Timox® extent, Tabletten mit veränderter Wirkstoffreisetzung

Zur Be­handlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen.

Zur Mo­notherapie oder Kombinationstherapie von Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren.

Timox extent 150 mg und 300 mg Ta­blet­ten besitzen Kreuzkerben und kön­nen in gleiche Viertel geteilt werden. Timox extent 600 mg Ta­blet­ten besitzen eine Bruchkerbe und kön­nen in gleiche Hälften geteilt werden.

Dosierung
Die Mo­no- und Kombinationstherapie mit Timox extent kann bereits mit ei­ner klinisch wirksamen Dosis begonnen werden, die auf zwei Einzeldosen pro Tag verteilt wird. Die Einnahme sollte zu den Mahlzeiten erfolgen. Die Dosis kann je nach Ansprechen des Patienten auf die Therapie gesteigert werden. Wenn andere Antiepileptika durch Timox extent ersetzt werden sollen, ist die Dosis des abzusetzenden Antiepileptikums/der abzusetzenden Antiepileptika bei Beginn der Be­handlung mit Timox extent schrittweise herabzusetzen. Da bei der Kombinationstherapie die Gesamtdosis an Antiepileptika steigt, muss möglicherweise die Dosis des anderen Antiepileptikums/der anderen Antiepileptika gesenkt und/oder die Dosis von Timox extent langsamer erhöht werden (siehe 4.5).

Therapeutisches Drug-Monitoring
Die therapeutische Wirkung von Ox­car­ba­ze­pin wird primär über den aktiven Metaboliten 10-Mo­nohydroxyderivat (MHD) von Ox­car­ba­ze­pin vermit­telt (siehe Abschnitt 5).
Eine routinemäßige Kontrolle der Plasmaspiegel von Ox­car­ba­ze­pin oder MHD ist nicht erforderlich, kann jedoch in Situationen von Nutzen sein, in welchen eine Veränderung der MHD-Clearance zu erwarten ist (siehe Abschnitt 4.4). In solchen Fällen kann die Timox extent-Dosis (auf Grundlage der 2-4 Stunden nach der Gabe ge­mes­senen Plasmaspiegel) so angepasst werden, dass ein maximaler MHD-Plasmaspiegel von < 35 mg/l eingehalten wird.

Die nachfolgend aufgeführten Dosierungsempfehlungen (Erwachsene, ältere Patienten und Kinder) beruhen auf den Er­fahrungen aus klinischen Studien für alle Altersgruppen. Wo angezeigt, kön­nen jedoch auch nied­ri­gere Anfangsdosen verwendet werden.

Patienten, die bereits mit Ox­car­ba­ze­pin-haltigen Arzneimit­teln behandelt werden:

Timox extent weist im Vergleich zu anderen Ox­car­ba­ze­pin-haltigen Arzneimit­teln eine verzögerte Freisetzung mit ei­ner langsameren Wirkstoffanflutung auf.

Eine Umstellung kann 1:1 erfolgen, d. h. in gleicher Dosis und mit glei­chen Einnahmeabständen. Dabei sollte Timox extent zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Dosishöhe und -abstände werden dann individuell nach klinischem Bild durch den Arzt angepasst. In Abhängigkeit vom Ansprechen und zur Aufrechterhaltung vergleichbarer Plasmaspiegel kann die Tagesdosis von Timox extent et­wa 10 % höher als bei normal freisetzenden Ox­car­ba­ze­pinpro­dukten liegen. Bei Umstellung von anderen Ox­car­ba­ze­pin-haltigen Arzneimit­teln auf Timox extent sind die Serumspiegel des aktiven Metaboliten MHD (Mo­nohydroxyderivat) zu kontrollieren. Die Tagesdosis wird üblicherweise auf 2 Einnahmen verteilt.

Für Patienten mit Schluckbeschwerden kön­nen Timox extent Ta­blet­ten ohne vorheriges Mörsern in Was­ser dispergiert und nach Umrühren getrunken werden. Alterna­tiv steht für diese Fälle oder bei Patienten, denen die benötigte Dosierung nicht in Ta­blet­tenform verabreicht werden kann, Ox­car­ba­ze­pin in Form ei­ner Suspension zum Einnehmen zur Verfügung.

Erwachsene
Mo­notherapie
Empfohlene Anfangsdosis
Die Be­handlung mit Timox extent kann mit ei­ner Tagesdosis von 600 mg (8–10 mg Ox­car­ba­ze­pin/kg Körpergewicht (KG)/Tag), verteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden.

Erhaltungsdosis
Wenn klinisch erforderlich, kann die Tagesdosis in Abständen von ei­ner Woche in Schritten von maximal 600 mg bis zur gewünschten Wirkung gesteigert werden. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 600 mg und 2400 mg Ox­car­ba­ze­pin/Tag.

Kontrollierte Mo­notherapiestudien an bisher nicht mit Antiepileptika behandelten Patienten haben die Wirk­samkeit ei­ner Tagesdosis von 1200 mg gezeigt; bei the­ra­pie­re­fraktären Patienten, die von anderen Antiepileptika auf eine Mo­notherapie mit Ox­car­ba­ze­pin umgestellt wurden, erwies sich eine Tagesdosis von 2400 mg als wirksam.

Empfohlene Maximaldosis
Unter kontrollierten stationären Bedingungen konnte die Tagesdosis innerhalb von 48 Stunden auf 2400 mg Ox­car­ba­ze­pin gesteigert werden.

Kombinationstherapie
Empfohlene Anfangsdosis
Die Be­handlung mit Timox extent kann mit ei­ner Tagesdosis von 600 mg (8–10 mg Ox­car­ba­ze­pin/kg KG/Tag), verteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden.

Erhaltungsdosis
Wenn klinisch erforderlich, kann die Tagesdosis in Abständen von ei­ner Woche in Schritten von höchstens 600 mg bis zur gewünschten Wirkung gesteigert werden. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 600 mg und 2400 mg Ox­car­ba­ze­pin/Tag.

Empfohlene Maximaldosis
Tagesdosen von 600 bis 2400 mg Ox­car­ba­ze­pin/Tag erwiesen sich in ei­ner kontrollierten Studie in der Kombinationstherapie als wirksam, wobei die meisten Patienten, haupt­säch­lich wegen zen­tral­ner­vöser Nebenwirkungen, eine Tagesdosis von 2400 mg nicht ohne eine Dosisverringerung der anderen gleichzeitig gegebenen Antiepileptika tolerierten.

Tagesdosen über 2400 mg wurden nicht systematisch in klinischen Studien untersucht.

Ältere Patienten (ab 65 Jahre)
Für ältere Patienten sind keine speziellen Dosierungsempfehlungen erforderlich, da die therapeutische Dosis individuell angepasst wird. Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) wird eine Dosis­an­pas­sung empfohlen (Angaben zur Dosierung siehe unten bei „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“).
Bei Patienten mit Hypo­na­tri­ämie-Risiko ist eine engmaschige Überwachung der Na­tri­umkon­zentration erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Untersuchungen an Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz liegen nicht vor, daher ist bei der Be­handlung dieser Patienten Vorsicht geboten (siehe 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Be­handlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) sollte mit ei­ner Anfangsdosis von 300 mg/Tag begonnen und in Abständen von mindestens ei­ner Woche bis zur gewünschten Wirkung gesteigert werden (siehe 5.2).

Die Dosissteigerung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedarf ei­ner sorgfältigeren Überwachung.

Kinder und Jugendliche
Empfohlene Anfangsdosis
Bei Mo­no- und Kombinationstherapie sollte die Be­handlung mit Timox extent mit ei­ner Dosis von 8-10 mg/kg KG/Tag, verteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden.

Erhaltungsdosis
In Kombinationstherapiestudien hat sich eine Erhaltungsdosis von 30-46 mg/kg KG/Tag, die über einen Zeitraum von zwei Wochen erreicht wurde, bei Kindern als wirksam und gut verträglich erwiesen. Therapeutische Erfolge wurden mit ei­ner mittleren Erhaltungsdosis von et­wa 30 mg/kg KG/Tag erzielt.

Empfohlene Maximaldosis
Wenn klinisch erforderlich, kann die Tagesdosis in Abständen von et­wa ei­ner Woche in Schritten von höchstens 10 mg/kg KG/Tag bis zu ei­ner Maximaldosis von 46 mg/kg KG/Tag gesteigert werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen (siehe Abschnitt 5.2).

Timox extent wird zur Be­handlung von Kindern ab 6 Jahren empfohlen. In kontrollierten klinischen Studien wurden Sicherheit und Wirk­samkeit bei ca. 230 Kindern im Alter von ei­nem Monat bis 6 Jahren untersucht. Timox extent wird nicht für Kinder unter 6 Jahren empfohlen, da Sicherheit und Wirk­samkeit nicht aus­reichend belegt sind.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, ge­gen Eslicarbazepin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Über allergische Reaktionen vom Soforttyp (Typ I) einschließlich Rash (flüchtige Hautrötung), Pruritus, Urtikaria, Angioödem und ana­phy­laktischer Reaktionen wurde nach Markteinführung berichtet. Anaphylaktische Reaktionen und Angio­ödeme im Bereich des Larynx, der Glottis, der Lippen und der Augenlider wurden sowohl nach Ersteinnahme als auch im wei­te­ren Verlauf der Therapie mit Ox­car­ba­ze­pin be­ob­ach­tet. Beim Auftreten dieser Reaktionen unter der Be­handlung mit Timox extent sollte das Medikament sofort abgesetzt und eine alterna­ti­ve Be­handlung eingeleitet werden.

Patienten, die Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Car­bama­ze­pin oder andere Antiepileptika gezeigt haben, sollten darüber informiert werden, dass auch bei Be­handlung mit Timox extent Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (z. B. schwere Hautreaktionen) auftreten kön­nen (siehe Abschnitt 4.8). Die Kreuzreaktionsrate beträgt bei Kombination mit Car­bama­ze­pin 25–30 %.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, darunter auch solche, die mehrere Organe betreffen, kön­nen auch bei Patienten ohne Über­emp­find­lich­keit auf Car­bama­ze­pin in der Vorgeschichte auftreten. Solche Reaktionen kön­nen Haut, Le­ber, Blut und Lymphsystem sowie andere Organe, entweder einzeln oder zusammen im Sinne ei­ner systemischen Reaktion, betreffen. Grundsätzlich sollte Timox extent bei Anzeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion (siehe 4.8) sofort abgesetzt werden.

Dermatologische Reaktionen
Sehr selten wurde im Zusammenhang mit der Einnahme von Ox­car­ba­ze­pin über schwere dermatologische Reaktionen, darunter Stevens-Johnson Syn­drom, Epidermolysis acuta toxica (Lyell Syn­drom) und Ery­thema multiforme berichtet. Patienten mit schweren Hautreaktionen sollten gegebenenfalls stationär behandelt werden, da dieser Zustand lebensbedrohlich sein kann und sehr selten zum Tode führen kann. Diese schweren Hautreaktionen wurden sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen be­ob­ach­tet. Im Median traten die ersten Symptome nach ca. 19 Tagen auf. In einzelnen Fällen traten nach erneuter Einnahme von Ox­car­ba­ze­pin erneut schwere dermatologische Reaktionen auf. Bei Patienten, die nach der Einnahme von Timox extent eine Hautreaktion entwickeln, muss Timox extent sofort abgesetzt werden und darf erst wieder verabreicht werden, nachdem ein Zusammenhang mit Timox extent ausgeschlossen wurde. Falls Timox extent abgesetzt wird, sollte zur Anfallsprophylaxe evtl. ein anderes Antiepileptikum verabreicht werden. Auf die erneute Gabe von Timox extent sollte verzichtet werden, falls die Therapie aufgrund von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen abgebrochen wurde (siehe 4.3).

Allel HLA-A*3101 – Personen eu­ropäischer und japanischer Abstammung
Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass das Allel HLA-A*3101 bei Personen mit eu­ropäischer Abstammung sowie bei Japanern mit ei­nem erhöhten Risiko von Car­bama­ze­pin-induzierten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen der Haut assoziiert ist, z. B. Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxisch epidermale Nekrolyse (TEN), Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syn­drom) oder weni­ger schwer aku­ter ge­ne­ra­li­sier­ter exanthematischer Pustulose (AGEP) und makulopapulösem Arz­nei­mit­tel­ex­an­them.
Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels zeigt starke Variationen zwischen den ver­schie­de­nen ethnischen Grup­pen. Das Allel HLA-A*3101 hat eine Prävalenz von 2 % bis 5 % bei der eu­ropäischen Bevölkerung und von et­wa 10 % bei der japanischen Bevölkerung.
Das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 kann das Risiko Car­bama­ze­pin-induzierter Hautreaktionen (in den meisten Fällen von geringerem Schweregrad) von 5,0 % bei der Allgemeinbevölkerung auf 26,0 % bei Patienten eu­ropäischer Abstammung steigern, wohinge­gen das Fehlen dieses Allels das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % senken kann.

Allel HLA-A*3101 – Andere Bevölkerungsgruppen
Die Frequenz dieses Allels wird bei der Mehrheit der australischen, asi­atischen, afrikanischen und nordamerikanischen Bevölkerungsgruppen auf weni­ger als 5 % geschätzt, mit einigen Ausnahmen im Bereich von 5 bis 12 %. Bei einigen ethnischen Grup­pen in Südamerika (Argentinien und Brasilien), Nordamerika (USA – Navajo und Sioux; Sonora/Mexiko – Seri) und Südindien (Tamil Nadu) wird die Frequenz auf über 15 % geschätzt, bei anderen Ureinwohnern in diesen Regionen auf 10 bis 15 %.

Die Allelfrequenzen beziehen sich auf den Prozentsatz der Chromosomen in der jeweiligen Bevölkerungsgruppe, die ein bestimmtes Allel tragen. Da eine Person je­weils zwei Exemplare ei­nes Chromosoms besitzt, jedoch schon ein einzelnes HLA-A*3101-Allel das SJS-Risiko erhöhen kann, beträgt der Prozentsatz der po­ten­ziellen Risikopatienten nahezu das Doppelte der Allelfrequenz.

Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten für die Empfehlung ei­ner Untersuchung auf das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Car­bama­ze­pin oder chemisch verwandter Wirkstoffe vor.
Ist bei Patienten bekannt, dass sie das Allel HLA-A*3101 tragen, kann die Anwendung von Car­bama­ze­pin oder chemisch verwandter Wirkstoffe in Erwägung gezogen werden, wenn der voraussichtliche Nutzen größer ist als das Risiko.

Allel HLA-B*1502 bei Han-Chinesen, Thailändern und anderen asi­atischen Bevölkerungsgruppen
Es wurde nachgewiesen, dass das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 bei Personen, die von Han Chinesen oder Thailändern abstammen, stark mit dem Risiko des Auftretens schwerer Hautreaktionen, und zwar des Stevens-Johnson-Syn­droms (SJS)/der toxisch epidermalen Nekrolyse (TEN), verbunden ist, wenn sie mit Car­bama­ze­pin behandelt werden. Die chemische Struktur von Ox­car­ba­ze­pin ähnelt der von Car­bama­ze­pin, so dass die Möglichkeit be­steht, dass Patienten, die das Allel HLA‐B*1502 tragen, auch bei der Be­handlung mit Ox­car­ba­ze­pin das Risiko ei­nes SJS/TEN aufweisen. Es liegen Daten vor, die bei Ox­car­ba­ze­pin auf einen solchen Zusammenhang hindeuten. Die Prävalenz von Trägern des HLA-B*1502-Allels beträgt bei den Bevölkerungsgruppen der Han-Chinesen und der Thailänder et­wa 10 %. Diese Personen sollten vor Beginn der Therapie mit Car­bama­ze­pin oder ei­nem chemisch verwandten Wirkstoff auf dieses Allel hin untersucht werden, wann immer dies möglich ist. Werden Patienten mit ent­sprechender Abstammung positiv auf das Allel HLA‐B*1502 getestet, kann die Anwendung von Timox extent 150 in Erwägung gezogen werden, wenn der voraussichtliche Nutzen höher ist als das Risiko.
Aufgrund der Prävalenz dieses Allels bei anderen asi­atischen Bevölkerungsgruppen (z. B. über 15 % auf den Philippinen und in Malaysia) ist in Erwägung zu ziehen, Patienten aus besonders gefährdeten ethnischen Grup­pen genetisch auf das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 zu testen.
Bei getesteten Personen mit beispielsweise eu­ropäischer, afrikanischer und lateinamerikanischer Herkunft sowie bei Japanern und Koreanern ist die Prävalenz des Allels HLA-B*1502 zu vernachlässigen (< 1 %).

Die Allelfrequenzen beziehen sich auf den Prozentsatz der Chromosomen in der jeweiligen Bevölkerungsgruppe, die ein bestimmtes Allel tragen. Da eine Person je­weils zwei Exemplare ei­nes Chromosoms besitzt, jedoch schon ein einzelnes HLA-B*1502-Allel das SJS-Risiko erhöhen kann, beträgt der Prozentsatz der po­ten­ziellen Risikopatienten nahezu das Doppelte der Allelfrequenz.

Grenzen des genetischen Screenings
Das genetische Screening darf kein Ersatz für ent­sprechende klinische Vigilanz und adäquates Patientenmanagement sein, da viele asi­atische Patienten, die Träger des HLA-B*1502-Allels sind und mit Timox extent behandelt werden, kein SJS/TEN entwickeln, andererseits aber HLA-B*1502-negative Patienten beliebiger ethnischer Herkunft dennoch an SJS/TEN erkranken kön­nen. Ähnlich ist die Situation bei HLA-A*3101 bezüglich des Risikos für SJS, TEN, DRESS, AGEP oder makulopapulösen Ausschlag. Inwiefern andere Faktoren wie Dosis des Antiepileptikums, Compliance, Begleitmedikation und Begleiterkrankungen sowie das Ausmaß der dermatologischen Kontrolle das Auftreten dieser schwerwiegenden unerwünschten Hautreaktionen und der damit verbundenen Er­krankungen begünstigen, ist noch nicht untersucht.

Informationen für me­di­zi­ni­sches Fachpersonal
Für Tests auf das Allel HLA-B*1502 wird die hochauflösende „HLA-B*1502-Genotypisierung“ empfohlen. Der Test ist positiv, wenn ein oder zwei HLA-B*1502-Allele nachgewiesen werden, und negativ, wenn kein HLA-B*1502-Allel nachgewiesen wird. Ebenso wird für Tests auf das Allel HLA-A*3101 die hochauflösende „HLA-A*3101-Genotypisierung“ empfohlen. Der Test ist positiv, wenn ein oder zwei HLA-A*3101-Allele nachgewiesen werden, und negativ, wenn kein HLA-A*3101-Allel nachgewiesen wird.

Risiko für die Exazerbation von Krampfanfällen
In Zusammenhang mit der Anwendung von Timox extent wurde über ein Risiko für die Exazerbation von Krampfanfällen berichtet. Dieses Risiko betrifft besonders Kinder; eine Exazerbation von Krampfanfällen kann jedoch auch bei Erwachsenen auftreten. Wenn es zu ei­ner Exazerbation von Krampfanfällen kommt, ist Timox extent abzusetzen.

Hypo­na­tri­ämie
Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tio­nen unter 125 mmol/l wurden bei bis zu 2,7 % der mit Ox­car­ba­ze­pin behandelten Patienten be­ob­ach­tet. Sie sind gewöhnlich asymptomatisch und machen keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Die Er­fahrungen aus den klinischen Studien zeigen, dass sich die Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tio­nen nor­ma­li­sieren, wenn die Ox­car­ba­ze­pin-Dosis verringert, Ox­car­ba­ze­pin abgesetzt oder der Patient konservativ (z. B. mit Flüs­sig­keitsrestriktion) behandelt wird. Bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Nierenerkrankung, die mit ei­ner nied­rigen Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion einhergeht (z. B. Syn­drom der inadäquaten ADH-Se­kre­tion) oder bei Patienten, die gleichzeitig mit die Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion senkenden Arzneimit­teln (z. B. Diuretika, Desmopressin) oder mit nicht steroidalen Antirheumatika (z. B. In­do­me­ta­cin) behandelt werden, sollte die Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion vor der Be­handlung bestimmt werden. Danach sollte die Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion zunächst nach et­wa zwei Wochen und dann während der ersten drei Monate der Be­handlung in monatlichen Abständen oder ent­sprechend der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden. Die oben genannten Risikofak­toren treten besonders bei älteren Patienten auf. Bei Patienten, die mit Timox extent behandelt werden und bei denen eine Be­handlung mit die Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion-senkenden Arzneimit­teln begonnen wird, sollte dem glei­chen Schema für die Bestimmung der Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion gefolgt werden. Grundsätzlich sollte eine Bestimmung der Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion in Betracht gezogen werden, wenn während der Be­handlung mit Timox extent klinische Zeichen ei­ner Hypo­na­tri­ämie auftreten (siehe 4.8). Ansonsten kön­nen Bestimmungen der Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion Teil der routinemäßigen Laborkontrollen sein.

Bei allen Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine regelmäßige Gewichtskontrolle durchgeführt werden, um das Auftreten ei­ner Flüs­sig­keitsretention festzustellen. Im Falle ei­ner Flüs­sig­keitsretention oder ei­ner Verschlechterung der Herzfunktion sollte die Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tion bestimmt werden. Wenn eine Hypo­na­tri­ämie festgestellt wird, ist eine Flüs­sig­keitsrestriktion eine wichtige Be­handlungsmaßnahme. Da Ox­car­ba­ze­pin in sehr seltenen Fällen zu Störungen der Reizleitung am Herzen führte, sollten Patienten mit bereits be­ste­henden Reiz­lei­tungs­stö­run­gen (z.B. AV-Block, Arrhythmien) sorgfältig überwacht werden.

Hypothyreose
Hypothyreose ist eine Nebenwirkung von Ox­car­ba­ze­pin (die Häufigkeit ist „ge­le­gentlich“, siehe Abschnitt 4.8). Angesichts der Bedeutung der Schilddrüsenhormone für die kindliche Entwicklung nach der Geburt wird für die pä­di­atrische Altersgruppe eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion während der Be­handlung mit Timox extent empfohlen.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Es wurde über Einzelfälle von He­pa­ti­tis berichtet, die sich in den meisten Fällen hinreichend zurückbildete. Wenn ein Verdacht auf eine Le­berschädigung be­steht, sollten Le­berfunktionstests durchgeführt und das Absetzen von Timox extent in Betracht gezogen werden. Bei der Be­handlung von Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min) ist während der Be­handlung mit Timox extent Vorsicht geboten, insbesondere bei Festlegung der Anfangsdosis und bei Dosis­er­höhungen. Eine Überwachung der MHD-Plasmaspiegel kann erwogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Hämatologische Störungen
In seltenen Fällen wurde in Spontanmeldungen nach der Markteinführung über Agra­nu­lo­zy­to­se, aplas­ti­sche An­ämie und Panzytopenie bei mit Ox­car­ba­ze­pin behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Absetzen von Timox extent sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Anzeichen ei­ner deutlichen Knochenmarkdepression auftreten.

Hormonale Kon­tra­zep­ti­va
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Timox extent und hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va diese Art der Empfängnisverhütung unwirksam werden kann (siehe 4.5). Bei Be­handlung mit Timox extent werden daher zusätzliche, nicht-hor­mo­na­le Verhütungsmethoden empfohlen.

Al­ko­hol
Vorsicht ist geboten, wenn während der Be­handlung mit Timox extent Al­ko­hol eingenommen wird, da sich die sedativen Wirkungen möglicherweise addieren kön­nen.

Absetzen von Timox extent
Wie alle Antiepileptika sollte auch Timox extent nur langsam abgesetzt werden, um das Risiko ei­nes Wie­der­auf­tre­tens oder ei­ner Zunahme von Anfällen zu minimieren.

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in ver­schie­de­nen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos bei der Einnahme von Ox­car­ba­ze­pin nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden me­di­zinische Hil­fe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Überwachung der Plasmaspiegel
Obwohl die Korrelationen zwischen Dosierung und Plasmaspiegel von Ox­car­ba­ze­pin sowie zwischen Plasmaspiegel und klinischer Wirk­samkeit oder Verträglichkeit eher schwach sind, kann die Überwachung der Plasmaspiegel zur Verifizierung der Patienten-Compliance oder bei zu erwartender Veränderung der MHD-Clearance u.a. in folgenden Situationen nützlich sein:

- Veränderung der Nierenfunktion (siehe „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“, Abschnitt 4.2).
- Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.6 und 5).
- gleichzeitige Anwendung von leberen­zym­in­du­zierenden Arzneimit­teln (siehe Abschnitt 4.5).

Na­tri­umgehalt
Timox extent enthält Na­tri­um, aber weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

En­zym­in­duk­tion
Ox­car­ba­ze­pin und dessen pharmakologisch aktiver Metabolit (Mo­nohydroxyderivat MHD) induzieren in vitro und in vivo schwach die En­zy­me CYP3A4 und CYP3A5 des Cytochrom P450 Kom­plexes. Diese En­zy­me sind für die Metabolisierung ei­ner Reihe von Arzneimit­teln wie Immunsuppressiva (z. B. Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus), orale Kon­tra­zep­ti­va (siehe unten) und einige andere Antiepileptika (z. B. Car­bama­ze­pin) verantwortlich und kön­nen daher zu ei­ner Ernied­rigung des Plasmaspiegels dieser Arzneimit­tel führen (die nachfolgende Tabelle gibt einen Überblick über wei­te­re antiepileptische Medikamente).

In vitro induzieren Ox­car­ba­ze­pin und MHD die UDP-Glu­kuro­nyl­trans­ferase schwach (Effekte auf ein spezifisches Enzym in dieser Familie sind nicht bekannt). In vivo kön­nen Ox­car­ba­ze­pin und MHD daher einen schwachen induzierenden Effekt auf die Metabolisierung von Medikamenten haben, die haupt­säch­lich durch Konjugation über die UDP-Glu­kuro­nyl­trans­ferase eliminiert werden. Bei Beginn der Therapie mit Ox­car­ba­ze­pin oder bei der Änderung der Dosierung kann es zwei bis drei Wochen dauern, ehe der volle en­zym­in­du­zierende Effekt erreicht ist.

Falls die Therapie mit Timox extent abgebrochen wird, kann eine Reduktion gleichzeitig verabreichter Arzneimit­tel nötig sein. Die Entscheidung hierzu sollte vom klinischen Monitoring und/oder dem Plasmaspiegel abhängig gemacht werden.

Der en­zym­in­du­zierende Effekt von Ox­car­ba­ze­pin bildet sich nach Absetzen innerhalb von 2–3 Wochen zurück.

Hormonale Kon­tra­zep­ti­va: Es wurde gezeigt, dass Ox­car­ba­ze­pin die Serum-Kon­zen­tra­tion von Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel, den beiden Komponenten ei­nes hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums, beeinflusst. Die mittleren AUC-Werte von Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel wurden um 48–52 % bzw. 32–52 % ernied­rigt. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Timox extent und hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va diese unwirksam machen (siehe 4.4). Es sollte deshalb eine andere, zuverlässige Verhütungsmethode angewandt werden.

Enzymhemmung
Ox­car­ba­ze­pin und MHD inhibieren CYP2C19. Deshalb kann es bei hoher Dosierung von Ox­car­ba­ze­pin und der gleichzeitigen Gabe anderer Arzneimit­tel, die durch CYP2C19 (z. B. Phe­ny­toin) metabolisiert werden, zu Wechselwirkungen kommen. Die Phe­ny­toin-Plasma-Kon­zen­tra­tio­nen waren um bis zu 40 % erhöht, wenn Ox­car­ba­ze­pin in Dosen über 1200 mg/Tag gegeben wurde (Zusammenfassung der Ergebnisse mit anderen Antiepileptika in der nachfolgenden Tabelle). Daher kann eine Verminderung der parallel verabreichten Phe­ny­toin-Dosis notwendig werden (siehe 4.2).

Wechselwirkungen mit anderen Antiepileptika und en­zym­in­du­zierenden Arzneimit­teln
Mögliche Wechselwirkungen zwischen Ox­car­ba­ze­pin und anderen Antiepileptika wurden in klinischen Studien untersucht. Die Auswirkungen auf die mittleren Werte von AUC und C_min sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Zusammenfassung der Wechselwirkungen zwischen anderen Antiepileptika und Ox­car­ba­ze­pin

Starke Induktoren des Cytochrom P450-Enzymkomplexes und/oder UGT wie Rifampizin, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin und Phe­no­bar­bi­tal senken bei Erwachsenen die Plasma/Serum-Kon­zen­tra­tion von MHD (29–49 %); wenn ei­nes dieser drei enzym-induzierenden Antiepileptika verabreicht wurde, erhöhte sich bei Kindern zwischen 4 und 12 Jahren im Vergleich zur Mo­notherapie die MHD-Clearance um 35 %. Die Kombinationstherapie mit Ox­car­ba­ze­pin und La­mo­tri­gin ist mit ei­nem hö­he­ren Risiko für Nebenwirkungen verbunden (Übelkeit, Müdigkeit, Schwindel und Kopf­schmerzen). Falls neben Ox­car­ba­ze­pin gleichzeitig ein oder mehrere andere antiepileptische Medikamente verabreicht werden, empfiehlt es sich gegebenenfalls die Serum-Kon­zen­tra­tio­nen sorgfältig zu überwachen und eine Dosis­an­pas­sung zu erwägen. Dies gilt besonders für Kinder, die gleichzeitig mit La­mo­tri­gin behandelt werden.

Bei Ox­car­ba­ze­pin wurde keine Autoinduktion be­ob­ach­tet.

Andere Arzneimit­telwechselwirkungen
Ci­me­ti­din, Ery­thro­my­cin, Viloxazin, War­farin und Dextroprop­oxyphen hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von MHD.

Eine Wechselwirkung von Ox­car­ba­ze­pin mit MAO-Hem­mern ist theoretisch möglich, basierend auf ei­ner ähnlichen Struktur von Ox­car­ba­ze­pin und den trizyklischen Antidepressiva.

Mit trizyklischen Antidepressiva behandelte Patienten waren in die klinischen Studien eingeschlossen; es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen be­ob­ach­tet.

Die gleichzeitige Gabe von Li­thi­um und Ox­car­ba­ze­pin kann zu erhöhter Neurotoxizität führen.

Ox­car­ba­ze­pin beeinträchtigt die Wirkung von oralen Kon­tra­zep­ti­va. Deshalb sollte während der Be­handlung eine andere wirksame und sichere Verhütungsmethode an­ge­wendet werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter und kontrazeptive Maßnahmen
Timox extent kann orale Kon­tra­zep­ti­va, die Ethinyl­es­tra­diol (EE) und Le­vo­nor­ges­trel (LNG) enthalten, unwirksam machen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, während der Be­handlung mit Timox extent sehr zuverlässige Verhütungsmethoden (vorzugsweise nicht-hormonelle, z. B. „Spirale“) anzuwenden.

Schwangerschaft
Generelle Risiken bei Epilepsie und der Einnahme von Antiepileptika
Innerhalb der Be­handlungsgruppe von Frauen mit Epilepsie wurde unter Polytherapie, insbesondere bei ei­ner Polytherapie mit Valproat, eine hö­he­re Missbildungsrate be­ob­ach­tet.

Eine wirksame Antiepileptika-Therapie darf nicht unterbrochen werden, da eine Verschlechterung der Krankheit sowohl für die Mutter als auch den Fötus schädlich ist.

Risiken aufgrund von Ox­car­ba­ze­pin
Es liegen weitergehende Er­fahrungen mit schwangeren Frauen vor (300-1000 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge). Die Daten zu Ox­car­ba­ze­pin im Zusammenhang mit angeborenen Fehlbildungen sind jedoch begrenzt. Es zeigt sich kein Anstieg bei der Gesamt-Fehlbildungsrate mit Ox­car­ba­ze­pin im Vergleich zu der in der Allgemeinbevölkerung (2-3%). Dennoch kann mit diesem Datenbestand ein mäßig erhöhtes teratogenes Risiko nicht völlig ausgeschlossen werden.
Studienergebnisse zum Risiko von neurologischen Ent­wick­lungs­stö­run­gen bei Kindern, die während der Schwangerschaft Ox­car­ba­ze­pin ausgesetzt waren, sind widersprüchlich und ein Risiko kann nicht ausgeschlossen werden.
Daten aus ei­ner bevölkerungsbasierten Register Beobachtungsstudie in den nordischen Ländern deuten auf ein erhöhtes Risiko für Kinder hin, zu klein bezogen auf ihr Gestationsalter geboren zu werden (SGA, Small for Gestational Age; definiert als Geburtsgewicht unter dem 10. Perzentil nach Berichtigung gemäß des Gestationsalters und stratifiziert nach Geschlecht), nach pränataler Exposition ge­genüber Ox­car­ba­ze­pin. Das Risiko für SGA bei Kindern von Frauen mit Epilepsie, die Ox­car­ba­ze­pin erhielten, lag bei 15,2 %, verglichen mit 10,9 % bei Kindern von Frauen mit Epilepsie, die keine Antiepileptika erhielten.

Unter Berücksichtigung dieser Daten ergibt sich:

• Bei Eintritt ei­ner Schwangerschaft während der Therapie mit Timox extent oder wenn eine Schwangerschaft geplant ist, muss die Anwendung dieses Arzneimit­tels sorgfältig überdacht werden. Es sollte die nied­rigste anfallskontrollierende Dosis verabreicht und wenn immer möglich, als Mo­notherapie zumindest in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten gegeben werden.

• Die Patientinnen sollten über das möglicherweise erhöhte Risiko von Fehlbildungen aufgeklärt und es sollte ihnen die Möglichkeit der Pränataldiagnostik angeboten werden.

• Während der Schwangerschaft darf eine wirksame Ox­car­ba­ze­pin-Therapie nicht unterbrochen werden, da eine Verschlechterung der Epilepsie sowohl die Mutter als auch den Fötus schädigt.

Überwachung und Prävention
Einige Antiepileptika kön­nen zu ei­nem Fol­säu­remangel, ei­nem möglichen Faktor für fe­tale Missbildungen, beitragen. Die ergänzende Gabe von Fol­säu­re vor und während der Schwangerschaft wird daher empfohlen. Da die Wirk­samkeit dieser Maßnahme nicht bewiesen ist, sollte die Möglichkeit ei­ner speziellen Pränataldiagnostik auch für Frauen angeboten werden, die ergänzend Fol­säu­re einnehmen.
Die Daten bei ei­ner begrenzten Anzahl von Frauen weisen darauf hin, dass die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten von Ox­car­ba­ze­pin, dem 10-Mo­nohydroxyderivat (MHD), während der Schwangerschaft allmählich abnehmen kön­nen. Es wird empfohlen, das klinische Ansprechen bei Frauen, die Timox extent während der Schwangerschaft einnehmen, sorgfältig zu beobachten, um eine adäquate Anfallskontrolle sicherstellen zu kön­nen. Eine Untersuchung der Ver­än­de­run­gen der MHD-Plasmaspiegel sollte in Betracht gezogen werden. Wenn die Dosis während der Schwangerschaft erhöht wurde, kann eine Kontrolle der MHD-Plasmaspiegel nach der Geburt ebenso erwogen werden.

Neugeborene
Bei Neugeborenen wurde über Blut­ge­rin­nungs­stö­run­gen unter leberen­zym­in­du­zierenden Antiepileptika berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte der werdenden Mutter in den letzten Wochen der Schwangerschaft sowie dem Neugeborenen Vi­ta­min K₁ gegeben werden.

Stillzeit
Beim Men­schen treten Ox­car­ba­ze­pin und sein aktiver Metabolit (MHD) in die Muttermilch über. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass die MHD-Plasmakon­zentrationen gestillter Säuglinge 0,2 bis 0,8 μg/ml betragen, was bis zu 5 % der mütterlichen MHD-Plasmakon­zentration ent­spricht. Obwohl die Exposition gering zu sein scheint, kann ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte bei der Entscheidung, ob während der Anwendung von Timox extent gestillt werden soll, sowohl der Nutzen des Stillens als auch das po­ten­zielle Risiko von Nebenwirkungen für den Säugling berücksichtigt werden. Wenn gestillt wird, sollte der Säugling auf unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit und geringe Gewichtszunahme überwacht werden.

Fertilität
Es liegen keine Daten zur Fertilität in Bezug auf den Men­schen vor.
Bei Ratten zeigte sich keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Ox­car­ba­ze­pin. Wirkungen auf Repro­duktionsparameter wurden bei weib­li­chen Ratten bei MHD-Dosen be­ob­ach­tet, die mit denen beim Men­schen vergleichbar sind (siehe Abschnitt 5.3).

Timox extent hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Unter der Be­handlung mit Timox extent wurde über Nebenwirkungen wie Schwindel, Schläfrigkeit, Ataxie, Doppeltsehen, Verschwommensehen, Seh­stö­run­gen, Hypo­na­tri­ämie und Be­wusst­seins­trübung berichtet (vollständige Liste der Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8), insbesondere zu Be­handlungsbeginn oder im Zusammenhang mit Dosis­an­pas­sun­gen (häufiger während Dosissteigerungen). Daher sollte das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, Kopf­schmerz, Schwindelgefühl, Doppeltsehen, Übelkeit, Erbrechen und Erschöpfung, die bei über 10 % der Patienten auftreten kön­nen.

Das nach Organsystemen aufgeschlüsselte Nebenwirkungsprofil basiert auf Nebenwirkungsmeldungen aus klinischen Studien und dem klinischen Monitoring sowie Spontanmeldungen nach Markteinführung.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
^# Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (einschließlich solcher, die mehrere Organe betreffen), charakterisiert durch Symptome wie Haut­aus­schlag, Fieber, Angioödem. Folgende andere Organe oder Systeme kön­nen auch betroffen sein: Blut und Lymphsystem (z. B. Eosinophilie, Throm­bo­zyto­pe­nie, Leukozytopenie, Lymphknotenschwellung, Milzschwellung), Le­ber (z. B. He­pa­ti­tis, Le­ber­funk­tions­wer­te außerhalb der Norm), Muskeln und Gelenke (z. B. Ge­lenk­schwel­lung,m Myalgie, Ge­lenk­schmer­zen), Nervensystem (z. B. hepatische Enzephalopathie), Nieren (z. B. Nie­ren­ver­sa­gen, interstitielle Nephritis, Pro­te­in­urie), Lunge (z. B. Lungenödem, Asthma, Bron­cho­spas­mus, interstitielle Lungenerkrankung, Dyspnoe).

^†Serum-Na­tri­um-Kon­zen­tra­tio­nen unter 125 mmol/l wurden bei bis zu 2,7 % der mit Apydan extent behandelten Patienten mit häufiger Frequenz be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4). In den meisten Fällen verläuft die Hypo­na­tri­ämie asymptomatisch und erfordert keine Anpassung der Therapie.

Sehr selten ist die Hypo­na­tri­ämie mit Anzeichen und Symptomen wie Anfällen, Enzephalopathie, Be­wusst­seins­trübung, Verwirrtheit (siehe auch wei­te­re Nebenwirkungen unter Er­krankungen des Nervensystems), Seh­stö­run­gen (z. B. Verschwommensehen), Hypothyreose, Erbrechen und Übelkeit verbunden. Niedrige Serum-Na­tri­um-Spiegel traten in der Regel innerhalb der ersten drei Monate der Be­handlung mit Apydan extent auf, wobei es auch Patienten gab, die über ein Jahr nach Be­handlungsbeginn zum ersten Mal einen Serum-Na­tri­um-Spiegel von < 125 mmol/l entwickelten (siehe Abschnitt 4.4).

* In der Literatur wurde über eine Verschlechterung des be­ste­henden Anfallsleidens v. a. bei Kindern berichtet, die unter Anfallsformen litten (z.B. primär ge­ne­ra­li­sierte Anfälle), für die Ox­car­ba­ze­pin nicht zugelassen ist. Es ist daher unbedingt darauf zu achten, dass Timox extent nur gemäß den zugelassenen Indikationen (bzw. bei den ent­sprechenden Anfallsformen) eingesetzt wird.

Kinder und Jugendliche
Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Einzelfälle von Überdosierung mit Ox­car­ba­ze­pin sind berichtet worden. Die maximale eingenommene Dosis betrug et­wa 48 000 mg.

Symptome
Elek­tro­lyt- und Flüs­sig­keitsbilanzstörungen: Hypo­na­tri­ämie
Augenerkrankungen: Doppeltsehen, Miosis, Verschwommensehen
Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts: Übelkeit, Erbrechen
Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort: Erschöpfung
Untersuchungen: Atem­de­pression, Verlängerung des QTc-Intervalls
Er­krankungen des Nervensystems: Be­nom­men­heit und Schläfrigkeit, Schwindel, Hyperkinesie, Ataxie und Nystagmus, Tremor, Ko­or­di­na­tions­stö­run­gen (abnorme Koordination), Konvulsion, Kopf­schmerzen, Koma, Verlust des Be­wusst­seins, Dyskinesie
Psychiatrische Er­krankungen: Aggression, Agi­tiert­heit, Verwirrtheit
Gefäßerkrankungen: Hypotonie
Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und des Mediastinums: Dyspnoe

Be­handlung
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Nach Bedarf sollte eine symptomatische und unterstützende Be­handlung durchgeführt werden. Eine Entfernung des Arzneimit­tels durch Magenspülung und/oder Inaktivierung durch Gabe von Ak­tiv­koh­le sollte in Erwägung gezogen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiepileptika
ATC-Code: N03AF02

Pharmakodynamische Wirkungen
Die pharmakologische Ak­ti­vi­tät von Ox­car­ba­ze­pin beruht haupt­säch­lich auf dem Metaboliten Mo­nohydroxyderivat (MHD), siehe auch 5.2. Es wird angenommen, dass der Wirkungsmechanismus von Ox­car­ba­ze­pin und MHD haupt­säch­lich auf ei­ner Blockade spannungsabhängiger Na­tri­um-Kanäle beruht, was zu ei­ner Stabilisierung übererregter Nervenmembranen, ei­ner Hemmung hochfrequenter neuronaler Ak­ti­vi­tät und ei­ner Verminderung der Ausbreitung von postsynaptischen Impulsen führt. Zusätzlich kann auch eine erhöhte Durchlässigkeit der Zellmembran für Ka­li­um und eine Modulation der spannungsak­ti­vierten Kalziumkanäle zu der antikonvulsiven Wirkung beitragen. Es wurden keine signifikanten Wechselwirkungen mit Neurotransmitter- oder Modulatorbindungsstellen im Gehirn be­ob­ach­tet.

Ox­car­ba­ze­pin und sein aktiver Metabolit (MHD) sind im Tierexperiment stark wirksame Antikonvulsiva. Sie schützten Nager vor ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen und in geringerem Maß auch vor klonischen Krämpfen und beseitigten oder verminderten die Häufigkeit von chronisch wiederkehrenden fokalen Anfällen bei Rhesusaffen mit Alu­mi­ni­umimplantaten. Es wurde keine Toleranzentwicklung (d. h. Abschwächung der antikonvulsiven Wirkung) bei tonisch-klonischen Krämpfen an Mäusen und Ratten be­ob­ach­tet, die 5 Tage bzw. 4 Wochen lang täglich mit Ox­car­ba­ze­pin oder MHD behandelt wurden.

Kinder und Jugendliche
Zwei ran­do­mi­sier­te, bewerter-verblindete, dosis-kontrollierte Wirk­samkeitsstudien (Studie 2339 und Studie 2340) wurden bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis <17 Jahren (n = 31 Patienten im Alter von 6 bis <17 Jahren; n = 189 Patienten im Alter bis <6 Jahre) durchgeführt. Darüber hinaus wurde eine Reihe von offenen Studien mit Kindern durchgeführt. Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil von Ox­car­ba­ze­pin bei jüngeren Kindern (<6 Jahre) ähnlich wie bei älteren Kindern (≥ 6 Jahre). Jedoch wurde in einigen Studien mit jüngeren Kindern (<4 Jahre) und älteren Kindern (≥ 4 Jahre) ein ≥ 5‑facher Unterschied beim An­teil der Patienten mit Krämpfen (7,9% ge­genüber 1,0%) und Status epilepticus (5% ge­genüber 1%) be­ob­ach­tet.

Resorption
Ox­car­ba­ze­pin wird nach oraler Gabe (in Abhängigkeit der Darreichungsform) vollständig resorbiert und weitgehend zu sei­nem pharmakologisch aktiven Metaboliten Mo­nohydroxyderivat MHD metabolisiert.

Die verglei­chende Bioverfügbarkeit von Timox extent zu ei­nem Ox­car­ba­ze­pin Referenzpräparat wurde in mehreren Studien untersucht:

Einmalgabe
In ei­ner Vergleichsstudie mit 16 männlichen Probanden betrug die mittlere C_max des Metaboliten MHD nach einmaliger Nüchterneinnahme von 600 mg Timox extent 4,42 µg/ml bei ei­ner t_max von 6,12 Stunden. Die mittlere C_max von MHD nach einmaliger Nüchterneinnahme ei­ner 600 mg Ta­blet­te Ox­car­ba­ze­pin (Referenzpräparat) betrug 7,19 µg/ml bei ei­ner t_max von 4,31 Stunden.

Mehrfachgabe (steady state)
In ei­ner pharmakokinetischen Studie mit 18 männlichen Probanden wurde die Bioverfügbarkeit von Timox extent 300 mg nach Mehrfachgabe (steady state) mit ei­nem Ox­car­ba­ze­pin-Referenzpräparat verglichen. Die Probanden erhielten über 7 Tage entweder 2 x täglich 1 Ta­blet­te Timox extent 300 mg mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung oder 2 x täglich 1 Ta­blet­te Ox­car­ba­ze­pin 300 mg (Referenzpräparat) oder 1 x täglich 1 Ta­blet­te Timox extent 600 mg mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung, siehe Tabelle 1:

Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter nach Mehrfachgabe

Angabe der Werte für MHD als Mittelwert und Streubreite

Nahrungsmit­teleinfluss
In der o.g. Vergleichsstudie zur Einmalgabe mit 16 männlichen Probanden wurde zusätzlich der Nahrungsmit­teleinfluss auf die MHD-Resorption nach Einnahme von Timox extent 600 mg Ta­blet­ten mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung untersucht. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass die Einnahme von Timox extent mit Nahrung zu ei­ner erhöhten Bioverfügbarkeit von MHD bei gleichzeitig geringerer Streuung der Einzelwerte führt.

Siehe Tabelle 2.

Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter

Angabe der Werte für MHD als Mittelwert und Streubreite

Massenbilanz
In ei­ner Studie zur Massenbilanz waren beim Men­schen nur 2 % der Gesamtradioaktivität im Plasma unverändertes Ox­car­ba­ze­pin, ca. 70 % war MHD, der Rest konnte sekundären Metaboliten zugeschrieben werden, die rasch eliminiert wurden.

Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen von MHD beträgt 49 Liter.

MHD wird zu ca. 40 % an Serum-Pro­te­ine, vorwiegend Al­bu­min, ge­bun­den. Die Ei­weißbindung war im therapeutischen Bereich kon­zentrationsunabhängig. Ox­car­ba­ze­pin und MHD werden nicht an α₁-Acid Glykoprotein ge­bun­den.

Biotransformation
Ox­car­ba­ze­pin wird in der Le­ber rasch durch En­zy­me des Zytosols zu MHD re­du­ziert, welches in erster Linie für die pharmakologische Wirkung von Timox extent verantwortlich ist. MHD wird durch Konjugation mit Glukuronsäure weiter metabolisiert. Geringe An­teile (4 % der Dosis) werden zu dem pharmakologisch inaktiven Metaboliten DHD (10,11-Dihydroxyderivat) oxidiert.

Elimination
Ox­car­ba­ze­pin wird aus dem Körper haupt­säch­lich in Form von Metaboliten eliminiert, die vorwiegend über die Nieren ausgeschieden werden. Über 95 % der Dosis erscheinen im Urin, wovon weni­ger als 1 % unverändertes Ox­car­ba­ze­pin ist. Die Ausscheidung mit den Faeces beträgt weni­ger als 4 % der verabreichten Dosis. Ca. 80 % der Dosis werden entweder als Glukuronide von MHD (49 %) oder als unverändertes MHD (27 %) mit dem Urin ausgeschieden, während das inaktive DHD ca. 3 % und Konjugate von Ox­car­ba­ze­pin ca. 13 % der Dosis ausmachen.

Ox­car­ba­ze­pin wird aus dem Plasma rasch mit ei­ner scheinbaren Halbwertszeit zwischen 1,3 und 2,3 Stunden eliminiert. Im Gegensatz dazu beträgt die scheinbare Halbwertszeit von MHD durchschnittlich 9,3 ± 1,8 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität
Die Ergebnisse ei­ner Studie mit 18 männlichen Probanden nach Einmalgabe von Timox extent 150, 300 und 600 mg weisen auf Dosislinearität hin. Eine wei­te­re Studie belegte zusätzlich die Dosisäquivalenz zwischen Timox extent 150 mg und Timox extent 600 mg Ta­blet­ten mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung (Studie mit 18 Probanden: Einmalgabe von Timox extent 1 x 600 mg versus 4 x 150 mg Timox extent, Bestimmung von MHD).

Besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Ox­car­ba­ze­pin und MHD wurden an gesunden Probanden und an Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion nach Einmalgabe von 900 mg Ox­car­ba­ze­pin untersucht. Eine geringe bis mit­tel­schwe­re Einschränkung der Le­berfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Ox­car­ba­ze­pin und MHD nicht. Bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz wurde Timox extent nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Es existiert eine lineare Be­ziehung zwischen Krea­tinin-Clearance und der renalen Clearance von MHD. Nach Einmalgabe von 300 mg Ox­car­ba­ze­pin verlängert sich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) die Eliminationshalbwertszeit von MHD um 60–90 % (16 bis 19 Stunden) im Vergleich zu Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion (10 Stunden) und es kommt zu ei­ner Verdoppelung der AUC bei diesen Patienten.

Kinder und Jugendliche
In klinischen Studien wurde die Pharmakokinetik von Ox­car­ba­ze­pin bei Kindern mit ei­ner Dosis von 10–60 mg/kg/Tag untersucht. Die gewichtsbezogene MHD Clearance vermindert sich, je mehr sich das Alter und Gewicht dem Erwachsener annähert. Bei Kindern im Alter zwischen 4 und 12 Jahren ist die durchschnittliche MHD Clearance (bezogen auf das Körpergewicht) um ungefähr 40 % höher als bei Erwachsenen. Es ist daher zu erwarten, dass die MHD Exposition in diesen Kindern nur zwei Drittel des Wertes Erwachsener erreicht, die mit der glei­chen Dosis pro kg Körpergewicht behandelt werden. Mit zunehmendem Körpergewicht werden bei Patienten ab 13 Jahren für die gewichtsbezogene MHD Clearance die Werte Erwachsener erreicht.

Ältere Patienten
Nach Einmalgabe (300 mg) und Mehrfachgabe (600 mg/Tag) von Ox­car­ba­ze­pin waren bei älteren Probanden (Alter 60–82 Jahre) die maximalen Plasma-Kon­zen­tra­tio­nen und die AUC von MHD um 30–60 % höher als bei jungen Probanden (Alter 18–32 Jahre). Ein Vergleich der Krea­tinin-Clearance bei jungen und älteren Probanden zeigt, dass der Unterschied auf ei­ner altersbedingten Verminderung der Krea­tinin-Clearance beruht. Spezielle Dosierungsempfehlungen sind nicht notwendig, da die therapeutische Dosis individuell bestimmt wird.

Geschlecht
Geschlechtsabhängige pharmakokinetische Unterschiede wurden weder bei Kindern noch bei Erwachsenen oder älteren Patienten be­ob­ach­tet.

Die nicht-klinischen Daten aus den Studien mit Ox­car­ba­ze­pin und dem pharmakologisch aktiven Metaboliten, Mo­nohydroxyderivat (MHD), zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität zeigen kein spezielles Risiko für die Anwendung am Men­schen.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden bei Ratten Hinweise auf Nierentoxizität gefunden, nicht jedoch bei Hunden und Mäusen.

Immuntoxizität
Versuche zur Immunstimulation an Mäusen zeigten, dass MHD (und in geringerem Ausmaß auch Ox­car­ba­ze­pin) eine verzögerte Über­emp­find­lich­keitsreaktion induzieren kön­nen.

Mutagenität
Ox­car­ba­ze­pin erhöhte in vitro in ei­nem Ames-Test ohne metabolische Aktivierung die Mutationsfrequenz bei ei­nem von fünf Bak­te­rienstämmen. Ox­car­ba­ze­pin und MHD führten in vitro im Test an Ovarzellen des Chi­ne­si­schen Hams­ters ohne metabolische Aktivierung zu ei­nem Anstieg der Chromosomenaberrationen und/oder Polyploidie. MHD war im Ames-Test negativ, und weder Ox­car­ba­ze­pin noch MHD zeigten in vitro in V79-Zel­len des Chi­ne­si­schen Hams­ters mutagene oder klastogene Wirkungen. In vivo (Knochenmarktest an der Ratte) zeigten weder Ox­car­ba­ze­pin noch MHD klastogene oder aneugene Wirkungen (Mikronukleusbildung).

Repro­duktionstoxizität
Bei Ratten wurde die Fertilität von beiden Geschlechtern durch Ox­car­ba­ze­pin in oralen Dosen bis zu 150 mg/kg Körpergewicht/Tag, bei denen es keinen Sicherheitsfak­tor gibt, nicht beeinträchtigt. Eine Unterbrechung des Sexualzyklus sowie eine Abnahme der Corpora lu­tea, der Implantationen und der le­ben­den Embryonen wurde bei den Weibchen nach Anwendung von MHD-Dosen, die mit denen beim Men­schen vergleichbar sind, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.6).
In Standardstudien zur Repro­duktionstoxizität bei Nagern und Ka­nin­chen zeigten sich bei Dosen, die für das Muttertier toxisch waren, Befunde wie eine Zunahme der em­bryofe­talen Mortalität und/oder eine gewisse Verzögerung des prä- und/oder postnatalen Wachstums. In ei­ner der acht Studien zur em­bryofe­talen Toxizität, die entweder mit Ox­car­ba­ze­pin oder mit MHD durchgeführt wurden, trat bei Ratten in Dosen, die für das Muttertier toxisch waren, auch eine Zunahme von fe­talen Missbildungen auf (siehe Abschnitt 4.6).

Kanzerogenität
In Studien zur Kanzerogenität wurden bei Ratten und Mäusen Tumoren der Le­ber, Hodentumoren und bei Ratten Granularzelltumoren des weib­li­chen Ge­ni­tal­trakts induziert. Die Le­bertumoren waren höchstwahrscheinlich eine Folge der Induktion von mi­kro­so­ma­len En­zy­men der Le­ber; diese Induktion ist bei mit Ox­car­ba­ze­pin behandelten Patienten jedoch nur schwach ausgeprägt oder fehlt, obwohl sie nicht ganz ausgeschlossen werden kann. Die Hodentumoren kön­nen durch die erhöhte Kon­zen­tra­tion an luteinisierendem Hormon induziert worden sein. Da eine derartige Zunahme beim Men­schen fehlt, werden diese Tumoren als klinisch nicht relevant beurteilt. In der Studie zur Kanzerogenität von MHD an Ratten wurde eine dosis­ab­hängige Zunahme des Auftretens von Granularzelltumoren des weib­li­chen Ge­ni­tal­trakts (Zervix und Vagina) be­ob­ach­tet. Diese Effekte traten bei ei­ner Exposition auf, die derjenigen in der klinischen Verwendung vergleichbar ist. Der Mechanismus für die Entwicklung dieser Tumore konnte nicht völlig geklärt werden, könnte jedoch in Zusammenhang mit nur bei Ratten vor­kom­men­den erhöhten Es­tra­diolspiegeln stehen. Die klinische Relevanz dieser Tumore ist unklar.

Am­mo­ni­um­meth­acry­lat-Co­po­ly­mer (Typ B)
Ri­bo­fla­vin
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph.Eur.)
Ma­gne­si­umsterarat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für diese Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Timox extent 150 mg, 300 mg und 600 mg Ta­blet­ten mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung:
Kunststoff-Behältnis (PE) mit 50, 100 oder 200 Ta­blet­ten
Klinikpackung: 50 Ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.