Serkep

Serkep ist indiziert für die regelmäßige Be­handlung von Asthma bronchiale, bei der die Anwendung ei­ner Kombination von ei­nem langwirksamen Beta₂-Agonisten und ei­nem inhalativen Glucocorticoid angezeigt ist:

• bei Patienten, die mit inhalativen Glucocorticoiden sowie kurzwirksamen Beta₂‑Agonisten zur bedarfsweisen Inhalation nicht aus­reichend eingestellt sind

oder

• bei Patienten, die mit inhalativen Glucocorticoiden sowie langwirksamen Beta₂‑Agonisten aus­reichend eingestellt sind.

Serkep ist nur zur Anwendung bei Erwachsenen ab 18 Jahren angezeigt.
Serkep ist nicht für die Anwendung bei Kindern von 12 Jahren oder jünger und bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren vorgesehen.

Dosierung

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es für den Be­handlungserfolg erforderlich ist, Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son-17-pro­pio­nat täglich anzuwenden, auch wenn sie symptomfrei sind.

Patienten sollten sich regelmäßig vom Arzt untersuchen lassen, so dass die Dosisstärke von Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son-17-pro­pio­nat, die sie erhalten, optimal erhalten und nur nach ärztlichem Rat geändert wird. Die Dosis sollte so angepasst werden, dass eine effektive Kontrolle der Symptome mit der nied­rigsten Dosierung erreicht wird. Hinweis: Serkep ist nur in zwei Wirkstärken erhältlich, es ist nicht verfügbar in der klei­neren Wirkstärke, die 25 Mi­kro­gramm Sal­me­te­rol und 50 Mi­kro­gramm Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat enthält. Andere auf dem Markt befindliche Kombinationsarzneimit­tel sind in dieser Wirkstärke erhältlich. Wenn es daher angebracht ist, die Dosis des inhalativen Glucocorticoids unter 125 Mi­kro­gramm zu titrieren, ist ein Wechsel zu ei­nem alterna­ti­ven Arzneimit­tel mit der Fixkombination aus Sal­me­te­rol und Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat, das eine nied­ri­gere Dosis des inhalativen Glucocorticoids enthält, erforderlich.

Wird unter zweimal täglicher Inhalation der nied­rigsten Dosisstärke von der Kombination eine gute Symptomkontrolle erreicht, könnte der nächste Schritt darin be­stehen, ein Glucocorticoid allein zu inhalieren. Patienten, die einen langwirksamen Beta₂‑Agonisten benötigen, könnten alterna­tiv auf eine einmal tägliche Inhalation ei­nes alterna­ti­ven Präparates mit geringerer Wirkstärke als Serkep heruntertitriert werden, wenn nach Ermessen des Arztes eine Kontrolle des Krankheitsbildes gewährleistet ist. Bei der möglichen Einmaldosierung sollten die Patienten, die in der Vorgeschichte nächtliche Symptome aufweisen, spätabends und die Patienten, die in der Vorgeschichte überwiegend tagsüber Symptome aufweisen, morgens inhalieren.

Serkep sollte nicht bei Patienten mit leichtem Asthma bronchiale an­ge­wendet werden. Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rem persistierendem Asthma bronchiale kann die Anwendung von Serkep in Betracht gezogen werden; dies jedoch nur, wenn die Symptomkontrolle nicht mit ei­nem Arzneimit­tel mit klei­nerer Wirkstärke des Glucocorticoids aufrechterhalten werden kann.

Patienten sollte die Dosisstärke von Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son-17-pro­pio­nat verordnet werden, die eine für den Schweregrad der Er­krankung geeignete Dosis an Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat enthält. Wenn ein Patient Dosierungen außerhalb des empfohlenen Be­handlungsschemas benötigen sollte, sind aus­reichende Dosierungen ei­nes Beta₂‑Agonisten und/oder ei­nes Glucocorticoids zu verschreiben.

Dosierungsempfehlungen:
Erwachsene ab 18 Jahren:

• 2‑mal täglich 2 Inhalationen mit 25 Mi­kro­gramm Sal­me­te­rol und 125 Mi­kro­gramm Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat.
  oder

• 2-mal täglich 2 Inhalationen mit 25 Mi­kro­gramm Sal­me­te­rol und 250 Mi­kro­gramm Flu­ti­ca­son-17-pro­pio­nat.

Bei Erwachsenen mit persistierendem mit­tel­schwe­rem Asthma bronchiale (definiert als: Patienten mit täglichen Symptomen, mit täglicher Anwendung von Akutmedikation und mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Einschränkung des Atemflusses), für die eine schnelle Asthmakontrolle besonders wichtig ist, kann eine Kurzzeit-Anwendung von Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat in Form ei­ner Initialbehandlung in Betracht gezogen werden. In diesen Fällen ist die empfohlene Einstiegsdosierung 2‑mal täglich 2 Inhalationen mit 25 Mi­kro­gramm Sal­me­te­rol und 50 Mi­kro­gramm Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat.
Hinweis: Serkep ist in der nied­rigsten erhältlichen Stär­ke der fixen Kombination nicht verfügbar. Bei erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rem persistierendem Asthma bronchiale sollte für die Initialbehandlung ein alterna­ti­ves Arzneimit­tel mit der Fixkombination aus Sal­me­te­rol und Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat, das eine nied­ri­gere Dosis des inhalativen Glucocorticoids enthält, verschrieben werden. Die Dosis des inhalierten Glucocorticoids muss zunächst möglicherweise erhöht werden, um die Asthmasymptome zu kontrollieren, und sobald die Symptome kontrolliert sind, soll die Be­handlung überprüft werden, und die Dosis des inhalierten Glucocorticoids auf die nied­rigste wirksame Dosis zur Erhaltung der Symptomkontrolle verringert werden. Sobald eine Asthmakontrolle erreicht ist, sollte die Be­handlung überprüft und erwogen werden, ob auf die Inhalation mit ei­nem Glucocorticoid allein re­du­ziert werden kann. Während der schrittweisen Verringerung der Dosierung sollte der Patient regelmäßig kontrolliert werden.

Waren ein oder zwei Kriterien des Schweregrads nicht erfüllt, zeigte sich kein klarer Nutzen der Kombinationsbehandlung ge­genüber ei­ner Inhalation von Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat allein als Initialbehandlung. Im Allgemeinen bleiben inhalative Glucocorticoide für die meisten Patienten die erste Be­handlungsempfehlung. Serkep ist nicht vorgesehen für die Initialbehandlung bei leichtem Asthma bronchiale. Es wird empfohlen, die geeignete Dosierung ei­nes inhalativen Glucocorticoids allein festzulegen, bevor eine fixe Kombination bei Patienten mit schwerem Asthma bronchiale eingesetzt werden kann.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Serkep bei Kindern im Alter von 12 Jahren und jünger und bei Jugendlichen im Alter von 13‑17 Jahren ist nicht erwiesen. Serkep darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Benutzung des AeroChamber Plus als Inhalierhilfe zusammen mit Serkep wird bei Patienten empfohlen, die Schwierigkeiten haben oder wahrscheinlich Schwierigkeiten haben werden, das Auslösen des Sprühstoßes mit dem gleichzeitigen Einatmen zu koordinieren. Nur die Inhalationshilfe AeroChamber Plus darf zusammen mit Serkep an­ge­wendet werden. Es sollten keine anderen Inhalierhilfen zusammen mit Serkep an­ge­wendet werden und Patienten sollten nicht zwischen ver­schie­de­nen Typen von Inhalierhilfen wechseln.

Patienten sollten in den richtigen Gebrauch und die ent­sprechende Pflege ihres Inhalators und ihrer Inhalierhilfe ebenso wie in deren Funktionsweise eingewiesen werden, um die optimale Aufnahme der inhalierten Wirkstoffe in die Lunge zu gewährleisten. Patienten sollten an der Benutzung des glei­chen Inhalierhilfentyps festhalten, denn das Wechseln zwischen ver­schie­de­nen Typen von Inhalierhilfen kann Änderungen der in die Lunge eingebrachten Dosis nach sich ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die zuvor ein alterna­ti­ves Arzneimit­tel und Inhalierhilfe an­ge­wendet haben und auf Serkep mit oder ohne AeroChamber Plus Gerät umgestellt werden, sollte immer erneut auf die nied­rigste wirksame Dosis titriert werden.

Spezielle Patientengruppen:
Die Dosierung muss bei älteren Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht speziell angepasst werden. Für die Anwendung von Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son-17-pro­pio­nat bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung:
Zur Inhalation.

Hinweise zur Anwendung:
Patienten sollen zu ei­ner ordnungsgemäßen Anwendung ihres Inhalators angeleitet werden (siehe Gebrauchsinformation).

Während der Inhalation sollte der Patient vorzugsweise sitzen oder stehen. Der Inhalator wurde für die Anwendung in der vertikalen Position entwickelt.

Test des Inhalators:
Vor der ersten Anwendung des Inhalators sollte der Patient testen, ob er funktioniert. Der Patient sollte die Schutzkappe vom Mundrohr abziehen, indem leicht an beiden Seiten der Kappe gedrückt wird und den Inhalator zwischen Finger und Daumen halten, wobei der Daumen unten am Mundstück liegt. Um sicherzustellen, dass der Inhalator funktioniert, sollten die Patienten ihn kräftig schüt­teln, das Mundstück von sich weg halten und auf das Behältnis drücken, um einen Sprühstoß auszulösen. Diese Schritte sollten mindestens dreimal wiederholt werden, wobei der Inhalator vor jedem Sprühstoß kräftig geschüttelt werden muss, bis das Zählwerk „120“ anzeigt.

Wenn der Inhalator eine Woche oder länger nicht verwendet wurde oder der Inhalator sehr kalt geworden ist (unter 0°C), ist die Schutzkappe vom Mundrohr abzuziehen, der Inhalator kräftig zu schüt­teln und zwei Sprüh­stö­ße in die Luft auszulösen. Jedes Mal, wenn der Inhalator ausgelöst wird, re­du­ziert sich die Zahl am Zählwerk um eins.

Anwendung des Inhalators:
1. Patienten sollten die Schutzkappe vom Mundrohr durch leichtes Drücken an beiden Seiten der Kappe entfernen.
2. Patienten sollten den Inhalator einschließlich des Mundrohres, innen und außen, auf das Vorhandensein von losen Fremdkörpern überprüfen.
3. Patienten sollten den Inhalator kräftig schüt­teln, um sicher zu stellen, dass mögliche lose Fremdkörper entfernt werden, und die Inhaltsstoffe des Inhalators gleichmäßig durchmischt sind.
4. Patienten sollten den Inhalator zwischen Fingern und Daumen, mit dem Daumen unter dem Mundstück aufrecht halten.
5. Patienten sollen so tief wie möglich ausatmen und dann das Mundrohr mit ihren Lippen fest umschließen. Die Patienten sollten angewiesen werden, nicht auf das Mundrohr zu beißen.
6. Sofort nachdem der Patient beginnt durch den Mund einzuatmen, soll der Wirkstoffbehälter fest nach unten gedrückt werden, um das Arzneimit­tel freizusetzen, während der Patient gleichzeitig weiterhin gleichmäßig und tief einatmet.
7. Während die Patienten den Atem anhalten, soll das Mundrohr vom Mund abgesetzt und der Finger oben vom Wirkstoffbehälter genommen werden. Die Patienten sollen den Atem so lange wie möglich anhalten.
8. Für die zweite Inhalation sollen die Patienten den Inhalator weiterhin aufrecht halten und ungefähr eine halbe Minute warten, bevor sie die Schritte 3. bis 7. wiederholen.
9. Unmit­telbar danach sollen die Patienten die Schutzkappe richtig herum zurück auf das Mundrohr setzen, indem diese bis zum Einrasten fest auf das Mundrohr gedrückt wird. Dazu ist nur leichter Druck erforderlich, bis die Kappe mit ei­nem Klicken in die richtige Position einrastet.

WICHTIGE INFORMATION
Die Patienten sollen die Schritte 5., 6. und 7. sorgfältig und in Ruhe durchführen. Es ist wichtig, mit dem Einatmen so langsam wie möglich zu beginnen, unmit­telbar bevor der Inhalator an­ge­wendet wird. Patienten sollen für die ersten Male einen Spiegel zu Hil­fe nehmen. Wenn sie einen „feinen Nebel” sehen, der oben vom Inhalator oder seitlich aus ihrem Mund kommt, sollen sie noch einmal bei Schritt 3. anfangen.

Die Patienten sollen nach jeder Anwendung dieses Arzneimit­tels ihren Mund mit Was­ser spülen und dieses ausspucken, und/oder sich die Zähne putzen. Dies kann das Auftreten ei­ner ösophagealen Candidiasis und Heiserkeit verhindern helfen.

Patienten sollen sich an den Arzt wenden, wenn das Zählwerk „020“ anzeigt, um die Weiterversorgung sicher zu stellen. Das Zählwerk hört bei „000“ auf zu zählen, wenn alle Sprüh­stö­ße aufgebraucht sind. Der Inhalator ist zu ersetzen, wenn das Zählwerk „000“ anzeigt.

Patienten sollten weder versuchen, die Zahl am Zählwerk zu verändern, noch das Zählwerk vom Wirkstoffbehälter zu trennen. Das Zählwerk kann nicht verstellt werden und es ist dauerhaft mit dem Wirkstoffbehälter verbunden.

Reinigung (auch detailliert in der Pa­ckungs­bei­lage beschrieben):
Ihr Inhalator sollte mindestens einmal in der Woche ge­rei­nigt werden.
1. Die Schutzkappe abziehen.
2. Der Wirkstoffbehälter darf nicht vom Mundrohr getrennt werden.
3. Wischen Sie das Mundstück und das Mundrohr innen und außen mit ei­nem tro­ckenen Tuch oder Taschentuch ab.
4. Die Schutzkappe wieder richtig herum zurück auf das Mundrohr setzen. Dazu ist nur leichter Druck erforderlich, bis die Kappe mit ei­nem Klicken in die richtige Position einrastet.

DER INHALATOR DARF NICHT GEWASCHEN ODER IN WASSER GELEGT WERDEN.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son-17-pro­pio­nat sollte nicht für die Akutbehandlung von Asthmasymptomen eingesetzt werden, für die ein schnell- und kurzwirksamer Bronchodilatator benötigt wird. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren Inhalator für die Be­handlung ei­nes aku­ten Asthmaanfalles jederzeit bei sich zu haben.

Der Therapiebeginn mit Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son-17-pro­pio­nat sollte nicht während ei­ner Exazerbation erfolgen, oder wenn sich das Asthma signifikant verschlechtert oder akut verschlimmert.

Während der Be­handlung mit Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son-17-pro­pio­nat kön­nen schwere Asthma-assoziierte unerwünschte Er­eignisse und Exazerbationen auftreten. Die Patienten sollten aufgefordert werden, die Be­handlung fortzusetzen, aber ärztlichen Rat einzuholen, wenn keine Kontrolle der Asthmasymptome zu erreichen ist oder sich diese nach Therapiebeginn mit Serkep verschlimmern.

Eine erhöhte Notwendigkeit zur Anwendung von Bedarfsmedikation (kurzwirksame Bronchodilatatoren) oder eine abgeschwächte Symptomlinderung nach Anwendung der Bedarfsmedikation sind Anzeichen für eine Verschlechterung der Kontrolle des Asthmas und die Patienten sollten erneut ärztlich untersucht werden.

Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Beschwerden ist potenziell lebensbedrohlich, so dass der Patient dringend von ei­nem Arzt untersucht werden sollte. In diesem Fall ist eine Erhöhung der Glucocorticoiddosis in Betracht zu ziehen.

Sobald eine Kontrolle der Asthmasymptome erreicht ist, kann in Betracht gezogen werden, die Dosis von Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son-17-pro­pio­nat stufenweise auf die nied­rigste wirksame Dosis zu verringern. Während die Dosierung schrittweise ernied­rigt wird, ist eine regelmäßige Überprüfung des Patienten wichtig. Es sollte die nied­rigste wirksame Dosis von Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son-17-pro­pio­nat eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Be­handlung mit Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son-17-pro­pio­nat soll wegen des Risikos ei­ner Exazerbation nicht abrupt abgebrochen werden. Die Be­handlung sollte unter ärztlicher Aufsicht schrittweise re­du­ziert werden.

Wie alle glucocorticoidhaltigen Arzneimit­tel zur Inhalation ist Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son-17-pro­pio­nat bei Patienten mit aktiver oder ruhender Lungentuberkulose und Pilz­in­fek­tio­nen, viralen oder anderen Infektionen der Luftwege mit Vorsicht anzuwenden. Eine ent­sprechende Be­handlung sollte, wenn indiziert, umgehend erfolgen.

Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son-17-pro­pio­nat kann in seltenen Fällen Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, z. B. su­pra­ven­tri­ku­läre Tachykardie, Ex­tra­sys­to­len und Vor­hof­flim­mern, und bei hohen therapeutischen Dosierungen eine geringe vorübergehende Reduktion des Serumkaliumspiegels verursachen. Deshalb ist Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son-17-pro­pio­nat bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Er­krankungen, Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, Diabetes mellitus, Thyreotoxikose, unkorrigierter Hypokaliämie oder bei Patienten mit ei­ner Prä­dis­po­sition zu nied­rigen Serumkaliumspiegeln mit Vorsicht anzuwenden.

Es ist sehr selten über einen Anstieg der Blutglucosespiegel berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8), und dies sollte bei der Ve­rordnung für Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte berücksichtigt werden.

Wie bei ei­ner anderen Inhalationsbehandlung kön­nen paradoxe Bronchospasmen mit ei­ner sofortigen Zunahme des Giemens und Kurzatmigkeit nach der Anwendung ausgelöst werden. Ein paradoxer Bron­cho­spas­mus spricht auf schnell wirksame Bronchodilatatoren an und ist umgehend zu behandeln. Die Anwendung von Serkep sollte dann unverzüglich abgebrochen, der Patient untersucht und, wenn notwendig, eine alterna­ti­ve Be­handlung begonnen werden.

Es ist über die pharmakologischen Nebenwirkungen ei­ner Beta₂‑Agonisten-Be­handlung, wie Tremor, Palpitationen und Kopf­schmerzen berichtet worden. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmä­ßi­ger Be­handlung wieder ab.

Systemische Effekte kön­nen bei der Be­handlung mit jedem inhalativen Glucocorticoid auftreten, insbesondere unter hohen Dosierungen, die für einen langen Zeitraum verschrieben werden. Diese Effekte sind allerdings unter der Inhalationsbehandlung viel weni­ger wahrscheinlich als unter der oralen Gabe von Glucocorticoiden. Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syn­drom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression, Verminderung der Knochendichte, Katarakt und Glaukom ein, seltener sind eine Reihe von Wirkungen auf die Psyche oder das Verhalten einschließlich psychomo­to­ri­sche Überaktivität, Schlaf­stö­run­gen, Angst, De­pression oder Aggression (besonders bei Kindern) (siehe den unteren Abschnitt zu Kindern und Jugendlichen zur wei­te­ren Information bezüglich systemischer Effekte von inhalativen Glucocorticoiden bei Kindern und Jugendlichen). Deshalb ist es wichtig, den Patienten regelmäßig zu kontrollieren und die Dosis des inhalativen Glucocorticoids auf die nied­rigste Dosis zu reduzieren, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrecht erhalten werden kann.

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den kön­nen Seh­stö­run­gen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Seh­stö­run­gen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Er­krankungen, wie z. B. zen­tra­le seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Cor­ti­co­ste­roide gemeldet wurden.

Die Inhalation von hohen Dosierungen inhalativer Glucocorticoide über einen längeren Zeitraum kann zu ei­ner Nebennierenrindensuppression und ei­ner aku­ten adrenalen Krise führen. Sehr seltene Fälle von Nebennierenrindensuppression und ei­ner aku­ten adrenalen Krise wurden auch bei Dosen zwischen 500 und weni­ger als 1000 Mi­kro­gramm Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat beschrieben. Eine aku­te adrenale Krise kann möglicherweise durch Umstände wie Verletzungen, eine Operation, Infektionen oder jede schnelle Dosisreduktion ausgelöst werden. Die Symptome sind typischerweise unspezifisch, wie z. B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopf­schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Be­wusst­seins­trübung, Hypo­gly­kä­mie und Krampfanfälle. Während Stressperioden oder im Rahmen ei­ner geplanten Operation sollte eine zusätzliche systemische Gabe von Glucocorticoiden in Betracht gezogen werden.

Die systemische Aufnahme von Sal­me­te­rol und Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat erfolgt haupt­säch­lich über die Lunge. Da die Anwendung ei­ner Inhalierhilfe zusammen mit ei­nem Dosier-Aerosol die Wirk­stoff­auf­nah­me in die Lunge erhöhen kann, wird darauf hingewiesen, dass dies möglicherweise zu ei­nem erhöhten Risiko von systemischen Nebenwirkungen führen kann. Pharmakokinetische Daten nach ei­ner Einmalanwendung haben gezeigt, dass die systemische Verfügbarkeit von Sal­me­te­rol und Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat bei Anwendung der AeroChamber Plus Inhalierhilfe mit ei­ner fixen Kombinationsgabe aus Sal­me­te­rol und Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat bis auf das Doppelte ge­genüber der Anwendung mit der Volumatic Inhalierhilfe ansteigen kann.

Eine Inhalationsbehandlung mit Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat sollte den Bedarf an oralen Cor­ti­co­ste­roi­den verringern. Die Umstellung von oral corticosteroidpflichtigen Patienten auf die Inhalationsbehandlung und ihre anschließende Betreuung erfordern eine sorgfältige Überwachung, da sich die durch eine langfristige systemische Cor­ti­co­ste­roidtherapie eingeschränkte Nebennierenrindenfunktion nur allmählich nor­ma­li­siert. Deshalb sollten diese Patienten mit besonderer Vorsicht behandelt werden und die Nebennierenrindenfunktion ist regelmäßig zu kontrollieren. Patienten, die in der Vorgeschichte eine Notfall-Glucocorticoidbehandlung in hoher Dosierung benötigten, sind ebenfalls gefährdet. An die Möglichkeit ei­ner verbliebenen Einschränkung der Nebennierenrindenfunktion sollte in Notfallsituationen und besonderen Stresssituationen immer gedacht werden und die Anwendung ei­ner ange­mes­senen Glucocorticoidtherapie muss in Betracht gezogen werden. Das Ausmaß der Einschränkung der Nebennierenrindenfunktion kann es erforderlich machen, vor der Wahl der Be­handlung den Rat ei­nes Spe­zialisten einzuholen.

Ri­to­na­vir kann die Plasmakon­zentration von Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat erheblich erhöhen. Deshalb sollte eine gleichzeitige Anwendung vermieden werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko systemischer Glucocorticoid-Nebenwirkungen. Ebenso be­steht ein erhöhtes Risiko systemischer Nebenwirkungen bei Kombination von Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat mit anderen potenten In­hi­bi­toren des Enzyms CYP3A (siehe Abschnitt 4.5).

In ei­ner 3‑jährigen Studie wurde bei Patienten mit COPD, die Sal­me­te­rol und Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat als fixe Kombination mit dem Diskus/Accuhaler an­ge­wendet haben, ver­mehrt über Infektionen der unteren Atemwege berichtet (insbesondere Pneumonie und Bronchitis) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.8). In dieser Studie hatten ältere Patienten, Patienten mit ei­nem geringeren Body-Mass-Index (< 25 kg/m²) und Patienten mit sehr schwerer Er­krankung (FEV₁ < 30 % des Normwertes), unabhängig von der Be­handlung, das größte Risiko, eine Pneumonie zu entwickeln. Ärzte sollten bei Patienten mit COPD aufmerksam bleiben hinsichtlich der möglichen Entwicklung ei­ner Pneumonie und anderer Infektionen der unteren Atemwege, da sich das klinische Erscheinungsbild solcher Infektionen und ei­ner Exazerbation häufig überschneidet.

Wenn ein Patient mit schwerer COPD eine Pneumonie entwickelt hat, sollte die Be­handlung mit Serkep überprüft werden. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Serkep wurde bei COPD‑Patienten nicht nachgewiesen. Daher ist Serkep nicht für die Be­handlung von COPD‑Patienten angezeigt.

Die gleichzeitige systemische Anwendung von Ke­to­con­azol erhöht die systemische Verfügbarkeit von Sal­me­te­rol in hohem Maße. Dies kann zu ei­nem Anstieg der Inzidenz von systemischen Wirkungen (z. B. Verlängerung des QT‑Intervalls und Palpitationen) führen. Die gleichzeitige Be­handlung mit Ke­to­con­azol oder anderen potenten CYP3A4‑In­hi­bi­toren sollte deshalb vermieden werden, sofern der Nutzen das potenziell erhöhte Risiko von systemischen Nebenwirkungen der Be­handlung mit Sal­me­te­rol nicht überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche
Besonders gefährdet sind Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren, die hohe Dosierungen von Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat (typischerweise ≥ 1000 Mi­kro­gramm pro Tag) inhalieren. Systemische Effekte kön­nen auftreten, besonders, wenn hohe Dosen über lange Zeiträume verschrieben werden. Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syn­drom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression, eine aku­te adrenale Krise und Wachstumsverzögerung sowie seltener eine Reihe von Wirkungen auf die Psyche oder das Verhalten einschließlich psychomo­to­ri­sche Überaktivität, Schlaf­stö­run­gen, Angst, De­pression oder Aggression bei Kindern und Jugendlichen ein. Es wird angeraten, das Kind oder den Jugendlichen an einen Pädiater mit zusätzlicher Facharztausbildung in der Pneumologie zu überweisen.

Es wird empfohlen, die Körpergröße von Kindern, die unter ei­ner Dauerbehandlung mit ei­nem inhalativen Glucocorticoid stehen, regelmäßig zu messen. Die Dosis des inhalativen Glucocorticoids sollte auf die nied­rigste Dosis re­du­ziert werden, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann. Hinweis: Serkep ist nur in zwei Wirkstärken erhältlich, es ist nicht verfügbar in der klei­neren Wirkstärke, die 25 Mi­kro­gramm Sal­me­te­rol und 50 Mi­kro­gramm Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat enthält, die für Kinder vorgesehen ist. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Serkep bei Kindern im Alter von 12 Jahren und jünger und bei Jugendlichen im Alter von 13‑17 Jahren ist nicht nachgewiesen. Es liegen dazu keine Daten vor. Serkep darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Serkep enthält Etha­nol
Dieses Arzneimit­tel enthält 0,73 mg Al­ko­hol (Etha­nol) pro Inhalation, ent­sprechend 12 mg/ml. Die Men­ge in ei­ner Dosierung dieses Arzneimit­tels ent­spricht weni­ger als 1 ml Bier oder Wein. Die geringe Al­ko­holmenge in diesem Arzneimit­tel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Beta‑Blocker kön­nen die Wirkung von Sal­me­te­rol schwächen oder ihr entge­gen wirken. Die Anwendung sowohl von nicht selek­ti­ven als auch selek­ti­ven Beta‑Blockern sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale vermieden werden, solange es nicht zwin­gende Gründe für ihre Anwendung gibt. Eine potentiell schwere Hypokaliämie kann aus ei­ner Beta₂‑Agonisten-Therapie resultieren. Besondere Vorsicht ist bei aku­tem, schwerem Asthma bronchiale angeraten, da diese Wirkung bei gleichzeitiger Be­handlung mit Xanthinderivaten, Steroiden und Diuretika verstärkt werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Beta‑adrenergen Arzneimit­teln kann einen potenziell additiven Effekt haben.

Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat
Unter normalen Umständen werden nach inhalativer Anwendung aufgrund ei­nes ausgeprägten First-Pass-Metabolismus und ei­ner hohen systemischen Clearance durch das Cytochrom  CYP3A4 in Darm und Le­ber nied­rige Plasmakon­zentrationen von Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat erreicht. Daher sind durch Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat vermit­telte, klinisch signifikante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

In ei­ner Interaktionsstudie an gesunden Probanden erhöhten 2‑mal täglich 100 mg Ri­to­na­vir (ein hochpotenter In­hi­bi­tor des Cytochrom CYP3A4) die Plasmakon­zentrationen von nasal appliziertem Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat um mehrere hundert Mal, mit der Folge deutlich re­du­zierter Serum-Cortisolspiegel. Für die inhalative Anwendung von Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat liegen ent­sprechende Informationen nicht vor, jedoch ist ein deutlicher Anstieg der Plasmaspiegel von Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat zu erwarten. Über Fälle von Cushing-Syn­drom und adrenaler Suppression wurde berichtet. Die Kombination sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das erhöhte Risiko systemischer Glucocorticoid-Nebenwirkungen nicht überwiegt.

In ei­ner kleinen Studie an gesunden Probanden erhöhte Ke­to­con­azol, ein et­was weni­ger potenter In­hi­bi­tor von CYP3A, die Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat-Exposition nach ei­ner einzelnen Inhalation um 150 %. Dies re­du­zierte, im Vergleich mit Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat alleine, das Cortisol im Plasma stärker. Bei gleichzeitiger Be­handlung mit anderen potenten In­hi­bi­toren von CYP3A, wie z.B. Itra­cona­zol und cobicistathaltige Produkte, und moderaten CYP3A In­hi­bi­toren, wie Ery­thro­my­cin, ist ebenfalls eine Zunahme der systemischen Flu­ti­ca­son-17-pro­pio­nat-Exposition und des Risikos systemischer Nebenwirkungen zu erwarten. Diese Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Kor­ti­ko­ste­ro­i­de; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kor­ti­ko­ste­roid-Nebenwirkungen überwacht werden.

Sal­me­te­rol
Potente CYP3A4‑In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung von Ke­to­con­azol (400 mg oral einmal täglich) und Sal­me­te­rol (50 Mi­kro­gramm inhalativ zweimal täglich) zeigte bei 15 Probanden über 7 Tage einen deutlichen Anstieg der Plasmaspiegel von Sal­me­te­rol (1,4‑fache C_max und 15‑fache AUC). Dies kann zu ei­nem Anstieg der Inzidenz von anderen systemischen Wirkungen der Be­handlung mit Sal­me­te­rol (z. B. Verlängerung des QT‑Intervalls und Palpitationen) führen, verglichen zu ei­ner Be­handlung mit Sal­me­te­rol und Ke­to­con­azol allein (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch signifikante Auswirkungen wurden im Hinblick auf den Blutdruck, den Herzschlag sowie den Glu­co­se- und Ka­li­umspiegel im Blut nicht be­ob­ach­tet. Die gleichzeitige Anwendung von Ke­to­con­azol erhöhte nicht die Eliminationshalbwertszeit oder die Akkumulation von Sal­me­te­rol nach wiederholter Anwendung.

Die gleichzeitige Anwendung von Ke­to­con­azol sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das potenziell erhöhte Risiko von systemischen Nebenwirkungen der Be­handlung mit Sal­me­te­rol nicht überwiegt. Ein ähnliches Wechselwirkungsrisiko kann sich möglicherweise mit anderen potenten CYP3A4‑In­hi­bi­toren (z. B. Itra­cona­zol, Teli­thro­my­cin, Ri­to­na­vir) ergeben.

Moderate CYP3A4‑In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung von Ery­thro­my­cin (500 mg oral/dreimal täglich) und Sal­me­te­rol (50 Mi­kro­gramm inhalativ/zweimal täglich) zeigte bei 15 Probanden über 6 Tage eine geringe, aber nicht statistisch signifikante Erhöhung der Verfügbarkeit von Sal­me­te­rol (1,4‑fache C_max und 1,2‑fache AUC). Die gleichzeitige Anwendung von Ery­thro­my­cin war nicht mit schwerwiegenden unerwünschten Er­eignissen verbunden.

Schwangerschaft
Weitreichende Er­fahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder fe­tale/neonatale Toxizität von Sal­me­te­rol und Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat hin. Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität nach der Anwendung von Beta₂‑Re­zep­tor­ago­nis­ten und Glucocorticoiden (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Serkep bei Schwangeren sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als das mögliche Risiko für den Fötus.

Bei der Be­handlung von Schwangeren sollte die nied­rigste wirksame Dosis von Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat eingesetzt werden, die nötig ist, um eine adäquate Kontrolle der Asthmasymptome zu gewährleisten.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Sal­me­te­rol und Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat/Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Studien haben gezeigt, dass sowohl Sal­me­te­rol als auch Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat und ihre Metaboliten in die Milch von Rattenweibchen übergehen.

Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge, die gestillt werden, kann nicht ausgeschlossen werden. Es ist zu entscheiden, entweder ab­zu­stil­len oder die Anwendung von Serkep zu beenden, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter ge­geneinander abgewogen werden muss.

Fertilität
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten für die Anwendung am Men­schen vor. In Tierstudien ergaben sich jedoch keine Hinweise von Effekten von Sal­me­te­rol oder Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat auf die Fertilität.

Serkep hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Da Serkep Sal­me­te­rol und Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat enthält, können diejenigen Nebenwirkungen nach Art und Schweregrad erwartet werden, die mit jedem der beiden Wirkstoffe verbunden sind. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass zusätzliche Nebenwirkungen nach ei­ner gemeinsamen Anwendung der beiden Wirkstoffe auftreten.

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Sal­me­te­rol oder Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat auftraten, sind nachfolgend aufgeführt, geordnet nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Häufigkeiten wurden aus den Daten der klinischen Studien ab­ge­lei­tet. Das Auftreten in der Placebo-Grup­pe wurde nicht berücksichtigt.

¹ unter Placebo häufig berichtet
² unter Placebo sehr häufig berichtet
³ in ei­ner COPD‑Studie über 3 Jahre berichtet
⁴ siehe Abschnitt 4.4

Erläuterung zu bestimmten Nebenwirkungen
Über die pharmakologischen Nebenwirkungen ei­ner Beta₂‑Agonisten-Be­handlung, wie Tremor, Palpitationen und Kopf­schmerzen, ist berichtet worden. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Be­handlung wieder ab.

Wie bei anderer Inhalationsbehandlung können paradoxe Bronchospasmen mit ei­ner sofortigen Zunahme des Giemens und von Kurzatmigkeit nach der Anwendung ausgelöst werden. Ein paradoxer Bron­cho­spas­mus spricht auf schnell wirksame Bronchodilatatoren an und ist umgehend zu behandeln. Die Anwendung von Serkep sollte dann unverzüglich abgebrochen, der Patient untersucht und, wenn notwendig, eine alterna­ti­ve Be­handlung begonnen werden.

Durch den Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat-An­teil können bei einigen Patienten Heiserkeit und Candidiasis (Soorbefall) im Mund- und Rachenraum und, selten, im Oesophagus, auftreten. Sowohl Heiserkeit als auch dem Auftreten ei­ner Candidiasis in Mund und Hals kann vorgebeugt werden, indem nach der Anwendung des Inhalators der Mund mit Was­ser ausgespült bzw. gegurgelt wird. Bei symptomatischer Candidiasis in Mund und Hals empfiehlt sich die lokale Be­handlung mit ei­nem ge­gen diese Pilz­er­krankung wirksamen Arzneimit­tel. Die Anwendung von Serkep sollte währenddessen fortgeführt werden.

Kinder und Jugendliche
Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syn­drom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression und Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen ein (siehe Abschnitt 4.4). Bei Kindern können auch Angstzustände, Schlafstörungen und Verhaltensänderungen, einschließlich Hyperaktivität und Reizbarkeit auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Aus klinischen Prüfungen sind keine Daten zur Überdosierung mit Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son-17-pro­pio­nat verfügbar. Im Folgenden sind jedoch Daten zur Überdosierung mit den Einzelwirkstoffen aufgeführt:

Sal­me­te­rol
Die Anzeichen und Symptome ei­ner Überdosierung mit Sal­me­te­rol sind Schwindel, Anstieg des systolischen Blutdrucks, Tremor, Kopf­schmerzen und Tachykardie. Wenn die Be­handlung mit Serkep aufgrund ei­ner Überdosierung des Beta‑Agonisten-An­teils des Arzneimit­tels abgebrochen werden muss, sollte die Anwendung ei­ner geeigneten Corticoid-Ersatzbehandlung in Erwägung gezogen werden. Zusätzlich kann eine Hypokaliämie auftreten, und deshalb sollten die Serumkaliumspiegel kontrolliert werden. Eine Ka­li­umsubstitution sollte in Erwägung gezogen werden.

Flu­ti­ca­son-17-pro­pio­nat
Akute Überdosierung: Die kurzzeitige Inhalation von hö­he­ren als den therapeutisch empfohlenen Dosierungen von Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat kann zu ei­ner zeitweiligen Suppression der Nebennierenrindenfunktion führen. Diese erfordert keine Notfallbehandlung, da die Nebennierenrindenfunktion innerhalb weni­ger Tage wieder her­ge­stellt ist, wie durch Plasma-Cortisol-Messungen belegt wurde.

Chronische Überdosierung von inhaliertem Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat: Die Nebennieren-Reserve sollte kontrolliert werden und eine Be­handlung mit ei­nem systemischen Glucocorticoid kann notwendig sein. Wenn eine Stabilisierung eingetreten ist, sollte die Be­handlung mit ei­nem inhalativen Glucocorticoid bei empfohlener Dosierung fortgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

In den Fällen ei­ner aku­ten als auch chronischen Überdosierung mit Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat sollte die Be­handlung mit Serkep in ei­ner geeigneten Dosierung zur Kontrolle der Symptome weiter fortgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel bei obstruktiven Atem­wegs­er­krankungen; inhalative Sympathomimetika
ATC‑Code: R03AK06

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Serkep enthält Sal­me­te­rol und Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat, die verschiedene Wirkmechanismen haben.

Die beiden Wirkmechanismen werden im Folgenden dargestellt:

Sal­me­te­rol:
Sal­me­te­rol ist ein selektiver und langwirksamer (12 Stunden) Beta₂‑Agonist mit ei­ner langen Seitenkette, die an die Exo-Seite des Rezeptors bindet.

Sal­me­te­rol bewirkt mit mindestens 12 Stunden eine länger anhaltende Bronchodilatation als herkömmliche kurzwirksame Beta₂‑Agonisten in empfohlenen Dosierungen.

Flu­ti­ca­son-17-pro­pio­nat:
Das Glucocorticoid Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen eine antientzündliche Wirkung in der Lunge. Hieraus resultiert eine Abnahme der Asthmasymptome und Exazerbationen, mit weni­ger Nebenwirkungen als bei ei­ner systemischen Glucocorticoidtherapie.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Klinische Prüfungen mit Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat bei Patienten mit Asthma bronchiale
Eine 12‑monatige Studie („Gaining Optimal Asthma Control“, GOAL) an 3416 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale verglich die Sicherheit und Wirk­samkeit von Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat mit dem inhalativen Glucocorticoid Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat allein, um zu prüfen, ob die Zielkriterien des Asthmamanagements erreichbar sind. Die Dosis des inhalativen Glucocorticoids allein und die Dosis der Kombination wurden alle 12 Wochen bis zum Erreichen ei­ner **vollständigen Asthmakontrolle oder der Maximaldosis der Studienmedikation erhöht. Die Ergebnisse von GOAL zeigten, dass unter Be­handlung mit Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat mehr Patienten eine Asthmakontrolle erreichten als Patienten unter dem inhalativen Glucocorticoid allein und diese Kontrolle wurde bei ei­ner nied­ri­geren Glucocorticoiddosis erreicht.

*Gute Asthmakontrolle wurde mit Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat schneller als mit inhalativem Glucocorticoid (ICS) allein erreicht. Die Be­handlungszeit, bis 50 % der Patienten erstmals eine gute Asthmakontrolle über eine Woche erreichten, betrug bei den mit Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat behandelten Patienten 16 Tage, bei den mit ICS behandelten 37 Tage. In der Subgruppe der steroid-naiven Patienten betrug die Be­handlungszeit bis zur oben beschriebenen Asthmakontrolle bei den mit Sal­me­te­rol/ Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat behandelten Patienten 16 Tage, bei den mit ICS behandelten Patienten 23 Tage.

Die Gesamtstudienergebnisse zeigten Folgendes:

* Gute Asthmakontrolle; ≤ 2 Tage mit Symptom-Score größer 1 (Symptom-Score 1 ist definiert als „Symptome während ei­nes kurzen Zeitraumes am Tag“), Gebrauch von kurzwirksamen Beta₂-Agonisten an ≤ 2 Tagen oder ≤ 4-mal in der Woche oder Peak-Flow Morgenwert ≥ 80 % des persönlichen Bestwertes, und kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Änderung der Be­handlung erfordern.

** Vollständige Asthmakontrolle; keine Symptome, kein Gebrauch von kurzwirksamen Beta₂-Agonisten, Peak-Flow Morgenwert ≥ 80 % des persönlichen Bestwertes, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Änderung der Be­handlung erfordern.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat 50/100 µg bei 2‑mal täglicher Inhalation als Initialbehandlung bei Patienten mit mit­tel­schwe­rem Asthma bronchiale, für die eine schnelle Asthmakontrolle als essenziell erachtet wird, in Betracht gezogen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

In ei­ner dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten Parallelgruppen-Studie an 318 Patienten mit persistierendem Asthma im Alter von mindestens 18 Jahren wurde die Sicherheit und Verträglichkeit ei­ner Anwendung von 2‑mal täglich 2 Inhalationen (doppelte Dosierung) Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat über 2 Wochen untersucht. Die Studie zeigte, dass die Verdoppelung der Inhalationen der jeweiligen Wirkstärke von Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat für bis zu 14 Tage zu ei­nem geringen Anstieg der durch Beta-Agonisten verursachten Nebenwirkungen führte (Tremor: 1 Patient [1 %] versus 0; Palpitationen: 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]; Muskelkrämpfe: 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]) und dass eine ähnliche Inzidenz von Nebenwirkungen be­ob­ach­tet wurde, die auf die Anwendung von inhalativen Glucocorticoiden zurückzuführen ist (z. B. orale Candidiasis: 6 [6 %] versus 16 [8 %]; Heiserkeit: 2 [2 %] versus 4 [2 %]), verglichen mit der Anwendung ei­ner Inhalation 2‑mal täglich. Der geringe Anstieg der durch Beta-Agonisten verursachten Nebenwirkungen sollte berücksichtigt werden, wenn eine Verdoppelung der Dosierung von Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat bei erwachsenen Patienten, die eine zusätzliche kurzfristige (bis zu 14‑tägig) inhalative Glucocorticoidtherapie benötigen, vom Arzt in Betracht gezogen wird.

Asthma

Sal­me­te­rol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART)
Die Sal­me­te­rol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART) war eine 28-wöchige US-Studie, die die Sicherheit von Sal­me­te­rol im Vergleich zu Placebo zusätzlich zu der üblichen Therapie bei Erwachsenen und Jugendlichen untersuchte. Obwohl es keine signifikanten Unterschiede beim primären Endpunkt der kombinierten Anzahl von atemwegsbedingten Todesfällen und atemwegsbezogenen le­bens­be­droh­li­ch­en Er­eignissen gab, zeigte die Studie einen signifikanten Anstieg von asthmabedingten Todesfällen bei Patienten, die Sal­me­te­rol erhielten (13 Todesfälle bei 13.176 Patienten, die mit Sal­me­te­rol behandelt wurden im Vergleich zu 3 Todesfällen bei 13.179 Patienten unter Placebo). Die Studie wurde nicht entwickelt, um die Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung von inhalativen Kortikoiden zu bewerten, und nur 47 % der Probanden berichteten von der Anwendung von inhalativen Kortikoiden zu Studienbeginn.

Sicherheit und Wirk­samkeit von Sal­me­te­rol-FP ge­genüber FP allein bei Asthma
Zwei multizentrische 26-wöchige Studien wurden durchgeführt, um die Sicherheit und Wirk­samkeit von Sal­me­te­rol-FP im Vergleich zu FP allein zu verglei­chen; die eine Studie mit erwachsenen und jugendlichen Probanden (AUSTRI-Studie) und die andere Studie bei Kindern im Alter von 4-11 Jahren (VESTRI-Studie). In beiden Studien hatten die eingeschlossenen Studienteilnehmer mit­tel­schwe­res bis schwe­res persistierendes Asthma mit ei­ner Vorgeschichte von asthmabedingten Kran­ken­haus­ein­wei­sungen oder Asthma-Exazerbationen im Vorjahr. Das primäre Ziel jeder Studie war zu bestimmen, ob der Zusatz von LABA zur ICS-Therapie (Sal­me­te­rol-FP) im Vergleich zur ICS-Therapie allein (FP) nicht unterlegen war im Hinblick auf das Risiko von schweren asthmabedingten Er­eignissen (asthmabedingte Kran­ken­haus­ein­wei­sungen, endotracheale Intubation und Tod). Ein sekundäres Ziel dieser Studien war es zu untersuchen, ob die Wirk­samkeit von ICS/LABA (Sal­me­te­rol-FP) der ICS-Therapie allein (FP) in Bezug auf schwere Asthma-Exazerbationen überlegen ist (definiert als Verschlechterung von Asthma, mit zusätzlichem Bedarf an systemischen Kortikoiden für mindestens 3 Tage oder einen stationären Aufenthalt im Krankenhaus oder in der Notaufnahme wegen Asthma, das zusätzlich mit systemischen Kortikoiden zu behandeln ist).

Insgesamt 11.679 und 6.208 Probanden wurden randomisiert und in den AUSTRI- und VESTRI-Studien ent­sprechend behandelt. Für den primären Endpunkt bezogen auf die Sicherheit wurde eine Nicht-Unterlegenheit in beiden Studien erreicht (siehe Tabelle unten).

Schwere asthmabedingte Er­eignisse in den 26-wöchigen AUSTRI und VESTRI Studien

^a Wenn der resultierende obere Schätzwert des 95 % KI für das relative Risiko klei­ner als 2,0 war, wurde Nicht-Unterlegenheit festgestellt.
^b Wenn der resultierende obere Schätzwert des 95 % KI für das relative Risiko klei­ner als 2,675 war, wurde Nicht-Unterlegenheit festgestellt.

Für den sekundären Wirk­samkeitsendpunkt zeigten beide Studien eine Reduktion der Zeit bis zur ersten Asthma-Exazerbation für Sal­me­te­rol-FP im Vergleich zu FP, jedoch nur AUSTRI erfüllte statistische Signifikanz:

Kinder und Jugendliche
In der Studie SAM101667 bei 158 Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren mit symptomatischem Asthma ist die Kombination von Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat ebenso wirksam wie die Verdoppelung der Dosis von Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat bezogen auf Symptomkontrolle und Lungenfunktion. Diese Studie war nicht dafür vorgesehen, die Wirkung auf Exazerbationen zu untersuchen.

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten Studie bei Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren [n = 428] wurde Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat Diskus (50/100 Mi­kro­gramm, eine Inhalation zweimal täglich) mit Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat Dosier-Aerosol (25/50 Mi­kro­gramm, zwei Inhalationen zweimal täglich) über eine 12‑wöchige Be­handlungsphase verglichen. Die adjustierten mittleren Veränderungen vom Ausgangswert des exspiratorischen Spitzenfluss am Morgen waren über die Wochen 1 bis 12 37,7 l/min in der Diskus-Grup­pe und 38,6 l/min in der Dosier-Aerosol-Grup­pe. Verbesserungen hinsichtlich der Tage und Nächte ohne Bedarfsmedikation und Symptome konnten ebenfalls in beiden Be­handlungsgruppen be­ob­ach­tet werden.

Eine 8-wöchige multizentrische, dop­pel­blinde Studie wurde an japanischen pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 Monaten bis einschließlich 4 Jahren) mit infantilem Asthma bronchiale durchgeführt, um Sicherheit und Wirk­samkeit von Sal­me­te­rol/FP Dosier-Aerosol (25/50 Mi­kro­gramm, 1 oder 2 Inhalationen zweimal am Tag) mit FP allein (50 Mi­kro­gramm, 1 oder 2 Inhalationen zweimal am Tag) zu verglei­chen. 99 % (148/150) und 95 % (142/150) der Patienten, die randomisiert wurden und Sal­me­te­rol-FP beziehungsweise FP allein erhielten, schlossen die doppelt blinde Phase der Studie ab. Die Sicherheit der Langzeitbehandlung mit Sal­me­te­rol/FP Dosier-Aerosol (25/50 Mi­kro­gramm, 1 oder 2 Inhalationen zweimal am Tag) wurde in ei­ner 16-wöchigen, open-label, Verlängerungsbehandlung untersucht. 93 % (268/288) beendeten die Verlängerungsperiode. Die Studie hat den primären Endpunkt der durchschnittlichen Baseline-Änderung des Total Asthma Symptom Scores (dop­pel­blind) nicht erreicht. Es wurde keine statistisch signifikante Überlegenheit von Sal­me­te­rol/FP ge­genüber FP allein gezeigt (95 % Cl [-2,47; 0,54], p=0,206). Keine klinisch signifikanten Unterschiede im Sicherheitsprofil wurden zwischen Sal­me­te­rol/FP und FP allein (8‑wöchiger dop­pel­blinder Abschnitt) festgestellt; des Weiteren wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Signale bei der Be­handlung mit Sal­me­te­rol/FP in der 16-wöchigen open-label Verlängerungsbehandlung identifiziert. Die Daten zur Wirk­samkeit und Sicherheit von Sal­me­te­rol-FP reichen jedoch nicht aus, um das Nutzen/Risiko-Verhältnis bei Kindern unter 4 Jahren zu ermit­teln.

Flu­ti­ca­son­pro­pi­onathaltige Arzneimit­tel zur Be­handlung von Asthma während der Schwangerschaft Eine retrospektive epidemiologische Kohortenstudie unter Verwendung elektronischer Patientenakten aus dem Vereinigten Königreich wurde durchgeführt, um das Risiko von schweren angeborenen Fehlbildungen festzustellen und zwar nach Gabe von inhalativem FP allein und der Kombination Sal­me­te­rol-FP im ersten Trimester bezogen auf nicht-FP-haltige inhalative Kortikoide. In diese Studie wurde kein Placebo-Vergleichspräparat eingeschlossen.

In der Asthma-Kohorte von 5362 Schwangerschaften unter ICS-Be­handlung im ersten Schwangerschaftstrimester wurden 131 diagnostizierte schwere angeborene Fehlbildungen identifiziert; 1612 (30 %) Schwangere waren mit FP oder Sal­me­te­rol-FP behandelt worden, von denen 42 diagnostizierte schwere angeborene Fehlbildungen identifiziert wurden. Die angepasste Odds Ratio für schwere angeborene Fehlbildungen, die nach ei­nem Jahr diagnostiziert wurden, war 1,1 (95 % KI: 0,5-2,3) für FP-exponierte vs. nicht-FP-, ICS-exponierte Schwangere mit mit­tel­schwe­rem Asthma und 1,2 (95 % KI: 0,7 - 2,0) für Schwangere mit beträchtlichem bis schwerem Asthma. Es wurde kein Unterschied im Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen nach Be­handlung im ersten Trimester mit FP allein ge­genüber Sal­me­te­rol-FP identifiziert. Das absolute Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen über den gesamten Schweregrad von Asthma reichte von 2,0 bis 2,9 bezogen auf 100 FP-exponierte Schwangerschaften, was vergleichbar ist mit den Ergebnissen ei­ner Studie von 15.840 Schwangerschaften ohne Asthma-Therapien in der General Practice Research Database (2,8 Er­eignisse schwerer angeborener Fehlbildungen pro 100 Schwangerschaften).

Nach inhalativer Anwendung von Sal­me­te­rol und Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat in Kombination war die Pharmakokinetik jedes einzelnen Be­stand­teils mit der Kinetik vergleichbar, die sich bei voneinander getrennter Anwendung ergab. Daher kann bei der Beurteilung der Pharmakokinetik jeder einzelne Wirkstoff getrennt betrachtet werden.

Sal­me­te­rol
Sal­me­te­rol wirkt lokal in der Lunge, deshalb geben Plasmaspiegel keinen Hinweis auf therapeutische Wirkungen. Über die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sal­me­te­rol sind außerdem nur begrenzte Daten verfügbar, da nach inhalativer Anwendung therapeutischer Dosierungen nur geringe Plasmakon­zentrationen (ca. 200 pg/ml oder weni­ger) erreicht werden, die mit den verfügbaren Messmethoden technisch schwer zu bestimmen sind.

Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat
Die absolute Bioverfügbarkeit ei­ner Einzeldosis von inhaliertem Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat bei Probanden liegt im Bereich von ca. 5 bis 11 % der angegebenen Dosis, abhängig vom verwendeten Inhalationsgerät. Bei Patienten mit Asthma bronchiale ist ein geringeres Ausmaß der systemischen Exposition von inhaliertem Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat be­ob­ach­tet worden.

Die systemische Aufnahme findet haupt­säch­lich über die Lungen statt, und zwar anfangs schnell, dann verzögert. Der Rest der inhalierten Dosis kann zwar verschluckt werden, trägt aber aufgrund der geringen Was­serlöslichkeit und des vorsystemischen Metabolismus nur minimal zur systemischen Exposition bei, was eine orale Bioverfügbarkeit von weni­ger als 1 % zur Folge hat. Es zeigt sich ein linearer Anstieg der systemischen Exposition mit Erhöhung der inhalierten Dosis.

Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat ist charakterisiert durch eine hohe Plasmaclearance (1150 ml/min), ein großes Verteilungsvolumen im Steady-State (ca. 300 l) und eine ter­mi­na­le Halbwertszeit von ca. 8 Stunden.

Die Plas­ma­pro­teinbindung beträgt 91 %.

Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat wird sehr schnell aus dem Blutkreislauf entfernt. Hauptsächlich geschieht dies durch Metabolisierung durch das Cytochrom P450 Enzym CYP3A4 zu ei­nem inaktiven Car­boxylsäurederivat. Andere nicht identifizierte Metaboliten werden auch in den Fäzes gefunden.

Die renale Clearance von Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat ist vernachlässigbar. Weni­ger als 5 % wird in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden. Der Großteil der Dosis wird in Form von Metaboliten und unveränderten Wirk­stof­fen in die Fäzes ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche
Bei 31 Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren mit leichtem Asthma wurde die Wirkung ei­ner 21‑tägigen Be­handlung mit Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat Dosier-Aerosol 25 µg/50 µg (2‑mal täglich 2 Sprüh­stö­ße mit oder ohne Inhalierhilfe) oder mit Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat Diskus 50 µg/100 µg (2‑mal täglich 1 Inhalation) ausgewertet. Die systemische Verfügbarkeit von Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat war für das Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat Dosier-Aerosol, in der Anwendung zusammen mit der Inhalierhilfe, (107 pg h/ml [95 % CI: 45,7; 252,2]) vergleichbar mit Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat Diskus (138 pg h/ml [95 % CI: 69,3; 273,2]), aber geringer für Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat Dosier-Aerosol (24 pg h/ml [95 % CI: 9,6; 60,2]). Die systemische Verfügbarkeit von Sal­me­te­rol war für das Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat Dosier-Aerosol, Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat Dosier-Aerosol mit Inhalierhilfe und für Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat Diskus vergleichbar (126 pg h/ml [95 % CI: 70, 225], 103 pg h/ml [95 % CI: 54, 200] und 110 pg h/ml [95 % CI: 55, 219]).

Die einzigen Sicherheitsbedenken für die Anwendung am Men­schen, die sich aus tierexperimentellen Untersuchungen mit Sal­me­te­rol und Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat, unabhängig voneinander eingesetzt, ableiten lassen, waren verstärkte pharmakologische Wirkungen.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien zeigte sich, dass Corticoide Missbildungen hervorrufen kön­nen (Gaumenspalten, Skelettfehlbildungen). Diese Ergebnisse aus tierexperimentellen Untersuchungen scheinen jedoch für den Men­schen im empfohlenen Dosisbereich nicht von Bedeutung zu sein. Präklinische Studien mit Sal­me­te­rol ergaben nur bei hoher Exposition Hinweise auf eine em­bryofötale Toxizität. Bei Ratten wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Sal­me­te­rol und Flu­ti­ca­son‑17‑pro­pio­nat in Dosierungen, die bekanntlich mit Corticoid-induzierten Anomalien verbunden sind, ein erhöhtes Auftreten von Transpositionen der Nabelschnurarterien (Arteria um­bi­li­calis) sowie eine unvollständige Ossifikation des Os occipitale festgestellt. Weder Sal­me­te­rol­xi­na­foat noch Flu­ti­ca­son-17-pro­pio­nat haben irgendein Potenzial für Genotoxizität gezeigt.

Das FCKW‑freie Treibmit­tel Nor­flu­ran zeigte bei ei­ner großen Anzahl von Tierspezies, die über Zeiträume von 2 Jahren täglich exponiert wurden, in sehr hohen Dampfkon­zentrationen, die weit über denen lagen, denen Patienten möglicherweise ausgesetzt sind, keine toxischen Effekte.

Nor­flu­ran
Etha­nol

Nicht zutreffend.

Serkep 25 Mi­kro­gramm/125 Mi­kro­gramm pro Sprühstoß Druck­gas­in­ha­la­tion, Suspension:
32 Monate

Serkep 25 Mi­kro­gramm/250 Mi­kro­gramm pro Sprühstoß Druck­gas­in­ha­la­tion, Suspension:
24 Monate

Nicht über 25 °C lagern.

Der Behälter enthält eine unter Druck stehende Flüs­sig­keit. Vor Temperaturen über 50 °C und direkter Sonnenbestrahlung schützen. Den Behälter nicht durchbohren oder verbrennen, auch wenn er leer ist.

Wie bei den meisten inhalativen Arzneimit­teln in Druckbehältern kann die therapeutische Wirkung dieser Arzneimit­tel abnehmen, wenn der Behälter kalt ist.

Die Suspension ist in ei­nem innen mit flu­oriertem Ethylen/Pro­pylen Kopolymer lackierten 16 ml Alu­mi­ni­um-Druckbehälter enthalten, der mit ei­nem Dosierventil versiegelt ist. Die Wirkstoffbehälter werden in wei­ße Kunststoff-Mundrohre gesteckt, die ein Mundstück mit ei­nem integrierten Zerstäuber haben und mit ei­ner hellvioletten oder burgunderro­ten Schutzkappe versehen sind. Der Behälter ist mit ei­nem Zählwerk versehen, das die Anzahl der verbleibenden Sprüh­stö­ße des Arzneimit­tels anzeigt. Die Zahl erscheint in ei­nem Fenster an der Rückseite des Kunststoff-Mundrohres. Ein Druckbehälter gibt 120 Sprüh­stö­ße ab.

Die Inhalatoren sind in Faltschachteln verpackt und enthalten:
1 Inhalator mit 120 Sprüh­stö­ßen

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.