Hemlibra®

Hemlibra­ wird an­ge­wendet als Routineprophylaxe von Blu­tungs­er­eig­nis­sen bei Patienten mit Hämophilie A (hereditärer Faktor-VIII-Mangel):

• mit Faktor-VIII-Hemmkörpern

• ohne Faktor-VIII-Hemmkörper mit:

  • schwerer Er­krankung (FVIII < 1 %)

  • mit­tel­schwe­rer Er­krankung (FVIII ≥ 1 % und ≤ 5 %) mit schwerem Blutungsphänotyp.

Hemlibra­ kann bei allen Altersgruppen an­ge­wendet werden.

Die Be­handlung sollte unter der Aufsicht ei­nes Arztes, der in der Be­handlung von Hämophilie und/oder Blu­tungs­störungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die Be­handlung mit Bypassing-Präparaten (einschließlich Routine-Prophylaxe), wie z. B. mit ak­ti­viertem Pro­throm­bin­kom­plex-Konzentrat (aPCC) und mit re­kom­bi­nan­tem ak­ti­viertem hu­manem Faktor VII (rFVIIa), sollte am Tag vor dem Beginn der Therapie mit Hemlibra­ abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Faktor-VIII-Prophylaxe (FVIII-Prophylaxe) kann über die ersten 7 Tage der Be­handlung mit Hemlibra­ fortgesetzt werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen (Initialdosis), gefolgt von ei­ner Erhaltungsdosis ab Woche 5 von entweder 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kg alle zwei Wochen oder 6 mg/kg alle vier Wochen. Alle Dosen werden als subkutane In­jektion appliziert.

Das Dosierungsschema für die Initialdosis bleibt gleich, unabhängig vom Schema der Erhaltungsdosis.

Das Dosierungsschema für die Erhaltungsdosis ist so zu wählen, dass es den Präferenzen des Arztes und des Patienten bzw. der Betreuungsperson ent­spricht und die Therapieadhärenz unterstützt.

Die Dosis des Patienten (in mg) und das Volumen (in ml) sollte wie folgt berechnet werden:

• Initialdosis (3 mg/kg) einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen:
  Körpergewicht des Patienten (kg) x Dosis (3 mg/kg) = Gesamtmenge (mg) Emi­ci­zu­mab, die an­ge­wendet werden soll

• Gefolgt von ei­ner Erhaltungsdosis ab Woche 5 von entweder 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kg alle zwei Wochen oder 6 mg/kg alle vier Wochen auf der Grundlage von:
  Körpergewicht des Patienten (kg) x Dosis (1,5; 3 oder 6 mg/kg) = Gesamtmenge (mg) Emi­ci­zu­mab, die an­ge­wendet werden soll

Das Gesamtvolumen von Hemlibra­ zur subkutanen In­jektion wird wie folgt berechnet:
Gesamtmenge (mg) Emi­ci­zu­mab, die subkutan injiziert werden soll ÷ Kon­zen­tra­tion der Durchstechflasche (mg/ml) = Gesamtvolumen Hemlibra­, welches injiziert werden soll (ml).

Unterschiedliche Kon­zen­tra­tio­nen von Hemlibra­ (30 mg/ml und 150 mg/ml) dürfen in derselben Spritze nicht kombiniert werden, wenn das Gesamtvolumen für die Anwendung vorbereitet wird.

Ein Volumen von mehr als 2 ml pro In­jektion darf nicht an­ge­wendet werden.

Beispiele:

Körpergewicht des Patienten von 16 kg bei ei­nem Dosierungsschema für die Erhaltungsdosis von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich:

• Beispiel für die Initialdosis (erste 4 Wochen): 16 kg x 3 mg/kg = 48 mg Emi­ci­zu­mab für die Initialdosis.

• Zur Berechnung des zu verabreichenden Volumens wird die berechnete Dosis von 48 mg durch 150 mg/ml dividiert: 48 mg Emi­ci­zu­mab ÷ 150 mg/ml = 0,32 ml zu injizierendes Hemlibra­ in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 150 mg/ml.

• Wählen Sie die geeignete Dosis sowie das Volumen aus den verfügbaren Stär­ken aus.

• Beispiel für die Erhaltungsdosis (ab Woche 5): 16 kg x 1,5 mg/kg = 24 mg Emi­ci­zu­mab für die Erhaltungsdosis.

• Zur Berechnung des zu verabreichenden Volumens wird die berechnete Dosis von 24 mg durch 30 mg/ml dividiert: 24 mg Emi­ci­zu­mab ÷ 30 mg/ml = 0,8 ml Hemlibra­ in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 30 mg/ml, das einmal wöchentlich injiziert werden muss.

• Wählen Sie die geeignete Dosis sowie das Volumen aus den verfügbaren Stär­ken aus.

Körpergewicht des Patienten von 40 kg bei ei­nem Dosierungsschema für die Erhaltungsdosis von 3 mg/kg alle zwei Wochen:

• Beispiel für die Initialdosis (erste 4 Wochen): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg Emi­ci­zu­mab für die Initialdosis.

• Zur Berechnung des zu verabreichenden Volumens wird die berechnete Dosis von 120 mg durch 150 mg/ml dividiert: 120 mg Emi­ci­zu­mab ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml zu injizierendes Hemlibra­ in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 150 mg/ml.

• Wählen Sie die geeignete Dosis sowie das Volumen aus den verfügbaren Stär­ken aus.

• Beispiel für die Erhaltungsdosis (ab Woche 5): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg Emi­ci­zu­mab für die Erhaltungsdosis.

• Zur Berechnung des zu verabreichenden Volumens wird die berechnete Dosis von 120 mg durch 150 mg/ml dividiert: 120 mg Emi­ci­zu­mab ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml Hemlibra­ in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 150 mg/ml, das alle zwei Wochen injiziert werden muss.

• Wählen Sie die geeignete Dosis sowie das Volumen aus den verfügbaren Stär­ken aus.

Körpergewicht des Patienten von 60 kg bei ei­nem Dosierungsschema für die Erhaltungsdosis von 6 mg/kg alle vier Wochen:

• Beispiel für die Initialdosis (erste 4 Wochen): 60 kg x 3 mg/kg = 180 mg Emi­ci­zu­mab für die Initialdosis.

• Zur Berechnung des zu verabreichenden Volumens wird die berechnete Dosis von 180 mg durch 150 mg/ml dividiert: 180 mg Emi­ci­zu­mab ÷ 150 mg/ml = 1,20 ml zu injizierendes Hemlibra­ in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 150 mg/ml.

• Wählen Sie die geeignete Dosis sowie das Volumen aus den verfügbaren Stär­ken aus.

• Beispiel für die Erhaltungsdosis (ab Woche 5): 60 kg x 6 mg/kg = 360 mg Emi­ci­zu­mab für die Erhaltungsdosis.

• Zur Berechnung des zu verabreichenden Volumens wird die berechnete Dosis von 360 mg durch 150 mg/ml dividiert: 360 mg Emi­ci­zu­mab ÷ 150 mg/ml = 2,4 ml Hemlibra­ in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 150 mg/ml, das alle vier Wochen injiziert werden muss.

• Wählen Sie die geeignete Dosis sowie das Volumen aus den verfügbaren Stär­ken aus.

Be­hand­lungs­dauer

Hemlibra­ wird als Langzeit-Prophylaxe an­ge­wendet.

Dosis­an­pas­sun­gen während der Be­handlung

Dosis­an­pas­sun­gen von Hemlibra­ werden nicht empfohlen.

Verspätete oder versäumte Dosen

Wenn ein Patient eine geplante subkutane In­jektion mit Hemlibra­ versäumt, ist er anzuweisen, die versäumte Dosis so bald wie möglich, bis einen Tag vor dem Tag der nächsten geplanten Dosis nachzuholen. Die nächste Dosis soll der Patient am regulär geplanten Wochentag applizieren. Der Patient darf nicht zwei Dosen am selben Tag anwenden, um eine versäumte Dosis nachzuholen.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen werden keine Dosis­an­pas­sun­gen empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Für Kinder unter 1 Jahr liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren werden keine Dosis­an­pas­sun­gen empfohlen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Für Patienten über 77 Jahre liegen keine Daten vor.

Nieren- und Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Nieren- oder Le­berfunktionsstörung werden keine Dosis­an­pas­sun­gen empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Für die Anwendung von Hemlibra­ bei Patienten mit mä­ßi­ger Nieren- oder Le­berfunktionsstörung liegen nur begrenzte Daten vor. Emi­ci­zu­mab wurde bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Le­berfunktionsstörung nicht untersucht.

Perioperativer Zeitraum

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Emi­ci­zu­mab im pe­ri­ope­ra­ti­ven Zeitraum wurden formal nicht geprüft. In klinischen Studien hatten Patienten chirurgische Eingriffe ohne Absetzen der Emi­ci­zu­mab-Prophylaxe.

Sollten bei chirurgischen Eingriffen Bypassing-Präparate (z. B. aPCC und rFVIIa) benötigt werden, beachten Sie bitte die Dosierungsempfehlungen zur Anwendung von Bypassing-Präparaten in Abschnitt 4.4. Falls FVIII im pe­ri­ope­ra­ti­ven Zeitraum erforderlich ist, siehe bitte Abschnitt 4.5.

Zur Beobachtung der zugrundeliegenden hämostatischen Ak­ti­vi­tät ei­nes Patienten, siehe bitte Abschnitt 4.4 zu Labortests, die nicht durch Emi­ci­zu­mab beeinflusst werden.

Im­mun­to­le­ranz­in­duktion (ITI)

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Emi­ci­zu­mab bei Patienten unter laufender Im­mun­to­le­ranz­in­duktion ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Hemlibra­ ist nur zur subkutanen Anwendung geeignet und muss unter ange­mes­senen aseptischen Bedingungen appliziert werden (siehe Abschnitt 6.6).

Die In­jektion sollte nur in die empfohlenen In­jektionsbereiche erfolgen: Bauch, äußere Oberarme und Oberschenkel (siehe Abschnitt 5.2).

Die subkutane In­jektion von Hemlibra­ in den äu­ßeren Oberarm sollte von ei­ner Betreuungsperson oder dem me­di­zi­ni­schen Fachpersonal durchgeführt werden.

Ein Wechsel der In­jektionsstelle kann Reaktionen an der In­jektionsstelle verhindern oder verringern (siehe Abschnitt 4.8). Die subkutane In­jektion von Hemlibra­ sollte nicht an Stellen erfolgen, an denen die Haut gerötet, verletzt, empfindlich oder verhärtet ist oder wo sich Le­berflecke oder Narben befinden.

Während der Therapie mit Hemlibra­ sollten andere subkutan zu verabreichende Arzneimit­tel, falls möglich, an anderen Körperstellen injiziert werden.

Anwendung durch den Patienten und/oder die Betreuungsperson

Hemlibra­ ist für die Anwendung unter Anleitung von me­di­zinischem Fachpersonal vorgesehen. Nach ange­mes­sener Unterweisung in die subkutane In­jektionstechnik kann ein Patient Hemlibra­ auch selbst injizieren oder eine Betreuungsperson des Patienten kann die In­jektion durchführen, wenn der Arzt dies für ange­mes­sen hält.

Arzt und Betreuungsperson sollten gemeinsam entscheiden, ob ein Kind in der Lage ist, Hemlibra­ selbst zu injizieren. Allerdings wird bei Kindern unter 7 Jahren eine Selbstinjektion nicht empfohlen.

Ausführliche Anweisungen zur Anwendung von Hemlibra­, siehe Abschnitt 6.6 und Gebrauchsinformation.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Mit Hemlibra­ und aPCC assoziierte thrombotische Mikroangiopathie

In ei­ner klinischen Studie mit Patienten unter Prophylaxe mit Hemlibra­ wurden Fälle thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) be­ob­ach­tet, nachdem eine durchschnittliche kumulative Men­ge von > 100 E/kg/24 Stunden ei­nes aPCC über 24 Stunden oder länger gegeben wurde (siehe Abschnitt 4.8). Die Be­handlung der TMA-Er­eignisse bestand aus unterstützenden Maßnahmen mit oder ohne Plasmapherese und Hämodialyse. Innerhalb ei­ner Woche nach Absetzen von aPCC und Unterbrechen der Therapie mit Hemlibra­ ergaben sich Anzeichen auf eine Besserung. Diese rasche klinische Besserung unterscheidet sich vom üblichen klinischen Verlauf des atypischen hämolytisch-urämischen Syn­droms und der klassischen TMA wie der thrombotisch‑thrombozytopenischen Purpura (siehe Abschnitt 4.8). Ein Patient nahm die Be­handlung mit Hemlibra­ nach dem Abklingen der TMA wieder auf und konnte weiterhin sicher behandelt werden.

Wenn Patienten unter Prophylaxe mit Hemlibra­ zusätzlich aPCC erhalten, sollten sie auf die Entwicklung ei­ner TMA hin überwacht werden. Bei klinischen Symptomen und/oder La­bor­er­geb­nis­sen, die auf eine TMA hindeuten, muss der Arzt die aPCC-Gabe sofort abbrechen, die Therapie mit Hemlibra­ unterbrechen und die klinisch notwendigen Maßnahmen ergreifen. Ärzte und Patienten/Betreuungspersonen sollten nach vollständigem Abklingen ei­ner TMA von Fall zu Fall den Nutzen und die Risiken ei­ner Fortsetzung der Prophylaxe mit Hemlibra­ abwägen. Wenn ein Patient unter Prophylaxe mit Hemlibra­ ein Bypassing-Präparat benötigt, sollten die untenstehenden Dosierungsempfehlungen für Bypassing-Präparate beachtet werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit hohem Risiko für eine TMA behandelt werden (d. h. Patienten, die eine TMA in der Anamnese oder in der Familienanamnese haben) oder Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel erhalten, die bekanntermaßen Risikofak­toren für die Entwicklung ei­ner TMA sind (z. B. Ci­clo­spo­rin, Chi­nin, Ta­cro­li­mus).

Mit Hemlibra­ und aPCC assoziierte Thromboembolie

In ei­ner klinischen Studie mit Patienten unter Prophylaxe mit Hemlibra­ wurden schwerwiegende thrombotische Er­eignisse be­ob­ach­tet, nachdem eine durchschnittliche kumulative Men­ge von > 100 E/kg/24 Stunden aPCC über 24 Stunden oder länger gegeben wurde (siehe Abschnitt 4.8). In kei­nem Fall war eine Antikoagulation erforderlich. Nach Absetzen von aPCC und Unterbrechen der Therapie mit Hemlibra­ zeigte sich innerhalb ei­nes Monats eine Verbesserung oder ein Abklingen (siehe Abschnitt 4.8). Ein Patient nahm die Be­handlung mit Hemlibra­ nach dem Abklingen des thrombotischen Er­eignisses wieder auf und konnte weiterhin sicher behandelt werden.

Wenn Patienten unter Prophylaxe mit Hemlibra­ zusätzlich aPCC erhalten, sollten sie auf die Entwicklung ei­ner Thromboembolie hin überwacht werden. Bei klinischen Symptomen, bildgebenden Untersuchungsbefunden und/oder La­bor­er­geb­nis­sen, die auf thrombotische Er­eignisse hindeuten, muss der Arzt die aPCC-Gabe sofort abbrechen, die Therapie mit Hemlibra­ unterbrechen und die klinisch notwendigen Maßnahmen ergreifen. Ärzte und Patienten/Betreuungspersonen sollten nach vollständigem Abklingen ei­nes thrombotischen Er­eignisses von Fall zu Fall den Nutzen und die Risiken ei­ner Fortsetzung der Prophylaxe mit Hemlibra­ abwägen. Wenn ein Patient unter Hemlibra­ Prophylaxe ein Bypassing-Präparat benötigt, sollten die untenstehenden Dosierungsempfehlungen für Bypassing-Präparate beachtet werden.

Hinweise zur Anwendung von Bypassing-Präparaten bei Patienten unter Prophylaxe mit Hemlibra­

Die Be­handlung mit Bypassing-Präparaten sollte am Tag vor dem Beginn der Therapie mit Hemlibra­ beendet werden.

Der Arzt sollte mit allen Patienten und/oder Betreuungspersonen die genaue Dosis und den Anwendungsplan von Bypassing-Präparaten besprechen, falls diese bei Bedarf während ei­ner Prophylaxe mit Hemlibra­ eingesetzt werden.

Hemlibra­ erhöht das Ge­rinnungspotenzial des Patienten. Deswegen ist es möglich, dass die erforderliche Dosis des Bypassing-Präparates nied­ri­ger ist als ohne Prophylaxe mit Hemlibra­. Die Dosis und die Anwendungsdauer des Bypassing-Präparates hängen von der Lo­ka­li­sa­tion und dem Ausmaß der Blutung sowie dem klinischen Zustand des Patienten ab. Die Anwendung von aPCC sollte vermieden werden, es sei denn, es stehen keine anderen Therapieoptionen/-alterna­ti­ven zur Verfügung. Wenn bei ei­nem Patienten unter Prophylaxe mit Hemlibra­ aPCC indiziert ist, darf die Anfangsdosis 50 E/kg nicht überschreiten und es wird eine Überwachung der Laborwerte empfohlen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Überwachung der Nierenfunktion, Blutplättchen-Testung und Prüfung auf Thrombose). Kann die Blutung mit aPCC mit ei­ner Anfangsdosis von bis zu 50 E/kg nicht unter Kontrolle gebracht werden, sollten wei­te­re Dosen von aPCC unter me­di­zinischer Anleitung oder Aufsicht verabreicht werden. Vor der Gabe wei­te­rer Dosen sollten eine Überwachung der Laborwerte auf die Di­a­gno­se ei­ner TMA oder Thromboembolie hin und eine Blu­tungs­kontrolle in Betracht gezogen werden. Die Gesamtdosis von aPCC in den ersten 24 Stunden der Be­handlung soll 100 E/kg nicht überschreiten. Bei der Entscheidung, ob die Be­handlung mit aPCC in den ersten 24 Stunden über die anfängliche Dosis von maximal 100 E/kg hinaus erhöht werden soll, muss der behandelnde Arzt die Risiken von TMA und Thromboembolie sorgfältig ge­gen das Blu­tungs­ri­si­ko abwägen.

In klinischen Studien wurden keine Fälle von TMA oder thrombotischen Er­eignissen bei Patienten unter Prophylaxe mit Hemlibra­ be­ob­ach­tet, wenn es nur in Kombination mit rFVIIa eingesetzt wurde.

Die Hinweise zur Anwendung von Bypassing-Präparaten sollten für mindestens 6 Monate nach Absetzen der Prophylaxe mit Hemlibra­ weiter beachtet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Immunogenität

Eine Entwicklung von neu­tralisierenden Anti-Emi­ci­zu­mab-Antikörpern mit abnehmender Emi­ci­zu­mab-Kon­zen­tra­tion, die zu ei­nem Verlust der Wirk­samkeit führen, wurde ge­le­gentlich während klinischen Studien be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Patienten mit klinischen Anzeichen ei­nes Wirk­samkeitsverlustes (z. B. Zunahme von Durchbruchblutungen) sollen umgehend zur Ermittlung der Ätiologie untersucht werden und bei Verdacht auf neu­tralisierende Anti-Emi­ci­zu­mab-Antikörper sollen andere Therapieoptionen in Erwägung gezogen werden.

Einfluss von Emi­ci­zu­mab auf Ge­rinnungstests

Emi­ci­zu­mab ersetzt die Tenase-Kofak­tor-Aktivität des fehlenden ak­ti­vierten Faktor VIII (FVIIIa). Ge­rinnungstests, die auf intrinsischer Ge­rinnung basieren, einschließlich ak­ti­vierter Ge­rinnungszeit (ACT) und ak­ti­vierter par­ti­el­ler Thromboplastinzeit (aPTT), messen die Gesamtgerinnungszeit einschließlich der Zeit, die für die Aktivierung von FVIII zu FVIIIa durch Throm­bin benötigt wird. Mit solchen Tests, die auf dem intrinsischen Aktivierungsweg basieren, wird unter Emi­ci­zu­mab eine übermäßig verkürzte Ge­rinnungszeit ge­mes­sen, da dieses keine Aktivierung durch Throm­bin benötigt. Die übermäßig verkürzte intrinsische Ge­rinnungszeit verfälscht alle auf aPTT basierenden Einzelfak­tor-Assays wie den Einstufentest der FVIII-Aktivität (siehe Abschnitt 4.4, Tabelle 1). Einzelfak­tor-Assays, die chromogen- oder immunbasierte Methoden anwenden, werden hinge­gen nicht von Emi­ci­zu­mab beeinflusst und können zur Bestimmung der Ge­rinnungsparameter während der Be­handlung eingesetzt werden. Für chromogene FVIII-Assays sind spezifische Aspekte zu beachten, die unten beschrieben werden.

Chromogene Tests zur FVIII-Aktivität können entweder mit hu­manen oder mit bo­vi­nen Ge­rinnungsproteinen her­ge­stellt werden. Tests mit hu­manen Ge­rin­nungs­fak­toren sprechen auf Emi­ci­zu­mab an, können aber das klinische hämostatische Potenzial von Emi­ci­zu­mab überschätzen. Tests mit bo­vi­nen Koagulationsfak­toren hinge­gen sind nicht sensitiv für Emi­ci­zu­mab (es wird keine Aktivität ge­mes­sen) und können zur Überwachung der endogenen oder infundierten FVIII-Aktivität oder zur Messung von FVIII-Hemmkörpern verwendet werden.

Emi­ci­zu­mab bleibt in Gegenwart von FVIII-Hemmkörpern aktiv und führt so bei gerinnungsbasierten Bethesda-Assays zur funktionalen Hemmung von FVIII zu ei­nem falsch negativen Ergebnis. Stattdessen kann ein chromogener Bethesda-Assay mit ei­nem bovin-basierten, chromogenen FVIII-Test verwendet werden, der nicht sensitiv für Emi­ci­zu­mab ist.

Diese beiden pharmakodynamischen Marker spiegeln nicht den wahren hämostatischen Effekt von Emi­ci­zu­mab in vivo wider (die aPTT wird übermäßig verkürzt und die ge­mes­sene FVIII-Aktivität kann überschätzt werden), vermit­teln aber einen relativen Hinweis auf die gerinnungsfördernde Wirkung von Emi­ci­zu­mab.

Zusammenfassend sollten bei Patienten, die mit Hemlibra­ behandelt werden, keine Labortests, die auf intrinsischer Ge­rinnung basieren, verwendet werden, um dessen Aktivität zu überwachen, die Dosis für eine Faktor-Ersatztherapie oder Antikoagulation zu bestimmen oder den FVIII-Hemmkörper-Titer zu messen. Vorsicht ist geboten, wenn Labortests, die auf intrinsischer Ge­rinnung basieren, an­ge­wendet werden, da eine falsche Interpretation der Ergebnisse zu ei­ner nicht aus­rei­chen­den Be­handlung von Patienten mit Blu­tungs­er­eig­nis­sen führen kann, was potenziell schwere oder lebensbedrohliche Blutungen hervorrufen kann.

Labortests, die durch Emi­ci­zu­mab beeinflusst oder nicht beeinflusst werden, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Aufgrund der langen Halbwertszeit können diese Auswirkungen auf Ge­rinnungstests bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis anhalten (siehe Abschnitt 5.2).

Tabelle 1: Ergebnisse von Ge­rinnungstests, die Emi­ci­zu­mab beeinflusst bzw. nicht beeinflusst

¹Wichtige Aspekte zu chromogen-basierten Assays der FVIII-Aktivität, siehe Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche

Für Kinder unter 1 Jahr liegen keine Daten vor. Das hämostatische System bei Neugeborenen und Säuglingen ist dynamisch und befindet sich in der Entwicklung. Daher müssen die relativen Kon­zen­tra­tio­nen von pro- und antikoagulierenden Pro­te­inen bei diesen Patienten für eine Nutzen-Risiko-Abwägung berücksichtigt werden, einschließlich des möglichen Risikos ei­ner Thrombose (z. B. zen­tralvenöse katheter-bedingte Thrombose).

Schulungsmaterialien

Alle Ärzte, die Hemlibra­ verschreiben, anwenden oder die Ver­ab­rei­chung von Hemlibra­ überwachen sollen, müssen sicherstellen, dass sie das Schulungsmaterial für Ärzte erhalten haben und damit vertraut sind. Me­di­zi­ni­sches Fachpersonal muss die Vorteile und Risiken der Hemlibra­ Therapie dem Patienten und dessen Betreuungspersonen erklären und mit diesen besprechen und sicherstellen, dass der Patientenpass und der Leitfaden für Patienten/Betreuungspersonen ausgehändigt wird. Der Patient/die Betreuungsperson ist anzuweisen, den Patientenpass immer bei sich zu tragen und diesen jedem anderen konsultierten me­di­zi­ni­schen Fachpersonal vorzuzeigen.

Es wurden keine adäquaten oder gut kontrollierten Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Emi­ci­zu­mab durchgeführt.

Die klinische Er­fahrung weist auf eine Arzneimit­telwechselwirkung zwischen Emi­ci­zu­mab und aPCC hin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Auf Grundlage von präklinischen Versuchen be­steht die Möglichkeit ei­ner Hyperkoagulabilität unter rFVIIa oder FVIII in Kombination mit Emi­ci­zu­mab. Emi­ci­zu­mab erhöht das Ge­rinnungspotenzial, daher kann die zum Erreichen der Hämostase benötigte rFVIIa- oder FVIII-Dosis nied­ri­ger ausfallen als ohne Prophylaxe mit Hemlibra­.

Im Falle ei­ner thrombotischen Kom­plikation sollte der Arzt gemäß klinischer Indikation ein Absetzen von rFVIIa oder FVIII und eine Unterbrechung der Prophylaxe mit Hemlibra­ in Betracht ziehen. Weitere Maßnahmen sollten den individuellen klinischen Gegebenheiten ent­sprechen.

• Entscheidungen zu Dosis­an­pas­sun­gen sollten die Halbwertszeit der verwendeten Arzneimit­tel berücksichtigen. Insbesondere ist zu bedenken, dass eine Unterbrechung der Emi­ci­zu­mab-Anwendung keine sofortige Wirkung haben kann.

• Eine Verlaufsbeobachtung unter Verwendung ei­nes chromogenen FVIII-Tests kann die Gaben von Ge­rin­nungs­fak­toren steuern, und eine Testung auf thrombophile Merkmale kann in Betracht gezogen werden.

Er­fahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Antifibrinolytika mit aPCC oder rFVIIa bei Patienten, die eine Prophylaxe mit Hemlibra­ erhalten, sind begrenzt. Jedoch muss bei der Anwendung systemischer Antifibrinolytika in Kombination mit aPCC oder rFVIIa bei Patienten, die Emi­ci­zu­mab erhalten, die Möglichkeit des Auftretens thrombotischer Er­eignisse in Betracht gezogen werden.

Gebärfä­hi­ge Frauen/Empfängnisverhütung

Frauen, die schwanger werden kön­nen und Hemlibra­ erhalten, müssen während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Hemlibra­ eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft

Es gibt keine klinischen Studien zur Anwendung von Emi­ci­zu­mab bei Schwangeren. Repro­duktionsstudien mit Tieren wurden mit Hemlibra­ nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Emi­ci­zu­mab bei Ver­ab­rei­chung an Schwangere dem Fötus schadet ober ob es die Repro­duktionsfähigkeit beeinflusst. Hemlibra­ sollte während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass während der Schwangerschaft und nach der Entbindung ein erhöhtes Thromboserisiko be­steht und dass verschiedene Schwangerschaftskomplikationen mit ei­nem erhöhten Risiko für disseminierte in­tra­va­sa­le Koagulopathie (DIC) verbunden sind.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Emi­ci­zu­mab in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studien durchgeführt, die den Einfluss von Emi­ci­zu­mab auf die Bildung von Muttermilch oder das Vorhandensein von Emi­ci­zu­mab in der Muttermilch untersuchen. Es ist bekannt, dass hu­manes IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen abzubrechen oder ob die Be­handlung mit Hemlibra­ einzustellen ist bzw. ob auf die Be­handlung mit Hemlibra­ verzichtet werden soll. Dabei sollten sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen hinsichtlich Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Fertilitätsdaten für Men­schen vor. Deshalb ist die Wirkung von Emi­ci­zu­mab auf die weibliche und männliche Fertilität unbekannt.

Hemlibra­ hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Hemlibra­ basiert auf Daten aus klinischen Studien und Beobachtungen nach der Markteinführung. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien mit Hemlibra­ gemeldet wurden, waren thrombotische Mikroangiopathie (TMA) und thrombotische Er­eignisse einschließlich Thrombose des Sinus cavernosus (CST) sowie oberflächliche Throm­bo­phle­bi­tis begleitet von Hautnekrose (siehe unten und Abschnitt 4.4).

Die häufigsten Nebenwirkungen, die nach Be­handlung mit mindestens ei­ner Dosis Hemlibra­ bei ≥ 10 % der Patienten be­ob­ach­tet wurden, waren Reaktionen an der In­jektionsstelle (19,4 %), Ar­thral­gie (14,2 %) und Kopf­schmerzen (14,0 %).

In den klinischen Studien brachen insgesamt 3 Patienten (0,7 %), die eine Prophylaxe mit Hemlibra­ erhielten, die Be­handlung wegen Nebenwirkungen ab. Diese Nebenwirkungen waren TMA und Hautnekrose, begleitet von oberflächlicher Throm­bo­phle­bi­tis sowie Kopf­schmerzen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen basieren auf Daten aus Beobachtungen nach der Markteinführung und gepoolten Daten aus fünf klinischen Studien der Phase III (Studien an Erwachsenen und Jugendlichen [BH29884 – HAVEN 1, BH30071 – HAVEN 3 und BO39182 – HAVEN 4], eine Studie mit allen Altersgruppen [BO41423 – HAVEN 6] und eine pädiatrische Studie [BH29992 – HAVEN 2]), in denen insgesamt 444 Patienten mit Hämophilie A mindestens eine Dosis Hemlibra­ als Routineprophylaxe erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Von den Studienteilnehmern waren 307 (69,1 %) Erwachsene (darunter zwei Frauen), 61 (13,7 %) Jugendliche (≥ 12 bis < 18 Jahre), 71 (16,0 %) Kinder (≥ 2 bis < 12 Jahre) und 5 (1,1 %) Säuglinge und Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre). Die mediane Expositionsdauer in den Studien betrug 32 Wochen (Bereich: 0,1 bis 94,3 Wochen).

Nebenwirkungen aus den klinischen Studien der Phase III und den Beobachtungen nach der Markteinführung werden hier nach MedDRA Systemor­ganklasse aufgeführt (Tabelle 2). Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Zusammenfassung der Nebenwirkungen aus gepoolten klinischen HAVEN-Studien und Beobachtungen nach der Markteinführung von Hemlibra­

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Thrombotische Mikroangiopathie

In gepoolten klinischen Studien der Phase III wurden bei weni­ger als 1 % der Patienten (3/444) und bei 9,7 % der Patienten (3/31), die mindestens eine Dosis aPCC erhielten, unter Be­handlung mit Emi­ci­zu­mab Fälle von TMA gemeldet. Alle 3 TMA-Fälle ereigneten sich, nachdem eine durchschnittliche kumulative Dosis von > 100 E/kg/24 Stunden aPCC über 24 Stunden oder mehr während ei­nes behandlungsbedürftigen Er­eignisses gegeben wurde (siehe Abschnitt 4.4). Diese Patienten litten unter Throm­bo­zyto­pe­nie, mikroangiopathischer hämolytischer Anämie und aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen ohne schwere Verminderung der ADAMTS-13-Aktivität. Bei ei­nem Patienten wurde, nachdem sich die TMA aufgelöst hatte, die Be­handlung mit Hemlibra­ fortgesetzt, ohne Re­zi­div der TMA.

Thrombotische Er­eignisse

In gepoolten klinischen Studien der Phase III wurden bei weni­ger als 1 % der Patienten (2/444) und bei 6,5 % der Patienten (2/31), die mindestens eine Dosis aPCC erhielten, unter Be­handlung mit Emi­ci­zu­mab schwerwiegende thrombotische Er­eignisse gemeldet. Beide schwerwiegenden thrombotischen Er­eignisse traten auf, nachdem eine durchschnittliche kumulative Dosis von > 100 E/kg/24 Stunden aPCC über 24 Stunden oder mehr während ei­nes behandlungsbedürftigen Er­eignisses gegeben wurde. Bei ei­nem Patienten wurde, nachdem das thrombotische Er­eignis abgeklungen war, die Be­handlung mit Hemlibra­ fortgesetzt, ohne Re­zi­div des thrombotischen Er­eignisses (siehe Abschnitt 4.4).

Charakterisierung der Wechselwirkung zwischen Emi­ci­zu­mab und ei­ner Be­handlung mit aPCC in zulassungsrelevanten klinischen Studien 

Bei Patienten, die eine Prophylaxe mit Hemlibra­ erhielten, erfolgten insgesamt 82 aPCC-Be­handlungen*; davon acht (10 %), bei denen eine durchschnittliche kumulative Dosis von > 100 E/kg/24 Stunden aPCC über 24 Stunden oder mehr verabreicht wurde. Zwei dieser acht Be­handlungen waren mit thrombotischen Er­eignissen assoziiert und drei von acht Be­handlungen mit TMA (Tabelle 3). Mit den übrigen aPCC-Be­handlungen waren keine TMA oder thrombotischen Er­eignisse assoziiert. 68 % der einzelnen aPCC-Be­handlungen bestanden in ei­ner Einzelinfusion < 100 E/kg.

Tabelle 3: Übersicht der aPCC-Be­handlungen* in den gepoolten klinischen Studien der Phase III

* Eine einzelne aPCC-Be­handlung ist definiert als sämtliche Dosen aPCC, die ein Patient aus ei­nem beliebigen Grund erhalten hat, bis ein 36-stündiger behandlungsfreier Zeitraum eintrat. Beinhaltet alle aPCC-Be­handlungen mit Ausnahme von Be­handlungen an den ersten 7 Tagen und solchen, die 30 Tage nach dem Absetzen von Hemlibra­ erfolgten.
^a Thrombotische Mikroangiopathie
^b Thrombotisches Er­eignis

Reaktionen an der In­jektionsstelle

Reaktionen an der In­jektionsstelle wurden in den gepoolten klinischen Studien der Phase III sehr häufig (19,4 %) gemeldet. Alle in den klinischen Studien mit Hemlibra­ be­ob­ach­teten Fälle wurden als nicht schwerwiegend eingestuft, waren von leichter bis mit­tel­schwe­rer Intensität und 94,9 % gingen ohne Be­handlung zurück. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Ery­them an der In­jektionsstelle (10,6 %), Schmerzen an der In­jektionsstelle (4,1 %), Juckreiz an der In­jektionsstelle (2,9 %) und Schwellung an der In­jektionsstelle (2,7 %).

Immunogenität

In den gepoolten klinischen Studien der Phase III mit Hemlibra­ wurde die Entwicklung von neu­tralisierenden Anti-Emi­ci­zu­mab-Antikörpern, die mit ei­ner Abnahme der Emi­ci­zu­mab-Kon­zen­tra­tion in Verbindung steht, ge­le­gentlich be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.1). Bei ei­nem Patienten, der neu­tralisierende Anti-Emi­ci­zu­mab-Antikörper mit abnehmender Emi­ci­zu­mab-Kon­zen­tra­tion entwickelte, kam es nach 5-wöchiger Be­handlung zu ei­nem Wirk­samkeitsverlust (manifestiert als Durchbruchblutung) und später zum Abbruch der Be­handlung mit Hemlibra­ (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kinder und Jugendliche

Die untersuchte pädiatrische Population umfasst insgesamt 137 Patienten, von denen 5 (3,6 %) Säuglinge und Kleinkinder (im Alter von 1 Monat bis unter 2 Jahren), 71 (51,8 %) Kinder (im Alter von 2 bis unter 12 Jahren) und 61 (44,5 %) Jugendliche (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) waren. Das Sicherheitsprofil von Hemlibra­ war bei Säuglingen, Kleinkindern, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen insgesamt übereinstimmend.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51‑59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

Es gibt nur begrenzte Er­fahrungen mit ei­ner Überdosierung von Hemlibra­.

Symptome

Eine versehentliche Überdosis könnte zu Hyperkoagulabilität führen.

Be­handlung

Patienten, die versehentlich eine Überdosis erhalten haben, sollten unverzüglich ihren Arzt konsultieren und engmaschig be­ob­ach­tet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antihämorrhagika, andere systemische Hämostatika; ATC-Code: B02BX06

Wirkmechanismus

Emi­ci­zu­mab ist ein hu­manisierter, monoklonaler, mo­di­fi­zier­ter Immunoglobulin-G4(IgG4)-Antikörper mit ei­ner bispezifischen Antikörper-Struktur.

Emi­ci­zu­mab verbindet ak­ti­vierten Faktor IX und Faktor X, um die Funktion des fehlenden FVIIIa wiederherzustellen, die für eine effektive Hämostase notwendig ist.

Emi­ci­zu­mab hat keine strukturelle Be­ziehung oder Sequenzhomologie zu FVIII, sodass es die Entwicklung direkter Hemmkörper ge­gen FVIII weder auslöst noch verstärkt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Eine pro­phy­laktische Therapie mit Hemlibra­ verkürzt die aPTT und erhöht die ge­mes­sene FVIII-Aktivität (bei Verwendung ei­nes chromogenen Tests mit hu­manem Ge­rin­nungs­fak­tor). Diese beiden pharmakodynamischen Marker spiegeln nicht den wahren hämostatischen Effekt von Emi­ci­zu­mab in vivo wider (die aPTT wird übermäßig verkürzt und die ge­mes­sene FVIII-Aktivität kann überschätzt werden), vermit­teln aber einen relativen Hinweis auf die gerinnungsfördernde Wirkung von Emi­ci­zu­mab.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Hemlibra­ bei der Routineprophylaxe wurde an Patienten mit Hämophilie A in fünf klinischen Studien beurteilt (drei Studien an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Hämophilie A mit oder ohne FVIII-Hemmkörper [HAVEN 1, HAVEN 3 und HAVEN 4], eine pädiatrische Studie an Patienten mit Hämophilie A mit FVIII-Hemmkörpern [HAVEN 2] und eine Studie in allen Altersgruppen an Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper [HAVEN 6]).

Klinische Studien an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Hämophilie A mit oder ohne FVIII-Hemmkörper

Patienten (Alter ≥ 12 Jahre und > 40 kg) mit Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper (Studie BH30071 – HAVEN 3)

Bei der Studie HAVEN 3 handelte es sich um eine ran­do­mi­sier­te, multizentrische, offene klinische Studie der Phase III, an der 152 männliche Jugendliche und Erwachsene (Alter ≥ 12 Jahre und > 40 kg) mit schwerer Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper teilnahmen, die zuvor entweder episodisch („bei Bedarf“) oder pro­phy­laktisch mit FVIII behandelt worden waren. Die Patienten erhielten über die ersten vier Wochen einmal wöchentlich subkutane In­jektionen von 3 mg/kg Hemlibra­, gefolgt von entweder 1,5 mg/kg einmal wöchentlich (Arme A und D) oder 3 mg/kg alle zwei Wochen (Arm B) oder kei­ner Prophylaxe (Arm C). Die Patienten in Arm C konnten nach Ablauf von mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe auf Hemlibra­ (3 mg/kg alle zwei Wochen) umgestellt werden. In den Armen A und B war für Patienten, bei denen zwei oder mehr qualifizierte Blutungen auftraten (d. h. spontane und klinisch bedeutsame Blutungen im Steady State), nach 24 Wochen eine Dosiserhöhung auf 3 mg/kg wöchentlich zulässig. Bei den Patienten in Arm D war eine Dosiserhöhung nach der zweiten qualifizierenden Blutung möglich. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse war die Erhaltungsdosis bei fünf Patienten erhöht worden.

Neunundachtzig (89) Patienten, die zuvor eine episodische („bei Bedarf“) FVIII-Be­handlung erhalten hatten, wurden im Verhältnis 2:2:1 randomisiert ei­ner Be­handlung mit Hemlibra­ einmal wöchentlich (Arm A, n = 36), Hemlibra­ alle zwei Wochen (Arm B, n = 35) oder kei­ner Prophylaxe (Arm C, n = 18) zugeteilt. Die Stratifizierung erfolgte dabei auf der Grundlage der Blutungsrate in den vorangegangenen 24 Wochen (< 9 oder ≥ 9). Dreiundsechzig (63) zuvor pro­phy­laktisch mit FVIII behandelte Patienten wurden in Arm D aufgenommen und erhielten Hemlibra­ (1,5 mg/kg einmal wöchentlich).

Primäres Ziel der Studie war es, bei Patienten, die zuvor episodisch mit FVIII behandelt worden waren, die Wirk­samkeit der pro­phy­laktischen Be­handlung mit Hemlibra­ einmal wöchentlich (Arm A) oder alle zwei Wochen (Arm B) im Vergleich zu kei­ner Prophylaxe (Arm C) zu beurteilen. Zugrunde gelegt wurde dafür die Anzahl der Blutungen, bei denen eine Be­handlung mit Ge­rin­nungs­fak­toren erforderlich war (siehe Tabelle 4). Zu den wei­te­ren Zielen der Studie gehörten die Beurteilung des ran­do­mi­sier­ten Vergleichs der Arme A oder B mit Arm C in Bezug auf die Wirk­samkeit der Prophylaxe mit Hemlibra­ zur Senkung der Anzahl von allen Blutungen, spontanen Blutungen, Gelenkblutungen und Blutungen in Zielgelenken (siehe Tabelle 4) sowie die Bewertung der Be­handlungspräferenzen der Patienten auf Grundlage ei­ner Präferenzbefragung.

Die Wirk­samkeit der Prophylaxe mit Hemlibra­ wurde darüber hinaus mit ei­ner vorangehenden pro­phy­laktischen FVIII-Be­handlung (Arm D) bei Patienten verglichen, die vor der Aufnahme an ei­ner nicht-interventionellen Studie (NIS) teilgenommen hatten (siehe Tabelle 5). In diesen Vergleich wurden nur Patienten der NIS eingeschlossen, weil Blutungs- und Be­handlungsdaten mit der glei­chen Granularität erfasst wurden wie in HAVEN 3. Diese NIS ist eine Beobachtungsstudie, die vorrangig mit dem Ziel durchgeführt wird, ausführliche klinische Daten zu Blu­tungs­epi­so­den und zur Anwendung von Hämophilie-Arzneimit­teln bei Hämophilie A-Patienten außerhalb interventioneller klinischer Studien zu erfassen.

Patienten (im Alter von mindestens 12 Jahren) mit Hämophilie A und FVIII-Hemmkörpern (Studie BH29884 – HAVEN 1)

Bei der Studie HAVEN 1 handelte es sich um eine ran­do­mi­sier­te, multizentrische, offene klinische Studie an 109 männlichen Jugendlichen und Erwachsenen (im Alter von mindestens 12 Jahren) mit Hämophilie A mit FVIII-Hemmkörpern, die zuvor entweder episodisch oder pro­phy­laktisch mit Bypassing-Präparaten (aPCC und rFVIIa) behandelt wurden. In dieser Studie erhielten die Patienten einmal wöchentlich eine Prophylaxe mit Hemlibra­ (Arm A, C und D: 3 mg/kg einmal wöchentlich über vier Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich) oder keine Prophylaxe (Arm B). Die in Arm B ran­do­mi­sier­ten Patienten konnten nach Ablauf von mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe auf eine Prophylaxe mit Hemlibra­ umgestellt werden. Bei Patienten, bei denen zwei oder mehr qualifizierte Blutungen auftraten (d. h. spontane und überprüfte klinisch signifikante Blutungen im Steady State), konnte die Dosis nach 24 Wochen unter Prophylaxe mit Hemlibra­ auf 3 mg/kg einmal wöchentlich erhöht werden. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse war die Erhaltungsdosis bei zwei Patienten auf 3 mg/kg einmal wöchentlich erhöht worden.

Dreiundfünfzig (53) Patienten, die zuvor episodisch („bei Bedarf“) mit Bypassing-Präparaten behandelt worden waren, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine Prophylaxe mit Hemlibra­ (Arm A) oder keine Prophylaxe (Arm B). Es erfolgte eine Stratifizierung gemäß der Blutungsrate in den vorangegangenen 24 Wochen (< 9 oder ≥ 9).

Neunundvierzig (49) Patienten, die zuvor pro­phy­laktisch mit Bypassing-Präparaten behandelt worden waren, wurden in Arm C aufgenommen und erhielten eine Prophylaxe mit Hemlibra­. Sieben Patienten, die zuvor episodisch („bei Bedarf“) mit Bypassing-Präparaten behandelt worden waren und an der NIS teilgenommen hatten, jedoch nicht vor Schließung von Arm A und B in HAVEN 1 aufgenommen werden konnten, wurden in Arm D aufgenommen und erhielten eine Prophylaxe mit Hemlibra­.

Das primäre Ziel der Studie war, den Be­handlungseffekt ei­ner einmal wöchentlich verabreichten Prophylaxe mit Hemlibra­ im Vergleich zu kei­ner Prophylaxe (Arm A vs. Arm B) bei Patienten, die zuvor episodisch („bei Bedarf“) mit Bypassing-Präparaten behandelt worden waren, bezogen auf die Anzahl von Blutungen, die mit Ge­rin­nungs­fak­toren behandelt werden mussten, über die Zeit (mindestens 24 Wochen oder bis zum Absetzen der Be­handlung) zu beurteilen (siehe Tabelle 6). Weitere sekundäre Studienziele des ran­do­mi­sier­ten Vergleichs der Arme A und B waren die Wirk­samkeit der wöchentlichen Prophylaxe mit Hemlibra­ zur Reduzierung der Anzahl aller Blutungen, der spontanen Blutungen, der Gelenkblutungen und der Blutungen in Zielgelenken (siehe Tabelle 6) sowie die Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Health-Related Quality of Life [HRQoL]) und ihres Gesundheitszustands (siehe Tabellen 10 und 11). Die Dauer der mittleren Exposition (SD) aller Patienten aus der Studie lag bei 21,38 Wochen (12,01). Bei den jeweiligen Be­handlungsarmen lag die mittlere Expositionszeit (SD) bei 28,86 Wochen (8,37) in Arm A; 8,79 (3,62) in Arm B; 21,56 (11,85) in Arm C und 7,08 (3,89) in Arm D. Ein Patient aus Arm A beendete seine Teilnahme an der Studie vor Beginn der Be­handlung mit Hemlibra­.

Die Studie untersuchte auch die Wirk­samkeit der wöchentlichen Prophylaxe mit Hemlibra­ im Vergleich zu zuvor eingesetzten episodischen („bei Bedarf“) und pro­phy­laktischen Bypassing-Präparaten (getrennte Vergleiche) bei Patienten, die vor der Aufnahme in diese Studie an ei­ner NIS teilgenommen hatten (Arm A bzw. C) (siehe Tabelle 7).

Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahren) mit Hämophilie A mit oder ohne FVIII-Hemmkörper (Studie BO39182 – HAVEN 4)

Hemlibra­ wurde in ei­ner einarmigen, multizentrischen klinischen Studie der Phase III untersucht, an der 41 männliche Jugendliche und Erwachsene (Alter ≥ 12 Jahre und > 40 kg) teilnahmen, die Hämophilie A mit FVIII-Hemmkörpern oder schwere Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper hatten und die zuvor entweder eine episodische („bei Bedarf“) oder pro­phy­laktische Be­handlung mit Bypassing-Präparaten oder FVIII erhalten hatten. Die Patienten erhielten eine Prophylaxe mit Hemlibra­ 3 mg/kg einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen, gefolgt von 6 mg/kg alle vier Wochen. Primäres Ziel der Studie war es, die Wirk­samkeit der Prophylaxe mit Hemlibra­ alle vier Wochen zur Aufrechterhaltung ei­ner ange­mes­senen Blu­tungs­kontrolle auf der Grundlage der behandelten Blutungen zu beurteilen. Zu den anderen Zielen gehörten die Beurteilung der klinischen Wirk­samkeit der Prophylaxe mit Hemlibra­ in Bezug auf alle Blutungen, behandelte spontane Blutungen, behandelte Gelenkblutungen und behandelte Blutungen in Zielgelenken (siehe Tabelle 8). Zudem wurden mit­tels ei­ner Präferenzbefragung die Be­handlungspräferenzen der Patienten beurteilt.

Patienten (alle Altersgruppen) mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper (Studie BO41423 ‑ HAVEN 6)

Bei der Studie HAVEN 6 handelte es sich um eine multizentrische, offene, einarmige klinische Studie der Phase III, an der 71 mit Emi­ci­zu­mab behandelte Patienten (alle Altersgruppen) mit leichter (n = 20 [28,2 %]) oder mit­tel­schwe­rer (n = 51 [71,8 %]) Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper teilnahmen, bei denen nach Bewertung des Prüfarztes eine Prophylaxe angezeigt war. Die meisten Patienten waren männlich (69 Patienten [97,2 %]) und 2 waren weiblich (2,8 %). Zu Studienbeginn waren 34 Patienten (47,9 %) unter episodischer und 37 Patienten (52,1 %) unter pro­phy­laktischer Be­handlung mit FVIII. Die Patienten erhielten über die ersten vier Wochen einmal wöchentlich subkutane In­jektionen von 3 mg/kg Hemlibra­, gefolgt von der vom Patienten bevorzugten Be­handlung mit ei­nem der folgenden Erhaltungsschemata ab Woche 5: 1,5 mg/kg einmal wöchentlich (n = 24 [33,8 %]), 3 mg/kg alle zwei Wochen (n = 39 [54,9 %]) oder 6 mg/kg alle vier Wochen (n = 8 [11,3 %]). Für Patienten, bei denen zwei oder mehr qualifizierte Blutungen auftraten (d. h. spontane und klinisch bedeutsame Blutungen im Steady State), war nach 24 Wochen eine Dosiserhöhung auf 3 mg/kg wöchentlich zulässig. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war die Erhaltungsdosis bei kei­nem Patienten erhöht worden.

Primäres Wirk­samkeitsziel der Studie war es, die Wirk­samkeit der pro­phy­laktischen Be­handlung mit Hemlibra­ zu beurteilen. Zugrunde gelegt wurde dafür die Anzahl der Blutungen, bei denen im Laufe der Zeit eine Be­handlung mit Ge­rin­nungs­fak­toren erforderlich war (d. h. Blutungsrate der behandelten Blutungen, siehe Tabelle 9). Zu den wei­te­ren Zielen der Studie gehörten die Beurteilung der Wirk­samkeit der Prophylaxe mit Hemlibra­ bezogen auf die Anzahl aller Blutungen, spontaner Blutungen, Gelenkblutungen und Blutungen in Zielgelenken im Laufe der Zeit sowie die Beurteilung der vom Patienten berichteten HRQoL anhand des Fragebogens „Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia (CATCH)“ im Laufe der Zeit.

Wirk­samkeitsergebnisse

HAVEN 3

Tabelle 4 enthält eine Zusammenfassung der Wirk­samkeitsergebnisse der Prophylaxe mit Hemlibra­ im Vergleich zu kei­ner Prophylaxe in Bezug auf die Rate der behandelten Blutungen, aller Blutungen, behandelten spontanen Blutungen, behandelten Gelenkblutungen und der behandelten Blutungen in Zielgelenken.

Tabelle 4: Studie HAVEN 3: Jährliche Blutungsrate im Arm mit Prophylaxe mit Hemlibra­ im Vergleich zum Arm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren ohne FVIII-Hemmkörper

Die Analyse der Einzelpatientendaten (intraindividuelle Analyse) in HAVEN 3 ergab, dass die Prophylaxe mit Hemlibra­ im Vergleich zu der vor Aufnahme in diese Studie in der NIS erfassten FVIII-Prophylaxe zu ei­ner statistisch signifikanten (p < 0,0001) Reduktion (68 %) der Blutungsrate behandelter Blutungen führte (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Studie HAVEN 3: Intrain­di­vi­du­el­ler Vergleich der jährlichen Blutungsrate (behandelte Blutungen) bei Prophylaxe mit Hemlibra­ ge­genüber der vorangegangenen FVIII-Prophylaxe

HAVEN 1

Tabelle 6 enthält die Wirk­samkeitsergebnisse der Prophylaxe mit Hemlibra­ im Vergleich zu kei­ner Prophylaxe in Bezug auf die Rate der behandelten Blutungen, aller Blutungen, behandelten spontanen Blutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in Zielgelenken.

Tabelle 6: HAVEN 1: Jährliche Blutungsrate im Arm mit Prophylaxe mit Hemlibra­ im Vergleich zum Arm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren mit FVIII-Hemmkörpern

Die Analyse der Einzelpatientendaten (intraindividuelle Analyse) in HAVEN 1 ergab, dass die Prophylaxe mit Hemlibra­ im Vergleich zu der vor Aufnahme in diese Studie in der NIS erfassten Prophylaxe mit Bypassing-Präparaten zu ei­ner statistisch signifikanten (p = 0,0003) und klinisch relevanten Reduktion (79 %) der Blutungsrate behandelter Blutungen führte (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Studie HAVEN 1: Intrain­di­vi­du­el­ler Vergleich der jährlichen Blutungsrate (behandelte Blutungen) bei Prophylaxe mit Hemlibra­ ge­genüber der vorangegangenen Prophylaxe mit Bypassing-Präparat (NIS-Teilnehmer)

HAVEN 4

Tabelle 8 enthält die Ergebnisse der primären Wirk­samkeitsanalyse der Prophylaxe mit Hemlibra­ alle vier Wochen in Bezug auf die Rate der behandelten Blutungen, aller Blutungen, behandelten spontanen Blutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in Zielgelenken. Zur Beurteilung der Wirk­samkeit wurden 41 Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren mit ei­ner medianen Beobachtungszeit von 25,6 Wochen (Bereich: 24,1 - 29,4) betrachtet.

Tabelle 8: HAVEN 4: Jährliche Blutungsrate der Prophylaxe mit Hemlibra­ bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren mit oder ohne FVIII-Hemmkörper

HAVEN 6 (Zwischenanalyse)

Die Wirk­samkeit wurde bei 51 Patienten mit mit­tel­schwe­rer Hämophilie A im Alter von 2 bis 56 Jahren über eine mediane Beobachtungsdauer von 30,4 Wochen (Bereich: 17,4 – 61,7) beurteilt. Die Zwischenergebnisse zur Wirk­samkeit der Prophylaxe mit Hemlibra­ in Patienten mit mit­tel­schwe­rer Hämophilie A (siehe Abschnitt 4.1) bezogen auf die Rate von behandelten Blutungen, allen Blutungen, behandelten spontanen Blutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in Zielgelenken sind in Tabelle 9 aufgeführt.

Tabelle 9: HAVEN 6: Jährliche Blutungsrate der Prophylaxe mit Hemlibra­ bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper

Instrumente zur Messung gesundheitsbezogener Zielgrößen

In den HAVEN-Studien wurden HRQoL und Gesundheitszustand anhand von Fragebögen zur Beurteilung der klinischen Zielgrößen bewertet. In HAVEN 1 und 2 wurde der Fragebogen „Haemophilia-specific Quality of Life“ (Haem-A-QoL) für Erwachsene (im Alter von mindestens 18 Jahren) bzw. die Version für Jugendliche (Haemo-QoL-SF, für Jugendliche im Alter von 8 ‑ 17 Jahren) verwendet, wobei der Wert für die körperliche Gesundheit (d. h. schmerzhafte Schwellungen, Ge­lenk­schmer­zen, Schmerzen bei Bewegungen, Schwierigkeit, weit zu laufen und mehr benötigte Zeit, um sich fertig zu machen) und der Gesamtwert (Summe aller Werte) wichtige, im Prüfplan definierte Endpunkte waren. In HAVEN 2 wurde zusätzlich der Fragebogen „Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden“ verwendet, um die von den Betreuungspersonen berichtete HRQoL bei Kindern < 12 Jahren zu erfassen. In HAVEN 6 wurde die HRQoL bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten sowie bei Betreuungspersonen von pädiatrischen Patienten anhand des Fragebogens „Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia (CATCH)“ beurteilt. Es wurden die Domänen zur Risikowahrnehmung und zu den Auswirkungen der Hämophilie auf Alltagsaktivitäten, soziale Aktivitäten, Freizeitaktivitäten und Arbeit/Schule sowie die Sorgen und die Belastung durch die Be­handlung untersucht. Zum Messen von Veränderungen im Gesundheitszustand wurden der Index Utility Score (IUS) und die visuelle Analogskala (VAS) aus dem Fragebogen „EuroQoL Five-Dimension Five-Levels“ (EQ-5D-5L) herangezogen.

Gesundheitsbezogene Zielgrößen in HAVEN 1

In dieser Studie waren die Gesamtwerte bei Studienbeginn (Mittelwert = 41,14 sowie 44,58) und körperliche Gesundheit-Subskala-Werte (Mittelwert = 52,41 sowie 57,19) unter Prophylaxe mit Hemlibra­ ähnlich wie ohne Prophylaxe. Tabelle 10 enthält eine Zusammenfassung des Vergleichs zwischen dem Arm mit Prophylaxe mit Hemlibra­ (Arm A) und dem Arm ohne Prophylaxe (Arm B) bezogen auf den Haem-A-QoL-Gesamtwert und die Körperliche Gesundheit-Subskala nach 24 Be­handlungswochen, adjustiert um die Werte bei Studienbeginn. Die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra­ zeigte bei der Beurteilung in Woche 25 im Vergleich zu kei­ner Prophylaxe eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung im vorab festgelegten Endpunkt für den Haem‑A‑QoL-Wert der körperlichen Gesundheit.

Tabelle 10: Studie HAVEN 1: Änderung des Haem‑A‑QoL‑Wertes für die körperliche Gesundheit und des Gesamtwertes durch die Prophylaxe mit Hemlibra­ im Vergleich zu kei­ner Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit FVIII-Hemmkörpern

Zielgrößen in Bezug auf den Gesundheitszustand in HAVEN 1

Tabelle 11 enthält eine Zusammenfassung des Vergleichs zwischen dem Arm mit Prophylaxe mit Hemlibra­ (Arm A) und dem Arm ohne Prophylaxe (Arm B) bezogen auf den EQ-5D-5L-IUS und die VAS nach 24 Be­handlungswochen, adjustiert um die Werte bei Studienbeginn.

Tabelle 11: Studie HAVEN 1: EQ‑5D‑5L-Werte bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren in Woche 25

Gesundheitsbezogene Zielgrößen in HAVEN 6

In HAVEN 6 wurde die HRQoL bei Patienten aller Altersgruppen mit mit­tel­schwe­rer Hämophilie A in Woche 25 anhand des Fragebogens CATCH beurteilt. Der CATCH-Fragebogen (Version 1.0) ist ein validiertes Instrument zur Beurteilung der Auswirkungen der Hämophilie und deren Be­handlung. Der Fragebogen liegt in ver­schie­de­nen Versionen für erwachsene Patienten, pädiatrische Patienten sowie Betreuungspersonen von pädiatrischen Patienten vor. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität blieb unter der Prophylaxe mit Hemlibra­ im Allgemeinen stabil und zeigte in der Domäne zur Belastung der Be­handlung des CATCH-Fragebogens eine in allen Befragungsgruppen be­ob­ach­tete Verbesserung.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche (Patienten unter 12 Jahren oder zwischen 12 und 17 Jahren mit ei­nem Körpergewicht < 40 kg) mit Hämophilie A und FVIII-Hemmkörpern (Studie BH29992 – HAVEN 2)

Die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra­ wurde in ei­ner einarmigen, multizentrischen, offenen klinischen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Alter < 12 Jahre oder 12 bis 17 Jahre mit ei­nem Gewicht < 40 kg) mit Hämophilie A mit FVIII-Hemmkörpern geprüft. Die Patienten erhielten eine Prophylaxe mit Hemlibra­ von 3 mg/kg einmal wöchentlich über 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich.

Die Studie untersuchte die Pharmakokinetik (PK), Sicherheit und Wirk­samkeit, einschließlich der Wirk­samkeit der wöchentlichen Prophylaxe mit Hemlibra­ im Vergleich zu ei­ner vorherigen Be­handlung mit episodischen und pro­phy­laktischen Bypassing-Präparaten bei Patienten, die vor der Aufnahme in diese Studie an der NIS teilgenommen hatten (intrain­di­vi­du­el­ler Vergleich).

Wirk­samkeitsergebnisse

HAVEN 2 (Zwischenanalyse)

Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war die Wirk­samkeit bei 59 Patienten beurteilt, die jünger als 12 Jahre waren und mindestens 12 Wochen lang die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra­ erhalten hatten, einschließlich vier Patienten im Alter < 2 Jahre, 17 Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren und 38 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren. Es wurden die jährliche Blutungsrate und der Prozentsatz der Patienten mit null Blutungen berechnet (siehe Tabelle 12). Die mediane Beobachtungszeit betrug für diese Patienten 29,6 Wochen (Bereich: 18,4 bis 63,0 Wochen).

Tabelle 12: Studie HAVEN 2: Zusammenfassung der Wirk­samkeit (Zwischenanalyse)

Die intraindividuelle Analyse zeigte, dass die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra­ nach mindestens 12‑wöchiger Anwendung bei 18 pädiatrischen Patienten zu ei­ner klinisch bedeutsamen Reduktion (98 %) der Rate der behandelten Blutungen im Vergleich zur Blutungsrate, die während der NIS vor Aufnahme in diese Studie ermit­telt wurde, führte (Tabelle 13).

Tabelle 13: Studie HAVEN 2: Intrain­di­vi­du­el­ler Vergleich der jährlichen Blutungsrate (behandelte Blutungen) bei Prophylaxe mit Hemlibra­ ge­genüber der vorangegangenen Prophylaxe mit Bypassing-Präparat

Ergebnisse zu den gesundheitsbezogenen Zielgrößen bei Kindern

Gesundheitsbezogene Zielgrößen in HAVEN 2

Die HRQoL wurde in HAVEN 2 für Patienten im Alter von ≥ 8 bis < 12 Jahren anhand des Fragebogens Haemo-QoL-SF für Kinder beurteilt (siehe Tabelle 14). Bei diesem Fragebogen handelt es sich um ein gültiges und zuverlässiges Instrument zur Messung der HRQoL. Darüber hinaus wurde die HRQoL für Patienten im Alter von < 12 Jahren in Woche 25 anhand des Fragebogens „Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden“ beurteilt, der von Betreuungspersonen ausgefüllt wurde (siehe Tabelle 14). Bei diesem Fragebogen handelt es sich um ein gültiges und zuverlässiges Instrument zur Messung der HRQoL.

Tabelle 14: HAVEN 2: Veränderung des Werts für die körperliche Gesundheit von Baseline bis Woche 25 für Patienten (im Alter von < 12 Jahren) nach der Prophylaxe mit Hemlibra­, berichtet von Patienten und Betreuungspersonen

Es gibt nur begrenzte Er­fahrungen mit dem Einsatz von Bypassing-Präparaten oder FVIII bei chirurgischen Eingriffen und invasiven Verfahren. Über den Einsatz von Bypassing-Präparaten oder FVIII bei chirurgischen Eingriffen und invasiven Verfahren entschied der Prüfarzt.

Beim Auftreten von Durchbruchblutungen sind Patienten, die eine Emi­ci­zu­mab-Prophylaxe erhalten, mithilfe verfügbarer Therapien zu versorgen. Anweisungen für Bypassing-Präparate finden Sie in Abschnitt 4.4.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Pro­te­inen be­steht auch bei Patienten, die mit Emi­ci­zu­mab behandelt werden, die Möglichkeit ei­ner Immunreaktion. In den gepoolten klinischen Studien wurden insgesamt 739 Patienten auf Anti-Emi­ci­zu­mab-Antikörper getestet. Bei 36 Patienten (4,9 %) war das Ergebnis des Tests auf Anti-Emi­ci­zu­mab-Antikörper positiv. Bei 19 Patienten (2,6 %) waren die Anti-Emi­ci­zu­mab-Antikörper in vitro neu­tralisierend. Bei 15 dieser 19 Patienten hatten die neu­tralisierenden Anti-Emi­ci­zu­mab-Antikörper keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Wirk­samkeit von Hemlibra­, wohinge­gen bei 4 Patienten (0,5 %) verringerte Emi­ci­zu­mab-Plasmakon­zentrationen be­ob­ach­tet wurden. Bei ei­nem Patienten (0,1 %) mit neu­tralisierenden Anti-Emi­ci­zu­mab-Antikörpern und verringerten Emi­ci­zu­mab-Plasmakon­zentrationen kam es nach 5-wöchiger Be­handlung zu ei­nem Wirk­samkeitsverlust und dem Abbruch der Be­handlung mit Hemlibra­. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Hemlibra­ bei Patienten mit Anti-Emi­ci­zu­mab-Antikörpern (einschließlich neu­tralisierenden Antikörpern) und ohne diese Antikörper ähnlich (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Ältere Patienten

Die Studien HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 und HAVEN 6 stützen die Anwendung von Hemlibra­ bei Patienten mit Hämophilie A im Alter ab 65 Jahren. Auf der Grundlage der begrenzten Daten gibt es keinen Hinweis auf eine unterschiedliche Wirk­samkeit oder Sicherheit bei Patienten im Alter ab 65 Jahren.

Die Pharmakokinetik von Emi­ci­zu­mab wurde mit­tels nicht-kompartimenteller Analyse gesunder Teilnehmer und mit­tels ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse ei­nes Datenstamms von 389 Patienten mit Hämophilie A ermit­telt.

Resorption

Nach subkutaner Anwendung bei Patienten mit Hämophilie A betrug die Resorptionshalbwertszeit 1,6 Tage.

Nach mehreren subkutanen In­jektionen von 3 mg/kg einmal wöchentlich über die ersten 4 Wochen bei Patienten mit Hämophilie A erreichten die mittleren (±SD) Talkon­zentrationen von Emi­ci­zu­mab im Plasma 52,6 ± 13,6 µg/ml in Woche 5.

Die prädiktiven Mittelwerte (±SD) für C_tal und C_max und die Verhältnisse C_tal/C_max im Steady State für die empfohlenen Erhaltungsdosen von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kg alle zwei Wochen oder 6 mg/kg alle vier Wochen sind in Tabelle 15 zusammengefasst.

Tabelle 15: Mittlere (± SD) Emi­ci­zu­mab-Kon­zen­tra­tio­nen im Steady State

Nach wöchentlicher Dosierung (3 mg/kg/Woche über 4 Wochen gefolgt von 1,5 mg/kg/Woche) bei Erwachsenen/Jugendlichen (≥ 12 Jahre) und Kindern (< 12 Jahre) wurden ähnliche PK-Profile be­ob­ach­tet (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Mittlere (± 95-%-KI) Emi­ci­zu­mab-Kon­zen­tra­tion im Plasma als Funktion der Zeitprofile für Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren (Studien HAVEN 1 und HAVEN 3) im Vergleich zu Patienten im Alter von < 12 Jahren (Studie HAVEN 2)

Bei gesunden Teilnehmern lag die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Ver­ab­rei­chung von 1 mg/kg in Abhängigkeit von der In­jektionsstelle zwischen 80,4 % und 93,1 %. Nach subkutaner Ver­ab­rei­chung in Bauch, Oberarme und Oberschenkel wurden ähnliche pharmakokinetische Profile be­ob­ach­tet. Emi­ci­zu­mab kann wechselweise in diese Körperstellen injiziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Nach ei­ner einzelnen intravenösen Dosis von 0,25 mg/kg Emi­ci­zu­mab bei gesunden Teilnehmern betrug das Verteilungsvolumen im Steady State 106 ml/kg (d. h. 7,4 l bei ei­nem Erwachsenen mit ei­nem Körpergewicht von 70 kg).

Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) wurde anhand der Populations-PK-Analyse geschätzt und beträgt nach mehreren subkutanen Dosen von Emi­ci­zu­mab bei Patienten mit Hämophilie A 10,4 l.

Biotransformation

Der Metabolismus von Emi­ci­zu­mab ist nicht untersucht worden. IgG-Antikörper werden hauptsächlich durch lysosomale Proteolyse katabolisiert und dann vom Körper ausgeschieden oder wiederverwendet.

Elimination

Nach ei­ner intravenösen Ver­ab­rei­chung von 0,25 mg/kg bei gesunden Teilnehmern lag die Gesamt-Clearance von Emi­ci­zu­mab bei 3,26 ml/kg/Tag (d. h. 0,228 l/Tag bei ei­nem Erwachsenen mit ei­nem Körpergewicht von 70 kg) und die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit betrug 26,7 Tage.

Nach ei­ner einzelnen subkutanen In­jektion bei gesunden Teilnehmern lag die Eliminationshalbwertszeit bei et­wa 4 bis 5 Wochen.

Nach mehreren subkutanen In­jektionen bei Patienten mit Hämophilie A betrug die scheinbare Clearance 0,272 l/Tag und die scheinbare Eliminationshalbwertszeit lag bei 26,8 Tagen.

Dosislinearität

Emi­ci­zu­mab zeigte nach der ersten Hemlibra­ Dosis bei Patienten mit Hämophilie A eine dosisproportionale Pharmakokinetik über einen Dosisbereich von 0,3 mg/kg bis 6 mg/kg. Die Exposition (Cavg, ss) nach Anwendung mehre­rer Dosen ist bei Gabe von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kg alle 2 Wochen und 6 mg/kg alle 4 Wochen vergleichbar.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Emi­ci­zu­mab wurde in ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 5 Kinder (≥ 1 Monat bis < 2 Jahre), 55 Kinder (< 12 Jahre) und 50 Jugendliche (12 bis < 18 Jahre) mit Hämophilie A umfasste.
Das Alter hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emi­ci­zu­mab bei Kindern und Jugendlichen.

Ältere Patienten

Die Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Emi­ci­zu­mab wurde in ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 13 Teilnehmer im Alter von 65 Jahren oder älter umfasste (kein Teilnehmer war älter als 77 Jahre). Die relative Bioverfügbarkeit nahm mit steigendem Alter ab, aber es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Emi­ci­zu­mab bei Teilnehmern im Alter von < 65 Jahren und Teilnehmern im Alter von ≥ 65 Jahren be­ob­ach­tet.

Bevölkerungsgruppe

Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit Hämophilie A zeigten, dass die Bevölkerungsgruppe keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emi­ci­zu­mab hat. Für diesen demografischen Faktor ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Geschlecht

Daten zu weib­li­chen Patienten sind zu begrenzt um Rückschlüsse zu ziehen.

Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine gezielten Studien zur Auswirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Emi­ci­zu­mab durchgeführt.

Die meisten Patienten mit Hämophilie A in der populationspharmakokinetischen Analyse hatten eine normale Nierenfunktion (n = 332; Krea­tinin-Clearance [CLcr] ≥ 90 ml/min) oder eine leichte Nierenfunktionsstörung (n = 27; CLcr ≥ 60 - 89 ml/min). Leichte Nierenfunktionsstörungen hatten keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Emi­ci­zu­mab. Zur Anwendung von Hemlibra­ bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzte Daten (nur 2 Patienten mit ei­ner CLcr von 30 - 59 ml/min) und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Die Auswirkungen ei­ner mit­tel­schwe­ren und schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Emi­ci­zu­mab können nicht abschließend beurteilt werden.

Emi­ci­zu­mab ist ein monoklonaler Antikörper und unterliegt überwiegend dem katabolen Stoffwechsel und weni­ger der Ausscheidung über die Niere. Es ist daher nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist.

Le­berfunktionsstörung

Es wurden keine gezielten Studien zur Auswirkung von Le­berfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Emi­ci­zu­mab durchgeführt. Die meisten Patienten mit Hämophilie A in der populationspharmakokinetischen Analyse hatten eine normale Le­berfunktion (Bilirubin und AST ≤ ULN, n = 300) oder eine leichte Le­berfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin von 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebige AST, n = 51). Nur 6 Patienten hatten eine mit­tel­schwe­re Le­berfunktionsstörung (1,5 × ULN < Bilirubin ≤ 3 × ULN und beliebige AST). Eine leichte Le­berfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emi­ci­zu­mab (siehe Abschnitt 4.2). Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Emi­ci­zu­mab wurden nicht spezifisch bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung geprüft. Patienten mit leichter und mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Zur Anwendung von Hemlibra­ bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Emi­ci­zu­mab ist ein monoklonaler Antikörper und unterliegt überwiegend dem katabolen Stoffwechsel und weni­ger dem hepatischen Metabolismus. Es ist daher nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung eine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist.

Andere besondere Patientengruppen

Modellberechnungen zeigen, dass bei Patienten mit Hypoal­buminämie und geringem altersent­sprechendem Körpergewicht eine verringerte Dosierungshäufigkeit zu ei­ner geringeren Emi­ci­zu­mab-Exposition führt. Simulationen weisen darauf hin, dass diese Patienten immer noch eine klinisch bedeutsame Blu­tungs­kontrolle hätten. Es wurden keine Patienten mit solchen Merkmalen in klinische Studien eingeschlossen.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur aku­ten Toxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe, einschließlich sicherheitspharmakologischer Endpunkte und Endpunkte zur Repro­duktionstoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Fertilität

Bis zur höchsten getesteten Dosis von 30 mg/kg/Woche (dem 11‑Fachen der hu­manen Exposition in der höchsten Dosis von 3 mg/kg/Woche gemäß AUC) hat Emi­ci­zu­mab keine Ver­än­de­run­gen in den Fortpflanzungsor­ganen von männlichen oder weib­li­chen Cynomolgus-Affen hervorgerufen.

Teratogenität

Es stehen keine Daten über mögliche Nebenwirkungen von Emi­ci­zu­mab auf die em­bryofe­tale Entwicklung zur Verfügung.

Reaktionen an der In­jektionsstelle

Reversible Hämorrhagie, perivaskuläre mononukleäre Zellinfiltration, Degeneration/Ne­kro­se der Unterhaut sowie Anschwellen des Unterhaut-Endothels wurden bei Tieren nach subkutaner In­jektion be­ob­ach­tet.

Ar­gi­nin
His­ti­din
As­pa­ra­gin­säu­re
Po­lo­xa­mer 188
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Hemlibra­ und Spritzen aus Polypropylen oder Polycar­bo­nat und Edelstahlnadeln be­ob­ach­tet.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

Hemlibra­ 30 mg/ml In­jektionslösung

2 Jahre.

Hemlibra­ 150 mg/ml In­jektionslösung

2 Jahre.

Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank kön­nen Durchstechflaschen ungeöffnet bis zu 7 Tage bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflaschen kön­nen nach Aufbewahrung bei Raumtemperatur wieder im Kühlschrank gelagert werden. Bei Aufbewahrung außerhalb und an­schlie­ßen­der Aufbewahrung im Kühlschrank darf die Gesamtaufbewahrungsdauer außerhalb des Kühlschrankes 7 Tage nicht überschreiten. Die Durchstechflaschen sollten niemals Temperaturen über 30 °C ausgesetzt werden. Durchstechflaschen, die mehr als 7 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt wurden oder Temperaturen über 30 °C ausgesetzt waren, sind zu entsorgen.

Durchstochene Flasche und befüllte Spritze

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel, sobald es von der Durchstechflasche in die Spritze überführt wurde, unverzüglich an­ge­wendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegt die Ve­rantwortung für die Aufbewahrungszeit und die La­ge­rungs­be­din­gun­gen beim Anwender.

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).

Nicht einfrieren.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Hemlibra­ 30 mg/ml In­jektionslösung

3-ml-Durchstechflasche aus klarem Glas vom Typ I mit ei­nem Butylgummistopfen, der mit ei­nem Fluorharzüberzug laminiert und mit ei­nem Alu­mi­ni­umbördelverschluss mit grauer Kunststoffkappe versehen ist. Jede Durchstechflasche enthält 12 mg Emi­ci­zu­mab in 0,4 ml In­jektionslösung. Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

3-ml-Durchstechflasche aus klarem Glas vom Typ I mit ei­nem Butylgummistopfen, der mit ei­nem Fluorharzüberzug laminiert und mit ei­nem Alu­mi­ni­umbördelverschluss mit himmelblauer Kunststoffkappe versehen ist. Jede Durchstechflasche enthält 30 mg Emi­ci­zu­mab in 1 ml In­jektionslösung. Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

Hemlibra­ 150 mg/ml In­jektionslösung

3-ml-Durchstechflasche aus klarem Glas vom Typ I mit ei­nem Butylgummistopfen, der mit ei­nem Fluorharzüberzug laminiert und mit ei­nem Alu­mi­ni­umbördelverschluss mit violetter Kunststoffkappe versehen ist. Jede Durchstechflasche enthält 60 mg Emi­ci­zu­mab in 0,4 ml In­jektionslösung. Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

3-ml-Durchstechflasche aus klarem Glas vom Typ I mit ei­nem Butylgummistopfen, der mit ei­nem Fluorharzüberzug laminiert und mit ei­nem Alu­mi­ni­umbördelverschluss mit türkiser Kunststoffkappe versehen ist. Jede Durchstechflasche enthält 105 mg Emi­ci­zu­mab in 0,7 ml In­jektionslösung. Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

3-ml-Durchstechflasche aus klarem Glas vom Typ I mit ei­nem Butylgummistopfen, der mit ei­nem Fluorharzüberzug laminiert und mit ei­nem Alu­mi­ni­umbördelverschluss mit brauner Kunststoffkappe versehen ist. Jede Durchstechflasche enthält 150 mg Emi­ci­zu­mab in 1 ml In­jektionslösung. Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

3-ml-Durchstechflasche aus klarem Glas vom Typ I mit ei­nem Butylgummistopfen, der mit ei­nem Fluorharzüberzug laminiert und mit ei­nem Alu­mi­ni­umbördelverschluss mit gelber Kunststoffkappe versehen ist. Jede Durchstechflasche enthält 300 mg Emi­ci­zu­mab in 2 ml In­jektionslösung. Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Hemlibra­ ist eine ste­rile, gebrauchsfertige Lö­sung ohne Konservierungsstoffe zur subkutanen In­jektion, die nicht ver­dünnt werden muss.

Vor der Anwendung muss Hemlibra­ visuell geprüft werden, um sicherzustellen, dass keine Partikel oder Verfärbung vorhanden sind. Hemlibra­ ist eine farblose bis hellgelbe Lö­sung. Die Lö­sung ist zu entsorgen, wenn Partikel sichtbar sind oder das Produkt sich verfärbt hat.

Nicht schüt­teln.

Die Durchstechflaschen mit Hemlibra­ In­jektionslösung sind nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Es werden eine Einmal-Spritze, eine Transfernadel mit Filter oder ein Durchstechflaschenadapter mit Filter und eine In­jektionsnadel benötigt, um die Hemlibra­ Lö­sung aus der Durchstechflasche zu entnehmen und subkutan zu injizieren.

Beachten Sie bitte die folgenden Empfehlungen:

Für die In­jektion von bis zu 1 ml Lö­sung ist eine 1-ml-Einmal-Spritze zu verwenden; für die In­jektion von mehr als 1 ml und bis zu 2 ml ist eine 2- bis 3-ml-Einmal-Spritze zu verwenden.

Wenn mehrere Durchstechflaschen von Hemlibra­ in ei­ner Spritze kombiniert werden, siehe „Gebrauchsanleitung“. Es dürfen keine un­ter­schied­lichen Kon­zen­tra­tio­nen von Hemlibra­ (30 mg/ml und 150 mg/ml) in ei­ner einzelnen Spritze kombiniert werden, um die verschriebene Dosis zu verabreichen.

1-ml-Einmal-Spritze

Kriterien: Transparente Spritze aus Polypropylen oder Polycar­bo­nat mit Luer-Lock™-Spitze, Skala in 0,01-ml-Schritten.

2- bis 3-ml-Einmal-Spritze

Kriterien: Transparente Spritze aus Polypropylen oder Polycar­bo­nat mit Luer-Lock™-Spitze, Skala in 0,1-ml-Schritten.

Transfernadel mit Filter

Kriterien für die Transfernadel mit Filter: Edelstahl mit Luer-Lock™-Anschluss, 18 G, Länge 35 mm (1½“), mit 5 Mikrometer-Filter und vorzugsweise mit halbstumpfer Spitze.

Durchstechflaschenadapter mit Filter

Kriterien für den Durchstechflaschenadapter mit Filter: Polypropylen mit Luer-Lock™-Anschluss, mit 5 Mikrometer-Filter, passend für 15 mm Flaschenhalsaußendurchmesser.

In­jektionsnadel

Kriterien: Edelstahl mit Luer-Lock™-Anschluss, 26 G (zulässiger Bereich: 25 - 27 G), Länge vorzugsweise 9 mm (3/8“) oder maximal 13 mm (1/2“), vorzugsweise einschließlich Nadelschutzsystem.

Weitere Informationen zur Anwendung, siehe Abschnitt 4.2 und Pa­ckungs­bei­lage (Abschnitt 7. Gebrauchsanleitung).

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.