Lenvatinib beträgt 20 mg (zwei 10 mg Kapseln) oral einmal täglich in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen, verabreicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten. Die Tagesdosis von Lenvatinib ist dem Bedarf ent­sprechend gemäß dem Dosis-/Toxizitäts-Managementplan anzupassen. Die Be­handlung mit Lenvatinib ist fortzusetzen, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität auftritt. Die Be­handlung mit Pem­bro­li­zu­mab ist fortzusetzen, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität auftritt oder die für Pem­bro­li­zu­mab festgelegte maximale Be­hand­lungs­dauer erreicht ist.

Für vollständige Informationen zur Dosierung von Pem­bro­li­zu­mab siehe Fachinformation zu Pem­bro­li­zu­mab.

Kisplyx in Kombination mit Eve­ro­li­mus als Zweitlinientherapie

Die empfohlene Tagesdosis von Lenvatinib beträgt 18 mg (eine 10 mg Kapsel und zwei 4 mg Kapseln) oral einmal täglich in Kombination mit 5 mg Eve­ro­li­mus einmal täglich. Die Tagesdosis von Lenvatinib und, falls erforderlich, von Eve­ro­li­mus ist dem Bedarf ent­sprechend gemäß dem Dosis-/Toxizitäts-Managementplan anzupassen.

Für vollständige Informationen zur Dosierung von Eve­ro­li­mus siehe Fachinformation zu Eve­ro­li­mus.

Wenn ein Patient eine Dosis von Lenvatinib vergisst und diese nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden kann, sollte diese Dosis ausgelassen und die nächste Dosis dann zum üblichen Einnahmezeitpunkt eingenommen werden.

Die Be­handlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Dosis­an­pas­sung und Absetzen der Lenvatinib-Therapie

Die Be­handlung von Nebenwirkungen kann eine Therapieunterbrechung, eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Lenvatinib-Therapie erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.4). Leichte bis mit­tel­schwe­re Nebenwirkungen (z. B. Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechung der Lenvatinib-Therapie, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz ei­nes optimalen Be­handlungsmanagements nicht tolerierbar. Schwere (z. B. Grad 3) oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen erfordern eine Unterbrechung der Lenvatinib-Therapie bis zur Besserung der Nebenwirkung auf Grad 0 - 1 oder bis zur Rückkehr zum Ausgangszustand.

Bevor die Lenvatinib-Therapie unterbrochen oder Dosisreduktionen vorgenommen werden, ist ein optimales me­di­zi­ni­sches Management (d. h. Be­handlung oder Therapie) von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe einzuleiten; gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizitäten sind aktiv zu behandeln, um das Risiko für das Auftreten von Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen oder Nie­ren­ver­sa­gen zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Toxizitäten, bei denen man davon ausgeht, dass sie in Zusammenhang mit Lenvatinib stehen (siehe Tabelle 2), muss nach Abklingen/Besserung ei­ner Nebenwirkung auf Grad 0 bis 1 oder bis zur Rückkehr zum Ausgangszustand die Be­handlung mit ei­ner re­du­zierten Lenvatinib-Dosis gemäß den Empfehlungen in Tabelle 1 fortgesetzt werden.

Tabelle 1 Dosis­an­pas­sun­gen der empfohlenen Lenvatinib-Tagesdosis^a

Bei Anwendung in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab muss die Einnahme ei­nes oder beider Arzneimit­tel gegebenenfalls unterbrochen werden. Gegebenenfalls ist die Be­handlung mit Lenvatinib zu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren oder die Be­handlung abzusetzen. Die Unterbrechung oder das Absetzen der Pem­bro­li­zu­mab-Be­handlung müssen gemäß den Anweisungen in der Fachinformation zu Pem­bro­li­zu­mab erfolgen. Für Pem­bro­li­zu­mab werden keine Dosisreduktionen empfohlen.

Bei Toxizitäten, bei denen man davon ausgeht, dass sie in Zusammenhang mit Eve­ro­li­mus stehen, muss die Be­handlung unterbrochen werden, auf jeden zweiten Tag re­du­ziert oder beendet werden (siehe Fachinformation zu Eve­ro­li­mus für Empfehlungen zu Dosis­an­pas­sun­gen im Hinblick auf spezifische Nebenwirkungen).

Bei Toxizitäten, bei denen man davon ausgeht, dass sie in Zusammenhang mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus stehen, muss zuerst die Lenvatinib-Dosis re­du­ziert werden (siehe Tabelle 1), bevor die Eve­ro­li­mus-Dosis re­du­ziert wird.

Bei Auftreten von le­bens­be­droh­li­ch­en Reaktionen (z. B. Grad 4) müssen alle Be­handlungen abgesetzt werden, außer bei Laborwertabweichungen, die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden. In diesem Fall sollten die Reaktionen wie eine schwere Nebenwirkung (z. B. Grad 3) eingestuft und behandelt werden.

Die Schweregrade basieren auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI).

Tabelle 2 Nebenwirkungen, die eine Anpassung der Lenvatinib-Dosis erfordern

Spezielle Patientengruppen

Für Informationen zur klinischen Er­fahrung mit der Kombinationsbehandlung von Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab, siehe Abschnitt 4.8.

Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren mit Hypertonie zum Be­handlungsbeginn oder Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen scheinen eine geringere Verträglichkeit ge­genüber Lenvatinib aufzuweisen (siehe Abschnitt 4.8).

Für die meisten speziellen Patientengruppen liegen keine Daten für die Kombination von Lenvatinib und Eve­ro­li­mus vor. Die folgenden Angaben leiten sich aus den klinischen Er­fahrungen mit Lenvatinib als Einzelwirkstoff bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom (DTC; siehe Fachinformation zu Lenvima) ab.

Außer Patienten mit schweren Le­ber- und/oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (siehe unten) sollten alle Patienten die Be­handlung mit der empfohlenen Dosis von 20 mg Lenvatinib täglich mit Pem­bro­li­zu­mab oder 18 mg Lenvatinib mit 5 mg Eve­ro­li­mus einmal täglich gemäß Indikation beginnen. Die Dosis sollte auf Ba­sis der individuellen Verträglichkeit weiter angepasst werden.

Patienten mit Hypertonie

Der Blutdruck sollte vor der Be­handlung mit Lenvatinib gut eingestellt sein und während der Be­handlung regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Es liegen nur begrenzte Daten zur Kombination von Lenvatinib mit Pem­bro­li­zu­mab bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen vor. Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mit­tel­schwe­rer (Child-Pugh B) Le­berfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis der Kombination basierend auf der Le­berfunktion erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Lenvatinib-Anfangsdosis 10 mg einmal täglich. Informationen zur Dosierung bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen sind der Fachinformation zu Pem­bro­li­zu­mab zu entnehmen. Je nach in­di­vi­du­el­ler Verträglichkeit kön­nen wei­te­re Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich sein. Die Kombination sollte bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung nur an­ge­wendet werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.8).

Für Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen liegen keine Daten für die Kombination von Lenvatinib mit Eve­ro­li­mus vor. Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mit­tel­schwe­rer (Child-Pugh B) Le­berfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis der Kombination erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Lenvatinib-Anfangsdosis 10 mg einmal täglich in Kombination mit der in der Fachinformation zu Eve­ro­li­mus empfohlenen Eve­ro­li­mus-Dosis für Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung. Je nach in­di­vi­du­el­ler Verträglichkeit kön­nen wei­te­re Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich sein. Die Kombination sollte bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung nur an­ge­wendet werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung beträgt die empfohlene Anfangsdosis 10 mg Lenvatinib einmal täglich. Informationen zur Dosierung bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen sind den Fachinformationen zu Pem­bro­li­zu­mab oder Eve­ro­li­mus zu entnehmen. Je nach in­di­vi­du­el­ler Verträglichkeit kön­nen wei­te­re Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich sein. Patienten mit ei­ner ter­mi­na­len Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Lenvatinib bei diesen Patienten nicht empfohlen wird (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten

Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis auf Grund des Alters erforderlich. Über die Anwendung bei Patienten ≥ 75 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Lenvatinib bei Kindern im Alter von 2 bis < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Lenvatinib darf bei Kindern im Alter unter 2 Jahren nicht an­ge­wendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit aus Tierstudien abzuleiten sind (siehe Abschnitt 5.3).

Ethnische Abstammung

Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Abstammung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die aktuell verfügbaren Daten sind in Abschnitt 4.8 beschrieben.

Körpergewicht unter 60 kg

Eine Anpassung der Anfangsdosis auf der Grundlage des Körpergewichts ist nicht erforderlich. Zur Be­handlung mit Lenvatinib in Kombination mit Eve­ro­li­mus bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 60 kg und RCC liegen bisher nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.8).

Leistungsstatus

Patienten mit ei­nem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus von 2 oder höher waren von RCC-Studie 205 ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Patienten mit ei­nem KPS (Karnofsky Performance Status [Karnofsky-Leitungsstatus]) von < 70 waren von Studie 307 (CLEAR) ausgeschlossen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Patienten wurde nicht bewertet.

Art der Anwendung

Lenvatinib ist zum Einnehmen. Die Kapseln sollen jeden Tag et­wa zur glei­chen Tageszeit, mit ei­ner Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten, eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Pflegepersonen dürfen die Kapseln nicht öffnen, um den wiederholten Kontakt mit dem Kap­sel­in­halt zu vermeiden.

Die Lenvatinib‑Kapseln kön­nen unzerkaut mit Was­ser geschluckt oder als Suspension verabreicht werden, indem zu deren Herstellung die ganze(n) Kapsel(n) in Was­ser, Ap­felsaft oder Milch aufgelöst wird bzw. werden. Die Suspension kann oral oder über eine Ernährungssonde verabreicht werden. Bei Ver­ab­rei­chung über eine Ernährungssonde sollte die Suspension mit Hil­fe von Was­ser zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.6 zur Zu­be­reitung und Ver­ab­rei­chung der Suspension).

Sollte die Lenvatinib‑Suspension nicht zum Zeitpunkt der Zu­be­reitung verbraucht werden, kann sie in ei­nem abgedeckten Behältnis im Kühlschrank bei ei­ner Temperatur von 2 ºC bis 8 ºC für eine maximale Dauer von 24 Stunden aufbewahrt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss die Suspension vor der Anwendung et­wa 30 Sekunden lang geschüttelt werden. Erfolgt die Ver­ab­rei­chung nicht innerhalb von 24 Stunden, muss die Suspension entsorgt werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Hypertonie

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine in der Regel früh im Be­handlungsverlauf auftretende Hypertonie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutdruck sollte vor der Be­handlung mit Lenvatinib gut eingestellt werden und Patienten mit bekannter Hypertonie sollten vor Beginn der Lenvatinib-Be­handlung für mindestens 1 Woche eine antihypertensive Be­handlung in stabiler Dosierung erhalten haben. Es wurde über schwere Kom­plikationen ei­ner schlecht ein­ge­stel­lten Hypertonie, darunter Aortendissektion, berichtet. Die frühzeitige Erkennung und wirksame Be­handlung der Hypertonie sind wichtig, um Be­handlungsunterbrechungen oder Dosisreduktionen von Lenvatinib möglichst zu vermeiden. Die Be­handlung mit Antihypertensiva sollte begonnen werden, sobald das Vorliegen ei­ner Hypertonie bestätigt ist. Der Blutdruck sollte nach der ersten Be­handlungswoche mit Lenvatinib kontrolliert werden, anschließend in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und dann sollte die Kontrolle monatlich erfolgen. Die Wahl der antihypertensiven Be­handlung sollte individuell auf die klinische Situation des Patienten abgestimmt werden und sich an dem me­di­zi­ni­schen Standard orientieren. Bei bisher normotensiven Patienten sollte eine Mo­notherapie mit ei­nem Standard-Antihypertensivum begonnen werden, sobald eine Hypertonie festgestellt wird. Bei denjenigen Patienten, die bereits ein Antihypertensivum erhalten, kann die Dosis des an­ge­wendeten Arzneimit­tels erhöht werden, wenn es ange­mes­sen ist, oder es kön­nen zusätzlich ein oder mehrere Arzneimit­tel ei­ner anderen Klasse von Antihypertensiva gegeben werden. Sofern erforderlich, sollte die Be­handlung der Hypertonie nach den Empfehlungen in Tabelle 3 durchgeführt werden.

Tabelle 3 Empfohlene Hypertonie-Be­handlung

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hem­mern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Be­handlung mit Lenvatinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofak­toren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Gebärfä­hi­ge Frauen

Gebärfä­hi­ge Frauen müssen während der Einnahme von Lenvatinib sowie einen Monat lang nach Therapieende eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib das Risiko für thromboembolische Er­eignisse erhöht, wenn es in Kombination mit oralen Kon­tra­zep­ti­va an­ge­wendet wird.

Pro­te­in­urie

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine in der Regel früh im Be­handlungsverlauf auftretende Pro­te­in­urie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Urin sollte regelmäßig auf Pro­te­ine kontrolliert werden. Wenn mit dem Urin-Teststreifen eine Pro­te­in­urie von ≥ 2+ festgestellt wird, ist möglicherweise eine Unterbrechung der Be­handlung, eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Be­handlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von nephrotischem Syn­drom berichtet. Bei Auftreten ei­nes nephrotischen Syn­droms muss Lenvatinib abgesetzt werden.

Nie­ren­ver­sa­gen und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen und Nie­ren­ver­sa­gen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Als Hauptrisikofak­tor wurde eine Dehydrierung und/oder Hypo­vo­lä­mie aufgrund von gas­tro­in­tes­ti­naler Toxizität ermit­telt. Die gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität muss aktiv behandelt werden, um das Risiko ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder ei­nes Nie­ren­ver­sa­gens zu reduzieren. Bei Patienten, die mit Arzneimit­teln behandelt werden, welche auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, ist Vorsicht geboten, da die Kombinationsbehandlung möglicherweise mit ei­nem erhöhten Risiko für aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen verbunden ist. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Be­handlung, eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Be­handlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung muss die Anfangsdosis von Lenvatinib angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Herzinsuffizienz

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine Herzinsuffizienz (< 1 %) und eine re­du­zierte links­ven­trikuläre Ejektionsfraktion berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten hinsichtlich klinischer Symptome und Anzeichen für eine kardiale Dekompensation überwacht werden, da eine Unterbrechung der Be­handlung, eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Be­handlung erforderlich sein könnte (siehe Abschnitt 4.2).

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syn­drom (PRES)/reversibles posteriores Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie-Syn­drom (RPLS)

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über das Auftreten ei­nes PRES, auch bekannt als RPLS, berichtet (< 1 %; siehe Abschnitt 4.8). PRES ist eine neurologische Störung, die mit Kopf­schmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter mentaler Funktion, Blindheit und anderen Seh­stö­run­gen oder neurologischen Störungen einhergehen kann. Es kann eine leichte bis schwere Hypertonie vorliegen. Die Di­a­gno­se ei­nes PRES muss durch eine Magnetresonanztomographie bestätigt werden. Es sollten geeignete Maßnahmen zur Blutdruckeinstellung getroffen werden (siehe Abschnitt 4.4, Hypertonie). Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen ei­nes PRES ist möglicherweise eine Unterbrechung der Be­handlung, eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Be­handlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von Ala­nin­amino­trans­fer­ase, As­par­tat­amino­trans­ferase und Bilirubin im Blut als die Le­ber betreffende Nebenwirkungen berichtet. Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von Le­berversagen und aku­ter He­pa­ti­tis berichtet (< 1 %; siehe Abschnitt 4.8). Die Fälle von Le­berversagen wurden im Allgemeinen bei Patienten mit fortgeschrittenen Le­bermetastasen berichtet. Die Le­ber­funk­tions­wer­te sollten vor Beginn der Be­handlung kontrolliert werden, anschließend sollte die Kontrolle in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und danach monatlich während der Be­handlung erfolgen. Bei ei­ner Hepatotoxizität ist möglicherweise eine Unterbrechung der Be­handlung, eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Be­handlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz muss die Anfangsdosis von Lenvatinib angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Arterielle Thromboembolien

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von ar­te­ri­ellen Thromboembolien (Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke und Myo­kard­infarkt) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten eine ar­te­ri­elle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht. Lenvatinib sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die Be­handlungsentscheidung sollte auf Ba­sis des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses für den jeweiligen Patienten getroffen werden. Nach dem Auftreten ei­ner ar­te­ri­ellen Thromboembolie muss Lenvatinib abgesetzt werden.

Blutungen

In klinischen Studien sind schwerwiegende tumorbedingte Blutungen, einschließlich tödlich verlaufener Blutungen, aufgetreten und wurden auch aus Er­fahrungen nach dem Inverkehrbringen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Im Rahmen der Marktüberwachung wurden schwerwiegende und tödlich verlaufene Karotis-Blutungen bei Patienten mit anaplas­ti­schem Schilddrüsenkarzinom (ATC) häufiger be­ob­ach­tet als bei Patienten mit DTC oder anderen Tumorarten. Der Grad der Tumorinvasion/-infiltration von wichtigen Blutgefäßen (wie z. B. der Arteria carotis) sollte berücksichtigt werden, weil durch Schrumpfen/Ne­kro­se des Tumors infolge der Lenvatinib-Be­handlung ein Risiko für schwere Blutungen be­stehen kann. Infolge des Schrumpfens des Tumors und Fistelbildung, wie z. B. Ösophagotrachealfisteln, kam es zu einigen Blutungsfällen. Fälle von tödlich verlaufenen intrakranialen Blutungen wurden bei einigen Patienten mit oder ohne Hirnmetastasen gemeldet. Es liegen auch Berichte über Blutungen in anderen Körperregionen außer dem Gehirn vor (z. B. in der Trachea, innerhalb des Abdomens oder in der Lunge).

Bei Auftreten von Blutungen kann eine Be­handlungsunterbrechung, eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Be­handlung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 2).

Gastroin­tes­ti­nale Perforation oder Fistelbildung

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforationen oder Fisteln berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In den meisten Fällen traten gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation oder Fisteln bei Patienten mit Risikofak­toren wie ei­ner vo­raus­ge­gan­ge­nen Operation oder ei­ner Strahlentherapie auf. Bei ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforation oder Fistel ist möglicherweise eine Unterbrechung der Be­handlung, eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Be­handlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Nichtgas­tro­in­tes­ti­nale Fisteln

Die Patienten kön­nen während der Be­handlung mit Lenvatinib ei­nem erhöhten Risiko für die Bildung von Fisteln ausgesetzt sein. In klinischen Studien und gemäß Er­fahrungen nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von Fistelbildung oder Fistelvergrößerung in anderen Körperregionen außer dem Magen oder Darm be­ob­ach­tet (z. B. Trachealfisteln, Ösophagotrachealfisteln, Ösophagusfisteln, Hautfisteln, Fisteln im weib­li­chen Genitaltrakt). Außerdem wurde über Pneumothorax mit und ohne eindeutigen Nachweis ei­ner Bronchopleuralfistel berichtet. Einige berichtete Fälle von Fisteln und Pneumothorax traten im Zusammenhang mit ei­ner Tumorregression oder -nekrose auf. Frühere Operationen oder Radiotherapien kön­nen Risikofak­toren sein, die hierzu beitragen. Lungenmetastasen kön­nen ebenfalls das Risiko ei­nes Pneumothorax erhöhen. Bei Patienten mit Fisteln sollte keine Be­handlung mit Lenvatinib begonnen werden, um eine Verschlimmerung der Fisteln zu vermeiden; bei Patienten mit Beteiligung der Speiseröhre oder des Tracheobronchialtrakts und Fisteln jeglicher Art von Grad 4 (siehe Abschnitt 4.2) muss die Be­handlung mit Lenvatinib dauerhaft abgesetzt werden. Über den Nutzen ei­ner Be­handlungsunterbrechung oder Dosisreduktion zur Kontrolle von anderen Er­eignissen stehen nur begrenzte Informationen zur Verfügung, aber in manchen Fällen wurde eine Zustandsverschlechterung be­ob­ach­tet und es ist daher Vorsicht geboten. Wie andere Wirkstoffe der glei­chen Klasse, kann auch Lenvatinib die Wundheilung ungünstig beeinflussen.

QT-Zeit-Verlängerung

Eine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit wurde häufiger bei Patienten berichtet, die mit Lenvatinib behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen Patienten, unter besonderer Berücksichtigung derjenigen mit kongenitalem Long-QT-Syn­drom, Myokardinsuffizienz und Bra­dy­ar­rhyth­mien, und bei Patienten, die Arzneimit­tel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z. B. Anti­ar­rhyth­mika der Klasse Ia und III), sollten regelmäßig Elek­tro­kar­dio­gramme durchgeführt werden. Lenvatinib sollte vorübergehend abgesetzt werden, wenn sich QT-Zeit-Verlängerungen von über 500 ms entwickeln. Nach Rückbildung der QTc-Zeit-Verlängerung auf < 480 ms oder zum Ausgangswert kann die Lenvatinib-Be­handlung mit ei­ner re­du­zierten Dosis fortgesetzt werden.

Elek­tro­lyt­stö­run­gen wie Hypokaliämie, Hypo­kalz­ämie oder Hypomagnesiämie kön­nen das Risiko für eine QT-Zeit-Verlängerung erhöhen und daher sollten Elek­tro­lytabweichungen bei allen Patienten vor dem Beginn der Be­handlung überwacht und korrigiert werden. Ferner sollten während der Be­handlung regelmäßige EKG-Kontrollen und Untersuchungen der Elek­tro­lyte (Ma­gne­si­um, Ka­li­um und Kalzium) erwogen werden. Die Kalziumspiegel im Blut sollten mindestens einmal monatlich kontrolliert werden und bei Bedarf sollte während der Lenvatinib-Be­handlung eine Kalziumsupplementierung erfolgen. Je nach Schwere der Elek­tro­lyt­stö­run­gen und bei EKG-Ver­än­de­run­gen oder persistierender Hypo­kalz­ämie sollte die Lenvatinib-Be­handlung unterbrochen oder die Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Störung der Suppression des Thyreoidea-stimulierenden Hormons/Schilddrüsenfehlfunktion

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Hypothyreose berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Schilddrüsenfunktion muss vor Einleitung und in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung mit Lenvatinib überwacht werden. Eine Hypothyreose ist ent­sprechend der gängigen me­di­zi­ni­schen Praxis zu behandeln, um den euthyreoten Zustand aufrecht zu erhalten.

Lenvatinib stört die exogene Schilddrüsensuppression (siehe Abschnitt 4.8). Die Spiegel des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) sollten regelmäßig kontrolliert werden und die Schilddrüsenhormontherapie sollte angepasst werden, um ange­mes­sene TSH-Spiegel ent­sprechend dem therapeutischen Ziel des Patienten zu erzielen.

Diarrhoe

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde häufig über Diarrhoe berichtet, die in der Regel bereits zu ei­nem frühen Zeitpunkt während der Be­handlung auftrat (siehe Abschnitt 4.8). Zur Vermeidung ei­ner Dehydrierung sollte umgehend eine me­di­zinische Be­handlung der Diarrhoe eingeleitet werden. Bei Fortbe­stehen ei­ner Diarrhoe von Grad 4 trotz me­di­zinischer Be­handlung muss Lenvatinib abgesetzt werden.

Wund­hei­lungs­störungen

Zur Wirkung von Lenvatinib auf die Wundheilung wurden keine formellen Studien durchgeführt. Es wurde über verzögerte Wundheilung bei Patienten unter Lenvatinib berichtet. Bei größeren operativen Eingriffen an Patienten, die Lenvatinib erhalten, sollte in Erwägung gezogen werden, Lenvatinib vorübergehend zu pausieren. Es liegen nur begrenzte klinische Er­fahrungen mit dem Zeitpunkt der Wiederaufnahme der Be­handlung mit Lenvatinib nach ei­nem größeren operativen Eingriff vor. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Lenvatinib-Be­handlung nach ei­nem größeren operativen Eingriff sollte daher nach klinischem Ermessen angesichts ei­nes ange­mes­senen Wundheilungsverlaufs erfolgen.

Kie­ferosteonekrose

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von Kie­ferosteonekrose berichtet. In manchen berichteten Fällen handelte es sich um Patienten, die eine vorherige oder gleichzeitige antiresorptive Knochentherapie und/oder andere Angiogenese-Hem­mer wie z. B. Be­va­ci­zu­mab, TKI oder mTOR-In­hi­bi­toren erhalten hatten. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Lenvatinib entweder gleichzeitig mit oder im Anschluss an antiresorptive Medikamente und/oder Angiogenese-Hem­mer verabreicht wird.

Invasive Den­taleingriffe stellen einen bekannten Risikofak­tor dar. Vor der Be­handlung mit Lenvatinib sollten eine zahnärztliche Untersuchung und eine ange­mes­sene Zahnvorsorge in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die zuvor intravenöse Bis­phos­pho­na­te erhalten haben oder diese derzeit erhalten, sollten invasive Den­taleingriffe nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.8).

Tumorlysesyndrom (TLS)

Lenvatinib kann ein TLS verursachen, das tödlich verlaufen kann. Zu den TLS-Risikofak­toren gehören unter anderem eine hohe Tumorlast, eine vorbe­ste­hende Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und Dehydrierung. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und bei klinischer Indikation behandelt werden, und eine pro­phy­laktische Hy­dratation sollte in Erwägung gezogen werden.

Spezielle Patientengruppen

Über die Anwendung bei Patienten anderer ethnischer Abstammung als der kaukasischen oder asi­atischen sowie bei Patienten ≥ 75 Jahre liegen bisher nur begrenzte Daten vor. Lenvatinib sollte angesichts der herabgesetzten Verträglichkeit bei Asiaten und älteren Patienten in dieser Patientengruppe mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Über die Anwendung von Lenvatinib unmit­telbar nach ei­ner Be­handlung mit So­ra­fe­nib oder anderen Krebsmit­teln liegen keine Daten vor und es kann ein po­ten­zie­lles Risiko für additive Toxizitäten be­stehen, wenn zwischen diesen Be­handlungen kein aus­reichend langer Auswaschzeitraum eingehalten wird. In klinischen Prüfungen betrug der Auswaschzeitraum mindestens 4 Wochen.

Auswirkung anderer Arzneimit­tel auf Lenvatinib

Chemotherapeutika

Die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib, Car­bo­pla­tin und Paclitaxel hat keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik dieser 3 Wirkstoffe. Darüber hinaus wurde die Pharmakokinetik von Lenvatinib bei Patienten mit RCC durch die gleichzeitige Anwendung von Eve­ro­li­mus nicht wesentlich beeinträchtigt.

Auswirkung von Lenvatinib auf andere Arzneimit­tel

CYP3A4-Substrate

Eine klinische Studie zu Arzneimit­telwechselwirkungen (DDI-Studie) mit Krebspatienten hat ergeben, dass die Plasmakon­zentrationen von Mi­da­zo­lam (ein empfindliches CYP3A- und Pgp-Substrat) durch den Einfluss von Lenvatinib nicht verändert wurden. Darüber hinaus wurde die Pharmakokinetik von Eve­ro­li­mus bei Patienten mit RCC durch die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib nicht wesentlich beeinträchtigt. Es wird daher keine signifikante Arzneimit­telwechselwirkung zwischen Lenvatinib und anderen CYP3A4/Pgp-Substraten erwartet.

Orale Kon­tra­zep­ti­va

Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirk­samkeit von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va herabsetzen kann, und deshalb müssen Frauen, die orale hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va anwenden, zusätzlich eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Gebärfä­hi­ge Frauen/Empfängnisverhütung bei Frauen

Gebärfä­hi­ge Frauen sollten während der Be­handlung mit Lenvatinib sowie mindestens bis zu ei­nem Monat nach Therapieende nicht schwanger werden und eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirk­samkeit von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va herabsetzen kann, und deshalb sollen Frauen, die orale hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode verwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Er­fahrungen zur Anwendung von Lenvatinib bei Schwangeren vor. Bei der Anwendung an Ratten und Ka­nin­chen zeigte Lenvatinib eine em­bryotoxische und teratogene Wirkung (siehe Abschnitt 5.3).

Während der Schwangerschaft darf Lenvatinib nicht an­ge­wendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Dabei ist der Nutzen für die Mutter ge­gen das Risiko für den Fetus sorgfältig abzuwägen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten werden Lenvatinib und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3).

Da ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge nicht ausgeschlossen werden kann, ist Lenvatinib während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es sind keine hu­manen Daten bekannt. Jedoch wurde bei Ratten, Hunden und Affen eine Toxizität an Hoden und Ei­erstöcken be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Lenvatinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen, da es Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel hervorrufen kann. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib basiert auf zusammengefassten Daten zu 497 RCC-Patienten, die mit Lenvatinib in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab behandelt wurden, einschließlich Studie 307 (CLEAR), zusammengefassten Daten zu 623 RCC-Patienten, die mit Lenvatinib in Kombination mit Eve­ro­li­mus behandelt wurden, sowie 458 DTC-Patienten und 496 HCC-Patienten, die mit Lenvatinib als Mo­notherapie behandelt wurden.

Lenvatinib in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab bei RCC

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab basiert auf Daten von 497 RCC-Patienten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei ≥ 30 % der Patienten) waren Diarrhoe (61,8 %), Hypertonie (51,5 %), Fatigue (47,1 %), Hypothyreose (45,1 %), verminderter Appetit (42,1 %), Übelkeit (39,6 %), Stomatitis (36,6 %), Pro­te­in­urie (33,0 %), Dys­pho­nie (32,8 %) und Ar­thral­gie (32,4 %).

Die häufigsten schweren (Grad ≥ 3) Nebenwirkungen (≥ 5 %) waren Hypertonie (26,2 %), erhöhte Li­pa­se (12,9 %), Diarrhoe (9,5 %), Pro­te­in­urie (8,0 %), erhöhte Amy­la­se (7,6 %), Gewichtsverlust (7,2 %) und Fatigue (5,2 %).

Bei 33,4 % der Patienten wurden Lenvatinib, Pem­bro­li­zu­mab oder beide Arzneimit­tel aufgrund ei­ner Nebenwirkung abgesetzt. Bei 23,7 % wurde Lenvatinib und bei 12,9 % wurden beide Arzneimit­tel abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 1 %), die zum Absetzen von Lenvatinib, Pem­bro­li­zu­mab oder beiden Arzneimit­teln führten, waren Myo­kard­infarkt (2,4 %), Diarrhoe (2,0 %), Pro­te­in­urie (1,8 %) und Haut­aus­schlag (1,4 %). Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinib führten (≥ 1 %), waren Myo­kard­infarkt (2,2 %), Pro­te­in­urie (1,8 %) und Diarrhoe (1,0 %).

Be­handlungsunterbrechungen von Lenvatinib, Pem­bro­li­zu­mab oder beiden Arzneimit­teln aufgrund ei­ner Nebenwirkung erfolgten bei 80,1 % der Patienten; Lenvatinib wurde bei 75,3 % und beide Arzneimit­tel bei 38,6 % der Patienten unterbrochen. Bei 68,4 % der Patienten wurde die Lenvatinib-Dosis re­du­ziert. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5 %), die zu ei­ner Dosisreduktion oder zu ei­ner Unterbrechung von Lenvatinib führten, waren Diarrhoe (25,6 %), Hypertonie (16,1 %), Pro­te­in­urie (13,7 %), Fatigue (13,1 %), verminderter Appetit (10,9 %), palmar-plantares Ery­thro­dys­ästhe­sie-Syn­drom (PPE) (10,7 %), Übelkeit (9,7 %), Asthenie (6,6 %), Stomatitis (6,2 %), erhöhte Li­pa­se (5,6 %) und Erbrechen (5,6 %).

Lenvatinib in Kombination mit Eve­ro­li­mus bei RCC

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in Kombination mit Eve­ro­li­mus basiert auf Daten von 623 Patienten.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei ≥ 30 % der Patienten) waren Diarrhoe (69,0 %), Fatigue (41,9 %), Hypertonie (41,7 %), verminderter Appetit (41,6 %), Stomatitis (40,6 %), Übelkeit (38,8 %), Pro­te­in­urie (34,2 %), Erbrechen (32,7 %) und Gewichtsverlust (31,3 %).

Die häufigsten schweren (≥ Grad 3) Nebenwirkungen (≥ 5 %) waren Hypertonie (19,3 %), Diarrhoe (13,8 %), Pro­te­in­urie (8,8 %), Fatigue (7,1 %), verminderter Appetit (6,3 %) und Gewichtsverlust (5,8 %).

Bei 27,0 % der Patienten wurden Lenvatinib, Eve­ro­li­mus oder beide Arzneimit­tel aufgrund ei­ner Nebenwirkung abgesetzt; Lenvatinib wurde bei 21,7 % und beide Arzneimit­tel bei 18,7 % der Patienten abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 1 %), die zum Absetzen von Lenvatinib, Eve­ro­li­mus oder beiden Arzneimit­teln führten, waren Pro­te­in­urie (2,7 %), Diarrhoe (1,0 %) und verminderter Appetit (1,0 %). Die Nebenwirkung, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinib führte (≥ 1 %), war Pro­te­in­urie (2,1 %).

Dosisunterbrechungen von Lenvatinib, Eve­ro­li­mus oder beiden Arzneimit­teln aufgrund ei­ner Nebenwirkung erfolgten bei 82,2 % der Patienten. Bei 74,3 % der Patienten, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurde Lenvatinib pausiert. Beide Arzneimit­tel wurden bei 71,9 % dieser Patienten pausiert. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5 %), die zu ei­ner Dosisreduktion oder Dosisunterbrechung von Lenvatinib führten, waren Diarrhoe (30,4 %), Fatigue (15,3 %), Pro­te­in­urie (14,7 %), verminderter Appetit (13,4 %), Stomatitis (13,2 %), Übelkeit (10,9 %), Erbrechen (10,2 %), Hypertonie (9,2 %), Asthenie (7,9 %), verminderte Thrombozytenzahl (5,7 %) und Gewichtsverlust (5,1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien sowie nach der Markteinführung von Lenvatinib be­ob­ach­teten Nebenwirkungen sind in Tabelle 4 aufgeführt. Nebenwirkungen, die bekanntermaßen im Zusammenhang mit Lenvatinib oder mit allein verabreichten Komponenten der Kombinationstherapie auftreten, kön­nen während der Kombinationsbehandlung mit diesen Arzneimit­teln auftreten, selbst wenn diese Nebenwirkungen in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie nicht berichtet wurden.

Weitere Sicherheitsinformationen bei Anwendung von Lenvatinib im Rahmen ei­ner Kombinationstherapie sind den Fachinformationen zu den jeweiligen Komponenten der Kombinationstherapie zu entnehmen.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

• Sehr häufig (≥1/10)

• Häufig (≥1/100, <1/10)

• Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

• Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

• Sehr selten (< 1/10.000)

• Nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

In jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 4 Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden^§

^§: Die in Tabelle 4 aufgeführten Häufigkeiten von Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig Lenvatinib allein zuzuschreiben, sondern kön­nen auch Faktoren enthalten, die aus Grund­erkrankungen oder von in Kombination an­ge­wendeten Arzneimit­teln einfließen.
^*: Siehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für wei­te­re Beschreibungen.
^†: Beinhaltet Fälle mit töd­li­chem Ausgang.
‡: Häufigkeit basierend auf Labordaten.
Die folgenden Begriffe wurden zusammengefasst:
a: Myo­kard­infarkt umfasst Myo­kard­infarkt und aku­ten Myo­kard­infarkt.
b: Umfasst alle Blutungen betreffenden Begriffe:
Blutungen betreffende Begriffe, die bei mindestens 5 Patienten mit RCC in den mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pen auftraten, waren: Epistaxis, Hämaturie, Kontusion, Zahnfleischbluten, Rektalblutung, Hämoptyse, Ekchymose und Hämatochezie.
c: Hypertonie umfasst: Hypertonie, hypertensive Krise, erhöhter diastolischer Blutdruck, orthostatische Hypertonie und erhöhten Blutdruck.
d: Gastroin­tes­ti­nale und abdominale Schmerzen umfassen: abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, abdominaler Druckschmerz, epigastrische Beschwerden und gas­tro­in­tes­ti­nale Schmerzen.
e: Orale Entzündung umfasst: Stomatitis aphthosa, aph­thö­ses Ulkus, Zahnfleischerosion, Zahnfleischulkus, Mundschleimhautbläschen, Stomatitis, Glossitis, Mundulzeration und Schleim­haut­ent­zündung.
f: Schmerzen im Mundbereich umfasst: Mundschmerzen, Glossodynie, Zahnfleischschmerzen, oropharyngeale Beschwerden, oropharyngeale Schmerzen und Zungenbeschwerden.
g: Pan­krea­ti­tis umfasst: Pan­krea­ti­tis und aku­te Pan­krea­ti­tis.
h: Le­berversagen umfasst: Le­berversagen, aku­tes Le­berversagen und chronisches Le­berversagen.
i: Hepatische Enzephalopathie umfasst: hepatische Enzephalopathie, hepatisches Koma, metabolische Enzephalopathie und Enzephalopathie.
j: Hepatozelluläre Schädigung und He­pa­ti­tis umfassen: arz­nei­mit­tel­in­duzierte Le­berschädigung, hepatische Steatose und cholestatische Le­berschädigung.
k: Nie­ren­ver­sa­gen umfasst: aku­te prärenale Insuffizienz, Nie­ren­ver­sa­gen, aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen, aku­te Nierenschädigung und Nierentubulusnekrose.
l: Nichtgas­tro­in­tes­ti­nale Fisteln umfasst Fälle von Fisteln, die außerhalb des Magens und des Darms auftreten, wie z. B. Trachealfisteln, Ösophagotrachealfisteln, Ösophagusfisteln, Hautfisteln und Fisteln im weib­li­chen Genitaltrakt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4)

In der CLEAR-Studie (siehe Abschnitt 5.1) wurde Hypertonie bei 56,3 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pe und bei 42,6 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Grup­pe berichtet. Die expositionsbereinigte Häufigkeit von Hypertonie betrug 0,65 Episoden pro Patientenjahr in der mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pe und 0,73 Episoden pro Patientenjahr in der mit Sunitinib behandelten Grup­pe. Die mediane Zeit bis zum Eintritt der Hypertonie bei mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Patienten betrug 0,7 Monate. Reaktionen von Grad 3 oder höher traten bei 28,7 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pe auf, verglichen mit 19,4 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Grup­pe. Bei 16,8 % der Patienten mit Hypertonie wurden Dosis­an­pas­sun­gen von Lenvatinib (9,1 % Dosisunterbrechung und 11,9 % Dosisreduktion) vorgenommen. Bei 0,9 % der Patienten führte Hypertonie zu ei­nem dauerhaften Absetzen der Be­handlung mit Lenvatinib.

In der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 42,5 % der Patienten über Hypertonie berichtet (die Inzidenz von Hypertonien von Grad 3 oder Grad 4 war 19,7 %). Bei 9,8 % der Patienten mit Hypertonie, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosis­an­pas­sun­gen von Lenvatinib (5,3 % Dosisreduktion und 6,2 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Bei 0,9 % dieser Patienten führte Hypertonie zu ei­nem dauerhaften Absetzen der Be­handlung mit Lenvatinib. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypertonie bei mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Patienten betrug 0,5 Monate.

Pro­te­in­urie (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 34,8 % der Patienten (9,0 % waren ≥ Grad 3) über Pro­te­in­urie berichtet. Bei 15,1 % der Patienten mit Pro­te­in­urie, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosis­an­pas­sun­gen von Lenvatinib (9,6 % Dosisreduktion und 9,8 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Pro­te­in­urie führte bei 2,1 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Be­handlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Pro­te­in­urie bei mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Patienten betrug 1,4 Monate.

Nie­ren­ver­sa­gen und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten zusammengefassten RCC-Population kam es bei 1,3 % der Patienten zu Nie­ren­ver­sa­gen (0,6 % waren ≥ Grad 3) und 5,3 % entwickelten eine aku­te Nierenschädigung (2,7 % waren ≥ Grad 3). Die Nieren betreffende Nebenwirkungen wurden bei 17,2 % der Patienten berichtet (4,3 % waren ≥ Grad 3). Bei 5,5 % der Patienten mit die Nieren betreffenden Nebenwirkungen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosis­an­pas­sun­gen von Lenvatinib (2,3 % Dosisreduktion und 4,0 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Die Nieren betreffende Nebenwirkungen führten bei 1,9 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Be­handlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der die Nieren betreffenden Nebenwirkungen bei mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Patienten betrug 3,5 Monate.

Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 3,5 % der Patienten über Herzinsuffizienz (1,8 % waren ≥ Grad 3) berichtet. Bei 0,9 % der Patienten mit Herzinsuffizienz, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosis­an­pas­sun­gen von Lenvatinib (0,4 % Dosisreduktion und 0,8 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Herzinsuffizienz führte bei 0,6 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Be­handlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Herzinsuffizienz bei mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Patienten betrug 3,6 Monate.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syn­drom (PRES)/reversibles posteriores Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie-Syn­drom (RPLS) (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde 1 Fall von PRES berichtet (Grad 2), welches nach ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 1,3 Monaten auftrat und weder Dosis­an­pas­sun­gen noch ein Absetzen der Be­handlung erforderte.

Hepatotoxizität (siehe Abschnitt 4.4)

In der CLEAR-Studie (siehe Abschnitt 5.1) waren in der mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pe die am häufigsten gemeldeten die Le­ber betreffenden Nebenwirkungen Anstiege der Le­ber­enzymwerte, darunter Anstiege der Ala­nin­amino­trans­fer­ase (11,9 %), der As­par­tat­amino­trans­ferase (11,1 %) und des Bilirubins im Blut (4,0 %). Ähnliche Er­eignisse traten in der mit Sunitinib behandelten Grup­pe mit Häufigkeiten von 10,3 %, 10,9 % bzw. 4,4 % auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der die Le­ber betreffenden Nebenwirkungen betrug bei der mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pe 3,0 Monate (alle Grade) und bei der mit Sunitinib behandelten Grup­pe 0,7 Monate. Die expositionsbereinigte Häufigkeit von Hepatotoxizitäts-Er­eignissen betrug in der mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pe 0,39 Episoden pro Patientenjahr und in der mit Sunitinib behandelten Grup­pe 0,46 Episoden pro Patientenjahr. Die die Le­ber betreffenden Nebenwirkungen von Grad 3 traten bei 9,9 % der mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Patienten und bei 5,3 % der mit Sunitinib behandelten Patienten auf. Die die Le­ber betreffenden Nebenwirkungen führten zu Be­handlungsunterbrechungen und Dosisreduktionen von Lenvatinib bei 8,5 % bzw. 4,3 % der Patienten und zum dauerhaften Absetzen der Be­handlung mit Lenvatinib bei 1,1 % der Patienten.

In der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten zusammengefassten RCC-Population waren die am häufigsten gemeldeten die Le­ber betreffenden Nebenwirkungen Anstiege der Le­ber­enzymwerte, einschließlich Anstiege der Ala­nin­amino­trans­fer­ase (11,9 %), der As­par­tat­amino­trans­ferase (11,4 %) und der Gam­ma-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se (2,7 %). Die Le­ber betreffende Nebenwirkungen von Grad 3 traten bei 6,1 % der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Patienten auf. Bei 6,0 % der Patienten mit Hepatotoxizität, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosis­an­pas­sun­gen von Lenvatinib (2,8 % Dosisreduktion und 4,2 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Die Le­ber betreffende Nebenwirkungen führten bei 0,9 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Be­handlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der die Le­ber betreffenden Nebenwirkungen bei den mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Patienten betrug 1,8 Monate.

Arterielle Thromboembolien (siehe Abschnitt 4.4)

In der CLEAR-Studie (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 5,4 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pe über ar­te­ri­elle thromboembolische Er­eignisse (von denen 3,7 % Grad 3 oder höher waren) berichtet, verglichen mit 2,1 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Grup­pe (wobei 0,6 % Grad 3 oder höher waren). Kei­nes der Er­eignisse verlief tödlich. Die expositionsbereinigte Häufigkeit von Episoden ar­te­ri­eller thromboembolischer Er­eignisse betrug in der mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pe 0,04 Episoden pro Patientenjahr und in der mit Sunitinib behandelten Grup­pe 0,02 Episoden pro Patientenjahr. Das am häufigsten berichtete ar­te­ri­elle thromboembolische Er­eignis in der mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pe war Myo­kard­infarkt (3,4 %). In der mit Sunitinib behandelten Grup­pe trat ein Myo­kard­infarkt-Er­eignis (0,3 %) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten ar­te­ri­eller thromboembolischer Er­eignisse betrug in der mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pe 10,4 Monate.

In der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 2,7 % der Patienten über ar­te­ri­elle thromboembolische Er­eignisse (2,2 % waren ≥ Grad 3) berichtet. Bei 0,6 % der Patienten mit ar­te­ri­ellen thromboembolischen Er­eignissen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosis­an­pas­sun­gen von Lenvatinib (0,6 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Arterielle thromboembolische Er­eignisse führten bei 1,5 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Be­handlung. Das am häufigsten berichtete ar­te­ri­elle thrombolische Er­eignis in der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Grup­pe war Myo­kard­infarkt (1,3 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ar­te­ri­ellen thromboembolischen Er­eignisse bei mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Patienten betrug 6,8 Monate.

Blutungen (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 28,6 % der Patienten über Blutungen (3,2 % waren ≥ Grad 3) berichtet. Bei 4,9 % der Patienten mit Blutungen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosis­an­pas­sun­gen von Lenvatinib (4,2 % Dosisunterbrechung und 0,8 % Dosisreduktion) vorgenommen. Blutungen führten bei 0,6 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Be­handlung. Die am häufigsten berichteten Blu­tungs­er­eig­nis­se in der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Grup­pe waren Epistaxis (19,4 %) und Hämaturie (4,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Blutungen bei mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Patienten betrug 1,9 Monate.

Hypo­kalz­ämie (siehe Abschnitt 4.4, QT-Zeit-Verlängerung)

In der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 4,8 % der Patienten über Hypo­kalz­ämie (1,1 % waren ≥ Grad 3) berichtet. Bei 0,8 % der Patienten mit Hypo­kalz­ämie, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosis­an­pas­sun­gen von Lenvatinib (0,6 % Dosisunterbrechung und 0,4 % Dosisreduktion) vorgenommen. Kei­ner dieser Patienten brach die Be­handlung aufgrund von Hypo­kalz­ämie dauerhaft ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypo­kalz­ämie bei mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Patienten betrug 2,9 Monate.

Gastroin­tes­ti­nale Perforation oder Fistelbildung (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten zusamengefassten RCC-Population wurde bei 3,7 % der Patienten über gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation (2,9 % waren ≥ Grad 3) berichtet. Bei 2,1 % der Patienten mit gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforationen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosis­an­pas­sun­gen von Lenvatinib (1,5 % Dosisunterbrechung und 0,6 % Dosisreduktion) vorgenommen. Gastroin­tes­ti­nale Perforationen führten bei 1,1 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Be­handlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforation bei mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Patienten betrug 3,6 Monate.

In der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 1,0 % der Patienten über Fistelbildung (0,5 % waren ≥ Grad 3) berichtet. Bei 0,8 % der Patienten mit gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforationen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosis­an­pas­sun­gen von Lenvatinib (0,8 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Fistelbildung führte bei 0,4 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Be­handlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fistelbildung bei mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Patienten betrug 3,7 Monate.

Nichtgas­tro­in­tes­ti­nale Fisteln (siehe Abschnitt 4.4)

Die Anwendung von Lenvatinib war mit Fällen von Fistelbildung, einschließlich zum Tod führender Reaktionen, verbunden. Fälle von Fistelbildung in anderen Körperregionen außer dem Magen oder Darm wurden bei ver­schie­de­nen Indikationen be­ob­ach­tet. Die Reaktionen wurden zu un­ter­schied­lichen Zeitpunkten während der Be­handlung gemeldet, angefangen von zwei Wochen bis zu über 1 Jahr nach Therapiebeginn. Die mediane Latenzzeit lag bei ca. 3 Monaten.

QT-Zeit-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 9,8 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Grup­pe über QTc-Zeit-Verlängerungen von über 60 ms berichtet. Die Inzidenz von QTc-Zeit-Verlängerungen von mehr als 500 ms betrug in der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Grup­pe 3,3 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von QTc-Zeit-Verlängerungen bei mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Patienten betrug 3,0 Monate.

Erhöhte Blutwerte von Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH)/Hypothyreose (siehe Abschnitt 4.4)

In der Studie CLEAR (siehe Abschnitt 5.1) trat bei 47,2 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pe und bei 26,5 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Grup­pe Hypothyreose auf. Die expositionsbereinigte Häufigkeit von Hypothyreose betrug in der mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pe 0,39 Episoden pro Patientenjahr und in der mit Sunitinib behandelten Grup­pe 0,33 Episoden pro Patientenjahr. Im Allgemeinen war der Großteil der Hypothyreose-Er­eignisse in der mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pe vom Grad 1 oder 2. Hypothyreose vom Grad 3 wurde bei 1,4 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pe berichtet, verglichen mit keinen Patienten in der mit Sunitinib behandelten Grup­pe. Zum Studienbeginn hatten 90,0 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pe und 93,1 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Grup­pe Ausgangs-TSH-Spiegel ≤ obere Normgrenze. Erhöhungen der TSH-Spiegel > obere Normgrenze wurden nach Studienbeginn bei 85,0 % der mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Patienten be­ob­ach­tet, verglichen mit 65,6 % der mit Sunitinib behandelten Patienten. Bei mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Patienten führten Hypothyreose-Er­eignisse bei 2,6 % der Patienten zu ei­ner Dosis­an­pas­sung von Lenvatinib (Reduktion oder Unterbrechung) und bei 1 Patienten zum Absetzen von Lenvatinib.

In der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten zusammengefassten RCC-Population trat Hypothyreose bei 24,1 % der Patienten auf. Im Allgemeinen war die Mehrzahl der Hypothyreose-Er­eignisse von Schweregrad 1 oder 2. Hypothyreose vom Schweregrad 3 wurde bei 0,3 % der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hypothyreose-Er­eignissen bei mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Patienten betrug 2,7 Monate. Zu Studienbeginn wiesen 83,0 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Grup­pe TSH-Spiegel ≤ der oberen Normgrenze auf. Erhöhungen der TSH-Spiegel > der oberen Normgrenze wurden nach Studienbeginn bei 71,3 % der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten Patienten berichtet. Bei 1,3 % der Patienten mit Hypothyreose-Er­eignissen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosis­an­pas­sun­gen von Lenvatinib (0,4 % Dosisreduktion und 0,9 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Es wurden keine Be­handlungsabbrüche berichtet.

Diarrhoe (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 69,0 % der Patienten über Diarrhoe (13,8 % waren Grad ≥ 3) berichtet. Bei 30,4 % der Patienten mit Diarrhoe, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosis­an­pas­sun­gen von Lenvatinib (17,7 % Dosisunterbrechung und 19,6 % Dosisreduktion) vorgenommen. Diarrhoe führte bei 0,6 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Be­handlung.

Kinder und Jugendliche

In den Studien 216 und 231 an Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 5.1) stimmte das Gesamtsicherheitsprofil von Lenvatinib als Mo­notherapie oder in Kombination mit Eve­ro­li­mus mit demjenigen überein, das bei Erwachsenen unter Be­handlung mit Lenvatinib be­ob­ach­tet wurde.

In Studie 216 wurde bei 3 Patienten (4,7 %) mit Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom (RMS) und Wilms-Tumor ein Pneumothorax berichtet; bei allen 3 Patienten lagen zu Studienbeginn Lungenmetastasen vor. In Studie 231 wurde bei 7 Patienten (5,5 %) mit Spindelzellsarkom, undifferenziertem Sarkom, RMS, bösartigem peripherem Nervenscheidentumor, Synovialsarkom, Spindelzellkarzinom und bösartigem ossifizierenden fibromyxoiden Tumor ein Pneumothorax berichtet; bei allen 7 Patienten lagen zu Studienbeginn Lungenmetastasen oder eine Primärerkrankung in der Brustwand oder Pleurahöhle vor. In den Studien 216 und 231 wurde bei kei­nem Patienten die Studienbehandlung aufgrund ei­nes Pneumothorax abgebrochen (wei­te­re Informationen zu Kindern und Jugendlichen finden Sie auch in der Fachinformation zu Lenvima, Abschnitt 4.8.).

In Phase 1 (Kombinationstherapie-Dosisfindungskohorte) der Studie 216 waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 40 %) Hypertonie, Hypothyreose, Hypertriglyzeridämie, abdominale Schmerzen und Diarrhoe; und in Phase 2 (Expansionskohorte mit der Kombinationstherapie) waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 35 %) Hypertriglyzeridämie, Pro­te­in­urie, Diarrhoe, verminderte Lym­pho­zy­tenzahl, verminderte Anzahl wei­ßer Blutkörperchen, erhöhtes Cholesterin im Blut, Fatigue und verminderte Thrombozytenzahl.

In Studie 231 waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 15 %) Hypothyreose, Hypertonie, Pro­te­in­urie, verminderter Appetit, Diarrhoe und verminderte Thrombozytenzahl.

Andere spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

In der CLEAR-Studie hatten ältere Patienten (≥ 75 Jahre) eine hö­he­re (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von Pro­te­in­urie als jüngere Patienten (< 65 Jahre).

In der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten zusammengefassten RCC-Population hatten ältere Patienten (≥ 75 Jahre) eine hö­he­re (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von verminderter Thrombozytenzahl, Gewichtsverlust, Pro­te­in­urie und Hypertonie als jüngere Patienten (< 65 Jahre).

Geschlecht

In der CLEAR-Studie hatten Männer eine hö­he­re (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von Diarrhoe als Frauen.

In der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten zusammengefassten RCC-Population hatten Frauen eine hö­he­re (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von Übelkeit, Erbrechen, Asthenie und Hypertonie als Männer.

Ethnische Abstammung

In der CLEAR-Studie hatten Patienten mit asi­atischer Abstammung eine hö­he­re (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von palmar-plantarem Ery­thro­dys­ästhe­sie-Syn­drom, Pro­te­in­urie und Hypothyreose (einschließlich erhöhter Schilddrüsenhormone im Blut) als Patienten kaukasischer Abstammung, während Patienten kaukasischer Abstammung eine hö­he­re Inzidenz von Fatigue, Übelkeit, Ar­thral­gie, Erbrechen und Asthenie hatten.

In der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten zusamengefassten RCC-Population hatten Patienten mit asi­atischer Abstammung eine hö­he­re (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von Hypothyreose, Stomatitis, verminderter Thrombozytenzahl, Pro­te­in­urie, PPE und Hypertonie als Patienten kaukasischer Abstammung, während Patienten kaukasischer Abstammung eine hö­he­re Inzidenz von Übelkeit, Asthenie, Fatigue und Hyper­cho­les­te­rin­ämie hatten.

Hypertonie bei Studienbeginn

In der CLEAR-Studie hatten Patienten mit Hypertonie bei Studienbeginn eine hö­he­re Inzidenz von Pro­te­in­urie als Patienten ohne Hypertonie bei Studienbeginn.

Diabetes bei Studienbeginn

In der mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelten zusammengefassten RCC-Population hatten Patienten mit Diabetes bei Studienbeginn eine hö­he­re (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von Pro­te­in­urie als Patienten ohne Diabetes bei Studienbeginn.

Le­berfunktionsstörung

Bei RCC liegen für Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen nur begrenzte Daten vor.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei RCC hatten mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelte Patienten mit ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung bei Studienbeginn eine hö­he­re Inzidenz von Throm­bo­zyto­pe­nie oder verminderter Thrombozytenzahl als Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 60 kg

Bei RCC hatten mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus behandelte Patienten mit ei­nem nied­rigen Körpergewicht (< 60 kg) eine hö­he­re (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von verminderter Thrombozytenzahl und Hypertonie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Die höchsten in klinischen Studien untersuchten Dosen von Lenvatinib waren 32 mg und 40 mg pro Tag. In klinischen Prüfungen traten auch Me­di­kationsfehler auf, die zu Einzeldosen von 40 bis 48 mg führten. Die unter diesen Dosen am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren Hypertonie, Übelkeit, Diarrhoe, Fatigue, Stomatitis, Pro­te­in­urie, Kopf­schmerz sowie eine Verschlimmerung des PPE. Es gibt auch Berichte über Überdosierungen von Lenvatinib, bei denen Einzelgaben mit dem 6- bis 10-Fachen der empfohlenen Tagesdosis eingesetzt wurden. Diese Fälle gingen mit Nebenwirkungen einher, die dem bekannten Sicherheitsprofil von Lenvatinib ent­sprechen (d. h. Nieren- und Herzinsuffizienz) oder es traten keine Nebenwirkungen auf.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei ei­ner Überdosierung mit Lenvatinib. Bei dem Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Be­handlung mit Lenvatinib unterbrochen und bei Bedarf eine geeignete unterstützende Be­handlung erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L01EX08

Wirkmechanismus

Lenvatinib ist ein Rezeptor-Ty­ro­sinkinase (RTK)-In­hi­bi­tor, der selektiv die Kinaseaktivitäten der Re­zep­tor­en VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des vaskulären Endothelwachstumsfak­tors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehende RTK, einschließlich der Re­zep­tor­en FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten-Wachstumsfak­tors (FGF) und den Rezeptor PDGFRα, des Blutplättchen-Wachstumsfak­tors (PDGF), sowie die Re­zep­tor­en KIT und RET, hemmt. In syngenen Maustumormodellen führte Lenvatinib zu ei­ner Verminderung der tumorassoziierten Makrophagen sowie zu ei­ner Erhöhung der ak­ti­vierten zytotoxischen T-Zel­len und zeigte in Kombination mit ei­nem monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper eine stärkere Antitumoraktivität als eine der beiden Be­handlungen allein.

Die Kombination von Lenvatinib und Eve­ro­li­mus wies eine im Vergleich zu jedem der beiden Wirkstoffe allein erhöhte antiangiogene und Antitumoraktivität auf, belegt anhand ei­ner Abnahme der hu­manen Endothelzellproliferation, der Kapillarröhrchenbildung und der VEGF-Signalgebung in vitro sowie des Tumorvolumens in Xenograft-Mausmodellen des hu­manen Nierenzellkarzinoms.

Obwohl nicht direkt untersucht, wird angenommen, dass die hypertensive Wirkung von Lenvatinib durch die Hemmung von VEGFR2 in den Endothelzellen der Blutgefäße vermit­telt wird. Ebenso wurde die Ursache der Lenvatinib-induzierten Pro­te­in­urie nicht direkt untersucht, diese wird aber vermutlich über eine Herunterregulierung von VEGFR1 und VEGFR2 in den Podozyten des Glomerulus vermit­telt.

Der Wirkungsmechanismus bei Hypothyreose ist bisher nicht vollständig geklärt.

Der Wirkungsmechanismus, der bei der Kombination von Lenvatinib und Eve­ro­li­mus zu ei­ner Verschlimmerung der Hyper­cho­les­te­rin­ämie führt, wurde nicht direkt untersucht und ist nicht vollständig geklärt.

Obwohl auch der Wirkungsmechanismus für die Verschlimmerung der Diarrhoe bei der Kombination von Lenvatinib und Eve­ro­li­mus nicht direkt untersucht wurde, geht man davon aus, dass diese Wirkung durch eine Störung der Darmfunktion vermit­telt wird, die mit den Wirkungsmechanismen der einzelnen Wirkstoffe zusammenhängt – Hemmung von VEGF/VEGFR und c-KIT durch Lenvatinib in Verbindung mit der Hemmung von mTOR/NHE3 durch Eve­ro­li­mus.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Erstlinientherapie von Patienten mit RCC (in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab)

Die Wirk­samkeit von Lenvatinib in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab wurde in Studie 307 (CLEAR), ei­ner multizentrischen, offenen, ran­do­mi­sier­ten Studie untersucht, in die 1.069 Patienten mit fortgeschrittenem RCC mit klarzelliger Komponente, einschließlich anderer histologischer Merkmale wie sarkomatoider oder papillärer Merkmale, als Erstlinien-Be­handlung aufgenommen wurden. Die Patienten wurden unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus des Tumors aufgenommen. Patienten mit ei­ner aktiven Autoimmunerkrankung oder ei­ner Er­krankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren für die Studie nicht geeignet. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach geographischer Region (Nordamerika und Westeu­ropa vs. „Rest der Welt“) und nach Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)-Prognosegruppen (günstig, intermediär und ungünstig) stratifiziert.

Die Patienten wurden randomisiert Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab 200 mg intravenös alle 3 Wochen (n = 355) oder Lenvatinib 18 mg oral einmal täglich in Kombination mit Eve­ro­li­mus 5 mg oral einmal täglich (n = 357) oder Sunitinib 50 mg oral einmal täglich über einen Zeitraum von 4 Wochen mit an­schlie­ßen­der Be­handlungspause von 2 Wochen (n = 357) zugeteilt. Alle Patienten im mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Arm begannen die Be­handlung mit Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich. Die mediane Zeit bis zur ersten Dosisreduktion von Lenvatinib betrug 1,9 Monate. Die mediane durchschnittliche Tagesdosis für Lenvatinib betrug 14 mg. Die Be­handlung wurde so lange fortgesetzt, bis eine inakzeptable Toxizität oder eine Krankheitsprogression nach Einschätzung des Prüfarztes und gemäß Bestätigung durch eine unabhängige radiologische Prüfungskommission (independent radiologic review comittee, IRC) anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1 (RECIST 1.1)-Kriterien eintrat. Die Ver­ab­rei­chung von Lenvatinib zusammen mit Pem­bro­li­zu­mab war über eine Krankheitsprogression gemäß RECIST-Definition hinaus zulässig, wenn der Patient klinisch stabil war und nach Ansicht des Prüfarztes einen klinischen Nutzen aus der Be­handlung zog. Die Be­handlung mit Pem­bro­li­zu­mab wurde maximal 24 Monate lang fortgesetzt; die Be­handlung mit Lenvatinib konnte hinge­gen über 24 Monate hinaus fortgesetzt werden. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn und danach alle 8 Wochen.

Die Merkmale der Studienpopulation (355 Patienten in dem mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelten Arm und 357 Patienten in dem mit Sunitinib behandelten Arm) lauteten wie folgt: medianes Alter von 62 Jahren (Bereich: 29 bis 88 Jahre); 41 % im Alter von 65 Jahren oder älter, 74 % männlich; 75 % Weiße, 21 % Asiaten, 1 % Schwar­ze und 2 % anderer ethnischer Abstammung; 17 % bzw. 83 % hatten zu Studienbeginn einen KPS von 70 bis 80 bzw. 90 bis 100. Die Patienten waren gemäß Risikokategorien des IMDC (In­ter­na­tio­nal Metastatic RCC Database Consortium) wie folgt verteilt: 33 % günstig, 56 % intermediär und 10 % ungünstig. Die Verteilung gemäß den MSKCC-Prognosegruppen lautete 27 % günstig, 64 % intermediär und 9 % ungünstig. Bei 99 % war eine metastasierte Er­krankung vorhanden, und bei 1 % der Patienten war eine lokal fortgeschrittene Er­krankung vorhanden. Häufige von Metastasen betroffene Stellen bei den Patienten waren Lunge (69 %), Lymphknoten (45 %) und Knochen (26 %).

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) basierend auf RECIST 1.1 gemäß IRC. Sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (overall survival, OS) und objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR). Für Lenvatinib in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab waren bei der vorher festgelegten Zwischenanalyse (finale Analyse des PFS) im Vergleich zu Sunitinib statistisch signifikante Verbesserungen von PFS, OS und ORR zu verzeichnen. Das mediane PFS für Lenvatinib in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab betrug 23,9 Monate (95%-KI: 20,8; 27,7) im Vergleich zu 9,2 Monaten (95%-KI: 6,0; 11,0) für Sunitinib, HR 0,39 (95%-KI: 0,32; 0,49; p-Wert < 0,0001). Für das OS betrug die HR 0,66 (95%-KI: 0,49; 0,88; p-Wert 0,0049) mit ei­ner medianen OS-Nachbeobachtungszeit von 26,5 Monaten und ei­ner medianen Be­hand­lungs­dauer von 17,0 Monaten für Lenvatinib plus Pem­bro­li­zu­mab. Die ORR für Lenvatinib in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab betrug 71 % (95%-KI: 66; 76) vs. 36 % (95%-KI: 31; 41) p-Wert < 0,0001 für Sunitinib. Die Wirk­samkeitsergebnisse für PFS, OS und ORR bei der im Prüfplan spe­zi­fi­zier­ten finalen Analyse (mediane Nachbeobachtungszeit von 49,4 Monaten) sind in Tabelle 5, Abbildung 1 und Abbildung 2 zusammengefasst. Die PFS-Ergebnisse waren über die vorab festgelegten Subgruppen, über die MSKCC-Prognosegruppen und über die ver­schie­de­nen PD-L1-Tumorexpressionsstatus hinweg konsistent. Die Wirk­samkeitsergebnisse nach MSKCC-Prognosegruppe sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Die finale OS-Analyse wurde nicht bereinigt, um nachfolgende Therapien zu berücksichtigen: 195/357 (54,6 %) Patienten im Sunitinib-Arm und 56/355 (15,8 %) Patienten im Lenvatinib- plus Pem­bro­li­zu­mab-Arm erhielten eine anschließende Anti-PD-1/PD-L1-Therapie.

Tabelle 5 Wirk­samkeitsergebnisse beim Nierenzellkarzinom gemäß IRC in der CLEAR-Studie

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurven für das progressionsfreie Überleben in der CLEAR-Studie*

Datenstichtag: 31. Juli 2022
*: Basierend auf der aktualisierten PFS-Analyse, die zum Zeitpunkt der im Prüfplan spe­zi­fi­zier­ten finalen OS-Analyse durchgeführt wurde.

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben in der CLEAR-Studie*

NE = nicht schätzbar
Datenstichtag: 31. Juli 2022
*: Basierend auf der im Prüfplan spe­zi­fi­zier­ten finalen OS-Analyse

Die CLEAR-Studie lieferte keine aus­reichende Teststärke, um die Wirk­samkeit bei individuellen Subgruppen zu bewerten. Tabelle 6 fasst die Wirk­samkeitsergebnisse nach MSKCC-Prognosegruppe basierend auf der finalen OS-Analyse bei ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 49,4 Monaten zusammen.

Tabelle 6 Wirk­samkeitsergebnisse in der CLEAR-Studie nach MSKCC-Prognosegruppe

Offene, einarmige Phase 2-Studie
Es stehen zusätzliche Daten aus der offenen, einarmigen Phase 2-Studie KEYNOTE-B61 zu Lenvatinib (20 mg einmal täglich) in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab (400 mg alle 6 Wochen) als Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC mit ei­ner nicht-klarzelligen Histologie (n=158) zur Verfügung, darunter 59 % papillär, 18 % chromophob, 4 % Translokation, 1 % me­dullär, 13 % nicht klassifiziert und 6 % sonstige. Die ORR betrug 50,6 % (95%-KI (42,6; 58,7)) und die mediane Dauer des Ansprechens betrug 19,5 Monate (95%-KI 15,3; NR).

Zweitlinientherapie von Patienten mit RCC (in Kombination mit Eve­ro­li­mus)

Studie 205, eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, offene Studie, wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirk­samkeit der Gabe von Lenvatinib allein oder in Kombination mit Eve­ro­li­mus bei Patienten mit inoperablen fortgeschrittenen oder metastasierten RCC zu bestimmen. Die Studie bestand aus ei­nem Phase 1b-Teil zur Dosisfindung und ei­nem Phase 2-Teil. Im Phase 1b-Teil wurden 11 Patienten eingeschlossen, die die Kombination von Lenvatinib 18 mg und Eve­ro­li­mus 5 mg erhielten. Im Phase 2-Teil wurden insgesamt 153 Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC nach ei­ner vor­her­ge­hen­den ge­gen VEGF gerichteten Therapie eingeschlossen. Die Kombination von Lenvatinib und Eve­ro­li­mus in der empfohlenen Dosierung erhielten insgesamt 62 Patienten. Die Patienten mussten unter anderem ein histologisch gesichertes, überwiegend klarzelliges RCC sowie den radiologischen Nachweis der Krankheitsprogression, ermit­telt unter Verwendung von RECIST 1.1 aufweisen, sowie eine ge­gen VEGF gerichtete Therapie erhalten haben und einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Leistungsstatus von 0 oder 1 aufweisen.

Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip ei­nem von 3 Armen zugeordnet: 18 mg Lenvatinib plus 5 mg Eve­ro­li­mus, 24 mg Lenvatinib oder 10 mg Eve­ro­li­mus im Verhältnis 1:1:1. Die Patienten wurden nach dem Hämoglobinwert (≤ 13 g/dl vs. > 13 g/dl für Männer bzw. ≤ 11,5 g/dl vs. > 11,5 g/dl für Frauen) und dem korrigierten Serum-Kalzium (≥ 10 mg/dl vs. < 10 mg/dl) stratifiziert. Der Median der durchschnittlichen Tagesdosis pro Patient betrug im Kombinationsarm 13,5 mg Lenvatinib (75,0 % der vorgesehenen Dosis von 18 mg) und 4,7 mg Eve­ro­li­mus (93,6 % der vorgesehenen Dosis von 5 mg). Die abschließende Dosisstärke im Kombinationsarm betrug bei 29 % der Patienten 18 mg, bei 31 % der Patienten 14 mg, bei 23 % der Patienten 10 mg, bei 16 % der Patienten 8 mg und bei 2 % der Patienten 4 mg.

Von den nach dem Zufallsprinzip zugeteilten 153 Patienten waren 73 % männlich, das mediane Alter betrug 61 Jahre, 37 % waren 65 Jahre oder älter, 7 % waren 75 Jahre oder älter, und 97 % waren kaukasischer Abstammung. 95 % der Patienten hatten Metastasen und 5 % eine inoperable fortgeschrittene Er­krankung. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (55 %) oder 1 (45 %) mit ähnlicher Verteilung über die 3 Therapiearme. Eine schlechte Prognose, definiert durch die MSKCC-Kriterien (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Criteria), wurde bei 39 % der Patienten im Studienarm mit Lenvatinib und Eve­ro­li­mus, bei 44 % im Lenvatinib-Studienarm und bei 38 % im Eve­ro­li­mus-Studienarm be­ob­ach­tet. Eine schlechte Prognose gemäß IMDC (In­ter­na­tio­nal mRCC Database Consortium) wurde bei 20 % der Patienten im Lenvatinib- und Eve­ro­li­mus-Arm, bei 23 % der Patienten im Lenvatinib-Arm und bei 24 % der Patienten im Eve­ro­li­mus-Arm be­ob­ach­tet. Die mediane Zeit von der Di­a­gno­se bis zur ersten Dosis betrug 32 Monate für den Lenvatinib- und Eve­ro­li­mus-Be­handlungsarm, 33 Monate für den Lenvatinib-Arm und 26 Monate für den Eve­ro­li­mus-Arm. Alle Patienten hatten zuvor eine Be­handlung mit 1 VEGF-Hem­mer erhalten, davon 65 % mit Sunitinib, 23 % mit Pa­zo­pa­nib, 4 % mit Tivozanib, 3 % mit Be­va­ci­zu­mab und je­weils 2 % mit So­ra­fe­nib oder Axi­ti­nib.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt, basierend auf dem vom Prüfarzt bestimmten Tumoransprechen, war das PFS im Lenvatinib- plus Eve­ro­li­mus-Arm im Vergleich zum Eve­ro­li­mus-Arm und im Lenvatinib-Arm im Vergleich zum Eve­ro­li­mus-Arm. Weitere Wirk­samkeitsendpunkte umfassten das OS und die vom Prüfarzt beurteilte ORR. Die Tumorbeurteilung erfolgte nach RECIST 1.1.

Der Lenvatinib- plus Eve­ro­li­mus-Arm zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS ge­genüber dem Eve­ro­li­mus-Arm (siehe Tabelle 7 und Abbildung 3). Auf der Grundlage der Ergebnisse ei­ner nachträglich durchgeführten explorativen Analyse mit ei­ner begrenzten Anzahl von Patienten pro Subgruppe wurde eine positive Wirkung auf das PFS festgestellt, unabhängig davon, welche frühere ge­gen VEGF-gerichtete Therapie an­ge­wendet worden war: Sunitinib (Hazard Ratio [HR] = 0,356 [95 %-KI: 0,188; 0,674]) oder andere Therapien (HR = 0,350 [95 %-KI: 0,148; 0,828]). Der Lenvatinib-Arm zeigte ebenfalls eine Verbesserung des PFS im Vergleich mit dem Eve­ro­li­mus-Arm. Das Gesamtüberleben war höher im Lenvatinib- plus Eve­ro­li­mus-Arm (siehe Tabelle 7 und Abbildung 4). Die Studie besaß keine aus­reichende statistische Power für eine Analyse des OS.

Der Be­handlungseffekt der Kombination auf das PFS und die ORR wurde auch durch eine nachträgliche retrospektive unabhängige verblindete Beurteilung der Scans unterstützt. Der Lenvatinib- plus Eve­ro­li­mus-Arm zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS im Vergleich zum Eve­ro­li­mus-Arm. Die Ergebnisse für ORR ent­sprachen den Ergebnissen der Prüfarzt-Beurteilung, 35,3 % im Lenvatinib- plus Eve­ro­li­mus-Arm, mit vollständigem Ansprechen und 17 Fällen von teil­weisem Ansprechen; im Eve­ro­li­mus-Arm hatte kein Patient ein objektives Ansprechen (p < 0,0001) zu Gunsten des Lenvatinib- plus Eve­ro­li­mus-Arms.

Tabelle 7 Wirk­samkeitsergebnisse nach ei­ner vorherigen ge­gen VEGF gerichteten Therapie in RCC-Studie 205

Abbildung 3 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens
(Einschätzung des Prüfarztes)

Abbildung 4 Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Lenvatinib eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung des Nierenzellkarzinoms (RCC, renal cell carcinoma) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen)

Studien an Kindern und Jugendlichen

Die Wirk­samkeit von Lenvatinib wurde in zwei offenen Studien untersucht, jedoch nicht bestätigt (wei­te­re Informationen zu Kindern und Jugendlichen finden Sie auch in der Fachinformation zu Lenvima, Abschnitt 5.1):

Bei Studie 216 handelte es sich um eine multizentrische, offene, einarmige Phase 1-/2-Studie zur Beurteilung der Sicherheit, Verträglichkeit und Antitumoraktivität von Lenvatinib, das Kindern und Jugendlichen (sowie jungen Erwachsenen im Alter von ≤ 21 Jahren) mit rezidivierenden oder refraktären so­liden Malignitäten, darunter Tumoren des ZNS) in Kombination mit Eve­ro­li­mus verabreicht wurde. Es wurden insgesamt 64 Patienten in die Studie eingeschlossen und behandelt. In Phase 1 (Kombinationstherapie-Dosisfindung) wurden 23 Patienten eingeschlossen und behandelt: 5 mit Dosierungsstufe –1 (Lenvatinib 8 mg/m² und Eve­ro­li­mus 3 mg/m²) und 18 mit Dosierungsstufe 1 (Lenvatinib 11 mg/m² und Eve­ro­li­mus 3 mg/m²). Die für die Kombination empfohlene Dosis betrug Lenvatinib 11 mg/m² und Eve­ro­li­mus 3 mg/m² einmal täglich. In Phase 2 (Kombinationstherapie-Expansion) wurden 41 Patienten eingeschlossen und in den folgenden Kohorten mit der empfohlenen Dosis behandelt: Ewing-Sarkom (EWS, n=10), Rhabdomyosarkom (RMS, n=20) und hochmaligne Gliome (HGG, n=11). Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR; Objective Response Rate) in Woche 16 bei auswertbaren Patienten, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand von RECIST v1.1 oder RANO (bei Patienten mit HGG). In den Kohorten mit EWS und HGG wurde kein objektives Ansprechen be­ob­ach­tet; 2 Fälle mit par­tiellem Ansprechen (PR) wurden in der RMS-Kohorte be­ob­ach­tet, woraus sich eine ORR in Woche 16 von 10 % (95%-KI: 1,2; 31,7) ergibt.

Bei Studie 231 handelt es sich um eine multizentrische, offene Phase-2-Basket-Studie zur Beurteilung der Antitumoraktivität und Sicherheit von Lenvatinib bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Alter von 2 bis ≤ 21 Jahren mit rezidivierenden oder refraktären so­liden Malignitäten, darunter EWS, RMS und HGG. Insgesamt 127 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen und in den folgenden Kohorten mit der empfohlenen Dosis Lenvatinib (14 mg/m²) behandelt: EWS (n=9), RMS (n=17), HGG (n=8) und sonstige so­lide Tumore (n=9 je­weils für diffuses Mittelliniengliom, Medulloblastom und Ependymom; alle sonstigen so­liden Tumore n=66). Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die ORR in Woche 16 bei auswertbaren Patienten, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand von RECIST v1.1 oder RANO (bei Patienten mit HGG). Bei Patienten mit HGG, diffusem Mittelliniengliom, Medulloblastom oder Ependymom wurde kein objektives Ansprechen be­ob­ach­tet. Zwei Fälle mit par­tiellem Ansprechen wurden in der EWS- und in der RMS-Kohorte be­ob­ach­tet, woraus sich je­weils eine ORR in Woche 16 von 22,2 % (95%-KI: 2,8; 60,0) bzw. 11,8 % (95%-KI: 1,5; 36,4) ergibt. In der Grup­pe mit sonstigen so­liden Tumoren wurden fünf Fälle mit par­tiellem Ansprechen (bei Patienten mit Synovialsarkom [n=2], kaposiformem Hämangioendotheliom [n=1], Wilms-Tumor/Nephroblastom [n=1] und Klarzellkarzinom [n=1]) be­ob­ach­tet, woraus sich eine ORR in Woche 16 von 7,7 % (95%-KI: 2,5; 17,0) ergibt.

Die pharmakokinetischen Parameter von Lenvatinib wurden an gesunden erwachsenen Probanden, erwachsenen Patienten mit Le­berinsuffizienz, Niereninsuffizienz und so­liden Tumoren untersucht.

Resorption

Lenvatinib wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert. Die t_max ist in der Regel 1 bis 4 Stunden nach der Einnahme erreicht. Nahrungsmit­tel beeinflussen das Ausmaß der Resorption nicht, verlangsamen jedoch die Resorption. Bei Einnahme zu den Mahlzeiten verzögern sich bei gesunden Probanden die Spitzenkon­zentrationen im Plasma um 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht am Men­schen untersucht. Die Daten ei­ner Massenbilanz-Studie lassen jedoch darauf schließen, dass sie sich in ei­ner Größenordnung von 85 % bewegt.

Verteilung

In vitro ist die Bindung von Lenvatinib an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne hoch. Sie reichte von 98 % bis 99 % (0,3 – 30 μg/ml, Mesilat). Die Bindung erfolgte haupt­säch­lich an Al­bu­min und in geringerem Ausmaß an das saure α1-Glykoprotein und γ‑Globulin. Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung, Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sowie ent­sprechenden gesunden Probanden wurde eine ähnliche Plas­ma­pro­teinbindung (97 % bis 99 %) ohne Abhängigkeiten von den Lenvatinib-Kon­zen­tra­tio­nen (0,2 μg/ml bis 1,2 μg/ml) be­ob­ach­tet.

In vitro betrug das Verhältnis der Blut-Plasma-Kon­zen­tra­tion von Lenvatinib 0,589 bis 0,608 (0,1 ‑ 10 μg/ml, Mesilat).

In-vitro-Studien legen nahe, dass Lenvatinib ein Substrat für P-gp und BCRP ist. Lenvatinib zeigt nur eine minimale oder gar keine Wirkung ge­gen P-gp-vermit­telte und BCRP-vermit­telte Transportaktivitäten. Auch wurde keine Induktion der P-gp mRNA-Expression be­ob­ach­tet. Lenvatinib ist kein Substrat für OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 oder BSEP. In menschlichem Le­berzytosol führte Lenvatinib zu kei­ner Hemmung der Aldehydoxidase-Ak­ti­vi­tät.

Bei Patienten lag das mediane Verteilungsvolumen (Vz/F) der ersten Dosis zwischen 50,5 l und 92 l und war im Allgemeinen konsistent in den Dosisgruppen von 3,2 mg bis 32 mg. Das analoge mediane Verteilungsvolumen im Steady-State (Vz/Fss) war ebenfalls im Allgemeinen konsistent und bewegte sich zwischen 43,2 l und 121 l.

Biotransformation

In vitro wurde Lenvatinib im Hinblick auf die P450-vermit­telte Metabolisierung nachweislich vor allem (> 80 %) über Cytochrom P450 3A4 metabolisiert. In-vivo-Daten deuteten darauf hin, dass auch nicht P450-vermit­telte Stoffwechselwege einen erheblichen An­teil am Gesamtstoffwechsel von Lenvatinib hatten. Folglich wirkten sich Induktoren und In­hi­bi­toren von CYP 3A4 in vivo nur minimal auf die Exposition ge­genüber Lenvatinib aus (siehe Abschnitt 4.5).

In menschlichen Le­bermikrosomen wurde die deme­thy­lierte Form von Lenvatinib (M2) als Hauptmetabolit identifiziert. M2’ und M3’, die Hauptmetaboliten in menschlichen Fäzes, wurden durch die Aldehydoxidase aus M2 bzw. Lenvatinib gebildet.

In Plasmaproben, die bis zu 24 Stunden nach der Gabe entnommen wurden, bildete Lenvatinib 97 % der Radioaktivität in Plasma-Radiochromatogrammen, während wei­te­re 2,5 % auf den M2-Metaboliten entfielen. Auf der Ba­sis der AUC_{0- inf} entfielen 60 % der Gesamtradioaktivität im Plasma und 64 % im Blut auf Lenvatinib.

Daten ei­ner Massenbilanz-/Ausscheidungsstudie beim Men­schen zeigen, dass Lenvatinib beim Men­schen weitgehend verstoffwechselt wird. Als Hauptstoffwechselwege beim Men­schen wurden die Oxidation durch die Aldehydoxidase, die Deme­thylierung über CYP3A4, die Glu­ta­thi­on-Konjugation mit Elimination der O‑Arylgruppe (funktionelle Chlorphenylgruppe) und Kombinationen dieser Wege mit an­schlie­ßen­der wei­te­rer Biotransformation identifiziert (z. B. Glukuronidierung, Hy­drolyse der funktionellen Glu­ta­thi­ongruppe, Abbau der funktionellen Cys­te­ingruppe und intramolekulare Umstellung der Cys­te­inylglycin- und Cys­te­in-Konjugate mit an­schlie­ßen­der Dimerisierung). Diese Stoffwechselwege in vivo ent­sprechen den Daten der In-vitro-Studien mit menschlichem Biomaterial.

In-vitro-Studien zu Transportern

Siehe Abschnitt Verteilung.

Elimination

Plasmakon­zentrationen fallen nach C_max biexponentiell ab. Die mittlere ter­mi­na­le exponentielle Halbwertszeit von Lenvatinib beträgt ca. 28 Stunden.

Nach Ver­ab­rei­chung von radioaktiv markiertem Lenvatinib an 6 Patienten mit so­liden Tumoren wurden et­wa zwei Drittel der radioaktiven Markierung mit den Fäzes und ein Viertel mit dem Urin ausgeschieden. Der M3-Metabolit war der Hauptanalyt der Exkrete (ca. 17 % der Dosis), gefolgt von M2’ (ca. 11 % der Dosis) und M2 (ca. 4,4 % der Dosis).

Linearität/Nicht-Linearität

Dosisproportionalität und Akkumulation

Bei Patienten mit so­liden Tumoren, die eine oder mehrere Dosen Lenvatinib einmal täglich erhielten, stieg die Exposition ge­genüber Lenvatinib (C_max und AUC) im Bereich von 3,2 bis 32 mg einmal täglich direkt proportional zur verabreichten Dosis an.

Lenvatinib weist im Steady State nur eine minimale Akkumulation auf. Im genannten Bereich betrug der mediane Akkumulationsindex (Rac) 0,96 (20 mg) bis 1,54 (6,4 mg).

Spezielle Patientengruppen

Le­berfunktionsstörung

Bei 6 Patienten mit leichter und mit­telgradiger Le­berinsuffizienz (Child-Pugh A bzw. Child-Pugh B) wurde die Pharmakokinetik von Lenvatinib nach ei­ner Einzeldosis von 10 mg untersucht. Eine Dosis von 5 mg wurde bei 6 Patienten mit hochgradiger Le­berinsuffizienz (Child-Pugh C) untersucht. Acht gesunde Probanden mit übereinstimmenden demographischen Daten dienten als Kontrollen und erhielten eine Dosis von 10 mg. Die mediane Halbwertszeit von Patienten mit leichter, mit­telgradiger und hochgradiger Le­berinsuffizienz war untereinander sowie mit der von Patienten mit normaler Le­berfunktion vergleichbar und betrug 26 bis 31 Stunden. Der prozentuale An­teil der Lenvatinib-Dosis, die mit dem Urin ausgeschieden wurde, war bei allen Kohorten nied­rig (< 2,16 % bei allen Be­handlungskohorten).

Die Exposition ge­genüber Lenvatinib auf der Ba­sis der dosiskorrigierten AUC_(0-t) und AUC_(0-inf)-Daten betrug 119 %, 107 % bzw. 180 % des Normalwerts bei Patienten mit leichter, mit­telgradiger bzw. hochgradiger Le­berinsuffizienz. Es wurde festgestellt, dass die Plas­ma­pro­teinbindung im Plasma von leberinsuffizienten Patienten der Plas­ma­pro­teinbindung bei den ent­sprechenden übereinstimmenden gesunden Probanden ähnlich ist, und es wurde keine Kon­zen­tra­tionsabhängigkeit be­ob­ach­tet. Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2.

Nierenfunktionsstörung

Bei 6 Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer und schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurde die Pharmakokinetik von Lenvatinib nach ei­ner Einzeldosis von 24 mg untersucht und mit der von 8 gesunden Probanden mit übereinstimmenden demographischen Daten verglichen. Patienten mit ei­ner ter­mi­na­len Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht.

Die auf AUC_(0-inf)-Daten beruhende Lenvatinib-Exposition betrug für Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer bzw. schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung 101 %, 90 % bzw. 122 % des Normalwerts. Es wurde festgestellt, dass die Plas­ma­pro­teinbindung im Plasma von niereninsuffizienten Patienten der Plas­ma­pro­teinbindung bei den ent­sprechenden übereinstimmenden gesunden Probanden ähnlich ist, und es wurde keine Kon­zen­tra­tionsabhängigkeit be­ob­ach­tet. Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2.

Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Abstammung

Auf der Grundlage ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse von Patienten, die bis zu 24 mg Lenvatinib einmal täglich erhielten, hatten Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnische Abstammung (Japaner vs. Andere, Kaukasier vs. Andere) keine signifikanten Auswirkungen auf die Ausscheidung (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren, darunter Daten von 3 pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis < 3 Jahren, 28 pä­di­atrischen Patienten im Alter von ≥ 3 bis < 6 Jahren und 89 pä­di­atrischen Patienten im Alter von 6 bis ≤ 12 Jahren, die auf alle Grup­pen des pä­di­atrischen Programms zu Lenvatinib verteilt waren, war die orale Clearance (CL/F) von Lenvatinib vom Körpergewicht abhängig, jedoch nicht vom Alter. Die erwarteten Kon­zen­tra­tio­nen, ge­mes­sen als Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve im Steady-State (AUCss) bei pä­di­atrischen Patienten, die 14 mg/m² erhielten, waren mit denen erwachsener Patienten, die eine feststehende Dosis von 24 mg erhielten, vergleichbar. In diesen Studien wurden bei Kindern (2 bis 12 Jahre), Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten, welche die untersuchten Tumorarten aufwiesen, keine auffallenden Unterschiede in der Pharmakokinetik des Wirk­stoffs Lenvatinib be­ob­ach­tet. Für Kinder liegen jedoch nur relativ begrenzte Daten vor, um da­raus eine eindeutige Schlussfolgerung ziehen zu kön­nen (siehe Abschnitt 4.2).

Die in den chronischen Toxizitätsstudien (bis zu 39 Wochen) aufgetretenen Befunde in ver­schie­de­nen Organen und Ge­we­ben ent­sprachen den pharmakologischen Wirkungen von Lenvatinib. Hierzu zählen Glomerulopathie, testikuläre Atrophie, ovarielle Follikelatresie, gas­tro­in­tes­ti­nale Ver­än­de­run­gen, Knochenveränderungen, Ver­än­de­run­gen der Nebennieren (Ratten und Hunde) und ar­te­ri­elle Schädigungen (ar­te­ri­elle fibrinoide Ne­kro­se, Mediadegeneration oder Blutung) bei Ratten, Hunden und Cynomolgus-Affen. Bei Ratten, Hunden und Affen wurden ferner erhöhte Transaminase-Spiegel verbunden mit Zeichen für eine Hepatotoxizität be­ob­ach­tet. Am Ende ei­ner vierwöchigen Erholungszeit wurde bei allen untersuchten Tierarten eine Reversibilität der toxikologischen Ver­än­de­run­gen festgestellt.

Genotoxizität

Lenvatinib war nicht genotoxisch.

Mit Lenvatinib wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität

Es wurden mit Lenvatinib keine speziellen Tierstudien zur Beeinflussung der Fertilität durchgeführt. Es wurden jedoch in den chronischen Toxizitätsstudien bei Tieren Ver­än­de­run­gen von Hoden (Hypozellularität des samenbildenden Epithels) und Ovarien (Follikelatresie) bei ei­ner Exposition ge­genüber dem 11- bis 15-Fachen (Ratte) bzw. dem 0,6- bis 7-Fachen (Affe) der zu erwartenden klinischen Exposition (auf der Ba­sis der AUC) bei der maximal verträglichen hu­manen Dosis festgestellt. Diese Befunde waren, am Ende ei­ner 4-wöchigen Erholungsphase, reversibel.

Die Gabe von Lenvatinib während der Organogenese führte bei Dosierungen unterhalb der klinischen Exposition (auf der Ba­sis der AUC) bei der maximal verträglichen hu­manen Dosis zur Embryole­talität und Teratogenität bei Ratten (äußere und skelettale Anomalien des Fetus) und ebenso bei Ka­nin­chen (äußere, viszerale oder skelettale Anomalien des Fetus) bei Dosierungen unterhalb der klinischen Exposition (auf Ba­sis der Körperoberfläche mg/m²) bei der maximal verträglichen hu­manen Dosis. Diese Ergebnisse zeigen ein teratogenes Potenzial von Lenvatinib, das wahrscheinlich durch die pharmakologische Ak­ti­vi­tät von Lenvatinib als antiangiogener Wirkstoff bedingt ist.

Lenvatinib und seine Metaboliten gehen bei Ratten in die Muttermilch über.

Juvenile tierexperimentelle Toxizitätsstudien

Bei juvenilen Ratten, bei denen die Be­handlung am 7. postnatalen Tag (PND) oder am PND21 begonnen wurde, war die Mortalität die dosislimitierende Toxizität. Sie wurde bei Expositionen be­ob­ach­tet, die um das 125-Fache bzw. 12-Fache nied­ri­ger waren als die Exposition, nach der es bei adulten Ratten zur Mortalität kam, was auf eine im jüngeren Alter ausgeprägtere Sensitivität ge­genüber der Toxizität schließen lässt. Die Mortalität kann daher Kom­plikationen zugeschrieben werden, die mit Primärläsionen des Duodenums einhergehen und bei denen möglicherweise auch zusätzliche toxische Wirkungen auf nicht vollständig ausgebildete Zielor­gane eine Rolle spielen.

Die Toxizität von Lenvatinib war bei jüngeren Ratten ausgeprägter (die Gabe begann am PND7) als bei Ratten, bei denen die Gabe am PND21 begann, und eine Mortalität sowie bestimmte Toxizitätserscheinungen wurden bei juvenilen Ratten unter 10 mg/kg früher be­ob­ach­tet als bei adulten Ratten, die die gleiche Dosierung erhielten. Bei juvenilen Ratten wurden zudem eine Wachs­tums­re­tar­die­rung und daraufhin eine verzögerte körperliche Entwicklung sowie auf pharmakologische Wirkungen zurückzuführende Läsionen (Nagezähne, Femur [epi­physäre Wachstumsfuge], Nieren, Nebennieren und Duodenum) festgestellt.

Kap­sel­in­halt

Cal­cium­car­bo­nat
Man­ni­tol
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hypro­lo­se
Hypro­lo­se (nied­rig sub­sti­tu­iert)
Tal­kum

Kapselhülse

Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)

Druckfarbe

Schel­lack
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)
Ka­li­um­hy­dro­xid
Pro­py­len­gly­col

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Nicht über 25 °C lagern.
In der Original-Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Poly­a­mid/Alu­mi­ni­um/PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen mit 10 Kapseln. Jeder Umkarton enthält 30, 60 oder 90 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pflegepersonen dürfen die Kapseln nicht öffnen, um wiederholten Kontakt mit dem Kap­sel­in­halt zu vermeiden.

Zu­be­reitung und Ver­ab­rei­chung ei­ner Suspension

• Die Suspension kann mit Hil­fe von Was­ser, Ap­felsaft oder Milch zubereitet werden. Bei Ver­ab­rei­chung über eine Ernährungssonde sollte die Suspension mit Hil­fe von Was­ser zubereitet werden.

• Geben Sie die Kapsel(n) ent­sprechend der verschriebenen Dosis (bis zu 5 Kapseln) in ein klei­nes Behältnis (mit ei­ner Kapazität von et­wa 20 ml (4 Teelöffeln)) oder in eine orale Spritze (20 ml); die Kapseln nicht zerbrechen oder zerklei­nern.

• Geben Sie in das Behältnis oder in die orale Spritze 3 ml Flüs­sig­keit hinzu. Warten Sie 10 Minuten, bis sich die Kapselhülle (äußere Oberfläche) auflöst, rühren oder schüt­teln Sie die Mixtur dann 3 Minuten lang, bis sich die Kapseln vollständig aufgelöst haben.

  • Bei Verwendung ei­ner oralen Spritze: Verschließen Sie die Spritze, entfernen Sie den Kolben und geben Sie mit ei­ner zweiten Spritze oder kalibrierten Pipette die Flüs­sig­keit zu der ersten Spritze hinzu; setzen Sie vor dem Mischen den Kolben wieder ein.

• Ve­rabreichen Sie den gesamten Inhalt des Behältnisses oder der oralen Spritze. Die Suspension kann dabei direkt aus dem Behältnis getrunken oder von der oralen Spritze direkt in den Mund oder über eine Ernährungssonde verabreicht werden.

• Fügen Sie im nächsten Schritt mit Hil­fe ei­ner zweiten Spritze oder ei­ner Pipette wei­te­re 2 ml Flüs­sig­keit zu dem Behältnis oder der oralen Spritze hinzu; rühren oder schüt­teln und verabreichen Sie den Inhalt. Wiederholen Sie diesen Vor­gang mindestens zweimal, bis keine Rückstände mehr sichtbar sind, sodass sicher­ge­stellt ist, dass die gesamte Medikamentenmenge eingenommen wurde.

Hinweis: Die Kompatibilität wurde für Spritzen aus Polypropylen und für Ernährungssonden mit ei­nem Mindestdurchmesser von 5 French/Charrière (für Schläuche aus Poly­vi­nyl­chlo­rid oder Poly­ur­ethan), mit ei­nem Mindestdurchmesser von 6 French/Charrière (für Schläuche aus Si­li­kon) und mit ei­nem Durchmesser von bis zu 16 French/Charrière für Schläuche aus Poly­vi­nyl­chlo­rid, Poly­ur­ethan oder Si­li­kon bestätigt.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.