Bavencio 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Bavencio wird als Mo­notherapie zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (Merkel cell carcinoma, MCC) an­ge­wendet.

Bavencio wird als Mo­notherapie in der Erstlinien-Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (urothelial carcinoma, UC) an­ge­wendet, die nach ei­ner pla­tin­ba­sierten Chemotherapie progressionsfrei sind.

Bavencio in Kombination mit Axi­ti­nib wird als Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC) an­ge­wendet (siehe Abschnitt 5.1).

Die Einleitung und Überwachung der Therapie sollte von ei­nem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt vorgenommen werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Bavencio als Mo­notherapie beträgt 800 mg alle 2 Wochen und wird über 60 Minuten intravenös verabreicht.

Die Ver­ab­rei­chung von Bavencio sollte gemäß dem empfohlenen Be­handlungsplan fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder die Be­handlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird.

Die empfohlene Dosis von Bavencio in Kombination mit Axi­ti­nib beträgt 800 mg alle 2 Wochen und wird über 60 Minuten intravenös verabreicht, während Axi­ti­nib in ei­ner Dosis von 5 mg zweimal täglich oral (im Abstand von 12 Stunden) eingenommen wird. Die Anwendung erfolgt unabhängig von den Mahlzeiten bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis die Be­handlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird.

Weitere Informationen zur Dosierung von Axi­ti­nib sind in der Axi­ti­nib-Produktinformation zu finden.

Prämedikation
Vor den ersten 4 Infusionen von Bavencio ist eine Prämedikation der Patienten mit ei­nem Antihistaminikum und Pa­ra­ceta­mol erforderlich. Wenn die vierte Infusion ohne Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion abgeschlossen wurde, sollte die Prämedikation bei darauffolgenden Dosen nach Ermessen des Arztes verabreicht werden.

Be­handlungsmodifikationen
Eine Dosissteigerung oder -reduktion wird nicht empfohlen. Je nach in­di­vi­du­el­ler Sicherheit und Verträglichkeit ist möglicherweise ein Aufschieben ei­ner Dosis oder ein Absetzen der Be­handlung erforderlich; siehe Tabelle 1.

Detaillierte Leitlinien zur Be­handlung immunvermit­telter Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.4 beschrieben.

Tabelle 1: Leitlinien für ein Aufschieben oder Absetzen der Be­handlung mit Bavencio

* Die Toxizitätsgrade ent­sprechen den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Er­eignisse des US‑amerikanischen National Cancer Institute, Version 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI‑CTCAE v4.03]).

^a Dies äußert sich als Überlappung von entweder zwei oder allen drei Zuständen. Zur Beurteilung der empfohlenen Be­handlungsmodifikation für Avelumab sollte der schwerste CTCAE-Grad der einzelnen Er­eignisse herangezogen werden.

Be­handlungsmodifikationen bei Anwendung von Bavencio in Kombination mit Axi­ti­nib
Wenn die Werte für ALT oder AST das ≥ 3fache der ULN, aber das < 5fache der ULN, oder für Gesamtbilirubin das ≥ 1,5fache der ULN, aber das < 3fache der ULN, betragen, sollte die Be­handlung sowohl mit Bavencio als auch mit Axi­ti­nib unterbrochen werden, bis diese Nebenwirkungen auf den Grad 0‑1 abgeklungen sind. Dauern die Nebenwirkungen länger an (mehr als 5 Tage), sollte eine Cor­ti­co­ste­roid-Therapie mit Pred­ni­son oder Äquivalent mit anschließendem Ausschleichen in Erwägung gezogen werden. Nach der Erholung sollte die Wiederaufnahme der Be­handlung mit Bavencio oder Axi­ti­nib oder eine sukzessive Wiederaufnahme der Be­handlung mit sowohl Bavencio als auch Axi­ti­nib in Erwägung gezogen werden. Bei erneuter Be­handlung mit Axi­ti­nib sollte eine Dosisreduktion gemäß der Axi­ti­nib-Produktinformation berücksichtigt werden.

Wenn die Werte für ALT oder AST das ≥ 5fache der ULN oder das > 3fache der ULN und gleichzeitig für Gesamtbilirubin das ≥ 2fache der ULN betragen oder der Wert für Gesamtbilirubin das ≥ 3fache der ULN beträgt, sollte die Be­handlung sowohl mit Bavencio als auch Axi­ti­nib dauerhaft abgesetzt und eine Cor­ti­co­ste­roid-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Hinweis zur Dosis­an­pas­sung für Axi­ti­nib bei Anwendung mit Bavencio
Wird Bavencio in Kombination mit Axi­ti­nib an­ge­wendet, sind die empfohlenen Dosis­an­pas­sun­gen für Axi­ti­nib in der Axi­ti­nib-Produktinformation zu finden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Datenlage zu Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion reicht nicht aus, um Dosierungsempfehlungen geben zu können.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Datenlage zu Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Le­berfunktion reicht nicht aus, um Dosierungsempfehlungen geben zu können.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Bavencio bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten zu Bavencio werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Bavencio ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt. Es darf nicht als intravenöse Druck- oder Bo­lus­in­jektion verabreicht werden.

Bavencio ist entweder mit Na­tri­um­chlo­rid‑Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder mit Na­tri­um­chlo­rid‑Infusionslösung 4,5 mg/ml (0,45 %) zu verdünnen. Das Arzneimit­tel wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten über einen ste­rilen, nicht pyrogenen Inline‑ oder Zusatzfilter mit geringer Pro­te­inbindung und ei­ner Porengröße von 0,2 Mikrometern verabreicht.

Hinweise zur Zu­be­reitung und Anwendung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion

Bei Patienten unter Avelumab wurden Fälle von Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion, auch mit schwerem Verlauf, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion wie Fieber, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Hypotonie, Dyspnoe, Giemen, Rü­cken­schmerzen, Abdominalschmerzen und Urtikaria überwacht werden.

Bei Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion 3. oder 4. Gra­des sollte die Infusion abgebrochen und Avelumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion 1. Gra­des sollte die Infusionsgeschwindigkeit der aktuellen Infusion um 50 % gesenkt werden. Bei Patienten mit Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion 2. Gra­des sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen werden, bis die Reaktionen auf Grad 1 zurückgegangen oder vollständig abgeklungen sind. Danach kann die Infusion mit ei­ner um 50 % nied­ri­geren Geschwindigkeit wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Tritt eine Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion 1. oder 2. Gra­des erneut auf, kann der Patient unter engmaschiger Beobachtung nach geeigneter Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit und Prämedikation mit Pa­ra­ceta­mol und Antihistaminika weiterhin mit Avelumab behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Insgesamt entwickelten 24,6 % (513/2 082) der Patienten, die Avelumab als Mo­notherapie erhielten, Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion. Unter diesen Patienten trat eine Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion bei 97,7 % (501/513) zum ersten Mal während der ersten 4 Infusionen auf, wobei die Reaktionen in 2,7 % (14/513) der Fälle einen Grad ≥ 3 aufwiesen. Bei den übrigen 2,3 % (12/513) der Patienten, die Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion hatten, traten diese nach den ersten 4 Infusionen auf, wobei 91,7 % (11/12) der Reaktionen 1. oder 2. Gra­des waren.

Immunvermit­telte Nebenwirkungen

Bei Patienten unter Avelumab kön­nen immunvermit­telte Nebenwirkungen auftreten, die schwerwiegend sein oder tödlich verlaufen und gleichzeitig in ei­nem oder mehreren Organsystemen oder Ge­we­ben auftreten kön­nen. Es ist unverzüglich eine me­di­zinische Be­handlung einzuleiten, gegebenenfalls unter Einbeziehung von Fachärzten (siehe Abschnitt 4.2), um die damit verbundene Morbidität und das Mortalitätsrisiko zu bewältigen.

Immunvermit­telte Nebenwirkungen treten zwar in der Regel während der Be­handlung auf, die Symptome kön­nen jedoch auch nach Absetzen auftreten.

Das frühzeitige Erkennen und die Be­handlung immunvermit­telter Nebenwirkungen ist für die sichere Anwendung von Avelumab von entscheidender Bedeutung. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome immunvermit­telter Nebenwirkungen zu überwachen.

Die meisten immunvermit­telten Nebenwirkungen, die unter Avelumab auftraten, waren reversibel und konnten durch vorübergehendes oder dauerhaftes Absetzen von Avelumab, Gabe von Cor­ti­co­ste­roi­den und/oder unterstützende Maßnahmen kontrolliert werden.

Bei Verdacht auf immunvermit­telte Nebenwirkungen sollte zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen eine ange­mes­sene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung sollten die Be­handlung mit Avelumab unterbrochen und Cor­ti­co­ste­roide gegeben werden. Wenn Cor­ti­co­ste­roide zur Be­handlung ei­ner Nebenwirkung eingesetzt werden, sollte die Cor­ti­co­ste­roid-Therapie nach Besserung der Nebenwirkung über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden.

Bei Patienten, deren immunvermit­telte Nebenwirkungen nicht mit Cor­ti­co­ste­roi­den kontrollierbar sind, kann eine Anwendung von anderen systemischen Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden.

Daten aus Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Autoimmunerkrankung (AIE) das Risiko immunvermit­telter Nebenwirkungen nach Therapie mit ei­nem Immun-Checkpoint-In­hi­bi­tor, im Vergleich zum Risiko bei Patienten ohne vorbe­ste­hende AIE, erhöht sein könnte. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AIE auf, die aber in der Mehrzahl leicht ausgeprägt und behandelbar waren.

Immunvermit­telte Pneumonitis
Bei Patienten unter Avelumab sind Fälle von immunvermit­telter Pneumonitis aufgetreten. In ei­nem Fall wurde bei Patienten unter Avelumab von ei­nem tödlichen Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner immunvermit­telten Pneumonitis überwacht werden. Andere Ursachen als eine immunvermit­telte Pneumonitis sind auszuschließen. Ein Verdacht auf Pneumonitis sollte mit­tels radiologischer Bildgebung bestätigt werden.

Bei Er­eignissen ≥ 2. Gra­des sollten Cor­ti­co­ste­roide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg Körpergewicht (KG)/Tag Pred­ni­son oder Äquivalent mit anschließendem Ausschleichen des Cor­ti­co­ste­roids).

Bei ei­ner immunvermit­telten Pneumonitis 2. Gra­des sollte die Therapie mit Avelumab bis zum Abklingen unterbrochen und bei ei­ner immunvermit­telten Pneumonitis 3. oder 4. Gra­des bzw. ei­ner erneut auftretenden immunvermit­telten Pneumonitis 2. Gra­des dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermit­telte He­pa­ti­tis
Bei Patienten unter Avelumab sind Fälle von immunvermit­telter He­pa­ti­tis aufgetreten. In zwei Fällen wurde bei Patienten unter Avelumab von ei­nem tödlichen Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Ver­än­de­run­gen der Le­berfunktion und Symptome ei­ner immunvermit­telten He­pa­ti­tis überwacht werden, und andere Ursachen als eine immunvermit­telte He­pa­ti­tis sind auszuschließen.

Bei Er­eignissen ≥ 2. Gra­des sollten Cor­ti­co­ste­roide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder Äquivalent mit anschließendem Ausschleichen des Cor­ti­co­ste­roids).

Bei ei­ner immunvermit­telten He­pa­ti­tis 2. Gra­des sollte die Therapie mit Avelumab bis zum Abklingen unterbrochen und bei ei­ner immunvermit­telten He­pa­ti­tis 3. oder 4. Gra­des dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermit­telte Kolitis
Bei Patienten unter Avelumab wurden Fälle von immunvermit­telter Kolitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner immunvermit­telten Kolitis überwacht werden. Andere Ursachen als eine immunvermit­telte Kolitis sind auszuschließen. Bei Er­eignissen ≥ 2. Gra­des sollten Cor­ti­co­ste­roide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder Äquivalent mit anschließendem Ausschleichen des Cor­ti­co­ste­roids).

Bei ei­ner immunvermit­telten Kolitis 2. oder 3. Gra­des sollte die Therapie mit Avelumab bis zum Abklingen unterbrochen und bei ei­ner immunvermit­telten Kolitis 4. Gra­des bzw. ei­ner erneut auftretenden immunvermit­telten Kolitis 3. Gra­des dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermit­telte Pan­krea­ti­tis
Bei Patienten unter Avelumab wurden Fälle von immunvermit­telter Pan­krea­ti­tis berichtet. In zwei Fällen wurde bei Patienten unter Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib von ei­nem tödlichen Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner immunvermit­telten Pan­krea­ti­tis überwacht werden. Bei symptomatischen Patienten sind gastroenterologische und Laboruntersuchungen (einschließlich bildgebender Verfahren) durchzuführen, um eine frühzeitige Einleitung geeigneter Maßnahmen sicherzustellen. Bei immunvermit­telter Pan­krea­ti­tis sollten Cor­ti­co­ste­roide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder Äquivalent mit anschließendem Ausschleichen des Cor­ti­co­ste­roids).

Bei Verdacht auf eine immunvermit­telte Pan­krea­ti­tis sollte die Therapie mit Avelumab unterbrochen werden. Bei Bestätigung ei­ner immunvermit­telten Pan­krea­ti­tis ist Avelumab dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermit­telte Myokarditis
Bei Patienten unter Avelumab wurden Fälle von immunvermit­telter Myokarditis berichtet. In zwei Fällen wurde bei Patienten unter Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib von ei­nem tödlichen Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner immunvermit­telten Myokarditis überwacht werden. Bei symptomatischen Patienten sind kardiologische und Laboruntersuchungen durchzuführen, um eine frühzeitige Einleitung geeigneter Maßnahmen sicherzustellen. Bei immunvermit­telter Myokarditis sollten Cor­ti­co­ste­roide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder Äquivalent mit anschließendem Ausschleichen des Cor­ti­co­ste­roids). Wenn nach 24‑stündiger Cor­ti­co­ste­roid-Therapie keine Besserung eingetreten ist, sollte die Gabe zusätzlicher Immunsuppressiva (z. B. Mycophenolat, In­fli­xi­mab, Antithymozytenglobulin) in Erwägung gezogen werden.

Bei Verdacht auf eine immunvermit­telte Myokarditis sollte die Therapie mit Avelumab unterbrochen werden. Bei Bestätigung ei­ner immunvermit­telten Myokarditis ist Avelumab dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermit­telte Endokrinopathien
Bei Patienten unter Avelumab wurden Fälle von immunvermit­telten Schilddrüsenerkrankungen, immunvermit­telter Nebenniereninsuffizienz und Diabetes mellitus Typ 1 berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome ei­ner Endokrinopathie überwacht werden. Bei ei­ner Endokrinopathie 3. oder 4. Gra­des sollte die Therapie mit Avelumab bis zum Abklingen unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Schilddrüsenerkrankungen (Hypothyreose/Hyperthyreose)
Schilddrüsenerkrankungen kön­nen zu jeder Zeit während der Be­handlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Ver­än­de­run­gen der Schilddrüsenfunktion (zu Be­handlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung sowie je nach klinischer Beurteilung) und auf klinische Anzeichen und Symptome ei­ner Schilddrüsenerkrankung überwacht werden. Wenn erforderlich sollte eine Hypothyreose mit ei­ner Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie und eine Hyperthyreose mit Thyreostatika behandelt werden.

Bei Schilddrüsenerkrankungen 3. oder 4. Gra­des sollte die Therapie mit Avelumab unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nebenniereninsuffizienz
Die Patienten sollten während und nach der Be­handlung auf Anzeichen und Symptome ei­ner Nebenniereninsuffizienz überwacht werden. Bei ei­ner Nebenniereninsuffizienz ≥ 3. Gra­des sollten Cor­ti­co­ste­roide gegeben werden (1 bis 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son intravenös oder orales Äquivalent), mit anschließendem Ausschleichen, bis eine Dosis von ≤ 10 mg/Tag erreicht wurde.

Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz 3. oder 4. Gra­des sollte die Therapie mit Avelumab unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Diabetes mellitus Typ 1
Avelumab kann Diabetes mellitus Typ 1 einschließlich diabetischer Ke­to­azi­do­se hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Hyper­gly­kä­mie und andere Anzeichen und Symptome ei­nes Diabetes überwacht werden. Im Fall ei­nes Diabetes mellitus Typ 1 ist eine In­su­lin-Therapie einzuleiten. Bei Patienten mit Hyper­gly­kä­mie ≥ 3. Gra­des sollte die Therapie mit Avelumab unterbrochen und eine antihyperglykämische Be­handlung verabreicht werden. Die Be­handlung mit Avelumab sollte wiederaufgenommen werden, nachdem unter In­su­lin-Ersatztherapie eine metabolische Kontrolle erreicht wurde.

Immunvermit­telte Nephritis und renale Dysfunktion
Avelumab kann eine immunvermit­telte Nephritis hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten vor und regelmäßig während der Be­handlung auf erhöhte Serumkreatinin-Werte überwacht werden. Bei ei­ner Nephritis ≥ 2. Gra­des sollten Cor­ti­co­ste­roide (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg KG/Tag Pred­ni­son oder Äquivalent mit anschließendem Ausschleichen des Cor­ti­co­ste­roids) verabreicht werden. Bei ei­ner Nephritis 2. Gra­des oder 3. Gra­des sollte die Therapie mit Avelumab bis zum Abklingen auf ≤ Grad 1 unterbrochen werden. Bei ei­ner Nephritis 4. Gra­des sollte Avelumab dauerhaft abgesetzt werden.

Andere immunvermit­telte Nebenwirkungen
In klinischen Studien oder bei Anwendung von Avelumab seit der Marktzulassung wurden wei­te­re klinisch bedeutsame immunvermit­telte Nebenwirkungen berichtet: Myositis, Hypopi­tuitarismus, Uveitis, Myasthenia gravis, Myasthenie‑Syn­drom, Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syn­drom, nicht‑infektiöse Zystitis, Sarkoidose, Guillain‑Barré‑Syn­drom, sklerosierende Cholangitis, Ar­thri­tis, Polymyalgia rheumatica, Sjögren-Syn­drom und Gas­tri­tis (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Verdacht auf immunvermit­telte Nebenwirkungen ist durch eine geeignete Abklärung die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschließen. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung sollten die Be­handlung mit Avelumab unterbrochen und Cor­ti­co­ste­roide gegeben werden. Wenn die immunvermit­telte Nebenwirkung nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide auf einen Schweregrad von 1 oder weni­ger zurückgegangen ist, sollte die Be­handlung mit Avelumab wiederaufgenommen werden. Avelumab sollte bei erneutem Auftreten ei­ner immunvermit­telten Nebenwirkung 3. Gra­des und bei Auftreten ei­ner immunvermit­telten Nebenwirkung 4. Gra­des dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Im Zusammenhang mit Avelumab wurden Fälle des Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syn­droms (das sich als Überlappung von entweder zwei oder allen drei Zuständen äußert) berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Eine frühzeitige Erkennung und eine aggressive Be­handlung sind unerlässlich, um die damit verbundene Morbidität und das Mortalitätsrisiko zu bewältigen (siehe Abschnitt 4.2).

Hepatotoxizität (bei Kombination mit Axi­ti­nib)
Bei Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib erhielten, trat eine Hepatotoxizität mit ALT- und AST-Erhöhungen 3. und 4. Gra­des häufiger auf als im Vergleich zur Mo­notherapie mit Avelumab zu erwarten war (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten häufiger als bei ei­ner Mo­notherapie mit Avelumab auf Ver­än­de­run­gen der Le­berwerte und Symptome kontrolliert werden.

Bei ei­ner Hepatotoxizität 2. Gra­des sollte die Therapie mit Avelumab bis zum Abklingen unterbrochen und bei ei­ner Hepatotoxizität 3. oder 4. Gra­des dauerhaft abgesetzt werden. Bei Er­eignissen vom Grad ≥ 2 sollte der Einsatz von Cor­ti­co­ste­roi­den in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten

Patienten mit folgenden Er­krankungen waren von klinischen Studien ausgeschlossen: aktive Metastasen im zen­tra­len Nervensystem (ZNS); aktive oder anamnestische Autoimmunerkrankung; Vorgeschichte anderer Malignitäten in den vo­raus­ge­gan­ge­nen 5 Jahren; Or­gan­trans­plan­tat; Er­krankungen, die eine therapeutische Immunsuppression erfordern, oder aktive Infektion mit HIV, oder He­pa­ti­tis B oder C.

Bei diesen Patientengruppen soll Avelumab mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen individuellen Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses an­ge­wendet werden.

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro 200‑mg‑Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“. Bavencio ist entweder mit Na­tri­um­chlo­rid‑Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder mit Na­tri­um­chlo­rid‑Infusionslösung 4,5 mg/ml (0,45 %) zu verdünnen. Dies ist bei Patienten zu berücksichtigen, die eine kontrollierte Na­tri­umdiät einhalten müssen (siehe Abschnitt 6.6).

Poly­sor­batgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält 5 mg Poly­sor­bat 20 pro Durchstechflasche. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen. Dies ist bei der Be­handlung von Patienten mit Bavencio zu berücksichtigen.

Patientenpass

Der verschreibende Arzt muss die Risiken ei­ner Therapie mit Bavencio mit dem Patienten besprechen. Der Patient erhält einen Patientenpass, auf dem er angewiesen wird, den Pass jederzeit mit sich zu führen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Avelumab durchgeführt.

Avelumab wird haupt­säch­lich über katabole Stoffwechselwege abgebaut, daher sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln zu erwarten.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte geraten werden, während der Be­handlung mit Avelumab eine Schwangerschaft zu vermeiden und während der Be­handlung mit Avelumab sowie bis mindestens 1 Monat nach der letzten Anwendung von Avelumab eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Avelumab bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktion wurden mit Avelumab nicht durchgeführt. Bei Tiermodellen mit trächtigen Mäusen wurde jedoch gezeigt, dass die Hemmung der PD‑L1‑Signalübertragung die Toleranz ge­genüber dem Fötus unterbindet und zu erhöhten fe­talen Verlusten führt (siehe Abschnitt 5.3). Diese Befunde weisen auf das potentielle Risiko hin, dass die Ver­ab­rei­chung von Avelumab während der Schwangerschaft aufgrund des Wirkmechanismus des Arzneimit­tels zu ei­ner Schädigung des Fötus, einschließlich ver­mehrter Aborte und Totgeburten, führen könnte.

Es ist bekannt, dass hu­mane IgG1-Im­mun­glo­bu­li­ne plazentagängig sind. Daher be­steht bei Avelumab die Möglichkeit ei­ner Übertragung von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus. Die Anwendung von Avelumab während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, es sei denn, dass eine Be­handlung mit Avelumab aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Avelumab in die Muttermilch übergeht. Da Antikörper bekanntermaßen in die Muttermilch ausgeschieden werden kön­nen, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden.

Stillenden Frauen sollte geraten werden, aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei Säuglingen während der Be­handlung und bis mindestens 1 Monat nach der letzten Anwendung nicht zu stillen.

Fertilität

Die Wirkung von Avelumab auf die männliche und weibliche Fertilität ist nicht bekannt.

Auch wenn keine Studien zur Untersuchung der Wirkung von Avelumab auf die Fertilität durchgeführt wurden, zeigten Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe über einen Zeitraum von ei­nem bzw. drei Monaten keine beachtenswerten Wirkungen auf die weib­li­chen Fortpflanzungsor­gane von Affen (siehe Abschnitt 5.3).

Avelumab hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach Gabe von Avelumab wurde von Ermüdung/Fatigue berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Den Patienten sollte geraten werden, beim Führen ei­nes Kraftfahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, dass Avelumab keinen ungünstigen Einfluss auf sie besitzt.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Avelumab ist mit immunvermit­telten Nebenwirkungen assoziiert. Die meisten dieser Nebenwirkungen (einschließlich schwerer Nebenwirkungen) klangen nach Einleitung ei­ner geeigneten me­di­zi­ni­schen Therapie oder dem Absetzen von Avelumab ab (siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten).

Die häufigsten unter Avelumab auftretenden Nebenwirkungen waren Ermüdung/Fatigue (30,0 %), Übelkeit (23,6 %), Diarrhö (18,5 %), Obstipation (18,1 %), verminderter Appetit (17,6 %), Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (15,9 %), Erbrechen (15,6 %) und Gewichtsabnahme (14,5 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen ≥ 3. Gra­des waren Anämie (5,6 %), Hypertonie (3,9 %), Hyponatriämie (3,6 %), Dyspnoe (3,5 %) und Abdominalschmerzen (2,6 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen waren immunvermit­telte Nebenwirkungen und Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Avelumab als Mo­notherapie beruht auf klinischen Studien mit 2 082 Patienten mit so­liden Tumoren, einschließlich metastasiertem MCC oder lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC, bei denen 10 mg/kg Avelumab alle 2 Wochen an­ge­wendet wurde, sowie auf Anwendungsberichten von Avelumab seit der Marktzulassung (siehe Tabelle 2).

Die Nebenwirkungen sind nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten unter Be­handlung mit Avelumab als Mo­notherapie

^* Immunvermit­telte Nebenwirkungen auf Grundlage ei­ner me­di­zi­ni­schen Beurteilung
^§ Reaktion nur in Studie EMR100070‑003 (Teil B) nach dem Stichtag der Datenerhebung für die gepoolte Analyse be­ob­ach­tet, die Häufigkeit wurde daher geschätzt
^# Einschließlich Zytokin-Freisetzungssyndrom mit der Häufigkeit „ge­le­gentlich“
^† Nebenwirkungen, die über die gepoolte Analyse hinaus bei geschätzt 4 000 Patienten auftraten, die Avelumab als Mo­notherapie erhielten
^ϕ Können zeitgleich auftreten (siehe Abschnitt 4.4)

Nierenzellkarzinom

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib wurde in zwei klinischen Studien bei 489 Patienten mit fortgeschrittenem RCC untersucht, die Avelumab 10 mg/kg alle 2 Wochen und Axi­ti­nib 5 mg oral zweimal täglich erhielten.

In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen Diarrhö (62,8 %), Hypertonie (49,3 %), Ermüdung/Fatigue (42,9 %), Übelkeit (33,5 %), Dys­pho­nie (32,7 %), verminderter Appetit (26,0 %), Hypothyreose (25,2 %), Husten (23,7 %), Kopf­schmerzen (21,3 %), Dyspnoe (20,9 %) und Ar­thral­gie (20,9 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 3 sind Nebenwirkungen gelistet, die in zwei klinischen Studien für 489 Patienten mit fortgeschrittenem RCC oder bei Anwendung von Avelumab seit der Marktzulassung in Kombination mit Axi­ti­nib gemeldet wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten unter Be­handlung mit Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib

^* Immunvermit­telte Nebenwirkungen auf Grundlage ei­ner me­di­zi­ni­schen Beurteilung
^# Einschließlich Zytokin-Freisetzungssyndrom mit der Häufigkeit „nicht bekannt“

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die Daten zu immunvermit­telten Nebenwirkungen stammen von 2 082 Patienten, einschließlich 1 650 Patienten aus der Phase‑I‑Studie EMR100070‑001 an Patienten mit so­liden Tumoren, 88 Patienten aus Studie EMR100070‑003 bei MCC und 344 Patienten aus Studie B9991001 bei UC unter Avelumab als Mo­notherapie, sowie von 489 Patienten aus den Studien B9991002 und B9991003 an Patienten mit RCC unter Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlungsleitlinien für diese Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.4 beschrieben.

Immunvermit­telte Pneumonitis
Insgesamt entwickelten 1,3 % (28/2 082) der Patienten, die Avelumab als Mo­notherapie erhielten, eine immunvermit­telte Pneumonitis. Unter diesen Patienten verlief die Er­krankung bei 1 (weni­ger als 0,1 %) der Patienten tödlich. Bei 1 (weni­ger als 0,1 %) der Patienten lag eine immunvermit­telte Pneumonitis 4. Gra­des und bei 6 (0,3 %) Patienten eine immunvermit­telte Pneumonitis 3. Gra­des vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermit­telten Pneumonitis betrug 2,5 Monate (Spanne: 3 Tage bis 13,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 8,1 Wochen (Spanne: 4 Tage bis mehr als 4,9 Monate).

Avelumab wurde bei 0,4 % (9/2 082) Patienten wegen ei­ner immunvermit­telten Pneumonitis abgesetzt. Alle 28 Patienten mit immunvermit­telter Pneumonitis wurden mit Cor­ti­co­ste­roi­den behandelt, und 21 (75 %) dieser 28 Patienten erhielten hochdosierte Cor­ti­co­ste­roide über eine mediane Dauer von 9 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 2,3 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermit­telte Pneumonitis bei 18 (64,3 %) der 28 Patienten abgeklungen.

Insgesamt entwickelten 0,6 % (3/489) der Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib erhielten, eine immunvermit­telte Pneumonitis. Unter diesen Patienten entwickelte kei­ner eine immunvermit­telte Pneumonitis ≥ 3. Gra­des.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermit­telten Pneumonitis betrug 3,7 Monate (Spanne: 2,7 Monate bis 8,6 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,6 Monate (Spanne: 3,3 Wochen bis mehr als 7,9 Monate).

Avelumab wurde bei kei­nem der Patienten wegen ei­ner immunvermit­telten Pneumonitis abgesetzt. Alle 3 Patienten mit immunvermit­telter Pneumonitis erhielten hochdosierte Cor­ti­co­ste­roide über eine mediane Dauer von 3,3 Monaten (Spanne: 3 Wochen bis 22,3 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermit­telte Pneumonitis bei 2 (66,7 %) der 3 Patienten abgeklungen.

Immunvermit­telte He­pa­ti­tis
Insgesamt entwickelten 1,0 % (21/2 082) der Patienten, die Avelumab als Mo­notherapie erhielten, eine immunvermit­telte He­pa­ti­tis. Unter diesen Patienten verlief die Er­krankung bei 2 (0,1 %) Patienten tödlich, und bei 16 (0,8 %) Patienten lag eine immunvermit­telte He­pa­ti­tis 3. Gra­des vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermit­telten He­pa­ti­tis betrug 3,3 Monate (Spanne: 9 Tage bis 14,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,5 Monate (Spanne: 1 Tag bis mehr als 7,4 Monate).

Avelumab wurde bei 0,6 % (13/2 082) der Patienten wegen ei­ner immunvermit­telten He­pa­ti­tis abgesetzt. Alle 21 Patienten mit immunvermit­telter He­pa­ti­tis wurden mit Cor­ti­co­ste­roi­den behandelt, und 20 (95,2 %) der 21 Patienten erhielten hochdosierte Cor­ti­co­ste­roide über eine mediane Dauer von 17 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 4,1 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermit­telte He­pa­ti­tis bei 12 (57,1 %) der 21 Patienten abgeklungen.

Insgesamt entwickelten 6,3 % (31/489) der Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib erhielten, eine immunvermit­telte He­pa­ti­tis. Unter diesen Patienten lag bei 18 (3,7 %) Patienten eine immunvermit­telte He­pa­ti­tis 3. Gra­des und bei 3 (0,6 %) Patienten eine immunvermit­telte He­pa­ti­tis 4. Gra­des vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermit­telten He­pa­ti­tis betrug 2,3 Monate (Spanne: 2,1 Wochen bis 14,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Wochen (Spanne: 2 Tage bis 8,9 Monate).

Avelumab wurde bei 4,7 % (23/489) der Patienten wegen ei­ner immunvermit­telten He­pa­ti­tis abgesetzt. Alle 31 Patienten mit immunvermit­telter He­pa­ti­tis wurden ge­gen He­pa­ti­tis behandelt, wobei 30 (96,8 %) Patienten mit Cor­ti­co­ste­roi­den und 1 Patient mit ei­nem nicht-steroidalen Immunsuppressivum behandelt wurden. Achtundzwanzig (90,3 %) der 31 Patienten erhielten hochdosierte Cor­ti­co­ste­roide über eine mediane Dauer von 2,4 Wochen (Spanne: 1 Tag bis 10,2 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermit­telte He­pa­ti­tis bei 27 (87,1 %) der 31 Patienten abgeklungen.

Immunvermit­telte Kolitis
Insgesamt entwickelten 1,5 % (31/2 082) der Patienten, die Avelumab als Mo­notherapie erhielten, eine immunvermit­telte Kolitis. Unter diesen Patienten lag bei 10 (0,5 %) Patienten eine immunvermit­telte Kolitis 3. Gra­des vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermit­telten Kolitis betrug 2,0 Monate (Spanne: 2 Tage bis 11,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 5,9 Wochen (Spanne: 1 Tag bis mehr als 14 Monate).

Avelumab wurde bei 0,5 % (11/2 082) der Patienten wegen ei­ner immunvermit­telten Kolitis abgesetzt. Alle 31 Patienten mit immunvermit­telter Kolitis wurden mit Cor­ti­co­ste­roi­den behandelt, und 19 (61,3 %) der 31 Patienten erhielten hochdosierte Cor­ti­co­ste­roide über eine mediane Dauer von 19 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 2,3 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermit­telte Kolitis bei 22 (71 %) der 31 Patienten abgeklungen.

Insgesamt entwickelten 2,7 % (13/489) der Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib erhielten, eine immunvermit­telte Kolitis. Unter diesen Patienten lag bei 9 (1,8 %) Patienten eine immunvermit­telte Kolitis 3. Gra­des vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermit­telten Kolitis betrug 5,1 Monate (Spanne: 2,3 Wochen bis 14 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,6 Wochen (Spanne: 1 Tag bis mehr als 9 Monate).

Avelumab wurde bei 0,4 % (2/489) der Patienten wegen ei­ner immunvermit­telten Kolitis abgesetzt. Alle 13 Patienten mit immunvermit­telter Kolitis wurden mit Cor­ti­co­ste­roi­den behandelt, und 12 (92,3 %) der 13 Patienten erhielten hochdosierte Cor­ti­co­ste­roide über eine mediane Dauer von 2,3 Wochen (Spanne: 5 Tage bis 4,6 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermit­telte Kolitis bei 10 (76,9 %) der 13 Patienten abgeklungen.

Immunvermit­telte Pan­krea­ti­tis
Insgesamt entwickelten in den klinischen Studien zu mehreren Tumorarten weni­ger als 1 % (1/4 000) der Patienten, die Avelumab als Mo­notherapie erhielten, eine immunvermit­telte Pan­krea­ti­tis, sowie 0,6 % (3/489) der Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib erhielten, darunter 2 (0,4 %) Fälle mit tödlichem Ausgang.

Immunvermit­telte Myokarditis
Insgesamt entwickelten in den klinischen Studien zu mehreren Tumorarten weni­ger als 1 % (5/4 000) der Patienten, die Avelumab als Mo­notherapie erhielten, eine immunvermit­telte Myokarditis, sowie 0,6 % (3/489) der Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib erhielten, darunter 2 (0,4 %) Fälle mit tödlichem Ausgang.

Immunvermit­telte Endokrinopathien
Schilddrüsenerkrankungen
Insgesamt entwickelten 6,7 % (140/2 082) der Patienten, die Avelumab als Mo­notherapie erhielten, immunvermit­telte Schilddrüsenerkrankungen, darunter 127 (6,1 %) Patienten mit ei­ner Hypothyreose, 23 (1,1 %) Patienten mit ei­ner Hyperthyreose und 7 (0,3 %) Patienten mit ei­ner Thyreoiditis. Unter diesen Patienten lag bei 4 (0,2 %) Patienten eine immunvermit­telte Schilddrüsenerkrankung 3. Gra­des vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Schilddrüsenerkrankungen betrug 2,8 Monate (Spanne: 2 Wochen bis 12,8 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 3 Tage bis mehr als 27,6 Monate).

Avelumab wurde bei 0,2 % (4/2 082) der Patienten wegen ei­ner immunvermit­telten Schilddrüsenerkrankung abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren die Schilddrüsenerkrankungen bei 14 (10 %) der 140 Patienten abgeklungen.

Insgesamt entwickelten 24,7 % (121/489) der Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib erhielten, immunvermit­telte Schilddrüsenerkrankungen, darunter 111 (22,7 %) Patienten mit ei­ner Hypothyreose, 17 (3,5 %) Patienten mit ei­ner Hyperthyreose und 7 (1,4 %) Patienten mit ei­ner Thyreoiditis. Unter diesen Patienten lag bei 2 (0,4 %) Patienten eine immunvermit­telte Schilddrüsenerkrankung 3. Gra­des vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Schilddrüsenerkrankungen betrug 2,8 Monate (Spanne: 3,6 Wochen bis 19,3 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 8 Tage bis mehr als 23,9 Monate).

Avelumab wurde bei 0,2 % (1/489) der Patienten wegen ei­ner immunvermit­telten Schilddrüsenerkrankung abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren die Schilddrüsenerkrankungen bei 15 (12,4 %) der 121 Patienten abgeklungen.

Nebenniereninsuffizienz
Insgesamt entwickelten 0,5 % (11/2 082) der Patienten, die Avelumab als Mo­notherapie erhielten, eine immunvermit­telte Nebenniereninsuffizienz. Unter diesen Patienten lag bei 1 (weni­ger als 0,1 %) der Patienten eine immunvermit­telte Nebenniereninsuffizienz 3. Gra­des vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermit­telten Nebenniereninsuffizienz betrug 3,3 Monate (Spanne: 1 Tag bis 7,6 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 2 Tage bis mehr als 10,4 Monate).

Avelumab wurde bei 0,1 % (2/2 082) der Patienten wegen ei­ner immunvermit­telten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Alle 11 Patienten mit immunvermit­telter Nebenniereninsuffizienz wurden mit Cor­ti­co­ste­roi­den behandelt und 5 (45,5 %) der 11 Patienten erhielten hoch dosierte systemische Cor­ti­co­ste­roide (≥ 40 mg Pred­ni­son oder Äquivalent) über eine mediane Dauer von 2 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 24 Tage). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die Nebenniereninsuffizienz bei 3 (27,3 %) der Patienten abgeklungen.

Insgesamt entwickelten 1,8 % (9/489) der Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib erhielten, eine immunvermit­telte Nebenniereninsuffizienz. Unter diesen Patienten lag bei 2 (0,4 %) Patienten eine immunvermit­telte Nebenniereninsuffizienz 3. Gra­des vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermit­telten Nebenniereninsuffizienz betrug 5,5 Monate (Spanne: 3,6 Wochen bis 8,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,8 Monate (Spanne: 3 Tage bis mehr als 15,5 Monate).

Avelumab wurde bei kei­nem der Patienten wegen ei­ner immunvermit­telten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Acht (88,9 %) Patienten mit immunvermit­telter Nebenniereninsuffizienz wurden mit Cor­ti­co­ste­roi­den behandelt, und 2 (25 %) der 8 Patienten erhielten hochdosierte Cor­ti­co­ste­roide (≥ 40 mg Pred­ni­son oder Äquivalent) über eine mediane Dauer von 8 Tagen (Spanne: 5 Tage bis 11 Tage). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die Nebenniereninsuffizienz bei 4 (44,4 %) der 9 Patienten abgeklungen.

Diabetes mellitus Typ 1
Ein Diabetes mellitus Typ 1 ohne alterna­ti­ve Ätiologie trat bei 0,2 % (5/2 082) der Patienten, die Avelumab als Mo­notherapie erhielten, auf. Bei allen 5 Patienten lag ein Diabetes mellitus Typ 1 3. Gra­des vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Diabetes mellitus Typ 1 betrug 3,3 Monate (Spanne: 1 Tag bis 18,7 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 14 Tage bis mehr als 4,8 Monate).

Avelumab wurde bei 0,1 % (2/2 082) der Patienten wegen ei­nes Diabetes mellitus Typ 1 abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war der Diabetes mellitus Typ 1 bei 2 (40 %) der Patienten abgeklungen.

Insgesamt entwickelten 1,0 % (5/489) der Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib erhielten, Diabetes mellitus Typ 1 ohne alterna­ti­ve Ätiologie. Unter diesen Patienten lag bei 1 (0,2 %) Patient ein Diabetes mellitus Typ 1 3. Gra­des vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Diabetes mellitus Typ 1 betrug 1,9 Monate (Spanne: 1,1 Monate bis 7,3 Monate).

Avelumab wurde bei 0,2 % (1/489) der Patienten wegen ei­nes Diabetes mellitus Typ 1 abgesetzt. Alle 5 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 wurden mit In­su­lin behandelt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war der Diabetes mellitus Typ 1 bei kei­nem der Patienten abgeklungen.

Immunvermit­telte Nephritis und renale Dysfunktion
Eine immunvermit­telte Nephritis trat bei 0,3 % (7/2 082) der Patienten, die Avelumab als Mo­notherapie erhielten, auf. Bei 1 (weni­ger als 0,1 %) der Patienten lag eine immunvermit­telte Nephritis 3. Gra­des vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermit­telten Nephritis betrug 2,4 Monate (Spanne: 7,1 Wochen bis 21,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 6,1 Monate (Spanne: 9 Tage bis 6,1 Monate).

Avelumab wurde bei 0,2 % (4/2 082) der Patienten wegen ei­ner immunvermit­telten Nephritis abgesetzt. Alle 7 Patienten mit immunvermit­telter Nephritis wurden mit Cor­ti­co­ste­roi­den behandelt. 6 (85,7 %) dieser 7 Patienten erhielten hochdosierte Cor­ti­co­ste­roide über eine mediane Dauer von 2,5 Wochen (Spanne: 6 Tage bis 2,8 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermit­telte Nephritis bei 4 (57,1 %) der Patienten abgeklungen.

Insgesamt entwickelten 0,4 % (2/489) der Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib erhielten, eine immunvermit­telte Nephritis. Unter diesen Patienten lag bei 2 (0,4 %) Patienten eine immunvermit­telte Nephritis 3. Gra­des vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermit­telten Nephritis betrug 1,2 Monate (Spanne: 2,9 Wochen bis 1,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Wochen (Spanne: mehr als 4 Tage bis 1,3 Wochen).

Avelumab wurde bei kei­nem der Patienten wegen ei­ner immunvermit­telten Nephritis abgesetzt. Beide Patienten mit immunvermit­telter Nephritis wurden mit hochdosierten Cor­ti­co­ste­roi­den über eine mediane Dauer von 1,1 Wochen (Spanne: 3 Tage bis 1,9 Wochen) behandelt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermit­telte Nephritis bei 1 (50 %) der 2 Patienten abgeklungen.

Hepatotoxizität (bei Kombination mit Axi­ti­nib)
Bei Patienten, die Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib erhielten, traten ALT- und AST‑Erhöhungen 3. und 4. Gra­des bei 9 % bzw. 7 % der Patienten auf.

Bei Patienten mit ALT-Werten, die das ≥ 3fache der ULN (Grad 2‑4, n = 82) betrugen, gingen die ALT‑Werte in 92 % der Fälle auf den Grad 0‑1 zurück.

Unter den 73 Patienten, die erneut Avelumab (59 %) oder Axi­ti­nib (85 %) als Mo­notherapie oder beide Arzneimit­tel (55 %) erhielten, kam es bei 66 % nicht zu erneuten ALT-Werten, die das ≥ 3fache der ULN betragen.

Wirkungen auf die Klasse der Immuncheckpoint-In­hi­bi­toren
Es wurden Fälle der folgenden Nebenwirkungen während der Be­handlung mit anderen Immuncheckpoint-In­hi­bi­toren berichtet, die auch während der Be­handlung mit Avelumab auftreten können: exokrine Pan­kre­asinsuffizienz, Zöliakie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung
dem
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51-59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: http://www.pei.de
anzuzeigen.

Es liegen Berichte über drei Patienten mit ei­ner Überdosierung in Höhe von 5 % bis 10 % über der empfohlenen Dosis von Avelumab vor. Die Patienten zeigten keine Symptome, benötigten keine Be­handlung der Überdosierung und führten die Avelumab-Therapie fort.

Bei ei­ner Überdosierung sind die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Die Be­handlung erfolgt symptomatisch.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, PD‑1/PDL‑1 (Programmed Cell Death‑1‑Rezeptor/Programmed Cell Death‑Ligand‑1)‑In­hi­bi­toren, ATC‑Code: L01FF04.

Wirkmechanismus

Avelumab ist ein hu­maner monoklonaler Antikörper der Im­mun­glo­bu­lin-Klasse G1 (IgG1), der ge­gen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD‑L1) gerichtet ist. Avelumab bindet an PD-L1 und hemmt die Wechselwirkung zwischen PD-L1 und den Re­zep­tor­en PD-1 (programmierter Zelltod 1) und B7.1. Dadurch wird die suppressive Wirkung von PD-L1 auf zytotoxische CD8⁺ T‑Zel­len aufgehoben, was zur Wiederherstellung der ge­gen den Tumor gerichteten T-Zell-Antworten führt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Avelumab mit­tels antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC) eine direkte Tumorzelllyse, die durch Natürliche Killerzellen (NK-Zel­len) vermit­telt ist, induziert.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Merkelzellkarzinom (Studie EMR100070‑003)
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Avelumab wurde in der einarmigen, multizentrischen zweiteiligen Studie EMR100070‑003 untersucht. Teil A wurde an Patienten mit histologisch gesichertem metastasiertem MCC durchgeführt, deren Er­krankung während oder nach ei­ner Chemotherapie zur Be­handlung von Fernmetastasen fortgeschritten war und die eine Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten hatten. Teil B umfasste Patienten mit histologisch gesichertem metastasiertem MCC, die zuvor noch keine systemische Be­handlung der metastasierten Er­krankung erhalten hatten.

Patienten mit aktiven oder anamnestischen Metastasen im zen­tra­len Nervensystem (ZNS), aktiver oder anamnestischer Autoimmunerkrankung, ei­ner Vorgeschichte anderer Malignitäten in den vorangegangenen 5 Jahren, ei­nem Or­gan­trans­plan­tat, Er­krankungen, die eine therapeutische Immunsuppression erfordern, oder ei­ner aktiven Infektion mit HIV oder He­pa­ti­tis B oder C waren von der Studie ausgeschlossen.

Die Patienten erhielten Avelumab in ei­ner Dosis von 10 mg/kg alle zwei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis die Be­handlung vom Patienten nicht mehr vertragen wurde. Patienten mit radiologisch bestätigter Krankheitsprogression, die nicht mit ei­ner deutlichen Verschlechterung des klinischen Zustands einherging, definiert als keine neuen oder sich verschlimmernden Symptome, keine Veränderung des Performance-Status über mehr als zwei Wochen und keine Notwendigkeit ei­ner Salvage-Therapie, konnten die Be­handlung weiterführen.

Das Tumoransprechen wurde alle 6 Wochen von ei­nem unabhängigen Endpunkt-Beurteilungskomitee (Independent Endpoint Review Committee, IERC) gemäß den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Be­handlung bei so­liden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1) beurteilt.

Studie 003 Teil A – vorbehandelte Patienten
Der wichtigste Ergebnisparameter zur Wirk­samkeit war das bestätigte beste Gesamtansprechen (BOR, best overall response), sekundäre Ergebnisparameter zur Wirk­samkeit waren die Ansprechdauer (DOR, duration of response), das progressionsfreie Überleben (PFS, progression‑free survival) und das Gesamtüberleben (OS, overall survival).

Es erfolgte eine Wirk­samkeitsanalyse bei allen 88 Patienten nach ei­ner Nachbeobachtungszeit von mindestens 36 Monaten. Die Patienten erhielten im Median 7 Dosen Avelumab (Spanne: 1 Dosis bis 95 Dosen), und die mediane Be­hand­lungs­dauer betrug 17 Wochen (Spanne: 2 Wochen bis 208 Wochen).

Von den 88 Patienten waren 65 (74 %) männlich, das mediane Alter betrug 73 Jahre (Spanne: 33 Jahre bis 88 Jahre), 81 (92 %) Patienten waren kaukasischer Abstammung, und 49 (56 %) und 39 (44 %) der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 (ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group).

Insgesamt hatten 52 (59 %) Patienten eine vorherige Krebstherapie ge­gen MCC, 26 (30 %) Patienten zwei vorherige Therapien und 10 (11 %) Patienten 3 oder mehr vorherige Therapien erhalten. 47 (53 %) Patienten wiesen viszerale Metastasen auf.

In Tabelle 4 sind die Wirk­samkeitsendpunkte für die Patienten zusammengefasst, die Avelumab in Teil A der Studie EMR100070‑003 in der empfohlenen Dosis erhielten, mit ei­ner Nachbeobachtungszeit von mindestens 36 Monaten. Das Gesamtüberleben wurde in ei­ner Analyse mit ei­ner Nachbeobachtungszeit von mindestens 44 Monaten untersucht. Das mediane OS betrug 12,6 Monate (95% CI 7,5; 17,1).

Tabelle 4: Ansprechen von Patienten mit metastasiertem MCC auf Avelumab 10 mg/kg alle zwei Wochen in der Studie EMR100070‑003 (Teil A)*

KI: Konfidenzintervall; RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Be­handlung bei so­liden Tumoren); IERC: Independent Endpoint Review Committee (Unabhängiges Endpunkt-Beurteilungskomitee); K‑M: Kaplan‑Meier; + bezeichnet einen zensierten Wert
* Wirk­samkeitsdaten mit ei­ner Nachbeobachtungszeit von mindestens 36 Monaten (Zeitpunkt des Datenschnitts am 14. September 2018)
** CR oder PR wurde bei ei­ner späteren Tumorbeurteilung bestätigt
^a Auf der Grundlage der Patientenzahl mit bestätigtem Ansprechen (CR oder PR)

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen nach der ersten Dosis Avelumab betrug 6 Wochen (Spanne: 6 Wochen bis 36 Wochen). Von den 29 Patienten mit ei­ner Remission sprachen 22 (76 %) innerhalb von 7 Wochen nach der ersten Dosis Avelumab auf die Be­handlung an.

Die Kaplan‑Meier-Schätzungen für das PFS der 88 Patienten (Teil A) mit metastasiertem MCC sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Kaplan‑Meier-Schätzungen des progressionsfreien Überlebens (PFS) gemäß RECIST v1.1 und IERC (Teil A, Nachbeobachtungszeit mindestens 36 Monate)

Tumorproben wurden mithilfe ei­ner für klinische-Studien spezifischen immunhistochemischen Analyse (IHC) („Clinical-Trial Assay“) hinsichtlich der PD‑L1‑Expression auf Tumorzellen und auf das Merkelzell-Polyomavirus (MCV) getestet. Tabelle 5 fasst die objektiven Ansprechraten nach PD‑L1‑Expression und den MCV-Status der Patienten mit metastasiertem MCC in der Studie EMR100070‑003 (Teil A) zusammen.

Tabelle 5: Objektive Ansprechraten nach PD‑L1‑Expression und MCV-Tumorstatus der Patienten mit metastasiertem MCC in der Studie EMR100070‑003 (Teil A)

IHC: Immunhistochemie; MCV: Merkelzell-Polyomavirus; ORR: Objektive Ansprechrate
* ORR (Zeitpunkt des Datenschnitts am 14. September 2018)
^a Auf Grundlage der Daten von Patienten, bei denen die PD‑L1-Expression ausgewertet werden konnte
^b Auf Grundlage der Daten von Patienten, bei denen der MCV-Status immunhistochemisch ausgewertet werden konnte

Studie 003 Teil B – Patienten ohne systemische Vorbehandlung der metastasierten Er­krankung
Der wichtigste Ergebnisparameter zur Wirk­samkeit war das dauerhafte Ansprechen, definiert als objektives Ansprechen (komplette Remission [CR] oder par­tielle Remission [PR]) mit ei­ner Dauer von mindestens 6 Monaten; sekundäre Ergebnisparameter waren bestes Gesamtansprechen, Ansprechdauer, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben.

Die primäre Analyse für Teil B umfasste 116 Patienten, die mindestens eine Dosis Avelumab erhalten hatten, mit ei­ner Nachbeobachtungszeit von mindestens 15 Monaten zum Zeitpunkt des Datenschnitts (Datenschnitt am 02. Mai 2019).

Von den 116 Patienten waren 81 (70 %) männlich, das mediane Alter betrug 74 Jahre (Spanne: 41 Jahre bis 93 Jahre), 75 (65 %) der Patienten waren weißer Abstammung und 72 (62 %) der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0, während 44 (38 %) der Patienten einen ECOG‑Performance‑Status von 1 aufwiesen.

In Tabelle 6 ist die primäre Analyse der Wirk­samkeitsendpunkte einschließlich ei­ner 24‑Monats‑Schätzung nach Kaplan-Meier für DOR und PFS für die Patienten zusammengefasst, die Avelumab in Teil B der Studie EMR100070‑003 in der empfohlenen Dosis erhielten.

Tabelle 6: Primäre Analyse des Ansprechens von Patienten mit metastasiertem MCC auf Avelumab 10 mg/kg alle zwei Wochen in der Studie EMR100070‑003 (Teil B)*

KI: Konfidenzintervall; RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Be­handlung bei so­liden Tumoren); IERC: Independent Endpoint Review Committee (Unabhängiges Endpunkt-Beurteilungskomitee); K‑M: Kaplan‑Meier
* Wirk­samkeitsdaten mit ei­ner Nachbeobachtungszeit von mindestens 15 Monaten (Zeitpunkt des Datenschnitts am 02. Mai 2019)
** CR oder PR wurde bei ei­ner späteren Tumorbeurteilung bestätigt
^a Auf der Grundlage der Zahl von Patienten mit bestätigtem Ansprechen (CR oder PR)

In Abbildung 2 sind die Kaplan-Meier-Schätzungen für das PFS in der primären Analyse bei 116 Patienten dargestellt, die in Teil B der Studie aufgenommen wurden, mit ei­ner Nachbeobachtungszeit von mindestens 15 Monate.

Abbildung 2: Kaplan‑Meier-Schätzungen des progressionsfreien Überlebens (PFS) gemäß RECIST v1.1 und IERC (Teil B, N = 116)

Tumorproben wurden mithilfe ei­ner für klinische-Studien spezifischen IHC-Analyse („Clinical‑Trial Assay“) hinsichtlich der PD‑L1-Expression auf Tumorzellen und auf das MCV getestet. Tabelle 7 fasst die objektiven Ansprechraten nach PD‑L1-Expression und den MCV-Status der Patienten mit metastasiertem MCC in der Studie EMR100070‑003 (Teil B) zusammen.

Tabelle 7: Objektive Ansprechraten nach PD‑L1-Expression und MCV-Tumorstatus der Patienten mit metastasiertem MCC in der Studie EMR100070‑003 (Teil B)

IHC: Immunhistochemie; MCV: Merkelzell-Polyomavirus; ORR: Objektive Ansprechrate
* ORR (Zeitpunkt des Datenschnitts am 02. Mai 2019)
^a Auf Grundlage der Daten von Patienten, bei denen die PD‑L1-Expression ausgewertet werden konnte
^b Auf Grundlage der Daten von Patienten, bei denen der MCV-Status immunhistochemisch ausgewertet werden konnte

Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom (Studie B9991001)
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Avelumab wurde in Studie B9991001 gezeigt, ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, offenen Studie bei 700 Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, deren Er­krankung unter 4–6 Zyklen ei­ner pla­tin­ba­sierten Erstlinien-Induktionschemotherapie nicht fortgeschritten war. Ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankung oder ei­nem Krankheitszustand, der eine Immunsuppression erforderte.

Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach dem besten Ansprechen auf die Chemotherapie (CR/PR vs. stabile Er­krankung [SD, stable disease]) und der Lo­ka­li­sa­tion der Metastasen (viszeral vs. nicht‑viszeral) zum Zeitpunkt des Beginns der Erstlinien-Induktionschemotherapie. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Avelumab in ei­ner Dosierung von 10 mg/kg alle 2 Wochen als intravenöse Infusion plus bestmögliche unterstützende Be­handlungsmaßnahmen (Best Supportive Care [BSC]) oder BSC allein.

Avelumab durfte auch nach ei­ner Krankheitsprogression, die im Rahmen ei­ner verblindeten, unabhängigen, zen­tra­len Bewertung (Blinded Independent Central Review [BICR]) gemäß den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1 festgestellt wurde, an­ge­wendet werden, sofern der Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen durch die Be­handlung hatte. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn, 8 Wochen nach der Ran­do­mi­sie­rung, danach alle 8 Wochen über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten nach der Ran­do­mi­sie­rung und anschließend alle 12 Wochen bis zur dokumentierten und BICR-bestätigten Krankheitsprogression gemäß RECIST v1.1.

Die demographischen und Ausgangsmerkmale waren in den Grup­pen mit Avelumab plus BSC und BSC allein generell gleichmäßig verteilt. Die Patienten beider Grup­pen wiesen folgende Ausgangsmerkmale auf: medianes Alter von 69 Jahren (Spanne: 32 bis 90), 66 % der Patienten waren 65 Jahre oder älter, 77 % waren männlich, 67 % waren Kaukasier und der ECOG-Performance-Status lag bei 0 (61 %) oder 1 (39 %).

Als Erstlinien-Induktionschemotherapie erhielten 56 % der Patienten Cis­pla­tin plus Gem­ci­ta­bin, 38 % wurden mit Car­bo­pla­tin plus Gem­ci­ta­bin behandelt und 6 % der Patienten wurde Cis­pla­tin plus Gem­ci­ta­bin und Car­bo­pla­tin plus Gem­ci­ta­bin verabreicht (d. h., diese Patienten erhielten einen oder mehrere Zyklen jeder Kombination). Das beste Ansprechen auf die Erstlinien-Induktionschemotherapie war eine CR bzw. PR (72 %) oder SD (28 %). Vor der Chemotherapie lagen viszerale (55 %) oder nicht-viszerale (45 %) Metastasen vor. 51 % der Patienten wiesen PD‑L1‑positive Tumoren auf. Nach Absetzen der Be­handlung erhielten 6 % der Patienten in der Grup­pe mit Avelumab plus BSC und 44 % der Patienten, die nur mit­tels BSC behandelt wurden, einen anderen PD‑1/PD‑L1-Checkpoint-In­hi­bi­tor.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS) bei allen ran­do­mi­sier­ten Patienten und bei Patienten mit PD‑L1‑positiven Tumoren. Das progressionsfreie Überleben (PFS) auf Grundlage der BICR-Beurteilung gemäß RECIST v1.1 war ein zusätzlicher Wirk­samkeitsendpunkt. Die Wirk­samkeitsendpunkte wurden ab dem Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung nach 4 bis 6 Zyklen ei­ner pla­tin­ba­sierten Induktionschemotherapie ge­mes­sen.

Der PD‑L1‑Status des Tumors wurde mit dem Test Ventana-PD‑L1 (SP263) ermit­telt. PD‑L1‑positiv war definiert als PD‑L1-Färbung bei ≥ 25 % der Tumorzellen oder PD‑L1-Färbung bei ≥ 25 % der Immunzellen, wenn > 1 % des Tumorbereichs Immunzellen enthielt, oder PD‑L1-Färbung bei 100 % der Immunzellen, wenn = 1 % des Tumorbereichs Immunzellen enthielt.

Bei der vorab festgelegten Zwischenanalyse (Zeitpunkt des Datenschnitts: 21. Oktober 2019) erreichte die Studie B9991001 in beiden co‑primären Populationen ihren primären Endpunkt bezüglich des OS: bei allen ran­do­mi­sier­ten Patienten mit ei­nem medianen OS von 21,4 Monaten (95‑%‑KI: 18,9; 26,1; HR 0,69; 95 %‑KI: 0,556; 0,863) in der Grup­pe mit Avelumab plus BSC und mit ei­nem medianen OS von 14,3 Monaten (95 %‑KI: 12,9; 17,8) in der Grup­pe, die nur mit­tels BSC behandelt wurde. Für Patienten mit PD‑L1-positiven Tumoren wurde das mediane OS in der Grup­pe mit Avelumab plus BSC nicht erreicht (95 %‑KI: 20,3; nicht erreicht; HR 0,56; 95 %‑KI: 0,404; 0,787); in der Grup­pe mit nur BSC betrug das mediane OS 17,1 Monate (95 %‑KI: 13,5; 23,7). In Tabelle 8 sowie den nachstehenden Abbildungen 3 und 4 sind die aktualisierten Ergebnisse für das OS mit Zeitpunkt des Datenschnitts am 19. Januar 2020 und die PFS-Daten, bei denen der Datenschnitt am 21. Oktober 2019 erfolgte, dargestellt.

Tabelle 8: Wirk­samkeitsergebnisse nach PD‑L1-Expression in Studie B9991001

KI: Konfidenzintervall; K‑M: Kaplan‑Meier, n.s.: nicht schätzbar
Hinweis: Bei 72 Patienten (22 Patienten in der Grup­pe mit Avelumab plus BSC und 50 Patienten in der Grup­pe mit BSC allein) war der PD‑L1-Status des Tumors nicht bekannt.
^a Zeitpunkt des Datenschnitts für OS: 19. Januar 2020
^b Zeitpunkt des Datenschnitts für PFS: 21. Oktober 2019
^c Analysen für die PD‑L1‑negative Population waren explorativ und es wurden keine formalen Tests durchgeführt
^d p‑Wert auf Grundlage von stratifiziertem Log-Rank-Test
^e Auf Grundlage der BICR-Beurteilung gemäß RECIST v1.1
^f Gründe für das Zensieren des PFS folgen der Reihe nach fol­gen­der Hierarchie: keine geeignete Beurteilung zu Studienbeginn, Beginn ei­ner neuen Krebstherapie, Er­eignis nach 2 oder mehr fehlenden Beurteilungen, Widerruf der Einwilligung, für die Nachbeobachtung nicht verfügbar (Lost-to-follow-up), keine geeignete Tumorbeurteilung nach Studienbeginn, fortlaufend ohne Auftreten ei­nes Er­eignisses

Abbildung 3: Kaplan‑Meier-Schätzungen des Gesamtüberlebens (OS) nach PD‑L1‑Expression (Zeitpunkt des Datenschnitts: 19. Januar 2020) ‑ Gesamtgruppe (Full Analysis Set)

(A): Alle ran­do­mi­sier­ten Patienten

(B): Patienten nach PD-L1-Expression

Abbildung 4: Kaplan‑Meier-Schätzungen des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach PD‑L1‑Expression gemäß BICR-Beurteilung (RECIST v1.1) (Zeitpunkt des Datenschnitts: 21. Oktober 2019) ‑ Gesamtgruppe (Full Analysis Set)

(A): Alle ran­do­mi­sier­ten Patienten

(B): Patienten nach PD‑L1‑Expression

Nierenzellkarzinom (Studie B9991003)
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib wurde in Studie B9991003 gezeigt, ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, offenen Studie, in der Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib bei 886 Patienten mit unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem klarzelligem RCC an­ge­wendet wurde.

Die Aufnahme der Patienten erfolgte unabhängig von prognostischen Risikogruppen oder der Tumor PD-L1-Expression, wobei die Patienten mindestens eine mess­ba­re Läsion gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) Version 1.1 aufweisen mussten, die zuvor nicht bestrahlt wurde. Patienten mit vorheriger systemischer Therapie ge­gen das fortgeschrittene oder metastasierte RCC; mit vorheriger systemischer Immuntherapie mit IL‑2 IFN‑α, Anti‑PD‑1‑, Anti‑PD‑L1- oder Anti‑CTLA‑4‑Antikörpern, aktiven Hirnmetastasen; aktiver Autoimmunerkrankung, die sich bei Gabe ei­ner immunstimulatorischen Substanz verschlechtern könnte; ei­ner Vorgeschichte anderer Malignitäten in den vorangegangenen 5 Jahren oder ei­ner Or­gan­trans­plan­tation waren von der Studie ausgeschlossen.

Die Stratifizierung der Ran­do­mi­sie­rung erfolgte nach dem Performance‑Status (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 versus 1) und der Region (USA versus Kanada/Westeu­ropa versus Rest der Welt). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) ei­nem der folgenden Be­handlungsarme zugewiesen:

• Avelumab 10 mg/kg als intravenöse Infusion alle 2 Wochen in Kombination mit Axi­ti­nib 5 mg zweimal täglich oral (N = 442). Patienten, die 2 Wochen hintereinander Axi­ti­nib 5 mg zweimal täglich ohne Axi­ti­nib-bedingte unerwünschte Er­eignisse 2. oder höheren Gra­des vertrugen, konnten die Dosis auf 7 mg und anschließend auf 10 mg zweimal täglich steigern. Zur Be­handlung von Unverträglichkeiten konnte die Gabe von Axi­ti­nib unterbrochen oder auf 3 mg zweimal täglich und anschließend auf 2 mg zweimal täglich gesenkt werden.

• Sunitinib 50 mg einmal täglich oral für 4 Wochen, gefolgt von 2 behandlungsfreien Wochen (N =444), bis zur radiologischen oder klinischen Progression oder bis die Be­handlung vom Patienten nicht mehr vertragen wurde.

Die Be­handlung mit Avelumab und Axi­ti­nib wurde fortgesetzt, bis laut verblindeter, unabhängiger, zen­tra­ler Bewertungen (Blinded Independent Central Review, BICR) eine Krankheitsprogression gemäß RECIST-Kriterien (v1.1) auftrat oder bis die Be­handlung vom Patienten nicht mehr vertragen wurde. Die Ver­ab­rei­chung von Avelumab und Axi­ti­nib konnte nach prüfärztlicher Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und des klinischen Zustands des Patienten einschließlich Performance‑Status, klinischen Symptomen, unerwünschten Er­eignissen und Laborwerten über die RECIST‑definierte Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden. Die meisten Patienten mit Krankheitsprogression (n = 160, 71,4 %) setzten die Be­handlung mit beiden Arzneimit­teln nach der Progression fort. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn, 6 Wochen nach der Ran­do­mi­sie­rung, danach alle 6 Wochen über einen Zeitraum von bis zu 18 Monaten nach der Ran­do­mi­sie­rung und anschließend alle 12 Wochen bis zur dokumentierten und BICR-bestätigten Krankheitsprogression.

Die primären Wirk­samkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt anhand BICR unter Berücksichtigung der RECIST-Kriterien (v1.1), und das Gesamtüberleben (OS) bei der Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem RCC, die PD‑L1-positive Tumoren aufwiesen (PD‑L1-Expressionsgrad ≥ 1 %). Wichtige sekundäre Endpunkte waren PFS auf Grundlage der BICR‑Beurteilung gemäß RECIST (v1.1) und OS unabhängig von der PD‑L1-Expression. Der PD‑L1‑Status wurde immunhistochemisch bestimmt. Zusätzliche sekundäre Endpunkte waren das objektive Ansprechen (OR), Zeit bis zum Ansprechen (Time to Response, TTR) und Ansprechdauer (DOR).

Merkmale der Studienpopulation waren: medianes Alter von 61 Jahren (Spanne: 27,0 bis 88,0), 38 % der Patienten waren 65 Jahre oder älter, 75 % waren männlich, 75 % waren Kaukasier und der ECOG‑Performance-Status lag bei 0 (63 %) oder 1 (37 %).

21% der Patienten wiesen ein günstiges Risikoprofil gemäß der In­ter­na­tio­nal Meta­static Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) Klassifizierung auf, 62% ein intermediäres und 16% ein ungünstiges Risikoprofil. Gemäß der Einteilung des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) wiesen 22% der Patienten ein günstiges Risikoprofil, 65% ein intermediäres und 11% ein ungünstiges Risikoprofil auf.

Die in Tabelle 9 und Abbildung 5 aufgeführten Ergebnisse zur Wirk­samkeit beziehen sich auf die zum Zeitpunkt des Datenschnitts am 28. Januar 2019 vorliegenden Daten. Bei ei­ner medianen OS‑Nachbeobachtung von 19 Monaten waren die OS-Daten mit 27 % Todesfällen unreif. Die be­ob­ach­tete Hazard Ratio (HR) für das OS betrug 0,80 (95 %-KI: 0,616; 1,027) für Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib im Vergleich zu Sunitinib.

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der Studie B9991003 unabhängig von der PD‑L1‑Expression der Patienten

BICR: Verblindete, unabhängige, zen­tra­le Bewertungen; KI: Konfidenzintervall; K‑M: Kaplan‑Meier; n.s.: nicht schätzbar
* Ein­sei­tiger p-Wert auf Grundlage von stratifiziertem Log-Rank-Test
** KI ab­ge­lei­tet unter Verwendung der log/log-Transformation mit Rücktransformation zu nicht transformierter Skala

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Schätzungen des progressionsfreien Überlebens aufgrund der BICR-Beurteilung unabhängig von der PD‑L1‑Expression der Patienten

Eine Verbesserung des PFS wurde bei vordefinierten Subgruppen be­ob­ach­tet.

Abbildung 6: Forest-Plot des progressionsfreien Überlebens gemäß BICR-Beurteilung unabhängig von der PD‑L1-Expression der Patienten

Immunogenität

Be­handlungsbedingte Anti-Avelumab-Antikörper wurden bei 8,5 % der MCC‑Patienten (Studie EMR107000‑003, 8,9 % in Teil A und 8,2 % in Teil B), 19 % der UC‑Patienten (Studie B9991001) und 16 % der RCC‑Patienten (Studie B9991003) erfasst. Der Großteil der Anti-Avelumab-Antikörper war neu­tralisierenden Charakters. Es ergaben sich keine Hinweise auf einen Einfluss der Anti-Avelumab-Antikörper oder von neu­tralisierenden Antikörpern (nAK) auf die Pharmakokinetik, Wirk­samkeit oder Sicherheit.

Kinder und Jugendliche

Studie MS100070‑0306 war eine multizentrische, offene Phase‑I/II‑Studie, in der die Dosis, Sicherheit und Verträglichkeit, Antitumoraktivität, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Avelumab bei pädiatrischen Patienten zwischen 0 und unter 18 Jahren mit refraktären oder wiederkehrenden so­liden Tumoren, darunter Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) und Lymphome, für die keine Standardtherapie verfügbar ist oder be­ste­hende Therapien für den Patienten nicht geeignet waren, untersucht wurden.

21 pädiatrische Patienten, die zwischen 3 und 17 Jahre (11 Patienten ≤ 12 Jahre und 10 Patienten > 12 Jahre) alt waren, wurden in die Studie aufgenommen und erhielten intravenös entweder 10 mg/kg (N = 6) oder 20 mg/kg (N = 15) Avelumab alle 2 Wochen, bis eine bestätigte Progression auftrat oder es zum Tod oder zu ei­ner unzumutbaren Toxizität kam.

Die primären Tumorklassifikationen waren Weichteil-/Knochensarkom (N = 12), ZNS‑Malignitäten (N = 8) und gas­tro­in­tes­ti­nales (GI) Karzinom (N = 1).

In dieser Studie gab es kein vollständiges Ansprechen (CR) oder par­tielles Ansprechen (PR) gemäß Beurteilung nach RECIST 1.1.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Bavencio eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Be­handlung des Merkelzellkarzinoms, Urothelkarzinoms und Nierenzellkarzinoms gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik (PK) von Avelumab wurde anhand ei­ner PK-Populationsanalyse sowohl für Avelumab als Mo­notherapie als auch für Avelumab in Kombination mit Axi­ti­nib beurteilt.

Auf Grundlage ei­ner PK-Populationsanalyse für Avelumab als Mo­notherapie und in Kombination mit Axi­ti­nib werden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition ge­genüber Avelumab erwartet, wenn dieses alle 2 Wochen in Dosierungen von entweder 800 mg oder 10 mg/kg verabreicht wird.

Verteilung

Es ist zu erwarten, dass sich Avelumab im systemischen Kreislauf und in geringerem Umfang im Extrazellularraum verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady State betrug 4,72 l.

In Über­ein­stimmung mit ei­ner begrenzten extravaskulären Verteilung ist das Verteilungsvolumen von Avelumab im Steady State gering. Wie bei Antikörpern zu erwarten bindet Avelumab nicht spezifisch an Plas­ma­pro­tei­ne.

Elimination

Auf der Grundlage ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse mit 1 629 Patienten beträgt die systemische Gesamtclearance 0,59 l/Tag. In der zusätzlichen Analyse zeigte sich, dass sich die Clearance von Avelumab im Lauf der Zeit verringert: die größte mittlere maximale Reduktion (% Variationskoeffizient [CV%]) im Vergleich zum Ausgangswert bei ver­schie­de­nen Tumortypen betrug et­wa 32,1 % (CV 36,2 %).

Die Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen von Avelumab wurden bei wiederholter Gabe von 10 mg/kg alle 2 Wochen nach ca. 4 bis 6 Wochen (2 bis 3 Zyklen) erreicht, und die systemische Akkumulation betrug ungefähr das 1,25fache.

Auf der Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse beträgt die Eliminationshalbwertszeit (t_½) bei der empfohlenen Dosis 6,1 Tage.

Linearität/Nicht‑Linearität

Die Exposition ge­genüber Avelumab nahm innerhalb des Dosisbereichs von 10 mg/kg bis 20 mg/kg alle 2 Wochen dosisproportional zu.

Wurden 10 mg/kg Avelumab in Kombination mit 5 mg Axi­ti­nib an­ge­wendet, blieben die jeweiligen Expositionen ge­genüber Avelumab und Axi­ti­nib im Vergleich zu den einzeln an­ge­wendeten Wirk­stof­fen unverändert. Es gab keine Hinweise dafür, dass im Laufe der Zeit eine klinisch relevante Änderung in der Clearance von Avelumab bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC zu erwarten ist.

Besondere Patientengruppen

Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, PD‑L1-Status, Tumorlast, eine eingeschränkte Nierenfunktion und eine leicht oder mäßig eingeschränkte Le­berfunktion keinen Einfluss auf die systemische Gesamtclearance von Avelumab ausüben.

Die systemische Gesamtclearance nimmt mit dem Körpergewicht zu. Die Exposition im Steady State war bei gewichtskontrollierter Dosierung über einen breiten Bereich von Körpergewichten (30 bis 204 kg) hinweg annähernd einheitlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Avelumab bei Patienten mit leicht (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 60 bis 89 ml/min, Cockcroft‑Gault‑Krea­tinin‑Clearance (CrCL); n = 623) oder mäßig (GFR 30 bis 59 ml/min, n = 320) eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit normaler (GFR ≥ 90 ml/min, n = 671) Nierenfunktion festgestellt.

Avelumab wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 15 bis 29 ml/min) nicht untersucht.

Eingeschränkte Le­berfunktion
In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Avelumab bei Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin zwischen dem 1- bis 1,5fachen der ULN, n = 217) und normaler Le­berfunktion (Bilirubin und AST ≤ ULN, n = 1 388) festgestellt. Eingeschränkte Le­berfunktion war ent­sprechend den Kriterien des National Cancer Institute (NCI) für hepatische Dysfunktion definiert.

Avelumab wurde bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion (Bilirubin zwischen dem 1,5‑ bis 3fachen der ULN) oder stark eingeschränkter Le­berfunktion (Bilirubin > 3faches der ULN) nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche
In Studie MS100070‑0306 wurde die Pharmakokinetik von Avelumab bei 21 Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis 17 Jahren untersucht, die intravenös entweder 10 mg/kg (N = 6) oder 20 mg/kg (N = 15) Avelumab alle 2 Wochen erhielten, bis eine bestätigte Progression auftrat oder es zum Tod oder zu ei­ner unzumutbaren Toxizität kam.

Die pä­di­atrischen PK-Parameter und die ent­sprechenden PK-Profile aller Patienten wurden auf Grundlage der Dosierung bewertet und nach Körpergewicht stratifiziert.

Die Exposition der pä­di­atrischen Patienten, die 20 mg/kg Avelumab erhielten, war ähnlich oder höher als diejenige, die bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurde, die 10 mg/kg oder 800 mg Avelumab erhielten. Bei pä­di­atrischen Patienten, die 10 mg/kg Avelumab erhielten, war die Exposition geringer im Vergleich zu der bei Erwachsenen.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Toxizitätsstudien an Cynomolgus‑Affen, in denen 20, 60 oder 140 mg/kg Avelumab intravenös einmal wöchentlich für einen Monat und für drei Monate, gefolgt von ei­ner zweimonatigen Erholungsphase nach der dreimonatigen Be­handlungsphase, verabreicht wurde, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Im Gehirn und Rückenmark von Affen, die 3 Monate lang mit ≥ 20 mg/kg Avelumab behandelt wurden, waren perivaskuläre Infiltrate mononuklearer Zel­len zu beobachten. Obwohl keine eindeutige Dosisabhängigkeit festgestellt wurde, kann nicht ausgeschlossen werden, dass dieser Befund mit der Be­handlung mit Avelumab in Zusammenhang steht.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Avelumab nicht durchgeführt. Es wird vermutet, dass der PD‑1/PD‑L1‑Signalweg daran beteiligt ist, während der Schwangerschaft die Immuntoleranz ge­gen den Fötus aufrechtzuerhalten. Es wurde gezeigt, dass eine Blockade der PD‑L1‑Signalübertragung in Tiermodellen mit trächtigen Mäusen zu ei­ner Störung der Toleranz ge­gen den Fötus und erhöhten fe­talen Verlusten führt. Diese Befunde weisen auf das potentielle Risiko hin, dass die Ver­ab­rei­chung von Avelumab während der Schwangerschaft zu ei­ner Schädigung des Fötus einschließlich ver­mehrter Aborte und Totgeburten führen könnte.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials und der Genotoxizität von Avelumab durchgeführt.

Fertilitätsstudien wurden mit Avelumab nicht durchgeführt. In ei­ner einmonatigen und ei­ner dreimonatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Affen wurden keine bedeutsamen Wirkungen auf die weib­li­chen Fortpflanzungsor­gane be­ob­ach­tet. Da viele der männlichen Affen in diesen Studien sexuell unreif waren, sind keine expliziten Schlussfolgerungen zu den Effekten auf die männlichen Fortpflanzungsor­gane möglich.

Man­ni­tol (E 421)
Es­sig­säu­re 99 %
Poly­sor­bat 20 (E 432)
Na­tri­um­hy­dro­xid
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre

Nach Anbruch

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel nach Anbruch sofort verdünnt und infundiert werden.

Nach Zu­be­reitung der Infusion

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität der verdünnten Lösung ist wie folgt nachgewiesen:

Wenn durch die Verdünnungsmethode eine mikrobielle Kontamination nicht ausgeschlossen ist, sollte die verdünnte Lösung aus mikrobiologischer Sicht sofort infundiert werden. Falls die Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeit und -bedingungen vor der Anwendung in der Ve­rantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

10 ml Konzentrat in ei­ner Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Halobu­tylgummistopfen und ei­ner Alu­mi­ni­umversiegelung mit abnehmbarem Schnappdeckel aus Kunststoff.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Bavencio ist kompatibel mit Infusionsbeuteln aus Poly­ethy­len, Polypropylen und Ethy­len­vi­nyl­ace­tat, Glasflaschen, Infusionssets aus Poly­vi­nyl­chlo­rid und Inline-Filtern mit Polyethersul­fon-Mem­bra­nen mit ei­ner Porengröße von 0,2 Mikrometern.

Hinweise zur Handhabung

Die Zu­be­reitung der Infusionslösung ist unter aseptischen Bedingungen durchzuführen.

• Die Durchstechflasche ist ei­ner Sichtprüfung auf Schwebstoffe und Verfärbung zu unterziehen. Bavencio ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lö­sung. Wenn die Lö­sung trübe oder verfärbt erscheint oder Schwebstoffe enthält, ist die Durchstechflasche zu verwerfen.

• Es ist ein Infusionsbeutel geeigneter Größe (vorzugsweise 250 ml) mit entweder Na­tri­um­chlo­rid‑Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Na­tri­um­chlo­rid‑Infusionslösung 4,5 mg/ml (0,45 %) zu verwenden. Das erforderliche Volumen von Bavencio ist aus der (den) Durchstechflasche(n) zu entnehmen und in den Infusionsbeutel zu geben. Teilweise gebrauchte oder leere Durchstechflaschen sind zu entsorgen.

• Die ver­dünnte Lö­sung ist zu mischen, indem der Beutel vorsichtig umgedreht wird, um Schaumbildung oder eine übermäßige Scherung der Lö­sung zu verhindern.

• Es ist darauf zu achten, dass die Lö­sung klar, farblos und frei von sichtbaren Schwebstoffen ist. Die ver­dünnte Lö­sung ist unmit­telbar nach der Zu­be­reitung anzuwenden.

• Andere Arzneimit­tel dürfen nicht gleichzeitig durch die gleiche intravenöse Leitung verabreicht werden. Die Infusionslösung wird über einen ste­rilen, nicht pyrogenen Inline- oder Zusatzfilter mit geringer Pro­te­inbindung und ei­ner Porengröße von 0,2 Mikrometern wie in Abschnitt 4.2 beschrieben verabreicht.

Nach Ver­ab­rei­chung von Bavencio ist die Leitung entweder mit Na­tri­um­chlo­rid‑Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder mit Na­tri­um­chlo­rid‑Infusionslösung 4,5 mg/ml (0,45 %) zu spülen.

Die ver­dünnte Lö­sung nicht schüt­teln oder einfrieren. Bei Aufbewahrung im Kühlschrank hat die ver­dünnte Lö­sung im Infusionsbeutel vor der Anwendung Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) anzunehmen.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.