CRESEMBA 200 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

CRESEMBA wird an­ge­wendet zur Be­handlung von Patienten ab ei­nem Alter von 1 Jahr mit
• invasiver Aspergillose
• Mukormykose bei Patienten, bei denen eine Be­handlung mit Am­pho­te­ri­cin B nicht ange­mes­sen ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1)

Offizielle Leitlinien über die ange­mes­sene Anwendung von Antimykotika sind zu berücksichtigen.

Dosierung

Bis zur Bestätigung der Er­krankung durch spezifische dia­gnos­tische Tests kann eine frühzeitige gezielte Therapie (präemptiv oder diagnostikgesteuert) eingeleitet werden. Sobald jedoch die Ergebnisse der dia­gnos­tisch­en Untersuchungen vorliegen, sollte die antimykotische Therapie ent­sprechend angepasst werden.

Genaue Angaben zu Dosis­emp­fehl­ung­en enthält die folgende Tabelle:

Tabelle 1 Dosierungssempfehlungen

Pro einzelner Aufsättigungs- oder täglicher Erhaltungsdosis dürfen bei Kindern und Jugendlichen höchstens 200 mg Isavuconazol an­ge­wendet werden.

Die Dauer der Be­handlung sollte ent­sprechend dem klinischen Ansprechen bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Für langfristige Be­handlungen über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten sollte eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.3).

Umstellung auf Isavuconazol zum Einnehmen
CRESEMBA ist erhältlich als Hartkapseln mit je 100 mg und 40 mg Isavuconazol. Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (98 %; siehe Abschnitt 5.2) ist eine Umstellung zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform möglich, wenn dies klinisch indiziert ist. Ausführliche Dosierungsempfehlungen sind im Abschnitt 4.2 der Fachinformation von CRESEMBA 40 mg und 100 mg Hartkapseln enthalten.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich; die klinischen Daten zu älteren Patienten sind allerdings begrenzt.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei erwachsenen Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung einschließlich Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Für Kinder und Jugendliche mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden, da keine relevanten Daten vorliegen.

Le­berfunktionsstörung
Bei erwachsenen Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A und B) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei erwachsenen Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) wurde Isavuconazol nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimit­tels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der po­ten­zielle Nutzen ge­genüber den Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Für Kinder und Jugendliche mit Le­berfunktionsstörung kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden, da keine relevanten Daten vorliegen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Isavuconazol bei Kindern und Jugendlichen unter 1 Jahr ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Vorsichtsmaßnahmen vor/ bei der Handhabung bzw. vor/ während der Anwendung des Arzneimit­tels
Um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu reduzieren, muss CRESEMBA vor der Anwendung rekonstituiert und anschließend weiter ver­dünnt werden, um eine Kon­zen­tra­tion zu erhalten, die ei­nem Bereich von ca. 0,4 bis 0,8 mg/ml Isavuconazol ent­spricht. Die Infusionsdauer sollte mindestens 1 Stunde betragen. Höhere Kon­zen­tra­tio­nen sollten vermieden werden, da diese zu lokalen Rei­zun­gen an der Infusionsstelle führen kön­nen. Die Infusion muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter mit Mikroporenmembran aus Polyethersul­fon (PES) mit ei­ner Porengröße von 0,2 μm bis 1,2 μm an­ge­wendet werden. CRESEMBA darf ausschließlich als intravenöse Infusion an­ge­wendet werden.

Genaue Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung von CRESEMBA vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Gleichzeitige Anwendung mit Ke­to­con­azol (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit hoch‑dosiertem Ri­to­na­vir (> 200 mg alle 12 Stunden; siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, Rifabutin, Car­bama­ze­pin, lang wirkenden Barbituraten (z. B. Phe­no­bar­bi­tal), Phe­ny­toin und Jo­han­nis­kraut, sowie mit mäßig starken CYP3A4/5-Induktoren wie z. B. Efa­vi­renz, Nafcillin und Etra­vi­rin (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit familiärem Short-QT-Syn­drom (siehe Abschnitt 4.4).

Über­emp­find­lich­keit

Bei Über­emp­find­lich­keit ge­gen Isavuconazol kön­nen Nebenwirkungen wie ana­phy­laktische Reaktion, Hypotonie, respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Arz­nei­mit­tel­ex­an­them, Pruritus und Ausschlag auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle ei­ner ana­phy­laktischen Reaktion sollte Isavuconazol unverzüglich abgesetzt und eine geeignete me­di­zinische Be­handlung eingeleitet werden.

Isavuconazol darf bei Patienten mit ei­ner Über­emp­find­lich­keit ge­gen andere Azol-Antimykotika nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Infusionsreaktionen

Über Infusionsreaktionen wie z. B. Hypotonie, Dyspnoe, Schwindel, Par­äs­the­sien, Übelkeit und Kopf­schmerzen während der intravenösen Anwendung von Isavuconazol wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn derartige Reaktionen auftreten, muss die Infusion abgebrochen werden.

Schwere Hautreaktionen

Es wurde über schwere Hautreaktionen, wie z. B. Stevens-Johnson-Syn­drom, während der Be­handlung mit Azol-Antimykotika berichtet. Wenn bei ei­nem Patienten schwere Hautreaktionen auftreten, muss CRESEMBA abgesetzt werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Verkürzung des QT-Intervalls
Isavuconazol ist bei Patienten mit familiärem Short-QT-Syn­drom kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Bei ei­ner QT-Studie an gesunden menschlichen Probanden führte Isavuconazol zu ei­ner kon­zentrationsabhängigen Verkürzung des QTc-Intervalls. Bei Anwendung des 200-mg-Dosierungsschemas betrug die Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (Least Squares Mean; LSM) zu Placebo 13,1 ms 2 Stunden nach Gabe der Dosis [90-%-KI: 17,1; 9,1 ms]. Eine Steigerung der Dosis auf 600 mg führte zu ei­ner LSM-Differenz zu Placebo von 24,6 ms 2 Stunden nach Gabe der Dosis [90-%-KI: 28,7; 20,4 ms].

Es ist Vorsicht geboten, wenn Patienten, die andere Arzneimit­tel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verkürzen (wie z. B. Ru­fin­amid), Isavuconazol verschrieben werden soll.

Erhöhte Le­ber­trans­ami­na­sen und He­pa­ti­tis

In klinischen Studien wurde über erhöhte Le­ber­trans­ami­na­sen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Erhöhungen der Le­ber­trans­ami­na­sen haben nur in seltenen Fällen ein Absetzen von Isavuconazol erforderlich gemacht. Je nach klinischer Indikation ist eine Überwachung der Le­ber­enzyme in Erwägung zu ziehen. Im Zusammenhang mit Azol-Antimykotika einschließlich Isavuconazol wurde über He­pa­ti­tis berichtet.

Schwere Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) wurde Isavuconazol nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimit­tels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der po­ten­zielle Nutzen ge­genüber den Risiken überwiegt. Diese Patienten sollten hinsichtlich ei­ner möglichen Arzneimit­teltoxizität sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimit­teln

CYP3A4/5-In­hi­bi­toren
Ke­to­con­azol ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Anwendung des starken CYP3A4-In­hi­bi­tors Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir wurde ein Anstieg der Isavuconazol-Exposition auf das Doppelte be­ob­ach­tet. Für andere starke CYP3A4/5-In­hi­bi­toren ist eine weni­ger starke Wirkung zu erwarten. Zwar ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4/5-In­hi­bi­toren keine Dosis­an­pas­sung von Isavuconazol notwendig, jedoch ist Vorsicht geboten, da verstärkt Nebenwirkungen auftreten kön­nen (siehe Abschnitt 4.5).

CYP3A4/5-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung mit schwachen CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Apre­pi­tant, Pred­ni­son und Pio­gli­ta­zon, kann zu ei­nem leichten bis mäßigen Absinken der Isavuconazol-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma führen; eine gleichzeitige Anwendung mit schwachen CYP3A4/5-Induktoren sollte vermieden werden, sofern der po­ten­zielle Nutzen nicht ge­genüber den Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

CYP3A4/5-Substrate einschließlich Immunsuppressiva
Isavuconazol kann als mit­telstarker In­hi­bi­tor von CYP3A4/5 betrachtet werden und die systemische Exposition ge­genüber Arzneimit­teln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Isavuconazol erhöht sein. Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol mit CYP3A4-Substraten, wie z. B. den Immunsuppressiva Ta­cro­li­mus, Si­ro­li­mus oder Ci­clo­spo­rin, kann die systemische Exposition ge­genüber diesen Arzneimit­teln erhöhen. Eine ange­mes­sene Arzneimit­telspiegelkontrolle und Dosis­an­pas­sung ist unter Umständen bei gleichzeitiger Anwendung notwendig (siehe Abschnitt 4.5).

CYP2B6-Substrate
Isavuconazol ist ein CYP2B6-Induktor. Die systemische Exposition ge­genüber Arzneimit­teln, die durch CYP2B6 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Isavuconazol verringert sein. Daher ist Vorsicht geboten, wenn CYP2B6-Substrate, insbesondere Arzneimit­tel mit geringer therapeutischer Breite wie z. B. Cy­clo­phos­pha­mid, gleichzeitig mit Isavuconazol an­ge­wendet werden. Die Anwendung des CYP2B6-Substrats Efa­vi­renz zusammen mit Isavuconazol ist kon­tra­in­di­ziert, da Efa­vi­renz ein mit­telstarker Induktor von CYP3A4/5 ist (siehe Abschnitt 4.3).

P-gp-Substrate
Isavuconazol kann die Exposition ge­genüber Arzneimit­teln, bei denen es sich um P-gp-Substrate handelt, erhöhen. Eine Dosis­an­pas­sung von Arzneimit­teln, bei denen es sich um P-gp-Substrate handelt, insbesondere bei Arzneimit­teln mit geringer therapeutischer Breite wie z. B. Di­go­xin, Colchicin und Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat ist unter Umständen erforderlich, wenn diese gleichzeitig mit Isavuconazol an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Beschränkung der klinischen Daten

Die klinischen Daten über die Anwendung von Isavuconazol zur Be­handlung der Mukormykose sind be­schränkt auf eine prospektive, nicht kontrollierte klinische Studie mit 37 erwachsenen Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher Mukormykose, die Isavuconazol entweder als primäre Be­handlung erhalten haben oder weil andere Be­handlungen ge­gen Pilz­in­fek­tio­nen (vorwiegend Am­pho­te­ri­cin B) nicht ange­mes­sen waren.
Für einzelne Mu­corales-Arten gibt es nur sehr wenige (d. h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten) be­schränkte klinische Wirk­samkeitsdaten (siehe Abschnitt 5.1). Daten zur Emp­find­lichkeit sind nur für eine kleine Untergruppe der Fälle verfügbar. Diese Daten zeigen, dass die Isavuconazol-Kon­zen­tra­tio­nen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, zwischen den einzelnen Genera/ Spezies der Ordnung Mu­corales sehr stark schwanken und generell höher liegen als die Hemmkon­zentrationen für As­per­gil­lus-Arten. Zu beachten ist, dass keine Dosisfindungsstudien zur Mukormykose durchgeführt wurden und die Patienten die zur Be­handlung der invasiven Aspergillose an­ge­wendeten Isavuconazol-Dosierungen erhielten.

Arzneimit­tel, die die Pharmakokinetik von Isavuconazol möglicherweise beeinflussen

Isavuconazol ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5 (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die In­hi­bi­toren von CYP3A4 und/ oder CYP3A5 sind, kann zu ei­ner Erhöhung der Plasmakon­zentrationen von Isavuconazol führen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die Induktoren von CYP3A4 und/ oder CYP3A5 sind, kann zu ei­ner Verringerung der Plasmakon­zentrationen von Isavuconazol führen.

Arzneimit­tel, die CYP3A4/5 hemmen

Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol mit dem starken CYP3A4/5-In­hi­bi­tor Ke­to­con­azol ist kon­tra­in­di­ziert, da dieses Arzneimit­tel die Plasmakon­zentrationen von Isavuconazol signifikant erhöhen kön­nen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Bei Anwendung des starken CYP3A4-In­hi­bi­tors Lo­pi­na­vir/ Ri­to­na­vir wurde ein Anstieg der Isavuconazol-Exposition auf das Doppelte be­ob­ach­tet. Bei anderen starken CYP3A4-In­hi­bi­toren wie Clari­thro­mycin, Indinavir und Sa­qui­na­vir ist je nach Inhibitionspotenz eine weni­ger starke Wirkung zu erwarten. Zwar ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4/5-In­hi­bi­toren keine Dosis­an­pas­sung von Isavuconazol notwendig, jedoch ist Vorsicht geboten, da verstärkt Nebenwirkungen auftreten kön­nen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei mit­telstarken bis schwachen CYP3A4/5-In­hi­bi­toren ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig.

Arzneimit­tel, die CYP3A4/5 induzieren

Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, Rifabutin, Car­bama­ze­pin, lang wirkenden Barbituraten (z. B. Phe­no­bar­bi­tal), Phe­ny­toin und Jo­han­nis­kraut sowie mit mäßigen CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Efa­vi­renz, Nafcillin und Etra­vi­rin, ist kon­tra­in­di­ziert, da diese Arzneimit­tel die Plasmakon­zentrationen von Isavuconazol signifikant verringern kön­nen (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung mit schwachen CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Apre­pi­tant, Pred­ni­son und Pio­gli­ta­zon, kann zu ei­nem leichten bis mäßigen Absinken der Isavuconazol-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma führen; eine gleichzeitige Anwendung mit schwachen CYP3A4/5-Induktoren sollte vermieden werden, sofern der po­ten­zielle Nutzen nicht ge­genüber den Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mit hoch dosiertem Ri­to­na­vir (> 200 mg zweimal täglich) ist kon­tra­in­di­ziert, da Ri­to­na­vir in hohen Dosierungen CYP3A4/5 induzieren und die Plasmakon­zentrationen von Isavuconazol verringern kann (siehe Abschnitt 4.3).

Mögliche Beeinflussung der Exposition ge­genüber anderen Arzneimit­teln durch Isavuconazol

Durch CYP3A4/5 metabolisierte Arzneimit­tel

Isavuconazol ist ein mit­telstarker CYP3A4/5-In­hi­bi­tor. Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimit­teln, bei denen es sich um Substrate von CYP3A4/5 handelt, kann zu erhöhten Plasmakon­zentrationen dieser Arzneimit­tel führen.

Über CYP2B6 metabolisierte Arzneimit­tel

Isavuconazol ist ein schwacher CYP2B6-Induktor. Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol kann zu nied­ri­geren Kon­zen­tra­tio­nen von CYP2B6-Substraten im Plasma führen.

Arzneimit­tel, die über P-gp im Darm transportiert werden

Isavuconazol ist ein schwacher In­hi­bi­tor von P-Glykoprotein (P-gp). Eine gleichzeitige Anwendung mit Isavuconazol kann zu erhöhten Plasmakon­zentrationen von P-gp-Substraten führen.

Arzneimit­tel, die über BCRP transportiert werden

Isavuconazol ist in vitro ein In­hi­bi­tor von BCRP und die Plasmakon­zentrationen von BCRP-Substraten kön­nen daher erhöht sein. Bei gleichzeitiger Gabe von Isavuconazol mit BCRP-Substraten ist Vorsicht geboten.

Renal über Transportproteine ausgeschiedene Arzneimit­tel

Isavuconazol ist ein schwacher In­hi­bi­tor des or­ganischen Katio­nen­trans­por­ters OCT2. Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimit­teln, bei denen es sich um Substrate von OCT2 handelt, kann zu erhöhten Plasmakon­zentrationen dieser Arzneimit­tel führen.

Substrate von Uridindiphos­phat-Glucuronosyltransferasen (UGT)

Isavuconazol ist ein schwacher UGT-In­hi­bi­tor. Die gleichzeitige Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimit­teln, bei denen es sich um Substrate von UGT handelt, kann zu leicht erhöhten Plasmakon­zentrationen dieser Arzneimit­tel führen.

Wechselwirkungstabelle

Wechselwirkungen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in Tabelle 2 aufgelistet (Erhöhungen sind mit „↑“, Verringerungen mit „↓“ gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Studien bei Erwachsenen mit der empfohlenen Isavuconazol-Dosierung durchgeführt.

Tabelle 2 Wechselwirkungen

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von CRESEMBA bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

CRESEMBA darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, es liegt eine schwere oder möglicherweise le­bens­be­droh­li­ch­en Pilz­in­fektion vor. In diesem Fall kann Isavuconazol an­ge­wendet werden, wenn der erwartete Nutzen ge­genüber den möglichen Risiken für den Fetus überwiegt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

CRESEMBA wird für Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine Empfängnisverhütungsmethoden anwenden, nicht empfohlen.

Stillzeit

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Isavuconazol/ Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Be­handlung mit CRESEMBA unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Isavuconazol auf die Fertilität beim Men­schen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Beeinträchtigung der Fertilität bei männlichen oder weib­li­chen Ratten gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Isavuconazol verfügt über ein mäßiges Potenzial zur Beeinflussung der Verkehrstüchtigkeit und der Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten es vermeiden, am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, wenn folgende Symptome auftreten: Verwirrungszustände, Som­no­lenz, Synkope und/oder Schwindel.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen bei Erwachsenen waren erhöhte Werte in Tests der Le­berchemie (7,9 %), Übelkeit (7,4 %), Erbrechen (5,5 %), Dyspnoe (3,2 %), Abdominalschmerzen (2,7 %), Diarrhoe (2,7 %), Reaktionen an der In­jektionsstelle (2,2 %), Kopf­schmerzen (2,0 %), Hypokaliämie (1,7 %) und Ausschlag (1,7 %).

Jene Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen am häufigsten zum permanenten Absetzen der Isavuconazol-Be­handlung führten, waren Verwirrungszustand (0,7 %), aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen (0,7 %), erhöhte Bilirubinwerte im Blut (0,5 %), Konvulsion (0,5 %), Dyspnoe (0,5 %), Epilepsie (0,5 %), respiratorische Insuffizienz (0,5 %) und Erbrechen (0,5 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 3 sind die im Zusammenhang mit der Anwendung von Isavuconazol zur Be­handlung von invasiven Pilz­in­fek­tio­nen bei Erwachsenen auftretenden Nebenwirkungen nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgelistet.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 3 Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemor­ganklasse und Häufigkeit

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Der Begriff „Delirium“ beinhaltet auch Reaktionen ei­nes Verwirrungszustandes.
„Erhöhte Le­berwerte“ beinhaltet erhöhte Ala­nin-Amino­trans­ferase, erhöhte Aspartat-Amino­trans­ferase, erhöhte alkalische Phos­phatase im Blut, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte Laktatde­hy­dro­ge­nase im Blut, erhöhte Gam­ma-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se, erhöhte Le­ber­enzyme, anomale Le­berfunktion, Hyper­bili­rubin­ämie, anomale Le­berfunktionstests und erhöhte Transaminasen.

Auswirkungen auf Laborwerte

In ei­ner dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten klinischen Studie mit 516 Patienten mit invasiver, durch As­per­gil­lus-Arten oder andere Fusarien ausgelöster Pilz­in­fektion wurden bei 4,4 % der Patienten, die Isavuconazol erhielten, auf mehr als das 3-Fache des oberen Normgrenzwerts (> 3 x ULN) erhöhte Le­ber­trans­ami­na­sen (Ala­nin-Amino­trans­ferase oder Aspartat-Amino­trans­ferase) gemeldet. Bei 1,2 % der Patienten, die Isavuconazol erhielten, traten deutlich erhöhte Le­ber­trans­ami­na­sen-Werte von > 10 x ULN auf.

Kinder und Jugendliche

Die klinische Sicherheit von Isavuconazol wurde bei 77 Kindern und Jugendlichen untersucht, die mindestens eine Dosis Isavuconazol intravenös oder oral erhielten. Dazu gehörten 46 Kinder und Jugendliche, die Isavuconazol als Einzeldosis und außerdem andere Antimykotika zur Prophylaxe erhielten, und 31 Patienten mit ei­ner vermuteten oder bestätigten invasiven Aspergillose oder Mukormykose, die bis zu 181 Tage lang mit Isavuconazol als primäre Therapie behandelt wurden. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Isavuconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Symptome

In ei­ner QT-Studie traten bei Isavuconazol-Dosierungen, die über der therapeutischen Dosis lagen (ent­sprechend 600 mg Isavuconazol/Tag), im Vergleich zur Dosisgruppe mit therapeutischer Dosierung (ent­sprechend 200 mg Isavuconazol/Tag) unter anderem folgende Symptome häufiger auf: Kopf­schmerzen, Schwindel, Par­äs­the­sien, Som­no­lenz, Auf­merk­sam­keits­stö­run­gen, Ge­schmacks­störungen, Mundtro­ckenheit, Diarrhö, orale Hypästhesie, Erbrechen, Hit­ze­wal­lun­gen, Angst, Ruhelosigkeit, Palpitationen, Tachykardie, Photophobie und Ar­thral­gie.

Be­handlung ei­ner Überdosierung

Isavuconazol wird durch eine Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert. Es gibt kein spezifisches Antidot für Isavuconazol. Im Falle ei­ner Überdosierung sollte eine unterstützende Be­handlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol- und Tetrazol-Derivat, ATC-Code: J02AC05.

Wirkmechanismus

Isavuconazol ist die aktive Substanz, die sich nach oraler oder intravenöser Anwendung aus Isavuconazoniumsul­fat bildet (siehe Abschnitt 5.2).

Isavuconazol übt eine fungizide Wirkung aus, indem es durch Inhibition des Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyms Lanosterol-14-alpha-Deme­thylase, welches für die Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol verantwortlich ist, die Synthese von Ergosterol, ei­nem es­sen­zi­el­len Be­stand­teil der Zellmembran von Pil­zen, blo­ckiert. Dies führt zu ei­ner Anreicherung von me­thy­lierten Sterolvorstufen und zu ei­nem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch die Struktur und Funktion der Zellmembran der Pilze geschwächt wird.

Mikrobiologie

In Tiermodellen zur disseminierten und pulmonalen Aspergillose ist der für die Wirk­samkeit entscheidende pharmakodynamische (PD-)Index die Exposition dividiert durch die minimale Hemmkon­zentration (MHK) (AUC/MHK).
Für die ver­schie­de­nen Arten (As­per­gil­lus und Mu­corales) zeigte sich keine eindeutige Korrelation zwischen der MHK in vitro und dem klinischen Ansprechen.

Die für eine Hemmung von As­per­gil­lus-Arten und Genera/ Spezies der Ordnung Mu­corales erforderlichen Isavuconazol-Kon­zen­tra­tio­nen waren in vitro sehr unterschiedlich. Generell liegen die für eine Hemmung von Mu­corales erforderlichen Isavuconazol-Kon­zen­tra­tio­nen über denen, die für die Hemmung der meisten As­per­gil­lus-Arten erforderlich sind.

Die klinische Wirk­samkeit konnte für die folgenden As­per­gil­lus-Arten gezeigt werden: As­per­gil­lus fumigatus, A. flavus, A. ni­ger und A. terreus (Näheres siehe unten).

Resistenzmechanismen

Eine re­du­zierte Emp­find­lichkeit ge­genüber Triazol-Antimykotika trat bei Mutationen der cyp51A- und cyp51B-Gene von Pil­zen auf, die für das Zielprotein Lanosterol-14-alpha-Deme­thylase codieren, welches an der Biosynthese von Ergosterol beteiligt ist. Es wurde über Pilzstämme mit re­du­zierter Emp­find­lichkeit in vitro ge­genüber Isavuconazol berichtet und eine Kreuzresistenz mit Vo­ri­co­na­zol und anderen Triazol-Antimykotika kann nicht ausgeschlossen werden.

Tabelle 4 EUCAST-Grenzwerte

Derzeit liegen keine aus­rei­chen­den Daten zur Festlegung klinischer Grenzwerte für die anderen As­per­gil­lus-Arten vor.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Be­handlung der invasiven Aspergillose
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Isavuconazol für die Be­handlung von erwachsenen Patienten mit invasiver Aspergillose wurde in ei­ner dop­pel­blinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit invasiver Pilz­in­fektion untersucht, die durch As­per­gil­lus-Arten oder andere Fusarien verursacht wurde. In der Intent-to-Treat (ITT)-Population erhielten 258 Patienten Isavuconazol und 258 Patienten Vo­ri­co­na­zol. Isavuconazol wurde in den ersten 48 Stunden alle 8 Stunden intravenös an­ge­wendet (ent­sprechend 200 mg Isavuconazol), gefolgt von ei­ner einmal täglichen intravenösen oder oralen Be­handlung (ent­sprechend 200 mg Isavuconazol). Die maximale Be­hand­lungs­dauer gemäß Prüfplan betrug 84 Tage. Die mediane Be­hand­lungs­dauer betrug 45 Tage.

Das allgemeine Ansprechen zum Be­handlungsende (End of Treatment, EOT) in der myITT-Population (Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kul­tur- oder Ga­lac­to­man­nan-Tests – gesicherter bzw. vermuteter invasiver Aspergillose) wurde durch ein unabhängiges und verblindetes Datenüberprüfungskomitee untersucht. Die myITT-Population umfasste 123 Patienten, die Isavuconazol erhielten, und 108 Patienten, die Vo­ri­co­na­zol erhielten. Das allgemeine Ansprechen in dieser Population lag bei n = 43 (35 %) für Isavuconazol und n = 42 (38,9 %) für Vo­ri­co­na­zol. Der bereinigte Be­handlungsunterschied (Vo­ri­co­na­zol-Isavuconazol) betrug 4,0 % (95 %-Konfidenzintervall: −7,9; 15,9).

Die Gesamtsterblichkeit betrug in dieser Population an Tag 42 18,7 % für Isavuconazol und 22,2 % für Vo­ri­co­na­zol. Der bereinigte Be­handlungsunterschied (Vo­ri­co­na­zol-Isavuconazol) betrug −2,7 % (95 %-Konfidenzintervall: −12,9; 7,5).

Be­handlung der Mukormykose
In ei­ner unverblindeten, un­kon­trol­lier­ten Studie erhielten 37 erwachsene Patienten mit gesicherter bzw. vermuteter Mukormykose Isavuconazol im Rahmen desselben Dosierungsschemas, wie es bei der Aspergillose an­ge­wendet wird (siehe Abschnitt 4.4). Die mediane Be­hand­lungs­dauer betrug 84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormykose-Patienten und 102 Tage für die 21 Patienten, die bisher keine Be­handlung ihrer Mukormykose erhalten hatten. Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose gemäß Definition des unabhängigen Datenüberprüfungskomitees (Data Review Comitee, DRC) betrug die Gesamtmortalität an Tag 84 43,2 % (16/37) in der allgemeinen Patientenpopulation, 42,9 % (9/21) bei Mukormykose-Patienten, die Isavuconazol als primäre Be­handlung erhielten, sowie 43,8 % (7/16) bei Mukormykose-Patienten, die Isavuconazol erhielten und ge­genüber ei­ner vorherigen Be­handlung mit Antimykotika refraktär waren oder diese nicht vertrugen (haupt­säch­lich auf Am­pho­te­ri­cin B‑basierende Be­handlungen). Die vom DRC‑beurteilte Gesamterfolgsrate zum Ende der Be­handlung (EOT) lag bei 11/35 (31,4 %), wobei 5 Patienten als vollständig geheilt und 6 Patienten als teil­weise geheilt betrachtet wurden. Bei wei­te­ren 10/35 Patienten (28,6 %) wurde ein stabiles Ansprechen be­ob­ach­tet. Bei 9 Patienten mit durch Rhi­zo­pus spp. verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei 5 Patienten mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen be­ob­ach­tet werden. Die klinischen Daten zu anderen Arten sind sehr begrenzt (Lichtheimia spp. n = 2, Cunninghamella spp. n = 1, Actinomucor elegans n = 1).

Kinder und Jugendliche

Die klinische Sicherheit von Isavuconazol wurde bei 77 Kindern und Jugendlichen untersucht, die mindestens eine Dosis Isavuconazol intravenös oder oral erhielten, einschließlich 31 Kinder und Jugendliche, die Isavuconazol in ei­ner klinischen Studie zur Be­handlung ei­ner invasiven Aspergillose oder Mukormykose erhielten. Isavuconazol war bei den für die Be­handlung ei­ner invasiven Aspergillose oder ei­ner Mukormykose vorgesehenen Be­hand­lungs­dauern sicher und gut verträglich.

Isavuconazoniumsul­fat ist ein was­ser­lös­liches Prodrug, das als intravenöse Infusion oder oral in Form von Hartkapseln an­ge­wendet werden kann. Nach der Anwendung wird Isavuconazoniumsul­fat schnell über Plasmaesterasen zur aktiven Substanz Isavuconazol hy­dro­li­siert; die Plasmakon­zentrationen des Prodrugs sind sehr gering und nur für kurze Zeit nach der intravenösen Anwendung nachweisbar.

Resorption

Nach Einnahme von CRESEMBA bei gesunden erwachsenen Probanden wird die aktive Substanz Isavuconazol resorbiert und erreicht ca. 2 bis 3 Stunden nach einfacher und mehr­facher Gabe die maximalen Plasmakon­zentrationen (C_max) (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5 Pharmakokinetische Parameter von Isavuconazol im Fließgleichgewicht nach Einnahme von CRESEMBA durch gesunde Erwachsene

Wie in der nachstehenden Tabelle 6 gezeigt, beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Isavuconazol nach oraler Anwendung ei­ner Einzeldosis CRESEMBA 98 %. Basierend auf diesen Ergebnissen sind die intravenöse und die orale Gabe untereinander austauschbar.

Tabelle 6 Pharmakokinetischer Vergleich zwischen oraler und intravenöser Gabe (Mittelwert) bei Erwachsenen

Einfluss von Nahrung auf die Resorption
Die Einnahme von CRESEMBA ent­sprechend 400 mg Isavuconazol zusammen mit ei­ner fettreichen Mahlzeit führte zu ei­ner Reduzierung der C_max von Isavuconazol um 9 % und zu ei­ner Erhöhung der AUC um 9 %. CRESEMBA kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Isavuconazol wird extensiv verteilt, mit ei­nem durchschnittlichen Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht (V_ss) von ca. 450 l. Isavuconazol bindet stark (> 99 %) an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne, und zwar überwiegend an Al­bu­min.

Biotransformation

In-vitro-/ In-vivo-Studien legen nahe, dass CYP3A4, CYP3A5 und demnach Uridindiphos­phat-Glucuronosyltransferasen (UGT) am Metabolismus von Isavuconazol beteiligt sind.

Nach Gabe von Einzeldosen von [Cyano-‑¹⁴C]-Isavuconazonium und [Pyridinyl­methyl-‑¹⁴C]-Isavuconazoniumsul­fat beim Men­schen wurden zusätzlich zur aktiven Substanz (Isavuconazol) und dem inaktiven Spaltpro­dukt einige Nebenmetaboliten identifiziert. Außer der aktiven Substanz Isavuconazol wurde kein einzelner Metabolit mit ei­ner AUC > 10 % des gesamten radioaktiv markierten Materials be­ob­ach­tet.

Elimination

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Isavuconazoniumsul­fat bei gesunden Probanden wurden im Durchschnitt 46,1 % der radioaktiven Dosis in den Faeces und 45,5 % im Urin wiedergefunden.

Die renale Ausscheidung von intaktem Isavuconazol betrug weni­ger als 1 % der an­ge­wendeten Dosis.

Das inaktive Spaltpro­dukt wird haupt­säch­lich über den Stoffwechsel und die darauffolgende renale Ausscheidung der Metaboliten eliminiert.

Linearität/ Nicht-Linearität

Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass sich die Pharmakokinetik von Isavuconazol bis zu ei­ner Dosis von 600 mg pro Tag dosisproportional verhält.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Die Dosierungsschemata für Kinder und Jugendliche wurden anhand ei­nes populationspharmakokinetischen (popPK) Modells bestätigt, das anhand von Daten aus drei klinischen Studien (n = 97) entwickelt wurde. Dazu gehörten zwei klinische Studien (n = 73) mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis < 18 Jahren, von denen 31 Isavuconazol zur Be­handlung von invasiver Aspergillose oder Mukormykose erhielten.

Die vorhergesagten Expositionen ge­genüber Isavuconazol für Kinder und Jugendliche im Fließgleichgewicht basierend auf ver­schie­de­nen Altersgruppen, Gewicht, Art der Anwendung und Dosis sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7 AUC-Werte (h•mg/l) für Isavuconazol im Fließgleichgewicht nach Altersgruppe, Gewicht, Art der Anwendung und Dosis

Die vorhergesagten Expositionen für Kinder und Jugendliche waren, unabhängig von der Art der Anwendung und der Altersgruppe, vergleichbar mit den Expositionen im Fließgleichgewicht (AUCss) in ei­ner klinischen Studie mit erwachsenen Patienten mit durch As­per­gil­lus-Arten oder andere filamentöse Pilze verursachten Infektionen (mittlere AUCss = 101,2 h•mg/l mit Standardabweichung [SD] = 55,9, siehe Tabelle 7).

Die vorhergesagten Expositionen unter dem Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche waren nied­ri­ger als die Expositionen bei Erwachsenen, die täglich mehrere supratherapeutische Dosen mit 600 mg Isavuconazol erhielten (Tabelle 5) und bei denen ver­mehrt Nebenwirkungen auftraten (siehe Abschnitt 4.9).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei erwachsenen Probanden mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurden im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion keine klinisch relevanten Ver­än­de­run­gen hinsichtlich der allgemeinen C_max und AUC von Isavuconazol be­ob­ach­tet. Von den 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien Isavuconazol erhielten, wiesen 79 (20 %) eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von weni­ger als 60 ml/min/1,73 m² auf. Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung einschließlich Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz. Isavuconazol ist nicht ohne Weiteres dialysierbar (siehe Abschnitt 4.2).

Für Kinder und Jugendliche mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berfunktionsstörung
Nachdem bei 32 erwachsenen Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) eine Einzeldosis mit 100 mg Isavuconazol an­ge­wendet wurde, erhöhte sich der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der systemischen Exposition (AUC) im Vergleich zu 32 gesunden Probanden mit normaler Le­berfunktion, die dasselbe Alter und dasselbe Körpergewicht hatten, um 64 % in der Grup­pe mit Child-Pugh-Klassifikation A und um 84 % in der Grup­pe mit Child-Pugh-Klassifikation B. Die mittleren Plasmakon­zentrationen (C_max) waren in der Grup­pe mit Child-Pugh-Klassifikation A um 2 % und in der Grup­pe mit Child-Pugh-Klassifikation B um 30 % geringer. Anhand der populationsspezifischen pharmakokinetischen Auswertung bezüglich Isavuconazol bei gesunden Probanden bzw. bei Patienten mit leichter und mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung konnte gezeigt werden, dass die Populationen mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung eine 40 % bzw. 48 % nied­ri­gere Isavuconazol-Clearance (CL) als die gesunde Population aufwiesen.

Bei erwachsenen Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Bei erwachsenen Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) wurde Isavuconazol nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimit­tels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der po­ten­zielle Nutzen ge­genüber den Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Für Kinder und Jugendliche mit Le­berfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Ratten und Ka­nin­chen wurde Isavuconazol bei systemischen Expositionen unterhalb der therapeutischen Dosis mit ei­nem dosis­ab­hängigen Anstieg der Inzidenz skelettaler Anomalien (überzählige rudimentäre Rippen) bei den Nachkommen in Zusammenhang gebracht. Bei Ratten wurde darüber hinaus ein dosis­ab­hängiger Anstieg der Inzidenz von Verschmelzungen des Jochbogens festgestellt (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Ver­ab­rei­chung von Isavuconazoniumsul­fat an Ratten in ei­ner Dosierung von 90 mg/kg/Tag (et­wa das 1,0-Fache der systemischen Exposition bei der klinischen Erhaltungsdosis von 200 mg Isavuconazol beim Men­schen) während der Trächtigkeit bis zur Entwöhnungsphase zeigte sich eine erhöhte perinatale Mortalität der Rattenjungen. In utero hatte die Exposition ge­genüber der aktiven Substanz, Isavuconazol, keine Auswirkungen auf die Fertilität oder normale Entwicklung der überle­ben­den Rattenjungen.

Nach intravenöser Ver­ab­rei­chung von mit ¹⁴C markiertem Isavuconazoniumsul­fat bei säugenden Ratten wurde radioaktive Markierungssubstanz in der Milch wiedergefunden.

Isavuconazol hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weib­li­chen, mit oralen Dosierungen von bis zu 90 mg/kg/Tag behandelten Ratten (et­wa das 1,0-Fache der systemischen Exposition bei der klinischen Erhaltungsdosis von 200 mg Isavuconazol beim Men­schen).

Isavuconazol weist kein bedeutendes mutagenes oder genotoxisches Potenzial auf. Isavuconazol war in ei­nem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) negativ, in zytotoxischen Kon­zen­tra­tio­nen im Mouse-Lymphoma-Assay mit der Zelllinie L5178Y tk+/– zum Nachweis von Chromosomenaberrationen schwach klastogen und zeigte in ei­nem In-vivo-Mikronukleustest an Ratten keinen biologisch relevanten oder statistisch signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Mikronuklei.

Isavuconazol hat in zweijährigen Studien zur Karzinogenität an Nagern ein kanzerogenes Potenzial gezeigt. Tumore in Le­ber und Schilddrüse werden wahrscheinlich durch einen Nager-spezifischen Mechanismus verursacht, der für Men­schen nicht relevant ist. Bei männlichen Ratten wurden Hautfibrome und Fibrosarkome festgestellt. Der dieser Auswirkung zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt. Bei weib­li­chen Ratten wurden Adenome des Endometri­ums und Uteruskarzinome be­ob­ach­tet, die vermutlich auf hormonelle Störungen zurückzuführen sind. Für diese Wirkungen gibt es keinen Sicherheitsabstand. Eine Relevanz der Bildung von Haut- und Uterustumoren für den Men­schen kann nicht ausgeschlossen werden.

Isavuconazol hemmte den hERG-Ka­li­umkanal und den L-Typ-Cal­ciumkanal mit ei­ner mittleren inhibitorischen Kon­zen­tra­tion (IC₅₀) von 5,82 µM bzw. 6,57 µM (das 34- bzw. 38-Fache der hu­manen nicht proteinge­bun­denen C_max bei der empfohlenen Höchstdosis beim Men­schen). Bei den in vivo an Affen durchgeführten toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe über 39 Wochen wurde bei Dosierungen von bis zu 40 mg/kg/Tag (et­wa das 1,0-Fache der systemischen Exposition bei der klinischen Erhaltungsdosis von 200 mg Isavuconazol beim Men­schen) keine Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit gezeigt.

Studien mit Jungtieren

Bei Ver­ab­rei­chung an junge Ratten zeigte sich für Isavuconazoniumsul­fat ein ähnliches toxikologisches Profil wie bei ausgewachsenen Tieren. Bei jungen Ratten wurde eine behandlungsbedingte Toxizität der Le­ber und Schilddrüse be­ob­ach­tet, die als nagerspezifisch eingestuft wurde. Die Ver­än­de­run­gen werden nicht als klinisch relevant angesehen. Basierend auf dem NOAEL (No-Observed-Adverse-Effect Level) bei jungen Ratten lagen die Sicherheitsabstände für Isavuconazoniumsul­fat bei et­wa dem 0,2- bis 0,5-Fachen der systemischen Exposition bei der klinischen Erhaltungsdosis für Kinder und Jugendliche, ähnlich wie bei erwachsenen Ratten.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental risk assessment [ERA])

Die Beurteilung der Risiken für die Umwelt hat ergeben, dass Isavuconazol ein Risiko für die Lebensgemeinschaft in Oberflächengewässern darstellen kann.

Man­ni­tol (E421)
Schwe­fel­säu­re (zur pH-Anpassung)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

4 Jahre
Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität nach Rekonstitution und Verdünnung wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und für 6 Stunden bei Raumtemperatur belegt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel sofort verwendet werden. Wird die Lö­sung nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor dem Gebrauch in der Ve­rantwortung des Anwenders und dürfen nor­mal­erweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung finden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C).
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Eine 10-ml-Durchstechflasche aus Glas Typ I, mit Gum­mistopfen und Alu­mi­ni­umkappe mit Plastikversiegelung.

Rekonstitution

Eine Durchstechflasche mit dem Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung muss durch Hinzugeben von 5 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke zur Durchstechflasche rekonstituiert werden. Das rekonstituierte Konzentrat enthält 40 mg Isavuconazol pro ml. Die Durchstechflasche muss geschüttelt werden, damit sich das Pul­ver vollständig auflöst. Die rekonstituierte Lö­sung ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Das rekonstituierte Konzentrat muss klar und ohne sichtbare Partikel sein. Es muss vor der Anwendung weiter ver­dünnt werden.

Verdünnung

Erwachsene und Kinder und Jugendliche mit ei­nem Körpergewicht ab 37 kg:

Nach der Rekonstitution muss der gesamte Inhalt des rekonstituierten Kon­zen­trats aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der 250 ml In­jektionslösung – Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9 %) oder Glu­co­se-Lö­sung 50 mg/ml (5 %) – enthält. Die Infusionslösung enthält et­wa 0,8 mg Isavuconazol pro ml.

Kinder und Jugendliche mit ei­nem Körpergewicht unter 37 kg:

Die endgültige Kon­zen­tra­tion der Infusionslösung sollte im Bereich von ca. 0,4 bis 0,8 mg/ml Isavuconazol liegen. Höhere Kon­zen­tra­tio­nen sollten vermieden werden, da diese zu lokalen Rei­zun­gen an der Infusionsstelle führen kön­nen.
Um die endgültige Kon­zen­tra­tion zu erhalten, sollte das ent­sprechende Volumen des rekonstituierten Kon­zen­trats auf der Grundlage der Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 4.2) aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel mit der ent­sprechenden Men­ge Verdünnungsmit­tel gegeben werden.
Das korrekte Volumen des Infusionsbeutels wird wie folgt berechnet:

[Erforderliche Dosis (mg)/Endkon­zentration (mg/ml)] – Volumen des Kon­zen­trats (ml)

Das Konzentrat kann entweder mit Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) In­jektionslösung oder Glu­co­se 50 mg/ml (5 %) In­jektionslösung ver­dünnt werden.

Anwendung

Nach der wei­te­ren Verdünnung des rekonstituierten Kon­zen­trats sind in der ver­dünnten Lö­sung möglicherweise feine, wei­ße bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden, die sich nicht absetzen (diese werden jedoch mithilfe der Inline-Filtration entfernt). Die ver­dünnte Lö­sung sollte vorsichtig durchmischt werden; alterna­tiv kann auch der Beutel gerollt werden, um die Bildung von Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lö­sung sollten vermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter (Porengröße 0,2 μm bis 1,2 μm) aus Polyethersul­fon (PES) gegeben werden. Infusionspumpen kön­nen verwendet werden. Diese müssen vor dem Infusionsset platziert werden. Unabhängig von der Größe des verwendeten Infusionslösungsbehältnisses muss das gesamte Volumen des Behältnisses verabreicht werden, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis an­ge­wendet wird.

Isavuconazol sollte nicht gleichzeitig mit anderen Infusionslösungen über denselben Zugang oder dieselbe Kanüle infundiert werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Wenn möglich sollte die intravenöse Anwendung von Isavuconazol innerhalb von 6 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung bei Raumtemperatur abgeschlossen werden. Wenn dies nicht möglich ist, sollte die Infusionslösung nach der Verdünnung unverzüglich im Kühlschrank aufbewahrt und die Infusion innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen werden. Weitere Informationen zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Ein vorhandener Infusionszugang sollte mit Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9 %) In­jektionslösung oder Glu­co­se 50 mg/ml (5 %) In­jektionslösung durchgespült werden.

Dieses Arzneimit­tel ist zur einmaligen Anwendung bestimmt. Entsorgen Sie angebrochene Durchstechflaschen.

Dieses Arzneimit­tel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.