NINLARO^® 2,3 mg / 3 mg / 4 mg Hartkapseln

NINLARO ist in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son für die Be­handlung des multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten indiziert, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben.

Die Be­handlung muss von ei­nem Arzt, der Er­fahrung in der Be­handlung des multiplen Myeloms besitzt, eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis von Ixazomib beträgt 4 mg oral einmal wöchentlich an den Tagen 1, 8 und 15 ei­nes 28‑tägigen Be­handlungszyklus.

Die empfohlene Initialdosis von Le­na­li­do­mid beträgt 25 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 ei­nes 28‑tägigen Be­handlungszyklus.

Die empfohlene Initialdosis von Dexa­me­tha­son beträgt 40 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 ei­nes 28‑tägigen Be­handlungszyklus.

Dosierungsschema: Ixazomib in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son

Für wei­te­re Informationen zu Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son, sind die Fachinformationen dieser beiden Arzneimittel zu beachten.

Vor Beginn ei­nes neuen Be­handlungszyklus:

• Sollte die absolute Neutrophilenzahl ≥ 1 000/mm³ betragen.

• Sollte die Thrombozytenzahl ≥ 75 000/mm³ betragen.

• Sollten sich die nicht‑hämatologischen Toxizitäten des Patienten nach Ermessen des Arztes auf den Zustand zu Be­handlungsbeginn erholt haben oder ≤ Grad 1 sein.

Die Be­handlung sollte durchgeführt werden, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität auftritt. Die Be­handlung mit Ixazomib in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son über mehr als 24 Zyklen sollte auf ei­ner individuellen Nutzen‑Risiko‑Bewertung basieren, da über 24 Zyklen hinausgehende Daten zur Verträglichkeit und Toxizität nur in begrenztem Umfang vorliegen (siehe Abschnitt 5.1).

Verspätete oder vergessene Einnahme

Für den Fall, dass eine Do­sis Ixazomib nicht rechtzeitig eingenommen oder vergessen wurde, sollte diese Do­sis nur dann eingenommen werden, wenn der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Einnahme noch mehr als 72 Stunden beträgt. Eine verpasste Do­sis sollte nicht eingenommen werden, wenn der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Do­sis kürzer ist als ≥ 72 Stunden. Es sollte keine doppelte Do­sis eingenommen werden, um die verpasste Do­sis auszuglei­chen.

Wenn ein Patient nach der Einnahme ei­ner Do­sis erbricht, sollte die Do­sis nicht erneut eingenommen werden, die Einnahme sollte zum nächsten geplanten Zeitpunkt fortgeführt werden.

Dosis­an­pas­sun­gen

Die Schritte zur Do­sisreduktion von Ixazomib sind in Tabelle 1 und die Dosis­an­pas­sungsleitlinien in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 1: Schritte zur Do­sisreduktion von Ixazomib

*Bei vorhandenen mäßigen oder schweren Le­berfunktionsstörungen, schweren Nierenfunktionsstörungen oder ter­mi­na­ler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wird eine re­du­zierte Do­sis von 3 mg empfohlen.

Da Throm­bo­zyto­pe­nie, Neu­tro­pe­nie und Haut­aus­schlag sowohl unter Ixazomib wie auch unter Le­na­li­do­mid auftreten können, wird eine wechselnde Dosis­an­pas­sung empfohlen. Bei diesen Toxizitäten be­steht der erste Schritt der Dosis­an­pas­sung in der Aussetzung/Reduktion von Le­na­li­do­mid. Ziehen Sie auch die Schritte zur Do­sisreduktion für diese Toxizitäten aus der Fachinformation zu Le­na­li­do­mid, Abschnitt 4.2 hinzu.

Tabelle 2: Richtlinien zur Dosis­an­pas­sung für Ixazomib in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son

*Bei zusätzlichen Er­eignissen eine wei­te­re wechselnde Dosis­an­pas­sung von Le­na­li­do­mid und Ixazomib vornehmen.
^†Die Gradeinteilung basiert auf den Kriterien der National Cancer Institute Common Terminology (CTCAE) Version 4.03.

Begleitmedikation

Bei Patienten, die mit Ixazomib behandelt werden, sollte zur Reduktion des Risikos ei­ner Herpes‑zoster‑Reaktivierung eine virostatische Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die an Studien mit Ixazomib teilgenommen haben und eine virostatische Prophylaxe erhielten, zeigte sich eine geringere Inzidenz von Herpes‑zoster‑Infektionen, verglichen mit Patienten, die keine Prophylaxe erhielten.

Für Patienten, die mit Ixazomib in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son behandelt werden, wird eine Thromboseprophylaxe empfohlen. Diese sollte auf der Beurteilung der zugrunde liegenden Risikofak­toren des Patienten und sei­nem klinischen Status basieren.

Für wei­te­re eventuell erforderliche be­glei­ten­de Arzneimittel sind die aktuellen Fachinformationen von Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son zu beachten.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Für Patienten über 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung von Ixazomib erforderlich.

In der klinischen Studie brachen 13 Patienten, die älter waren als 75 Jahre (28 %) aus der Ixazomib‑Grup­pe und 10 Patienten aus der Placebo‑Grup­pe (16 %) die Be­handlung ab. Kardiale Arrhythmien traten bei 10 Patienten, die älter waren als 75 Jahre (21 %) in der Ixazomib‑Grup­pe und 9 Patienten in der Placebo‑Grup­pe (15 %) auf.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion (Gesamt‑Bilirubin ≤ der Obergrenze des Normalbereichs (ULN) und Aspartat‑Amino­trans­ferase (AST) > ULN oder Gesamt‑Bilirubin > 1 ‑ 1,5 x ULN unabhängig vom AST‑Wert) ist keine Dosis­an­pas­sung von Ixazomib erforderlich. Die re­du­zierte Do­sis von 3 mg wird bei Patienten mit mäßig (Gesamt‑Bilirubin > 1,5 ‑ 3 x ULN) oder schwer (Gesamt‑Bilirubin > 3 x ULN) eingeschränkter Le­berfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin‑Clearance ≥ 30 ml/min) ist keine Dosis­an­pas­sung von Ixazomib erforderlich. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Krea­tinin‑Clearance < 30 ml/min) und ter­mi­na­ler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wird die re­du­zierte Do­sis von 3 mg empfohlen. Ixazomib ist nicht dialysierbar und kann deshalb ohne Berücksichtigung des Dialysezeitpunkts gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Für Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Fachinformation zu Le­na­li­do­mid zu beachten.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ixazomib bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Ixazomib ist zum Einnehmen.

Ixazomib wird an den Tagen 1, 8 und 15 jedes Be­handlungszyklus, je­weils in et­wa zur glei­chen Zeit spätestens 1 Stunde vor oder frühestens 2 Stunden nach ei­ner Mahlzeit eingenommen (siehe Abschnitt 5.2). Die Kapsel ist als Ganzes mit Was­ser zu schlucken. Die Kapsel darf nicht zerbrochen, zerkaut oder geöffnet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Da Ixazomib in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son an­ge­wendet wird, sind die Fachinformationen dieser Arzneimittel im Hinblick auf zusätzliche Kon­tra­in­di­ka­tio­nen zu beachten.

Da Ixazomib in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son an­ge­wendet wird, sind die Fachinformationen dieser Arzneimittel im Hinblick auf zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu beachten.

Throm­bo­zyto­pe­nie

Throm­bo­zyto­pe­nie wurde bei mit Ixazomib behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8), wobei der Thrombozyten‑Nadir in der Regel zwischen den Tagen 14 ‑ 21 ei­nes jeden 28‑tägigen Zyklus auftrat und bis zum Beginn des nächsten Zyklus eine Erholung auf den Ausgangswert erfolgte (siehe Abschnitt 4.8).

Während der Be­handlung mit Ixazomib sollten die Thrombozytenzahlen mindestens monatlich kontrolliert werden. Gemäß der Fachinformation von Le­na­li­do­mid sollte in den ersten drei Zyklen eine häufigere Kontrolle in Betracht gezogen werden. Eine Throm­bo­zyto­pe­nie kann mit Dosis­an­pas­sun­gen (siehe Abschnitt 4.2) und Thrombozyten‑Transfusionen gemäß den me­di­zi­ni­schen Leitlinien behandelt werden.

Gastroin­tes­ti­nale Toxizitäten

Bei mit Ixazomib behandelten Patienten wurden Diarrhoe, Verstopfung, Übelkeit und Erbrechen berichtet, wobei ge­le­gentlich Antiemetika und Antidiarrhoika sowie eine unterstützende Therapie erforderlich waren (siehe Abschnitt 4.8). Bei schweren (Grad 3 ‑ 4) Symptomen sollte eine Dosis­an­pas­sung erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Im Fall von schweren gas­tro­in­tes­ti­na­len Störungen wird empfohlen, die Ka­li­um‑Spiegel zu kontrollieren.

Periphere Neu­ropathie

Bei mit Ixazomib behandelten Patienten wurden Fälle von peripherer Neu­ropathie gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Symptome ei­ner peripheren Neu­ropathie hin überwacht werden. Bei Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neu­ropathie kann eine Dosis­an­pas­sung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Peripheres Ödem

Bei mit Ixazomib behandelten Patienten wurden periphere Ödeme gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Die zugrunde liegenden Ursachen sollten untersucht werden und die Patienten müssen gegebenenfalls eine unterstützende Therapie erhalten. Die Dosierung von Dexa­me­tha­son ist gemäß Fachinformation anzupassen bzw. die von Ixazomib bei Symptomen der Grade 3 oder 4 (siehe Abschnitt 4.2).

Hautreaktionen

Bei mit Ixazomib behandelten Patienten wurden Ausschläge gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Grad 2 oder höher ist eine unterstützende Therapie bzw. eine Dosis­an­pas­sung angezeigt (siehe Abschnitt 4.2). In seltenen Fällen wurden im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Ixazomib auch schwere Hautreaktionen (SCARs) einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens‑Johnson‑Syn­drom (SJS) gemeldet, die lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen (siehe Abschnitt 4.8).

Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf ent­sprechende Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf diese Reaktionen hinweisen, sollte Ixazomib sofort abgesetzt und eine alterna­ti­ve Be­handlung in Erwägung gezogen werden (soweit ange­mes­sen).

Wenn der Patient unter der Anwendung von Ixazomib eine schwerwiegende Reaktion wie SJS oder TEN entwickelt hat, darf die Be­handlung mit Ixazomib bei diesem Patienten zu kei­nem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Thrombotische Mikroangiopathie

Es wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA), einschließlich thrombotisch‑thrombozytopenischer Purpura/hämolytisch-urämischem Syn­drom (TTP/HUS), bei Patienten berichtet, die Ixazomib erhielten. Einige dieser Fälle verliefen tödlich. Es sollte eine Überwachung auf Anzeichen und Symptome von TMA erfolgen. Bei Verdacht dieser Di­a­gno­se ist Ixazomib abzusetzen und die Patienten sind auf eine mögliche TMA hin zu untersuchen. Bei Ausschluss der Di­a­gno­se TMA kann die Ver­ab­rei­chung von Ixazomib wieder aufgenommen werden. Die Sicherheit ei­ner erneuten Ixazomibtherapie bei Patienten, bei denen zuvor eine TMA aufgetreten ist, ist nicht bekannt.

Hepatotoxizität

Bei mit Ixazomib behandelten Patienten wurden ge­le­gentlich arzneimittelbedingte Le­berschäden, hepatozelluläre Schädigungen, hepatische Steatose, cholestatische He­pa­ti­tis und Hepatotoxizität gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Die Le­ber­enzymwerte sollten regelmäßig überwacht und die Do­sis sollte bei Symptomen der Grade 3 oder 4 angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Schwangerschaft

Frauen sollten während der Be­handlung mit Ixazomib vermeiden, schwanger zu werden. Wenn Ixazomib während ei­ner Schwangerschaft an­ge­wendet wird oder wenn eine Patientin während der Be­handlung mit Ixazomib schwanger wird, sollte sie auf die po­ten­zielle Gefahr für den Fötus hingewiesen werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Ixazomib und für 90 Tage nach Beendigung der Be­handlung äußerst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6). Frauen, die hormonelle Kon­tra­zep­ti­va anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Posteriores reversibles Enzephalopathie‑Syn­drom

Posteriores reversibles Enzephalopathie‑Syn­drom (PRES) trat bei Patienten unter der Be­handlung mit Ixazomib auf. PRES ist eine seltene, reversible, neurologische Störung, die sich mit epileptischen Anfällen, Blut­hoch­druck, Kopf­schmerzen, Be­wusst­seinsveränderungen und Seh­stö­run­gen zeigen kann. Eine Tomographie des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie, wird für die Bestätigung der Di­a­gno­se verwendet. Wenn Patienten PRES entwickeln, ist die Be­handlung mit Ixazomib abzubrechen.

Starke CYP3A‑Induktoren

Starke Induktoren kön­nen die Wirk­samkeit von Ixazomib verringern. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A‑Induktoren wie Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Rifam­pi­cin und Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5 und 5.2). Patienten, bei denen die Be­handlung mit ei­nem starken CYP3A‑Induktor zusammen mit Ixazomib nicht vermieden werden kann, müssen hinsichtlich des Krankheitsverlaufs engmaschig kontrolliert werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

CYP‑In­hi­bi­toren

Die gleichzeitige Anwendung von Ixazomib und Clari­thro­mycin, ei­nem starken CYP3A‑In­hi­bi­tor, führte zu kei­ner klinisch relevanten Änderung der systemischen Exposition von Ixazomib. Die C_max von Ixazomib sank um 4 % und die AUC erhöhte sich um 11 %. Folglich sind bei gleichzeitiger Anwendung von Ixazomib und starken CYP3A‑In­hi­bi­toren keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich.

Gemäß den Ergebnissen ei­ner pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse führte die gleichzeitige Anwendung von Ixazomib und starken CYP1A2‑In­hi­bi­toren zu kei­ner klinisch bedeutenden Änderung der systemischen Exposition von Ixazomib. Folglich sind bei gleichzeitiger Anwendung von Ixazomib und starken CYP1A2‑In­hi­bi­toren keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich.

CYP‑Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ixazomib und Rifam­pi­cin verringerte sich C_max um 54 % und die AUC um 74 %. Folglich wird die gleichzeitige Anwendung von Ixazomib und starken CYP3A Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen von Ixazomib mit anderen Arzneimitteln

Ixazomib ist kein reversibler oder zeitabhängiger In­hi­bi­tor der CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, oder 3A4/5. Ixazomib induzierte nicht die CYP1A2‑, CYP2B6‑ und CYP3A4/5‑Ak­ti­vi­tät oder die ent­sprechenden immunreaktiven Pro­te­inspiegel. Es wird nicht erwartet, dass Ixazomib über eine CYP‑Inhibition oder ‑Induktion Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln hervorruft.

Transporter‑basierte Interaktionen

Ixazomib ist ein Substrat von P‑gp mit geringer Affinität. Ixazomib ist kein Substrat von BCRP, MRP2 oder hepatischen OATP. Ixazomib ist kein In­hi­bi­tor von P‑gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2‑K. Es wird nicht erwartet, dass Ixazomib Transporter‑vermittelte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln hervorruft.

Orale Kon­tra­zep­ti­va

Wenn Ixazomib zusammen mit Dexa­me­tha­son, ei­nem bekannt schwachen bis mäßigen CYP3A4‑Induktor sowie Induktor anderer En­zy­me und Transporter, gegeben wird, muss das Risiko ei­ner re­du­zierten Wirk­samkeit von oralen Kon­tra­zep­ti­va berücksichtigt werden. Frauen, die hormonelle Kon­tra­zep­ti­va anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Da Ixazomib in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son gegeben wird, sind auch die Fachinformationen dieser beiden Arzneimittel für wei­te­re Informationen zu Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit zu beachten.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Gebärfä­hi­ge weibliche und zeugungsfä­hi­ge männliche Patienten müssen während und bis zu 90 Tage nach der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Ixazomib wird bei gebärfä­hi­gen Frauen, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen.

Wenn Ixazomib zusammen mit Dexa­me­tha­son, ei­nem bekannt schwachen bis mäßigen CYP3A4‑Induktor sowie Induktor anderer En­zy­me und Transporter, gegeben wird, muss das Risiko ei­ner re­du­zierten Wirk­samkeit von oralen Kon­tra­zep­ti­va berücksichtigt werden. Frauen, die orale hormonelle Kon­tra­zep­ti­va anwenden, sollten aus diesem Grund zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft

Die Anwendung von Ixazomib während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, da der Fötus bei Ver­ab­rei­chung an schwangere Frauen geschädigt werden kann. Frauen sollten während der Be­handlung mit Ixazomib eine Schwangerschaft vermeiden.

Es liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Ixazomib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Ixazomib wird in Kombination mit Le­na­li­do­mid gegeben. Le­na­li­do­mid ist mit Tha­li­do­mid strukturverwandt, Tha­li­do­mid ist bekanntermaßen ein Humanteratogen, das schwere lebensbedrohliche Missbildungen verursacht. Wenn Le­na­li­do­mid während der Schwangerschaft genommen wird, ist eine teratogene Wirkung beim Men­schen zu erwarten. Alle Patientinnen müssen die Vorgaben des Programms zur Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung für Le­na­li­do­mid einhalten, es sei denn, es kann zuverlässig nachgewiesen werden, dass die Patientin nicht gebärfähig ist. Die aktuelle Fachinformation zu Le­na­li­do­mid ist zu beachten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ixazomib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Dazu liegen keine tierexperimentellen Daten vor. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte aus diesem Grund abgebrochen werden.

Ixazomib wird in Kombination mit Le­na­li­do­mid gegeben und aufgrund der Anwendung von Le­na­li­do­mid muss das Stillen beendet werden.

Fertilität

Fertilitätsstudien mit Ixazomib wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Ixazomib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. In klinischen Studien wurden Müdigkeit und Schwindel be­ob­ach­tet. Patienten sollten angewiesen werden, beim Auftreten dieser Symptome kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.

Da Ixazomib in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son an­ge­wendet wird, sind die Fachinformationen dieser Arzneimittel im Hinblick auf zusätzliche Nebenwirkungen zu beachten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von NINLARO basiert auf den verfügbaren Daten aus klinischen Studien und den bisherigen Er­fahrungen aus Anwendungsbeobachtungen. Die unten beschriebenen und in Tabelle 3 aufgeführten Häufigkeiten von Nebenwirkungen wurden auf der Grundlage von Daten aus klinischen Studien ermittelt.

Sofern nicht anders angegeben, handelt es sich bei den angegebenen Daten um gepoolte Sicherheitsdaten aus der globalen Phase‑III‑Zulassungsstudie C16010 (n = 720) und der dop­pel­blinden, placebokontrollierten C16010 Chi­na‑Fortsetzungsstudie (n = 115). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %), die bei 418 Patienten in der Ixazomib‑Be­handlungsgruppe und bei 417 Patienten in der Placebo‑Grup­pe auftraten, waren Diarrhoe (47 % vs. 38 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (41 % vs. 24 %), Neu­tro­pe­nie (37 % vs. 36 %), Verstopfung (31 % vs. 24 %), Infektionen der oberen Atemwege (28 % vs. 24 %), periphere Neu­ropathie (28 % vs. 22 %), Übelkeit (28 % vs. 20 %), Rückenschmerzen (25 % vs. 21 %), Haut­aus­schlag (25 % vs. 15 %), periphere Ödeme (24 % vs. 19 %), Erbrechen (23 % vs. 12 %) und Bronchitis (20 % vs. 15 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei ≥ 2 % der Patienten berichtet, insbesondere Diarrhoe (3 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (2 %) und Bronchitis (2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die ent­sprechenden Häufigkeitskategorien für jede Nebenwirkung basieren auf der folgenden Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Systemor­ganklasse sind die Nebenwirkungen der Häufigkeit nach sortiert. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen werden zuerst genannt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit absteigendem Schweregrad genannt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Ixazomib in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son (alle Grade, Grad 3 und Grad 4) behandelt wurden

* Repräsentiert eine Zusammenfassung der bevorzugten Begriffe
† Außerhalb der Phase‑III‑Studien berichtet

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Abbrüche

Für jede Nebenwirkung wurden bei ≤ 3 % der Patienten, die mit Ixazomib behandelt wurden, ei­nes oder mehrere der drei Arzneimittel abgesetzt.

Throm­bo­zyto­pe­nie

Bei 2 % der Patienten sowohl in der Ixazomib‑Be­handlungsgruppe als auch in der Placebo‑Grup­pe lag die Thrombozytenzahl während der Be­handlung bei ≤ 10 000/mm³. Bei weni­ger als 1 % der Patienten beider Be­handlungsgruppen lag die Thrombozytenzahl während der Be­handlung bei ≤ 5 000/mm³. Bei 2 % der Patienten in der Ixazomib‑Be­handlungsgruppe und bei 3 % der Patienten in der Placebo‑Grup­pe wurden ein oder mehrere der drei Arzneimittel aufgrund der Throm­bo­zyto­pe­nie abgesetzt. Die Throm­bo­zyto­pe­nie führte nicht zu ei­nem Anstieg von Blu­tungs­er­eig­nis­sen oder Thrombozytentransfusionen.

Gastroin­tes­ti­nale Toxizitäten

Bei 2 % der Patienten in der Ixazomib‑Be­handlungsgruppe und bei 1 % der Patienten in der Placebo‑Be­handlungsgruppe wurden ein oder mehrere Arzneimittel aufgrund von Diarrhoe abgesetzt.

Haut­aus­schlag

Bei 25 % der Patienten in der Ixazomib‑Be­handlungsgruppe verglichen mit 15 % der Patienten in der Placebo‑Grup­pe trat Haut­aus­schlag auf. Die häufigste Art des Haut­aus­schlags war makulopapulöser und makulöser Haut­aus­schlag. Bei 3 % der Patienten in der Ixazomib‑Grup­pe verglichen mit 2 % der Patienten in der Placebo‑Grup­pe trat Haut­aus­schlag Grad 3 auf. Bei < 1 % der Patienten aus beiden Be­handlungsgruppen wurden ein oder mehrere Arzneimittel aufgrund von Haut­aus­schlag abgesetzt.

Periphere Neu­ropathie

Bei 28 % der Patienten in der Ixazomib‑Be­handlungsgruppe verglichen mit 22 % der Patienten in der Placebo‑Grup­pe trat eine periphere Neu­ropathie auf. Bei 2 % der Patienten in der Ixazomib‑Be­handlungsgruppe verglichen mit 1 % der Patienten in der Placebo‑Grup­pe wurden periphere Neu­ropathie‑Nebenwirkungen von Grad 3 berichtet. Die Reaktion, die am häufigsten berichtet wurde, war eine periphere sensorische Neu­ropathie 21 % und 15 % in der Ixazomib‑ bzw. Placebo‑Grup­pe). Eine periphere mo­to­ri­sche Neu­ropathie wurde in beiden Be­handlungsgruppen nur ge­le­gentlich berichtet (< 1 %). Bei 3 % der Patienten in der Ixazomib‑Be­handlungsgruppe wurden ein oder mehrere der drei Arzneimittel aufgrund der peripheren Neu­ropathie abgesetzt, im Vergleich zu < 1 % in der Placebo‑Grup­pe.

Augenerkrankungen

Augenerkrankungen wurden in vielen un­ter­schied­lichen Be­zeichnungen gemeldet, die Gesamthäufigkeit betrug bei den Patienten, die mit Ixazomib behandelt wurden, 34 % und 28 % bei den Patienten, die ein Placebo erhielten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren verschwommenes Sehen (6 % bei den Patienten, die mit Ixazomib behandelt wurden, und 5 % bei den Patienten, die ein Placebo erhielten), tro­ckenes Auge (6 % bei den Patienten, die mit Ixazomib behandelt wurden, und 1 % bei den Patienten, die ein Placebo erhielten), Konjunktivitis (8 % bei den Patienten, die mit Ixazomib behandelt wurden, und 2 % bei den Patienten, die ein Placebo erhielten) und Katarakt (13 % bei den Patienten, die mit Ixazomib behandelt wurden, und 17 % bei den Patienten, die ein Placebo erhielten). Nebenwirkungen mit Grad 3 wurden bei 6 % der Patienten in der Ixazomib‑Be­handlungsgruppe und bei 8 % der Patienten in der Placebo‑Grup­pe gemeldet.

Andere Nebenwirkungen

Im gepoolten Datensatz aus der globalen Phase‑III‑Zulassungsstudie C16010 (n = 720) und der dop­pel­blinden placebokontrollierten Chi­na‑Fortsetzungsstudie C16010 (n = 115) traten die folgenden Nebenwirkungen mit ähnlichen Raten in beiden Be­handlungsgruppen (Ixazomib und Placebo) auf: Fatigue (28 % vs. 26 %), Appetitlosigkeit (13 % vs. 11 %), Hypotonie (5 % vs. 4 %), Herzinsuffizienz^† (je­weils 5 %), Arrhythmie^† (17 % vs. 16 %) und Le­berinsuffizienz einschließlich Enzymveränderungen^† (11 % vs. 9 %).

Die Häufigkeit von schweren (Grad 3 ‑ 4) Hypokaliämie‑Nebenwirkungen war in der Ixazomib‑Grup­pe höher (7 %) als in der Placebo‑Grup­pe (2 %).

Über eine Pilzpneumonie und virale Pneumonie mit tödlichem Ausgang wurde bei Patienten, die Ixazomib, Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son in Kombination erhielten, selten berichtet.

^†Standardisierte MedDRA‑Abfragen (SMQs)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Fälle von Überdosierung wurden bei Patienten, die NINLARO einnehmen, berichtet. Symptome ei­ner Überdosierung stimmen im Allgemeinen mit den bekannten Risiken von NINLARO überein (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überdosierung mit 12 mg (auf einmal eingenommen) führte zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie starker Übelkeit, Aspirationspneumonie, Multior­ganversagen und Tod.

Gegen eine Überdosierung von Ixazomib ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt. Im Fall ei­ner Überdosierung sollte der Patient engmaschig auf Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) überwacht werden und eine unterstützende Therapie erhalten. Ixazomib ist nicht dialysierbar (siehe Abschnitt 5.2).

Überdosierungen traten am häufigsten bei Patienten am Beginn der Be­handlung mit NINLARO auf. Die Wichtigkeit der genauen Einhaltung aller Dosierungsanweisungen sollte mit den Patienten bei Be­handlungsbeginn besprochen werden. Weisen Sie die Patienten an, die empfohlene Dosierung strikt einzuhalten, da eine Überdosierung in einigen Fällen zum Tod geführt hat.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, andere Antineoplastische Mittel, ATC‑Code: L01XG03.

Wirkmechanismus

Bei Ixazomibcitrat, ei­nem Prodrug, handelt es sich um einen Stoff, der unter physiologischen Bedingungen schnell in seine biologisch aktive Form, Ixazomib hy­dro­li­siert wird.

Ixazomib ist ein oraler, hochgradig selektiver und reversibler Proteasom‑In­hi­bi­tor. Ixazomib bindet und hemmt vorzugsweise die Chymotrypsin‑ähnliche Aktivität der Beta‑5‑Un­ter­ein­heit des 20S‑Proteasoms.

In vitro induziert Ixazomib die Apoptose unterschiedlicher Tumorzellen. Ixazomib zeigte eine in vitro‑Zytotoxizität ge­genüber Myelomzellen von Patienten mit ei­nem Re­zi­div nach mehreren vorherigen Therapien wie Bor­te­zo­mib, Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son. Die Kombination von Ixazomib und Le­na­li­do­mid zeigte in vielen Myelomzelllinien synergistische zytotoxische Wirkungen. In vivo zeigte Ixazomib in ver­schie­de­nen Xenograft‑Tumormodellen, einschließlich Modellen des multiplen Myeloms, Antitumor‑Aktivität. In vitro beeinflusste Ixazomib Zelltypen, die in der Mikroumgebung des Knochenmarks gefunden werden, einschließlich vaskuläre Endothelzellen, Osteoklasten und Osteoblasten.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

Basierend auf den Ergebnissen ei­ner pharmakokinetischen‑pharmakodynamischen Datenanalyse von 245 Patienten führt Ixazomib nicht zu ei­ner klinisch relevanten Verlängerung des QTc‑Intervalls. Bei ei­ner Do­sis von 4 mg wurde anhand der modellgestützten Analyse eine mittlere Änderung vom QTcF‑Ausgangswert auf 0,07 ms (90 % KI, ‑0,22; 0,36) angenommen. Es gab keinen erkennbaren Zusammenhang zwischen der Ixazomib‑Kon­zen­tra­tion und dem RR‑Intervall, sodass davon ausgegangen werden kann, dass Ixazomib keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz hat.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ixazomib in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son wurde in ei­ner international ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase‑III‑Überlegenheitsstudie (C16010) mit Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplen Myelom untersucht, die sich zuvor mindestens ei­ner Therapielinie unterzogen hatten. Insgesamt wurden 722 Patienten (Intent‑to‑treat‑Population [ITT]) im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder der Kombination Ixazomib, Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son (n = 360, Ixazomib‑Arm) oder Placebo, Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son (n = 362, Placebo‑Arm) zugeteilt zu werden, mit Be­handlung bis zu Krankheitsprogression oder ei­ner unakzeptablen Toxizität. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen ein refraktäres (einschließlich primär refraktäres) multiples Myelom auf, hatten ein Re­zi­div nach ei­ner vorherigen Therapielinie oder hatten ein Re­zi­div und waren refraktär auf irgendeine vorherige Therapielinie. Patienten, die vor der Krankheitsprogression die Therapie gewechselt hatten, waren ebenso zugelassen wie Patienten mit kontrollierten Herz‑Kreislauf‑Er­krankungen. Nicht in die Phase‑III‑Studie eingeschlossen wurden Patienten, die refraktär auf Le­na­li­do­mid oder Proteasom‑In­hi­bi­toren waren und Patienten, die mehr als drei vorherige Therapielinien erhalten hatten. Im Rahmen dieser Studie wird „refraktäre Er­krankung“ als Krankheitsprogression während der Be­handlung oder Progression innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Do­sis von Le­na­li­do­mid oder ei­nes Proteasom‑In­hi­bi­tors definiert. Da für diese Patienten nur begrenzt Daten zur Verfügung stehen, wird eine sorgfältige Risiko‑Nutzen‑Analyse empfohlen, bevor mit der Be­handlung mit Ixazomib begonnen wird.

Gemäß der Fachinformation zu Le­na­li­do­mid wurde für alle Patienten in beiden Be­handlungsgruppen eine Thromboseprophylaxe empfohlen. Begleitende Arzneimittel wie Antiemetika, antivirale Arzneimittel und Antihistaminika wurden pro­phy­laktisch und/oder zur Be­handlung von Symptomen nach Ermessen des Arztes gegeben.

Die Patienten erhielten an den Tagen 1, 8, und 15 Ixazomib 4 mg oder Placebo plus Le­na­li­do­mid (25 mg) von Tag 1 bis 21 und Dexa­me­tha­son (40 mg) an den Tagen 1, 8, 15 und 22 ei­nes 28‑tägigen Zyklus. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhielten eine Initialdosis Le­na­li­do­mid ent­sprechend der Fachinformation. Die Be­handlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder unakzeptablen Toxizitäten fortgeführt.

Demographie und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn zwischen den Studiengruppen waren aus­ge­glichen und vergleichbar. Das mediane Alter lag bei 66 Jahren, Bereich 38 ‑ 91 Jahre, 58 % der Patienten waren älter als 65 Jahre. 57 % der Patienten waren männlich. 85 % der Studienpopulation waren Kaukasier, 9 % Asiaten und 2 % Schwar­ze. Bei 93 % der Patienten lag der ECOG‑Performance‑Status bei 0 ‑ 1 und 12 % befanden sich zu Studienbeginn im ISS‑Stadium III (n = 90). 25 % der Patienten hatten eine Krea­tinin‑Clearance von < 60 ml/min. 23 % der Patienten hatten eine Leichtkettenerkrankung und bei 12 % der Patienten waren nur freie Leichtketten nachweisbar. 19 % wiesen eine Hochrisiko‑Zytogenetik (del[17], t[4;14], t[14;16]) (n = 137) auf. 10 % wiesen del(17) (n = 69) auf und 34 % 1q‑Zugewinne (1q21) (n = 247). Die Patienten erhielten eine bis drei vorherige Therapien (median = 1), wie z. B. eine vorherige Therapie mit Bor­te­zo­mib (69 %), Carfilzomib (< 1 %), Tha­li­do­mid (45 %), Le­na­li­do­mid (12 %) oder Mel­pha­lan (81 %). 57 % der Patienten hatten sich zuvor ei­ner Stamm­zell­trans­plan­tation unterzogen. 77 % der Patienten hatten ein Re­zi­div nach vorherigen Therapien und 11 % waren refraktär auf vorherige Therapien. Primär refraktär, definiert durch stabile Er­krankung als bestes Ansprechen oder Krankheitsprogression auf alle vorherigen Therapien, wurde bei 6 % der Patienten dokumentiert.

Der primäre Endpunkt war definiert als progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß den Kriterien der In­ter­na­tio­nal Myeloma Working Group (IMWG) 2011, bewertet durch ein verblindetes Independent Review Committee (IRC), basierend auf zen­tral erhobenen Laborbefunden. Das Ansprechen wurde alle 4 Wochen bis zur Krankheitsprogression bewertet. Bei der ersten Auswertung (mediane Dauer der Nachbeobachtung: 14,7 Monate und ein Median von 13 Zyklen) unterschied sich das PFS in den beiden Be­handlungsarmen statistisch signifikant. Die Ergebnisse zum PFS sind in Tabelle 4 und Abbildung 1 dargestellt. Die Verbesserung des PFS bei der Be­handlung mit Ixazomib wurde von der Verbesserung der Gesamtansprechrate gestützt.

Tabelle 4: Progressionsfreies Überleben und Ansprechraten bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit Ixazomib oder ei­nem Placebo in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Dexa­me­tha­son behandelt wurden (Intent‑to‑Treat Population, primäre Analyse)

*Der p‑Wert basiert auf dem stratifizierten Log‑Rank‑Test.
^†Die Hazard‑Ratio basiert auf ei­nem stratifizierten Cox‑Modell (proportionales Hazard‑Modell). Eine Hazard‑Ratio unter 1 ist ein Indiz für den Nutzen der Ixazomib‑Be­handlung.
^‡ORR = CR+VGPR+PR
^§Basierend auf Respondern in der für das Ansprechen auswertbaren Population.

Abbildung 1: Kaplan‑Meier‑Diagramm des progressionsfreien Überlebens (PFS) in der Intent‑to‑Treat Population (primäre Analyse)

Eine zweite, nicht‑inferentielle PFS‑Analyse wurde mit ei­ner medianen Nachbeobachtung von 23 Monaten durchgeführt. Bei dieser Analyse lag das ermittelte mediane PFS in der Ixazomib‑Grup­pe bei 20 Monaten und bei 15,9 Monaten in der Placebo‑Grup­pe (HR = 0,82 [95 % CI (0,67; 1,0)]) in der ITT‑Patientenpopulation. Bei Patienten mit ei­ner vorangegangenen Be­handlung betrug das mediane PFS 18,7 Monate in der Ixazomib‑Grup­pe und 17,6 Monate in der Placebo‑Grup­pe (HR = 0,99). Bei Patienten mit 2 oder 3 vorangegangenen Be­handlungen betrug das PFS in der Ixazomib‑Grup­pe 22,0 Monate und in der Placebo‑Grup­pe 13,0 Monate (HR = 0,62).

Bei der abschließenden Analyse des Gesamtüberlebens bei ei­ner medianen Nachbeobachtungsdauer von et­wa 85 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) in der ITT‑Population 53,6 Monate bei Patienten in der Ixazomib‑Grup­pe und 51,6 Monate bei Patienten in der Placebo‑Grup­pe (HR = 0,94 [95 % CI: 0,78, 1,13; p = 0,495]). Bei Patienten mit ei­ner vorangegangenen Be­handlung betrug das mediane OS 54,3 Monate in der Ixazomib‑Grup­pe und 58,3 Monate in der Placebogruppe (HR = 1,02 [95 % CI: 0,80, 1,29]). Bei Patienten mit 2 oder 3 vorangegangenen Be­handlungen betrug das mediane OS 53,0 Monate bei Patienten in der Ixazomib‑Grup­pe und 43,0 Monate bei Patienten in der Placebo‑Grup­pe (HR = 0,85 [95 % CI: 0,64, 1,11]).

Eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Phase‑III‑Studie (n = 115) mit ei­nem ähnlichen Studiendesign und Aufnahmekriterien wurde in Chi­na durchgeführt. Bei vielen der Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, war die Er­krankung mit Durie‑Salmon‑Stadium III (69 %) bei der Erstdiagnose fortgeschritten, die Vorgeschichte enthielt mindestens zwei Vorbehandlungen (60 %) und die Patienten waren refraktär auf Tha­li­do­mid (63 %). Bei der ersten Auswertung (mediane Dauer der Nachbeobachtung: 8 Monate und ein Median von 6 Zyklen), betrug das mediane PFS in der Ixazomib‑Grup­pe 6,7 Monate verglichen mit 4 Monaten in der Placebo‑Grup­pe (p‑Wert = 0,035, HR = 0,60). Bei der abschließenden Auswertung des OS mit ei­ner medianen Nachbeobachtung von 19,8 Monaten hatte sich das OS bei Patienten in der Ixazomib‑Grup­pe ge­genüber der Placebo‑Grup­pe verbessert (p‑Wert = 0,0014, HR = 0,42 [95 % CI: 0,242, 0,726]).

Da das multiple Myelom eine heterogene Er­krankung ist, kann der Nutzen in den Subgruppen in der Phase‑III‑Studie (C16010) variieren (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Forest‑Plot‑Darstellung des progressionsfreien Überlebens in Subgruppen

In der Phase‑III‑Studie (C16010) hatten 10 Patienten (5 davon in jedem Be­handlungsarm) bei Studienbeginn eine schwere Nierenfunktionsstörung. Von den 5 Patienten im Ixazomib‑Arm zeigte ein Patient ein bestätigtes par­tielles Ansprechen (PR), 3 eine bestätigte stabile Er­krankung (allerdings zeigten 2 ein unbestätigtes par­tielles Ansprechen [PR] und ei­ner ein unbestätigtes sehr gutes par­tielles Ansprechen [VGPR]). Von den 5 Patienten im Placebo‑Arm zeigten 2 ein bestätigtes sehr gutes par­tielles Ansprechen (VGPR).

Die Lebensqualität, die anhand von globalen Quality of Life‑Messinstrumenten (EORTC QLQ‑C30 und MY‑20) ermittelt wurde, wurde während der Be­handlung aufrechterhalten und war in beiden Be­handlungsgruppen in der Phase‑III‑Studie (C16010) ähnlich.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel‑Agentur hat für Ixazomib eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit multiplem Myelom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach oraler Anwendung wurde die höchste Ixazomib‑Plasmakon­zentration et­wa eine Stunde nach der Einnahme erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit lag bei 58 %. Die AUC von Ixazomib steigt in ei­nem Do­sisbereich von 0,2 ‑ 10,6 mg proportional an.

Bei der Einnahme zusammen mit ei­ner fettreichen Mahlzeit sank die Ixazomib‑AUC um 28 % verglichen mit der Anwendung morgens auf nüchternen Magen (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Ixazomib ist zu 99 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den und verteilt sich mit ei­ner Blut‑Plasma‑AUC‑Ratio von 10 in die ro­ten Blutkörperchen. Das Verteilungsvolumen im Steady State liegt bei 543 l.

Biotransformation

Nach oraler Anwendung ei­ner radiomarkierten Do­sis wurden 70 % des gesamten Arzneimit­tels im Plasma Ixazomib zugeordnet. Es wird erwartet, dass die Verstoffwechselung im Wesentlichen über zahlreiche CYP‑En­zy­me und Non‑CYP‑Pro­te­ine als Clearance‑Mechanismus erfolgt. Bei klinisch relevanten Ixazomib‑Kon­zen­tra­tio­nen zeigen In‑vitro‑Studien unter Verwendung von hu­manen cDNA‑exprimierten Cytochrom‑P450‑Isoenzymen, dass kein spezifisches CYP‑Isoenzym überwiegend zur Ixazomib‑Verstoffwechselung beiträgt, Non‑CYP‑Pro­te­ine aber zur Gesamt‑Verstoffwechselung beitragen. In Kon­zen­tra­tio­nen, welche die klinisch be­ob­ach­teten übersteigen, wird Ixazomib durch zahlreiche CYP‑Isoformen mit geschätzten relativen An­tei­len von 3A4 (42,3 %), 1A2 (26,1 %), 2B6 (16,0 %), 2C8 (6,0 %), 2D6 (4,8 %), 2C9 (4,8 %) und 2C9 (< 1 %) verstoffwechselt.

Elimination

Ixazomib weist ein multi‑exponentielles Verteilungsprofil auf. Basierend auf ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse betrug die systemische Clearance (CL) circa 1,86 l/h mit ei­ner interindividuellen Variabilität von 44 %. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit (t_1/2) von Ixazomib betrug 9,5 Tage. An Tag 15 wurde bei ei­ner wöchentlichen oralen Do­sis eine zweifache Akkumulation der AUC be­ob­ach­tet.

Ausscheidung

Nach der Ver­ab­rei­chung ei­ner einzelnen oralen Do­sis ¹⁴C‑Ixazomib an 5 Patienten mit ei­ner fortgeschrittenen Krebserkrankung wurden 62 % der verabreichten radioaktiven Substanz über den Urin und 22 % über den Stuhl ausgeschieden. < 3,5 % unverändertes Ixazomib der verabreichten Do­sis wurde im Urin nachgewiesen.

Besondere Patientengruppen

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit normaler Le­berfunktion und bei Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 ‑ 1,5 x ULN unabhängig vom AST‑Wert) gibt es, basierend auf ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse, keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik.

Die Pharmakokinetik von Ixazomib wurde bei Patienten mit normaler Le­berfunktion bei 4 mg (n = 12), bei Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion bei 2,3 mg (Gesamtbilirubin > 1,5 ‑ 3 x ULN, n = 13) bzw. bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion bei 1,5 mg (Gesamtbilirubin > 3 x ULN, n = 18) untersucht. Die AUC des freien Wirk­stoffs im Plasma war bei Patienten mit leicht oder stark eingeschränkter Le­berfunktion um 27 % höher verglichen mit Patienten mit normaler Le­berfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin‑Clearance ≥ 30 ml/min) gibt es, basierend auf ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse, keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik.

Die Pharmakokinetik von Ixazomib wurde bei ei­ner Do­sis von 3 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Krea­tinin‑Clearance ≥ 90 ml/min, n = 18), bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin‑Clearance < 30 ml/min, n = 14) bzw. bei Patienten mit ter­mi­na­ler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (n = 6) untersucht. Die AUC des freien Wirk­stoffs im Plasma war bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion bzw. ter­mi­na­ler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz um 38 % höher verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die während der Hämodialyse ge­mes­senen Kon­zen­tra­tio­nen vor und nach Durchfluss durch das Dialysegerät waren ähnlich und weisen darauf hin, dass Ixazomib nicht dialysierbar ist (siehe Abschnitt 4.2).

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit

Basierend auf den Ergebnissen ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse konnten keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter (23 ‑ 91 Jahre), Geschlecht, Körperoberfläche (1,2 ‑ 2,7 m²) oder ethnischer Zugehörigkeit auf die Clearance von Ixazomib festgestellt werden. Bei asi­atischen Patienten lag die mittlere AUC um 35 % höher; es gab jedoch eine Überlappung bei den AUC‑Werten von Ixazomib bei kaukasischen und asi­atischen Patienten.

Mutagenität

Ixazomib war im Reverse‑Mutationstest an Bak­te­rien (Ames‑Test) nicht mutagen sowie im Micronu­cleus Assay des Knochenmarks bei Mäusen nicht klastogen. Der in‑vitro‑Test zur Klastogenität in hu­manen peripheren Blutlymphozyten mit Ixazomib war positiv. Ein In vivo‑COMET‑Test bei Mäusen, in dem der prozentuale An­teil der Tail‑DNA in Magen und Le­ber untersucht wurde, war jedoch negativ. Insgesamt gibt es daher keine Anhaltspunkte für ein genotoxisches Risiko bei der Anwendung von Ixazomib.

Reproduktionstoxizität und em­bryo‑fe­tale Entwicklung

Ixazomib führte bei trächtigen Ratten und Ka­nin­chen nur bei maternal‑toxischen Dosen und bei ei­ner Exposition leicht oberhalb des therapeutischen Do­sisberei­ches zu em­bryo‑fe­taler Toxizität. Studien zur Fertilität und frühen em­bryonalen Entwicklung sowie zur prä‑und postnatalen Toxizität wurden mit Ixazomib nicht durchgeführt. In Studien zur allgemeinen Toxizität wurden jedoch reproduktive Ge­we­be untersucht. In Studien von 6 Monaten Dauer bei Ratten und 9 Monaten Dauer bei Hunden waren keine Auswirkungen auf männliches oder weibliches reproduktives Ge­we­be zu erkennen, die auf eine Ixazomib‑Be­handlung zurückzuführen waren.

Allgemeine Toxikologie und Pharmakologie

In multi‑zyklischen Toxizitätsstudien bei Ratten und Hunden mit wiederholter Ver­ab­rei­chung gehörten Gastroin­tes­ti­naltrakt, Lymphgewebe und Nervensystem zu den wichtigsten Zielor­ganen. In ei­ner 9‑monatigen Studie bei Hunden (10 Zyklen) mit oraler Ver­ab­rei­chung und ei­nem Be­handlungsschema ähnlich dem klinischen Be­handlungsschema (28‑tägiger Zyklus) wurden im Allgemeinen minimale mikroskopische neuronale Effekte und nur bei Dosen von 0,2 mg/kg (4 mg/m²) be­ob­ach­tet. Mit Ausnahme der neuronalen Befunde im lumbalen Spinalganglion und der Hinterstrangbahn waren die Befunde in den Zielor­ganen nach dem Ende der Be­handlung teil­weise bis vollständig reversibel.

In ei­ner Studie zur Verteilung im Ge­we­be bei Ratten nach oraler Ver­ab­rei­chung waren im Gehirn und Rückenmark die geringsten Kon­zen­tra­tio­nen von allen Ge­we­ben nachweisbar, was den Schluss nahelegt, dass Ixazomib die Blut‑Hirn‑Schranke nur begrenzt passiert. Die Relevanz für Men­schen ist jedoch unbekannt.

Präklinische Studien zur Sicherheitspharmakologie, sowohl in vitro (an hERG‑Kanälen) als auch in vivo (Telemetrie bei Hunden nach einmaliger oraler Ver­ab­rei­chung), zeigten bei ei­ner AUC 8‑fach über der klinischen Exposition keine Auswirkungen von Ixazomib auf kardiovaskuläre oder respiratorische Funktionen.

NINLARO 2,3 mg Hartkapseln

Kap­sel­in­halt

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Ma­gne­si­um­stea­rat
Tal­kum

Kapselhülle

Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)‑oxid (E 172)

Druck­tin­te

Schel­lack
Pro­py­len­gly­col
Ka­li­um­hy­dro­xid
Ei­sen(II,III)‑oxid (E 172)

NINLARO 3 mg Hartkapseln

Kap­sel­in­halt

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Ma­gne­si­um­stea­rat
Tal­kum

Kapselhülle

Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(II,III)‑oxid (E 172)

Druck­tin­te

Schel­lack
Pro­py­len­gly­col
Ka­li­um­hy­dro­xid
Ei­sen(II,III)‑oxid (E 172)

NINLARO 4 mg Hartkapseln

Kap­sel­in­halt

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Ma­gne­si­um­stea­rat
Tal­kum

Kapselhülle

Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)‑hy­dro­xid‑oxid x H₂O (E 172)
Ei­sen(III)‑oxid (E 172)

Druck­tin­te

Schel­lack
Pro­py­len­gly­col
Ka­li­um­hy­dro­xid
Ei­sen(II,III)‑oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

PVC‑Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um‑Blisterpackung mit 3 Kapseln, versiegelt in ei­ner Blisterkarte.
In ei­nem Umkarton befindet sich 1  Blisterkarte.

Ixazomib ist zytotoxisch. Die Kapsel sollte erst unmittelbar vor der Einnahme aus der Verpackung genommen werden. Die Kapseln dürfen nicht geöffnet oder zerbrochen werden. Ein direkter Kontakt mit dem Inhalt der Kapsel ist zu vermeiden. Für den Fall, dass die Kapsel zerbricht, sollte während der Reinigung das Aufwirbeln von Staub vermieden werden. Falls es zu ei­ner Berührung gekommen ist, sorgfältig mit Sei­fe und Was­ser waschen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.