Constella^® 290 Mikrogramm Hartkapseln

Constella wird zur symptomatischen Be­handlung des mit­tel­schwe­ren bis schweren Reizdarmsyndroms mit Obstipation (RDS‑O) bei Erwachsenen an­ge­wendet.

Dosierung

Die empfohlene Do­sis ist eine Kapsel (290 Mi­kro­gramm) einmal täglich.
Ärzte sollten die Notwendigkeit ei­ner fortgesetzten Be­handlung regelmäßig überprüfen. Die Wirk­samkeit von Linaclotid wurde in dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studien mit ei­ner Dauer von maximal 6 Monaten erwiesen. Wenn der Patient nach 4 Be­handlungswochen keine Besserung sei­ner Symptome erfahren hat, sollte der Patient erneut untersucht und der Nutzen und die Risiken ei­ner fortgesetzten Be­handlung erneut geprüft werden.

Besondere Patientengruppen
Patienten mit Nieren- oder Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Obwohl bei älteren Patienten keine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist, sollte die Be­handlung sorgfältig überwacht und regelmäßig neu beurteilt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Constella bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Constella sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt  5.1).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Kapsel sollte mindestens 30 Minuten vor ei­ner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Patienten mit bekannter oder vermuteter mechanischer gas­tro­in­tes­ti­naler Obstruktion.

Constella sollte an­ge­wendet werden, wenn or­ganische Er­krankungen ausgeschlossen wurden und mit­tel­schwe­res oder schwe­res RDS‑O (siehe Abschnitt 5.1) diagnostiziert wurde.

Patienten sollen über ein mögliches Auftreten von Diarrhö und Blutung im unteren Gastroin­tes­ti­naltrakt während der Be­handlung aufgeklärt werden. Sollte es unter der Be­handlung zu schwerer oder anhaltender Diarrhö oder Blutung im unteren Gastroin­tes­ti­naltrakt kommen, muss ein Arzt konsultiert werden (siehe Abschnitt 4.8).
Im Falle von anhaltender (z. B. mehr als 1 Woche) oder schwerer Diarrhö sollte das vorübergehende Absetzen von Linaclotid bis zum Abklingen der Diarrhöepisode erwogen und ärztlicher Rat gesucht werden. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten, die eine Neigung zu Störungen des Was­ser- oder Elek­tro­lyt­haus­hal­tes aufweisen (z. B. ältere Personen, Patienten mit Er­krankungen des Herz-Kreislauf-Systems, Diabetes, Hypertonie). In diesen Fällen sollte eine Elek­tro­lytkontrolle erwogen werden.

Nach der Anwendung von Linaclotid wurden Fälle von in­tes­ti­naler Perforation bei Patienten mit Er­krankungen, die mit ei­ner lokalisierten oder diffusen Schwächung der Darmwand in Verbindung stehen kön­nen, berichtet. Patienten sollten angewiesen werden, bei schweren, anhaltenden oder sich verschlimmernden Bauchschmerzen unverzüglich ärztliche Hil­fe zu suchen; Linaclotid muss abgesetzt werden, wenn diese Symptome auftreten.

Linaclotid wurde nicht an Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, wie et­wa Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, untersucht. Die Anwendung von Constella bei diesen Patienten kann deshalb nicht empfohlen werden.

Ältere Patienten
Es liegen begrenzte Daten bei älteren Patienten vor (siehe Abschnitt 5.1). Aufgrund des erhöhten Risikos für Diarrhö, das in den klinischen Studien be­ob­ach­tet wurde (siehe Abschnitt 4.8), sollte bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten sein und das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Be­handlung regelmäßig sorgfältig beurteilt werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Linaclotid ist nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosen kaum im Plasma nachweisbar. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Linaclotid weder ein Substrat noch ein In­hi­bi­tor/Induktor des Cytochrom-P450-Enzymsystems ist und keine Wechselwirkungen mit ei­ner Reihe von häufigen Efflux- und Aufnahme-Transportern verursacht (siehe Abschnitt 5.2).

Eine klinische Studie zu Wechselwirkungen mit Nahrung an gesunden Probanden hat gezeigt, dass Linaclotid in therapeutischer Do­sis weder nach dem Essen noch im nüchternen Zustand im Plasma nachweisbar war. Die Einnahme von Constella nach dem Essen hatte häufigeren und weicheren Stuhl sowie mehr gas­tro­in­tes­ti­nale unerwünschte Er­eignisse zur Folge als im nüchternen Zustand (siehe Abschnitt 5.1). Die Kapsel sollte 30 Minuten vor ei­ner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Be­handlung mit Protonenpumpenhemmern oder Laxanzien oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) kann das Diarrhörisiko erhöhen. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Constella mit solchen Arzneimitteln ist daher Vorsicht geboten.

In Fällen von schwerer oder anhaltender Diarrhö kann die Resorption von anderen oral an­ge­wendeten Arzneimitteln beeinträchtigt werden. Die Wirk­samkeit oraler Kon­tra­zep­ti­va kann herabgesetzt sein und die Anwendung ei­ner zusätzlichen Verhütungsmethode wird empfohlen, um ein mögliches Versagen des oralen Kon­tra­zeptivums zu verhindern (siehe Verschreibungsinformationen des oralen Kon­tra­zeptivums). Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Arzneimitteln mit engem therapeutischem Index, die im Darm resorbiert werden, wie z. B. Le­vo­thy­ro­xin, da ihre Wirk­samkeit herabgesetzt sein kann.

Schwangerschaft
Es liegen begrenzt Daten für die Anwendung von Linaclotid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme ist ein Verzicht auf die Anwendung von Constella in der Schwangerschaft anzuraten.

Stillzeit
Constella wird nach oraler Anwendung kaum resorbiert. In der Milch von sieben stillenden Frauen, die Linaclotid bereits therapeutisch einnahmen, wurden weder Linaclotid noch sein aktiver Metabolit nachgewiesen. Daher wird davon ausgegangen, dass das Stillen nicht zu ei­ner Exposition des Kindes ge­genüber Linaclotid führt und dass Constella während der Stillzeit an­ge­wendet werden kann.

Die Wirkungen von Linaclotid oder sei­nes Metaboliten auf die Milchproduktion bei stillenden Frauen wurde nicht untersucht.

Fertilität
Tierexperimentelle Studien haben keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität gezeigt.

Constella hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Linaclotid wurde 1 166 Patienten mit RDS‑O in kontrollierten klinischen Studien oral gegeben. Insgesamt 892 dieser Patienten erhielten Linaclotid in der empfohlenen Do­sis von 290 Mi­kro­gramm einmal täglich. Die gesamte Exposition im klinischen Entwicklungsplan überschritt 1 500 Patientenjahre. Die am häufigsten be­ob­ach­tete Nebenwirkung im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Constella war Diarrhö, hauptsächlich von leichter bis mäßiger Intensität. Diese trat bei weni­ger als 20 % der Patienten auf. In seltenen und schwereren Fällen kann dies – in der Folge – zum Auftreten von De­hy­dra­ta­tion, Hypokaliämie, ernied­rigtem Bikarbonat im Blut, Schwindelgefühl und Or­thostasesyndrom führen.

Andere häufige Nebenwirkungen (> 1 %) waren Bauchschmerzen, abdominelle Distension und Flatulenz.

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen
Die unten angeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und Post-Marketing (Tabelle 1) bei der empfohlenen Do­sis von 290 Mi­kro­gramm einmal täglich be­ob­ach­tet. Den ent­sprechenden Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Post-Marketing bei der empfohlenen Dosierung von 290 Mi­kro­gramm/Tag

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Diarrhö ist die häufigste Nebenwirkung und steht im Einklang mit der pharmakologischen Wirkung des Wirk­stoffs. In klinischen Studien litten 2 % der behandelten Patienten an schwerer Diarrhö und 5 % der Patienten brachen die Be­handlung aufgrund von Diarrhö ab.
Der Großteil der be­ob­ach­teten Fälle von Diarrhö war leicht (43 %) bis mäßig (47 %); bei 2 % der behandelten Patienten trat schwere Diarrhö auf. Etwa die Hälfte der Diarrhöepisoden begann innerhalb der ersten Be­handlungswoche.
Bei et­wa ei­nem Drittel der Patienten klang der Durchfall innerhalb von 7 Tagen ab. 80 Patienten (50 %) litten jedoch mehr als 28 Tage an Durchfall (das ent­spricht 9,9 % aller mit Linaclotid behandelten Patienten).
Insgesamt 5 % der Patienten in klinischen Studien brachen die Be­handlung aufgrund von Diarrhö ab. Bei den Patienten, bei denen die Diarrhö zum Absetzen der Be­handlung führte, klang die Diarrhö nach wenigen Tagen nach Beendigung der Be­handlung ab.

Bei älteren Patienten (> 65 Jahre), Patienten mit hohem Blutdruck oder Diabetes wurde Diarrhö häufiger be­ob­ach­tet als in der in die klinischen Studien aufgenommenen Gesamtpopulation mit RDS‑O.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Eine Überdosierung kann zu Symptomen führen, die auf ei­ner Verstärkung der bekannten pharmakodynamischen Wirkungen des Arzneimit­tels beruhen, vor allem Diarrhö. In ei­ner Studie an gesunden Freiwilligen, die eine Einzeldosis von 2 897 Mi­kro­gramm (das bis zu 10‑Fache der empfohlenen therapeutischen Do­sis) erhielten, stimmte das Sicherheitsprofil dieser Probanden mit dem in der Gesamtpopulation überein, in der Diarrhö das am häufigsten be­ob­ach­tete unerwünschte Er­eignis war.

Im Falle ei­ner Überdosierung sollte der Patient eine symptomatische Be­handlung erhalten und je nach Bedarf sollten unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel ge­gen Obstipation, andere Mittel ge­gen Obstipation, ATC‑Code: A06AX04

Wirkmechanismus
Linaclotid ist ein Guanylatcyclase-C-(GC-C-)Rezeptor-Agonist mit sekretorischen und viszeralen analgetischen Wirkungen.

Linaclotid ist ein syn­the­ti­sches 14‑Ami­nosäuren-Peptid, das strukturell mit der endogenen Guanylin-Peptid-Familie verwandt ist. Sowohl Linaclotid als auch sein aktiver Metabolit binden an den GC‑C‑Rezeptor, und zwar an der luminalen Oberfläche des Darmepithels. Es konnte an Tiermodellen gezeigt werden, dass Linaclotid aufgrund sei­ner Wirkung am GC‑C-Rezeptor viszerale Schmerzen verringert und den Magen-Darm-Transit beschleunigt. Ebenso konnte gezeigt werden, dass es auch beim Men­schen die Kolontransitzeit beschleunigt. Die Aktivierung des GC‑C‑Pro­te­ins führt zu ei­ner Steigerung der Kon­zen­tra­tion von zyklischem Guanosinmonophos­phat (cGMP), sowohl extra- als auch in­tra­zellulär. Extrazelluläres cGMP senkt die Schmerzfaseraktivität, was zu verringerten viszeralen Schmerzen in Tiermodellen führt. Intrazelluläres cGMP verursacht durch die Aktivierung des Cystische-Fibrose-Transmembran-Regulators (CFTR) eine Se­kre­tion von Chlorid und Bikarbonat in das Darmlumen, was zu ver­mehrter Darmflüssigkeit und schnellerem Kolontransit führt.

Pharmakodynamische Wirkungen
In ei­ner Cross-over-Studie zu Wechselwirkungen mit Nahrung erhielten 18 gesunde Probanden 7 Tage lang 290 Mi­kro­gramm Constella, sowohl in nüchternem Zustand als auch nach dem Essen. Die Einnahme von Constella unmittelbar nach ei­nem stark fetthaltigen Frühstück führte zu häufigerem und weicherem Stuhl sowie mehr gas­tro­in­tes­ti­na­len unerwünschten Er­eignissen als die Einnahme in nüchternem Zustand.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die Wirk­samkeit von Linaclotid wurde anhand von zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, klinischen Phase‑III‑Studien an Patienten mit RDS‑O bewertet. In ei­ner klinischen Studie (Studie 1) wurden 804 Patienten mit 290 Mi­kro­gramm Constella oder Placebo einmal täglich für eine Dauer von 26 Wochen behandelt. In der zweiten klinischen Studie (Studie 2) wurden 800 Patienten 12 Wochen lang behandelt und dann erneut in eine zusätzliche 4‑wöchige Be­handlungsperiode randomisiert. Während der 2‑wöchigen Baseline-Periode vor der Be­handlung wiesen die abdominellen Schmerzen der Patienten einen mittleren Wert von 5,6 auf (auf ei­ner Skala von 0 bis 10), mit 2,2 % bauchschmerzfreien Tagen. Bei dem Symptom Blähungen gaben die Patienten einen mittleren Wert von 6,6 an (Skala von 0 bis 10) und die durchschnittliche Anzahl spontaner Stuhlgänge (SSG) pro Woche betrug 1,8.

Die in die klinischen Phase‑III‑Studien aufgenommene Patientenpopulation wies folgende Eigenschaften auf: Durchschnittsalter 43,9 Jahre [Altersbereich zwischen 18 und 87 Jahren mit 5,3 % ≥ 65 Jahren], 90,1 % Frauen. Alle Patienten erfüllten die Rom-II-Kriterien für RDS‑O. Es war Voraussetzung, dass ihre abdominellen Schmerzen während der 2-wöchigen Baseline-Periode einen mittleren Wert von ≥ 3 auf ei­ner numerischen Beurteilungsskala von 0 bis 10 aufwiesen (Kriterien, die ei­ner Population mit mittlerer bis schwerer RDS ent­sprechen), und sie < 3 vollständige spontane Stuhlgänge (VSSG) und ≤ 5 SSG pro Woche verzeichneten.

Die gemeinsamen primären Endpunkte in beiden klinischen Studien waren die Ansprechrate bezogen auf den Grad der Verbesserung der RDS-Symptome nach 12 Wochen und die Ansprechrate hinsichtlich abdomineller Schmerzen/Beschwerden nach 12 Wochen. Als RDS-Symptom-Responder wurde ein Patient definiert, der während mindestens 50 % der Be­handlungsperiode eine erhebliche oder vollständige Besserung sei­ner RDS-Symptome verspürte. Ein Responder hinsichtlich der abdominellen Schmerzen/Beschwerden war ein Patient, der eine mindestens 30-prozentige Besserung während mindestens 50 % der Be­handlungsperiode verspürte.

Bezüglich der 12-Wochen-Daten zeigte Studie 1, dass 39 % der mit Linaclotid behandelten Patienten ge­genüber 17 % der Placebo-Patienten Responder hinsichtlich der Ansprechrate bezogen auf den Grad der Verbesserung der RDS-Symptome (p < 0,0001) waren. 54 % der mit Linaclotid behandelten Patienten ge­genüber 39 % der Placebo-Patienten waren Responder hinsichtlich der abdominellen Schmerzen/Beschwerden (p < 0,0001). Studie 2 zeigte, dass 37 % der mit Linaclotid behandelten Patienten ge­genüber 19 % der Placebo-Patienten Responder hinsichtlich der Ansprechrate bezogen auf den Grad der Verbesserung der RDS-Symptome (p < 0,0001) und 55 % der mit Linaclotid behandelten Patienten ge­genüber 42 % der Placebo-Patienten Responder hinsichtlich der abdominellen Schmerzen/Beschwerden (p = 0,0002) waren.

Bezüglich der 26‑Wochen‑Daten zeigte Studie 1, dass 37 % bzw. 54 % der mit Linaclotid behandelten Patienten ge­genüber 17 % bzw. 36 % der Placebo-Patienten Responder hinsichtlich der Ansprechrate bezogen auf den Grad der Verbesserung der RDS-Symptome (p < 0,0001) bzw. der abdominellen Schmerzen/Beschwerden (p < 0,0001) waren.

In beiden Studien konnten diese Verbesserungen bereits nach ei­ner Woche be­ob­ach­tet werden und hielten über die gesamte Be­handlungsperiode an (Abbildungen 1 und 2). Es konnte gezeigt werden, dass Linaclotid keinen Rebound-Effekt verursacht, wenn die Be­handlung nach 3 Monaten kontinuierlicher Be­handlung beendet wurde.

Andere Anzeichen und Symptome des RDS‑O verbesserten sich bei mit Linaclotid behandelten Patienten ge­genüber Placebo-Patienten (p < 0,0001) wie in der untenstehenden Tabelle angegeben, darunter Blähungen, die Häufigkeit von vollständigen spontanen Stuhlgängen (VSSG), mit Anstrengung verbundenes Pressen beim Stuhlgang und die Stuhlkonsistenz. Die Wirkung wurde nach Woche 1 erreicht und hielt über die gesamte Be­handlungsperiode an.

Wirkung von Linaclotid auf die RDS‑O-Symptome während der ersten 12 Be­handlungswochen in den gepoolten klinischen Phase‑III‑Wirk­samkeitsstudien (Studien 1 und 2).

Die Be­handlung mit Linaclotid führte auch zu signifikanten Verbesserungen von Lebensqualitätsparametern, welche durch validierte und krankheitsspezifische Lebensqualitätsfragebögen ge­mes­sen wurden ((IBS-QoL; p < 0,0001) und EuroQoL (p = 0,001)). Bei 54 % der mit Linaclotid behandelten Patienten ge­genüber 39 % der Placebo-Patienten konnte eine klinisch relevante Verbesserung der Lebensqualität insgesamt (IBS-QoL, > 14 Punkte Unterschied) erzielt werden.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Constella eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei funktioneller Obstipation gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption
Linaclotid ist nach oraler Gabe der therapeutischen Do­sis im Allgemeinen nur minimal im Plasma nachweisbar, weshalb keine pharmakokinetischen Standardparameter berechnet werden kön­nen.

Einzeldosierungen von bis zu 966 Mi­kro­gramm und Mehrfachdosierungen von bis zu 290 Mi­kro­gramm Linaclotid hatten keine nachweisbaren Plasmaspiegel der Mutterverbindung oder deren aktivem Metaboliten (Des-Ty­ro­sin) zu Folge. Bei ei­ner Gabe von 2 897 Mi­kro­gramm an Tag 8 im Anschluss an einen 7‑tägigen Zyklus von 290 Mi­kro­gramm/Tag konnte Linaclotid nur bei 2 von 18 Probanden in Kon­zen­tra­tio­nen knapp oberhalb der Quantifizierungsgrenze von 0,2 ng/ml nachgewiesen werden (Kon­zen­tra­tio­nen lagen im Bereich von 0,212 bis 0,735 ng/ml). In den beiden Phase‑III‑Pivotal-Studien, in denen bei Patienten 290 Mi­kro­gramm Linaclotid einmal täglich an­ge­wendet wurde, konnte Linaclotid nur bei 2 von 162 Patienten et­wa 2 Stunden nach der ersten Linaclotid-Do­sis nachgewiesen werden (die Kon­zen­tra­tio­nen lagen bei 0,241 ng/ml bis 0,239 ng/ml) und bei kei­nem der Patienten nach 4 Be­handlungswochen. Der aktive Metabolit konnte zu kei­nem Zeitpunkt bei kei­nem der 162 Patienten nachgewiesen werden.

Verteilung
Da Linaclotid nach Gabe therapeutischer Dosen kaum im Plasma nachweisbar ist, wurden keine Standardstudien zur Verteilung durchgeführt. Es wird erwartet, dass Linaclotid in vernachlässigbarem Ausmaß oder gar nicht systemisch verteilt wird.

Biotransformation
Linaclotid wird lokal im Magen-Darm-Trakt zu sei­nem aktiven Primärmetaboliten Des-Ty­ro­sin metabolisiert. Sowohl Linaclotid als auch sein aktiver Metabolit Des-Ty­ro­sin werden re­du­ziert und im Magen-Darm-Trakt enzymatisch in klei­nere Peptide und na­tür­lich vorkommende Ami­no­säu­ren proteolysiert.
Die potenziell hemmende Wirkung von Linaclotid und sei­nem aktiven Primärmetaboliten MM-419447 auf die menschlichen Efflux-Transporter BCRP, MRP2, MRP3 und MRP4 und auf die menschlichen Aufnahme-Transporter OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 und OCTN1 wurde in vitro untersucht. Die Ergebnisse dieser Studie haben gezeigt, dass bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen kei­nes der Peptide hemmend auf häufige Efflux- und Aufnahme-Transporter wirkt.

Des Weiteren wurde in vitro untersucht, ob Linaclotid und seine Metaboliten häufige Darmenzyme (CYP2C9 und CYP3A4) und Le­ber­enzyme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) hemmen bzw. die Le­ber­enzyme (CYP1A2, 2B6 und 3A4/5) anregen. Die Ergebnisse dieser Studien haben gezeigt, dass Linaclotid und der Des-Ty­ro­sin-Metabolit das Cytochrom-P450-Enzymsystem weder hemmen noch anregen.

Elimination
Nach oraler Gabe ei­ner Einzeldosis von 2 897 Mi­kro­gramm Linaclotid an Tag 8 im Anschluss an einen 7‑tägigen Zyklus von 290 Mi­kro­gramm/Tag bei 18 gesunden Probanden wurden et­wa 3 % bis 5 % der Do­sis im Stuhl ausgeschieden, nahezu vollständig als aktiver Des-Ty­ro­sin-Metabolit.

Alter und Geschlecht
Es wurden keine Studien zum Einfluss von Alter und Geschlecht auf die klinischen pharmakokinetischen Eigenschaften von Linaclotid durchgeführt, da es kaum im Plasma nachweisbar ist. Es wird nicht erwartet, dass das Geschlecht Einfluss auf die Dosierung hat. Für altersbezogene Informationen siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Constella wurde nicht an Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung untersucht. Linaclotid ist kaum im Plasma nachweisbar. Daher wird nicht erwartet, dass eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung die Clearance der Muttersubstanz oder deren Metaboliten beeinträchtigt.

Le­berfunktionsstörung
Constella wurde nicht an Patienten mit Le­berfunktionsstörung untersucht. Linaclotid ist kaum im Plasma nachweisbar und wird nicht durch die Cytochrom-P450-En­zy­me der Le­ber metabolisiert, weshalb nicht erwartet wird, dass eine Le­berfunktionsstörung die Verstoffwechselung oder die Clearance von Linaclotid oder deren Metaboliten beeinträchtigt.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Kap­sel­in­halt
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hypro­mel­lo­se, Substitutionstyp 2910 (4-6 mPa s)
Cal­ci­um­chlorid-Di­hy­drat
Leu­cin

Kapselhülle
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ge­la­ti­ne
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ma­cro­gol 3350

Kapseltin­te
Schel­lack
Pro­py­len­gly­col
Konzentrierte Am­mo­ni­ak‑Lö­sung
Ka­li­um­hy­dro­xid
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

Unge­öff­nete Flasche mit 28, 90 und Mehrfachpackung mit 112 (4 Pa­ckun­gen von je 28) Kapseln: 3 Jahre.
Unge­öff­nete Flasche mit 10 Kapseln: 2 Jahre.
Nach Anbruch: 18 Wochen.

Nicht über 30 ºC lagern. Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Die Flasche enthält einen oder mehrere versiegelte Beutel mit Kieselgel, um die Kapseln tro­cken zu halten. Den Beutel in der Flasche belassen.

Weiße Flasche aus hochdichtem Poly­ethy­len (HDPE) mit Originalitätssiegel und kindergesichertem Verschluss, zusammen mit ei­nem oder mehreren Trockenmittelbeuteln mit Kieselgel.

Pa­ckungs­grö­ßen: 10, 28 oder 90 Kapseln und Bündelpackungen mit 112 (4 Pa­ckun­gen à 28) Kapseln. Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.