Sialanar® 320 Mikrogramm/ml Lösung zum Einnehmen

Symptomatische Be­handlung von schwerer Sialorrhö (chronischer krankhaft gesteigerter Speichelfluss) bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren mit chronischen neurologischen Er­krankungen.

Sialanar sollte von Ärzten verordnet werden, die Er­fahrung in der Be­handlung von Kindern und Jugendlichen mit neurologischen Er­krankungen haben.
Dosierung

Da keine Daten zur Langzeitsicherheit vorliegen, wird empfohlen, Sialanar mit Unterbrechungen und je­weils kurzfristig anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche – Kinder und Jugendliche ab 3 Jahren
Das Dosierungsschema für Glycopyrronium richtet sich nach dem Gewicht des Kindes. Es sollte mit et­wa 12,8 Mi­kro­gramm/kg pro Dosis (ent­sprechend 16 Mi­kro­gramm/kg Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid pro Dosis) dreimal täglich begonnen werden, gefolgt von ei­ner Steigerung der Dosis alle 7 Tage, wie in Tabelle 1 dargestellt. Die Dosistitration sollte fortgesetzt werden, bis sich Wirk­samkeit und Nebenwirkungen die Waage halten. Gegebenenfalls sollte eine Anpassung nach oben oder unten bis zu ei­ner maximalen Einzeldosis von 64 Mi­kro­gramm/kg Körpergewicht Glycopyrronium oder 6 ml (1,9 mg Glycopyrronium, ent­sprechend 2,4 mg Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid) dreimal täglich erfolgen, wobei die klei­nere Dosis maßgeblich ist. Die Dosistitration sollte in Absprache mit der Pflegeperson durchgeführt werden, um sowohl die Wirk­samkeit als auch die Nebenwirkungen beurteilen zu können, bis eine akzeptable Erhaltungsdosis gefunden wurde.
Nebenwirkungen können auf das geringstmögliche Maß beschränkt werden, indem die nied­rigste wirksame Dosis an­ge­wendet wird, die zur Kontrolle der Symptome erforderlich ist. Es ist wichtig, dass die Pflegeperson vor der Anwendung des Arzneimit­tels das Dosisvolumen in der Spritze überprüft. Das Maximalvolumen der höchsten Dosis beträgt 6 ml. Wenn bei der Steigerung der Dosis eine bekannte anticho­linerge Nebenwirkung auftritt, sollte die Dosis wieder auf die vorherige nied­ri­gere Dosis gesenkt und die Nebenwirkung be­ob­ach­tet werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die Nebenwirkung nicht abklingt, sollte die Be­handlung abgebrochen werden. Bei Auftreten von Verstopfung, Harnverhalt oder Pneumonie (siehe Abschnitt 4.8) ist die Be­handlung abzubrechen und der verordnende Arzt zu kontaktieren.
Jüngere Kinder können Nebenwirkungen ge­genüber empfindlicher sein. Dies sollte bei ei­ner Dosis­an­pas­sung berücksichtigt werden.
Nach der Dosistitrationsphase sollte die Sialorrhö des Kindes zusammen mit der Pflegeperson in Zeitabständen von höchstens 3 Monaten kontrolliert werden, um im Lauf der Zeit auftretende Änderungen hinsichtlich der Wirk­samkeit und/oder Verträglichkeit zu beurteilen und die Dosis ent­sprechend anzupassen.
In Tabelle 1 sind die Dosen (in ml Lösung), die bei ei­ner Dosiserhöhung je­weils anzuwenden sind, nach Gewichtsbereichen angegeben.
Tabelle 1. Dosierungstabelle für Kinder und Jugendliche mit normaler Nierenfunktion

¹ bezieht sich auf µg/kg Glycopyrronium
*Höchste Einzeldosis in diesem Gewichtsbereich Besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche (Kinder unter 3 Jahren)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid bei Kindern im Alter von der Geburt bis
< 3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Erwachsene
Sialanar ist nur zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen angezeigt. Zur Anwendung von Glycopyrronium bei Erwachsenen mit krankhaft gesteigertem Speichelfluss liegen nur begrenzte Daten aus klinischen Studien vor.

Ältere Men­schen
Sialanar ist nur zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen angezeigt. Ältere Men­schen haben eine längere Eliminationshalbwertszeit und eine verringerte Wirkstoff-Clearance. Darüber hinaus liegen nur wenige Daten vor, die für diese Patientengruppe die Wirk­samkeit bei kurzfristiger Anwendung belegen. Daher sollte Sialanar bei Patienten über 65 Jahren nicht an­ge­wendet werden.
Le­berfunktionsstörung
Es wurden keine klinischen Studien an Patienten mit Le­berfunktionsstörung durchgeführt. Glycopyrronium wird aus dem Körperkreislauf vorwiegend über die Nieren ausgeschieden, sodass nicht davon auszugehen ist, dass eine Le­berfunktionsstörung zu ei­ner klinisch relevanten Erhöhung der systemischen Exposition ge­genüber Glycopyrronium führt.

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 90 -
≥ 30 ml/min/ 1,73 m²) sollte die Dosis um 30 % re­du­ziert werden (siehe Tabelle 2). Dieses Arzneimit­tel ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), einschließlich Patienten mit dialysepflichtiger ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Tabelle 2 Dosierungstabelle für Kinder und Jugendliche mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsstörung

¹ bezieht sich auf µg/kg Glycopyrronium
*Höchste Einzeldosis in diesem Gewichtsbereich Art der Anwendung
Nur zum Einnehmen.

Die Einnahme zusammen mit Nahrung führt zu ei­ner deutlich re­du­zierten systemischen Exposition ge­genüber dem Arzneimit­tel (siehe Abschnitt 5.2). Die Gabe sollte spätestens eine Stunde vor oder frühestens zwei Stunden nach ei­ner Mahlzeit oder in gleichbleibenden Zeitabständen zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Fettreiche Nahrungsmit­tel sollten vermieden werden. Ist aufgrund der speziellen Bedürfnisse des Kindes eine gleichzeitige Einnahme mit Nahrung erforderlich, sollte die Einnahme des Arzneimit­tels immer während der Mahlzeiten erfolgen.
Führen Sie den Spritzenadapter in den Hals der Flasche ein. Führen Sie das Ende der Ap­pli­kationsspritze in den Spritzenadapter ein und überprüfen Sie, dass sie sicher sitzt. Drehen Sie die Flasche um. Ziehen Sie vorsichtig den Kolben bis zur korrekten Füllmenge (die korrekte Dosis entnehmen Sie den Tabellen 1 und 2). Drehen Sie die Flasche wieder in die aufrechte Stellung.
Entfernen Sie die Ap­pli­kationsspritze. Platzieren Sie die Ap­pli­kationsspritze in den Mund des Kindes und drücken Sie langsam den Kolben, um das Arzneimit­tel vorsichtig abzugeben. Wenn das Kind das Arzneimit­tel durch eine Ernährungssonde erhält, spülen Sie die Sonde mit 10 ml Was­ser, nachdem Sie das Arzneimit­tel gegeben haben.
Die Ap­pli­kationsspritze sollte nach jedem Gebrauch vorsichtig mit warmem Was­ser gespült werden und trocknen (d. h. dreimal pro Tag). Verwenden Sie keine Spülmaschine.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Schwangerschaft und Stillzeit. Glaukom.
Harnverhalt.

Schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), einschließlich dialysepflichtiger ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz.
Darmverschluss, Colitis ulcerosa, paralytischer Darmverschluss, Py­lo­rus­ste­no­se oder Myasthenia gravis in der Vorgeschichte.
Gleichzeitige Be­handlung mit festem, oral an­ge­wendetem Ka­li­um­chlo­rid und Anticho­linergika (siehe Abschnitt 4.5).

Anticho­linerge Wirkungen

Anticho­linerge Wirkungen wie Harnverhalt, Verstopfung und Überwärmung durch Inhibition des Schwitzens kön­nen dosis­ab­hängig und bei ei­nem Kind mit Behinderung schwer festzustellen sein. Überwachung durch Ärzte und Pflegepersonen ist erforderlich, wobei die folgenden Anweisungen zu befolgen sind:

In folgenden Situationen sollte die Pflegeperson die Be­handlung abbrechen und den verordnenden Arzt zurate ziehen:

• Verstopfung

• Harnverhalt

• Pneumonie

• allergische Reaktionen

• Fieber

• sehr heißes Wetter

• Ver­hal­tens­änderungen

Nach Beurteilung der Nebenwirkung entscheidet der verordnende Arzt, ob die Be­handlung dauerhaft abzubrechen ist oder mit ei­ner nied­ri­geren Dosis fortgesetzt werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

Fehlende Daten zur Langzeitsicherheit
Für eine Be­hand­lungs­dauer von mehr als 24 Wochen liegen keine publizierten Daten zur Sicherheit vor. Angesichts der begrenzten Daten zur Langzeitsicherheit und der Unsicherheit bezüglich des möglichen Risikos der Karzinogenität sollte die Be­hand­lungs­dauer so kurz wie möglich gehalten werden. Wenn eine dauerhafte Be­handlung erforderlich ist (z. B. in ei­ner palliativen Situation) oder die Be­handlung mit Unterbrechungen wiederholt wird (z. B. in ei­ner nicht-palliativen Situation zur Be­handlung ei­ner chronischen Er­krankung), sollten Nutzen und Risiken sorgfältig von Fall zu Fall ge­geneinander abgewogen werden. Darüber hinaus ist die Be­handlung engmaschig zu überwachen.

Leichte bis mit­tel­schwe­re Sialorrhö
Aufgrund der geringen Wahrscheinlichkeit ei­nes Nutzens und des bekannten Nebenwirkungsprofils sollte Sialanar bei Kindern mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Sialorrhö nicht an­ge­wendet werden.

Herzerkrankungen

Glycopyrronium sollte aufgrund ei­ner möglichen Zunahme von Herzfrequenz, Blutdruck und Rhythmusstörungen infolge sei­ner Anwendung bei Patienten mit aku­tem Myo­kard­infarkt, Hypertonie, koronarer Herzkrankheit, Herz­rhyth­mus­stö­run­gen und Er­krankungen, die mit Tachykardie einhergehen (darunter Thyreotoxikose, Herzinsuffizienz, Herz­ope­ra­tio­nen), mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.8). Die Pflegeperson sollte angewiesen werden, den Puls zu messen, wenn das Kind sich nicht wohl fühlt, und den behandelnden Arzt über eine sehr schnelle oder sehr langsame Herzfrequenz zu informieren.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts

Anticho­linergika wie Glycopyrronium sollten bei Patienten mit gastro-ösophagealer Refluxkrankheit, vorbe­ste­hen­der Obstipation und Diarrhö mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Zahnerkrankungen
Da sich bei vermindertem Speichelfluss das Risiko für Er­krankungen der Mundhöhle und des Zahnfleischs erhöhen kann, müssen die Patienten täglich eine adäquate Mundhygiene erhalten und sich regelmäßigen zahnärztlichen Untersuchungen unterziehen.

Atem­wegs­er­krankungen

Glycopyrronium kann eine Verdickung von Se­kreten verursachen, was das Risiko für Atem­wegs­in­fektionen und Pneumonie erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.8). Wenn eine Pneumonie vorliegt, sollte die Be­handlung mit Glycopyrronium abgesetzt werden.
Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS)

In klinischen Studien wurde über eine Zunahme von ZNS-Wirkungen berichtet, darunter: Reizbarkeit, Schläfrigkeit, Unruhe, Überaktivität, kurze Aufmerksamkeitsspanne, Frustration, Stimmungsschwankungen, Gefühlsausbrüche oder explosives Verhalten, übermäßige Emp­find­lichkeit, Ernsthaftigkeit oder Traurigkeit, häufiges Weinen und Ängstlichkeit (siehe Abschnitt 4.8).
Ver­hal­tens­änderungen sollten be­ob­ach­tet werden.
Als quartäre Am­mo­ni­umverbindung kann Glycopyrronium nur schwer die Blut-Hirn-Schranke passieren, wobei allerdings über das Ausmaß des Übergangs nichts bekannt ist. Bei Kindern mit ei­ner Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke, z. B. ei­nem in­tra­ven­tri­ku­lä­ren Shunt, ei­nem Gehirntumor oder En­ze­pha­li­tis, ist Vorsicht geboten.
Kinder unter 3 Jahren

Sialanar wird für Kinder unter 3 Jahren nicht empfohlen, da über die Wirk­samkeit und Sicherheit von Glycopyrronium in dieser Altersgruppe nur sehr begrenzte Daten vorliegen.
Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro maximaler Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.
Na­tri­um­ben­zo­at
Dieses Arzneimit­tel enthält 2,3 mg Na­tri­um­ben­zo­at (E211) pro ml.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Kinder und Jugendliche
Über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzte Daten vor.
Die folgenden Informationen zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimit­teln sind für Glycopyrronium relevant.

Ge­gen­anzeigen für eine gleichzeitige Anwendung (siehe Abschnitt 4.3)

Festes, oral an­ge­wendetes Ka­li­um­chlo­rid
Glycopyrronium kann das mit festen oralen Formulierungen von Ka­li­um­chlo­rid verbundene Risiko ei­ner Schädigung des oberen Gastroin­tes­ti­naltrakts erhöhen. Grund dafür ist eine erhöhte gas­tro­in­tes­ti­nale Transitzeit, die die Bildung hoher lokaler Kon­zen­tra­tio­nen von Ka­li­umionen begünstigt. Es ist ein Zusammenhang mit Blutungen des oberen Gastroin­tes­ti­naltrakts sowie Dünndarmgeschwüren, Stenose, Perforation und Verschluss be­ob­ach­tet worden.
Anticho­linergika
Die gleichzeitige Anwendung von Anticho­linergika kann das Risiko anticho­linerger Nebenwirkungen erhöhen. Anticho­linergika kön­nen die gas­tro­in­tes­ti­nale Resorption von anderen, oral an­ge­wendeten Anticho­linergika verzögern, sowie das Risiko anticho­linerger Nebenwirkungen erhöhen.
Eine gleichzeitige Anwendung sollte mit Vorsicht erfolgen.

Spasmolytika
Glycopyrronium kann den pharmakologischen Wirkungen von gas­tro­in­tes­tinal prokinetischen Wirk­stof­fen wie Dom­pe­ri­don und Me­to­clo­pra­mid entge­genwirken.

To­pi­ra­mat
Glycopyrronium kann die Oligohidrose und Hyper­ther­mie, die mit der Anwendung von To­pi­ra­mat verbunden sind, verstärken, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen.
Sedierende Antihistaminika
Sedierende Antihistaminika kön­nen additive anticho­linerge Wirkungen haben. Eine Senkung der Dosis der Anticho­linergika und/oder Antihistaminika kann erforderlich sein.
Neuroleptika/Antipsy­chotika
Die Wirkungen von Wirk­stof­fen wie Phenothiazinen, Clo­za­pin und Ha­lo­pe­ri­dol kön­nen verstärkt werden. Eine Senkung der Dosis der Anticho­linergika und/oder der Neuroleptika/Antipsy­chotika kann erforderlich sein.

Skelettmuskelrelaxanzien
Die Anwendung von Anticho­linergika nach Anwendung von Bo­tu­li­num­to­xin kann systemische anticho­linerge Wirkungen potenzieren.

Trizyklische Antidepressiva und MAOI
Trizyklische Antidepressiva und MAOI kön­nen additive anticho­linerge Wirkungen haben. Eine Senkung der Dosis der Anticho­linergika und/oder der trizyklischen Antidepressiva und MAOI kann erforderlich sein.

Opi­oi­de
Wirkstoffe wie Pe­thi­din und Co­dein kön­nen zu additiven Nebenwirkungen im Zentralnervensystem und im Gastroin­tes­ti­naltrakt führen und das Risiko für schwere Obstipation oder paralytischen Darmverschluss und eine ZNS-De­pression erhöhen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollten Patienten auf eine möglicherweise übermäßige oder verlängerte ZNS-De­pression oder Obstipation hin be­ob­ach­tet werden.
Kor­ti­ko­ste­ro­i­de
Bei Anwendung von topischen, inhalativen, oralen oder intravenösen Steroiden kann sich ein Steroid-induziertes Glaukom entwickeln. Die gleichzeitige Anwendung mit Glycopyrronium kann über einen Eng- oder Weitwinkelmechanismus zu erhöhtem Augeninnendruck führen.

Sonstige

Arzneimit­tel mit anticho­linergen Eigenschaften (z. B. Antihistaminika und Antidepressiva) kön­nen kumulative parasympatholytische Wirkungen, wie z. B. Mundtro­ckenheit, Harnverhalt, Obstipation und Verwirrtheit auslösen sowie zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes anticho­linergen Intoxikationssyndroms führen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Vor der Be­handlung von Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte gegebenenfalls die Anwendung ei­ner zuverlässigen Verhütungsmethode erwogen werden.
Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Sialanar bei Schwangeren vor. Reproduktive Endpunkte sind für Glycopyrronium nur in begrenztem Umfang untersucht worden (siehe
Abschnitt 5.3). Glycopyrronium ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Stillzeit

Die Sicherheit in der Stillzeit ist nicht erwiesen. Die Anwendung in der Stillzeit ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität

Zu den Wirkungen von Sialanar auf die männliche oder weibliche Fertilität liegen keine Daten vor. Bei Ratten, die mit Glycopyrronium behandelt wurden, zeigte sich eine Abnahme der Konzeptionsrate sowie der Überlebensrate beim Entwöhnen. Es liegen nicht genügend öffentlich zugängliche Daten vor, um die Wirkungen auf das Reproduktionssystem junger Erwachsener ange­mes­sen beurteilen zu kön­nen (siehe Abschnitt 5.3).

Sialanar hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Die anticho­linerge Wirkung von Glycopyrronium kann verschwommenes Sehen, Schwindel und andere Wirkungen hervorrufen, die die Fä­higkeit des Patienten beeinträchtigen Tätigkeiten auszuführen, die Geschicklichkeit erfordern, wie das Führen ei­nes Fahrzeugs, Fahrradfahren oder das Bedienen von Maschinen. Die Nebenwirkungen nehmen mit steigender Dosis zu.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei der Be­handlung mit Glycopyrronium treten aufgrund sei­ner bekannten pharmakodynamischen anticho­linergen Wirkungen häufig Nebenwirkungen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Mundtro­ckenheit (11 %), Obstipation (20 %), Diarrhö (18 %), Erbrechen (18 %), Harnverhalt (15 %), Hitzegefühl (11 %) und verstopfte Nase (11 %).
Nebenwirkungen treten bei höheren Dosen und längerer Anwendung häufiger auf.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

In der Literatur dokumentierte unerwünschte Er­eignisse in Studien (darunter zwei placebokontrollierte Studien, eine nicht kontrollierte Studie zur Sicherheit mit sechsmonatiger Anwendung von Glycopyrronium und drei unterstützende Studien mit Daten zu Nebenwirkungen in der Zielpopulation) mit Glycopyrronium zur Be­handlung von Sialorrhö bei Kindern und Jugendlichen sind nach
MedDRA-Systemor­ganklasse aufgeführt (Tabelle 3). Innerhalb der einzelnen Sys­tem­or­gan­klas­sen werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis
< 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten
(< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3. Liste der Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Harnverhalt
Harnverhalt ist eine bekannte Nebenwirkung von anticho­linergen Arzneimit­teln (15%). Die Glycopyrronium-Be­handlung sollte beendet werden, bis der Harnverhalt abgeklungen ist.

Pneumonie
Pneumonie ist eine bekannte Nebenwirkung von anticho­linergen Arzneimit­teln (7,9%). Die Glycopyrronium-Be­handlung sollte beendet werden, bis die Pneumonie abgeklungen ist.
Obstipation
Obstipation ist eine bekannte Nebenwirkung von anticho­linergen Arzneimit­teln (30%). Die Glycopyrronium-Be­handlung sollte beendet werden, bis die Obstipation abgeklungen ist.
Zentralnervensystem
Glycopyrronium kann die Blut-Hirn-Schranke zwar nur in begrenztem Ausmaß passieren, jedoch wurden bei klinischen Studien dennoch Wirkungen auf das Zentralnervensystem berichtet (23%). Solche Wirkungen sollten bei Überprüfungen der Be­handlung mit der Pflegeperson besprochen werden. Es ist eine Dosisreduzierung zu erwägen (siehe Abschnitt 4.4).
Herzerkrankungen
Es ist bekannt, dass Glycopyrronium in Dosen, wie sie während ei­ner Anästhesie verwendet werden, Auswirkungen auf die Herzfrequenz und den Blutdruck hat, obwohl sich in klinischen Studien mit Kindern mit chronisch erhöhtem Speichelfluss diese Wirkung nicht gezeigt hat. Bei der Beurteilung der Verträglichkeit sollte auch eine Wirkung auf das Herz-Kreislaufsystem berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Symptome

Eine Überdosierung von Glycopyrronium kann zu ei­nem anticho­linergen Syn­drom führen, das durch die Inhibition der cho­linergen Neurotransmission an Muskarinrezeptoren hervorgerufen wird.
Klinische Manifestationen werden durch Wirkungen auf das ZNS, das periphere Nervensystem oder auf beide hervorgerufen. Häufige Manifestationen sind Hautrötung mit Hitzegefühl, Trockenheit der Haut und der Schleimhäute, My­dri­asis mit Verlust der Akkomodation, Ver­än­de­run­gen des mentalen Status und Fieber. Weitere Manifestationen sind Sinustachykardie, Abnahme der Darmgeräusche, funktioneller Ileus, Harnverhalt, Hypertonie, Zittern und myoklonisches Zucken.
Be­handlung

Patienten, bei denen toxische anticho­linerge Wirkungen auftreten, sollten in die nächstgelegene Notfall-Einrichtung mit umfassender Ausrüstung zur Durchführung lebenserhaltender Maßnahmen transportiert werden. Eine gas­tro­in­tes­ti­nale Dekontamination mit Ak­tiv­koh­le vor der Aufnahme ins Krankenhaus wird nicht empfohlen, da es zu Som­no­lenz und Krampfanfällen und infolge dessen zu pulmonaler Aspiration kommen kann. Im Krankenhaus kann Ak­tiv­koh­le verabreicht werden, wenn es möglich ist, die Atemwege des Patienten aus­reichend zu schützen. Bei Vorliegen von Tachydysrhythmie mit nachfol­gen­der hämodynamischer Beeinträchtigung, hartnäckigen Krampfanfällen, schwerer Agi­tiert­heit oder ei­ner Psychose wird Phy­so­stig­min­sa­li­cy­lat empfohlen.

Patienten und/oder Eltern bzw. Pflegepersonen sollten angewiesen werden, darauf zu achten, dass jedes Mal die korrekte Dosis an­ge­wendet wird, um die schädlichen Auswirkungen anticho­linerger Reaktionen auf Glycopyrronium infolge ei­nes Dosierungsfehlers oder ei­ner Überdosierung zu vermeiden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel bei funktionellen gas­tro­in­tes­ti­na­len Störungen, syn­thetische Anticho­linergika, quartäre Am­mo­ni­umverbindungen, ATC-Code: A03AB02.
Wirkmechanismus

Glycopyrronium ist ein Anticho­linergikum aus der Grup­pe quartärer Am­mo­ni­umverbindungen mit peripheren Wirkungen, die denen von Atro­pin ähneln.
Anticho­linergika sind kompetitive In­hi­bi­toren der Wirkung von Ace­tylcho­lin an den Muskarinrezeptoren an autonomen Effektorstellen, die von parasympathischen (cho­linergen postganglionären) Nervenfasern innerviert werden. Sie hemmen auch die Wirkung von Ace­tylcho­lin an glatten Muskeln bei fehlender cho­linerger Innervation.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Salivation wird primär durch die parasympathische Innervation der Speicheldrüsen gesteuert. Glycopyrronium inhibiert kompetitiv die cho­linergen Muskarinrezeptoren in den Speicheldrüsen und

anderen peripheren Ge­we­ben und verringert so indirekt die Salivationsrate. Glycopyrronium hat nur eine geringe Wirkung auf cho­linerge Stimuli an nicotinergen Ace­tylcho­linrezeptoren, auf Strukturen, die von postganglionären cho­linergen Neuronen innerviert werden, und auf glatte Muskeln, die auf Ace­tylcho­lin ansprechen, aber keine cho­linerge Innervation aufweisen.

Periphere anticho­linerge Wirkungen, die mit steigender Dosis auftreten, sind: Abnahme der Se­kretproduktion durch die Speicheldrüsen, die Bronchien und die Schweißdrüsen; Erweiterung der Pupillen (My­dri­asis) und Akkomodationslähmung (Zykloplegie); Erhöhung der Herzfrequenz; Miktionshemmung; Herabsetzung des Tonus im Gastroin­tes­ti­naltrakt und Inhibition der Magensäuresekretion.
Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Placebokontrollierte Wirk­samkeitsdaten liegen für Patienten vor, die 8 Wochen lang behandelt wurden. Für eine Be­hand­lungs­dauer von mehr als 8 Wochen liegen keine Placebo- oder Verum-kontrollierten Daten vor.
Zeller et al. 2012a prüften die Wirk­samkeit von Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid Lösung zum Einnehmen
(1 mg/5 ml) zur Kontrolle von übermäßigem Speichelfluss im Zusammenhang mit Ze­re­bral­pa­re­se und anderen neurologischen Störungen. 38 Patienten im Alter von 3-23 Jahren mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 12,2 kg und schwerer Sialorrhö (Kleidung feucht an 5-7 Tagen/Woche) wurden zu ei­ner achtwöchigen Be­handlung mit 20-100 µg/kg (nicht mehr als 3 mg insgesamt) Glycopyrronium (n = 20) dreimal täglich oder zu ei­ner Be­handlung mit ei­nem ent­sprechenden Placebo (n = 18) randomisiert. In den ersten vier Wochen wurde eine individuelle Dosistitration in festen Schritten abhängig vom Ansprechen durchgeführt, auf die eine vierwöchige Erhaltungsphase folgte. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Ansprechrate, definiert als der Prozentsatz der Patienten, bei dem eine Verbesserung um mindestens drei Punkte auf der mo­di­fi­zierten Teacher’s Drooling Scale (mTDS) erreicht wurde. Die primäre Analysepopulation wurde revidiert und auf Patienten mit ei­nem Alter von 3-16 Jahren eingeschränkt, woraufhin die Grup­pe mit Glycopyrronium Lösung zum Einnehmen 19 und die Placebo-Grup­pe 17 Patienten umfasste. Die Ansprechrate war definiert als Patienten mit ei­ner Verbesserung um mindestens drei Punkte auf der mo­di­fi­zierten Teacher’s Drooling Scale (mTDS).

Darüber hinaus erachteten 84 % der Ärzte und 100 % der Eltern/Pflegepersonen Glycopyrronium als wirksam im Vergleich zu 41 % bzw. 56 % im Fall von Placebo (p ≤ 0,014). Die am häufigsten angegebenen behandlungsbedingten unerwünschten Er­eignisse (Glycopyrronium vs. Placebo) waren Mundtro­ckenheit, Obstipation, Erbrechen und nasale Kongestion.
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Glycopyrronium wurden über einen Zeitraum von 24 Wochen in ei­ner offenen Studie ohne Kontrollgruppe an Kindern im Alter von 3 bis 18 Jahren untersucht. Beim Termin in Woche 24 bzw. bei Studienende war bei 52,3 % (95 %-Konfidenzintervall 43,7-60,9) der Patienten (n = 130) eine Verringerung um mindestens 3 Punkte auf der mTDS ge­genüber dem Ausgangswert eingetreten. Diese Patienten wurden als Responder bezüglich der Be­handlung mit Glycopyrronium Lösung zum Einnehmen klassifiziert. Das Sicherheitsprofil ent­sprach demjenigen, das bei Anticho­linergika be­ob­ach­tet wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Resorption

Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Glycopyrronium bei Vergleich ei­ner oralen Einzeldosis von 50 µg/kg und ei­ner intravenösen Einzeldosis von 5 µg/kg bei Kindern im Alter von 7-14 Jahren, die sich ei­ner in­tra­oku­laren Operation unterzogen (n = 6), war mit et­wa 3 % (Spanne 1,3-13,3 %) nied­rig, was auf die geringe Fettlöslichkeit des Arzneimit­tels zurückzuführen ist. Daten aus wenigen PK-Tests an Kindern weisen auf eine dosisproportionale Pharmakokinetik hin.

Die Bioverfügbarkeit von oral an­ge­wendetem Glycopyrronium bei Kindern lag zwischen der Bioverfügbarkeit bei Erwachsenen unter nicht-nüchternen und nüchternen Bedingungen.
Verteilung

Bei Erwachsenen erfolgte nach ei­ner intravenösen Einzeldosis von 6 µg/kg eine rasche Verteilung; die Verteilungshalbwertszeit betrug 2,2 ± 1,3 Minuten. Nach Anwendung von ³H-markiertem Glycopyrronium waren nach 5 Minuten mehr als 90 % der Radioaktivität und nach 30 Minuten nahezu 100 % nicht mehr im Plasma nachweisbar, was die rasche Verteilung widerspiegelt. Die Analyse populationspharmakokinetischer Daten von gesunden Erwachsenen und Kindern mit chronischer mit­tel­schwe­rer bis schwerer Sialorrhö im Zusammenhang mit ei­ner Ze­re­bral­pa­re­se, die Glycopyrronium erhielten (Art der Anwendung und Dosen nicht angegeben), zeigte keine lineare Pharmakokinetik für das Arzneimit­tel.
Das Verteilungsvolumen, 0,64 ± 0,29 l/kg bei Erwachsenen, ent­spricht in et­wa dem gesamten Körperwasservolumen. Das Verteilungsvolumen ist bei Kindern und Jugendlichen et­was höher und liegt im Bereich zwischen 1,31 und 1,83 l/kg.

Es wurde gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Glycopyrronium bei Kindern im Alter von 0,19-14 Jahren, die eine intravenöse Einzeldosis von 5 µg/kg erhielten, im Wesentlichen unabhängig vom Alter war. Bei den meisten Kindern und Jugendlichen ergab die Auftragung des Plasma-
Glycopyrroniums ge­gen die Zeit eine triexponenzielle Kurve. Bei Erwachsenen ist die Kurve meist biexponenziell. Bei Kindern im Alter von 1 bis 3 Jahren wurden leichte Ver­än­de­run­gen bezüglich des Verteilungsvolumens (Vss)und der Clearance (Cl) be­ob­ach­tet, die zu ei­ner statistisch signifikant kür­ze­ren Eliminationshalbwertszeit (t½, z) als bei jüngeren (< 1 Jahr; p = 0,037) oder älteren > 3 Jahre; p = 0,042) Patienten führte.
In ei­ner Studie an gesunden Erwachsenen ergab eine Einzeldosis von 2.000 µg Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid eine AUC von 2,39 µg.h/l (nüchtern). Eine AUC0-6 h von 8,64 µg.h/l wurde nach intravenöser Anwendung von 6 µg/kg Glycopyrronium be­ob­ach­tet.

Auf der Grundlage theoretischer chemisch-physikalischer Überlegungen ist zu erwarten, dass die quartäre Am­mo­ni­umverbindung Glycopyrronium eine geringe zen­tra­le Bioverfügbarkeit aufweist. Bei anästhetisierten operierten Patienten oder Patientinnen, die sich ei­nem Kaiserschnitt unterzogen, war nach intravenöser Anwendung von 6-8 µg/kg kein Glycopyrronium im Liquor cerebrospi­nalis nachweisbar. Bei Kindern und Jugendlichen zeigt sich bei intravenöser Anwendung von 5 µg/kg Glycopyrronium eine geringe zen­tra­le Bioverfügbarkeit, außer in Fällen, in denen die Blut-Hirn-Schranke beeinträchtigt ist (z. B. bei ei­ner Shunt-Infektion).
Elimination

Glycopyrronium wird primär über die Niere ausgeschieden, zum größten Teil als unveränderte Substanz. Etwa 65 % ei­ner intravenösen Dosis werden innerhalb der ersten 24 Stunden über die Nieren ausgeschieden. Ein klei­ner Teil (~ 5%) wird über die Galle eliminiert.

Die Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium scheint von der Art der Anwendung abhängig zu sein und beträgt 0,83 ± 0,27 Stunden nach intravenöser Anwendung, 75 Minuten nach intramuskulärer

Anwendung und et­wa 2,5-4 Stunden nach oraler Anwendung (Lö­sung), obwohl die Werte stark schwankten. Dass die letzteren beiden Halbwertszeiten, insbesondere die für die orale Anwendung, länger sind als die bei intravenöser Anwendung, spiegelt vermutlich die komplexe Resorption und Verteilung von Glycopyrronium über die einzelnen Arten der Anwendung wider. Möglicherweise führt eine verlängerte Resorption nach oraler Anwendung dazu, dass die Elimination schneller als die Resorption ist (bekannt als Flip-Flop-Kinetik und charakterisiert durch Ka < Ke).
Die Gesamtclearance nach ei­ner intravenösen Dosis ist vergleichsweise hoch und liegt zwischen 0,54 ± 0,14 l/h/kg und 1,14 ± 0,31 l/h/kg. Da dies die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt und es scheint, dass mehr als 50% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden werden, ist es
wahrscheinlich, dass die renale Elimination von Glycopyrronium sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch Se­kre­tion in den proximalen Tubulus über den Basensekretionsmechanismus erfolgt.
Bei erwachsenen Patienten mit leichter und mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR ≥
30 m/min/1,73 m²) wurde eine mittlere Zunahme bis zum 1,4-Fachen der systemischen Gesamtexposition (AUClast) be­ob­ach­tet, und bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) eine bis zu 2,2‑fache Zunahme. Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist eine Reduktion der Dosis um
30 % erforderlich (siehe Tabelle 2). Glycopyrronium ist bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung kon­tra­in­di­ziert.
Sonstiges

Patientenmerkmale zum Ausgangszeitpunkt
Die Patientenmerkmale zum Ausgangszeitpunkt (Alter, Körpergewicht, Geschlecht und Rasse) haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Glycopyrronium.

Le­berfunktionsstörung
Da der Großteil des Arzneimit­tels über die Nieren ausgeschieden wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Beeinträchtigung der Le­berfunktion die Pharmakokinetik von Glycopyrronium beeinflusst.
Nahrung
Die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung führt zu ei­ner deutlichen Abnahme der systemischen Exposition ge­genüber Glycopyrronium (siehe Abschnitt 4.2).

Präklinische Studien, einschließlich Studien zur Genotoxizität und Karzinogenität, wurden für Sialanar nicht durchgeführt.
Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die begrenzten präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.
Die Einzeldosistoxizität von Glycopyrronium wurde in ei­ner Reihe von Untersuchungen geprüft, wobei allerdings nur wenige experimentelle Details verfügbar sind. Bei Mäusen und Ratten wurde nach oraler Ver­ab­rei­chung ein hoher LD50-Wert von 550 mg/kg bzw. 1.000 mg/kg beschrieben. Die Ver­ab­rei­chung hö­he­rer Dosen (1.500-2.000 mg/kg) verursachte bei Ratten Tremor, klonische und tonische Krämpfe sowie Atemschwierigkeiten vor dem Tod, der infolge von Atemversagen eintrat.
Chronische orale Ver­ab­rei­chung von Glycopyrronium in Dosen von 4, 16 und 64 mg/kg über bis zu 27 Wochen bei Hunden führte zu My­dri­asis, Zykloplegie, Xerostomie, Erbrechen, ge­le­gentlicher Tränensekretion, Sklereninjektion und Rhinorrhö.

Eine Extrapolation der Sicherheitsmargen auf Kinder und Jugendliche ist nicht möglich, da für Glycopyrronium keine Expositionsdaten aus Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe vorliegen und keine Studien bei jungen Tieren durchgeführt wurden.

Die Daten zu reproduktiven Endpunkten sind für Glycopyrronium sehr begrenzt. Bei weib­li­chen Ratten, denen Glycopyrronium verabreicht worden war, wurde eine Reduktion der Corpora lu­tea be­ob­ach­tet. Bei männlichen Ratten wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt. Bei Ratten, die mit Glycopyrronium behandelt wurden, zeigte sich eine Abnahme der Konzeptionsrate sowie der Überlebensrate beim Entwöhnen. Die Bedeutung dieser präklinischen Befunde für den Men­schen ist nicht klar, und aufgrund des Feh­lens von Daten aus Studien beim Men­schen ist Glycopyrronium bei schwangeren Frauen kon­tra­in­di­ziert. Es liegen nicht genügend öffentlich zugängliche Daten vor, um die Wirkungen auf das Reproduktionssystem junger Erwachsener ange­mes­sen beurteilen zu kön­nen. Die Sicherheit in der Schwangerschaft beim Men­schen wurde nicht nachgewiesen.

Na­tri­um­ben­zo­at (E211)
Him­beer-Aro­ma (enthält Pro­py­len­gly­col E1520) Suc­ra­lo­se (E955)
Ci­tro­nen­säu­re (E330) Ge­rei­nig­tes Was­ser

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre.

Nach Anbruch 2 Monate.

Nicht über 25°C lagern.

Braune Glasflasche mit ei­nem manipulations- und kindergesicherten Verschluss aus Poly­ethy­len hoher Dich­te mit ei­ner Auskleidung aus expandiertem Poly­ethy­len nied­ri­ger Dich­te.
Die Flasche enthält 60 ml oder 250 ml Lö­sung zum Einnehmen.

Eine Packung enthält eine Flasche; eine 8 ml Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen aus Poly­ethy­len nied­ri­ger Dich­te (mit 0,1 ml Graduierung) und einen Spritzenadapter.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.