Elebrato Ellipta

Elebrato Ellipta ist angezeigt für die Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die mit ei­ner Kombination aus ei­nem inhalativen Kor­ti­ko­ste­roid und ei­nem langwirksamen Beta₂‑Agonisten oder mit ei­ner Kombination aus ei­nem langwirksamen Beta₂‑Agonisten und ei­nem langwirksamen Muscarinrezeptor-Antagonisten nicht aus­reichend eingestellt sind (zu den Wirkungen hinsichtlich Symptomkontrolle und Vermeidung von Exazerbationen siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Die empfohlene Do­sis und Höchstdosis ist eine Inhalation einmal täglich, je­weils zur glei­chen Tageszeit.

Falls eine Do­sis ausgelassen wurde, ist die nächste Do­sis am nächsten Tag zur üblichen Zeit zu inhalieren.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Einschränkung der Le­berfunktion

Bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Einschränkung der Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Einschränkung der Le­berfunktion sollte die Anwendung von Elebrato Ellipta mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen relevanten Nutzen von Elebrato Ellipta bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren).

Art der Anwendung

Ausschließlich zur Inhalation.

Hinweise für die Anwendung:

Die folgende Anleitung für den Inhalator mit 30 Dosen (Bedarf für 30 Tage) gilt auch für den Inhalator mit 14 Dosen (Bedarf für 14 Tage).

a) Vorbereitung ei­ner Do­sis

Öffnen Sie die Schutzkappe erst, wenn Sie für die Inhalation ei­ner Do­sis bereit sind. Schütteln Sie den Inhalator jetzt nicht.

Schieben Sie die Schutzkappe herunter, bis ein „Klicken“ zu hören ist. Das Arzneimittel ist jetzt zum Inhalieren bereit.

Zur Bestätigung zählt das Zählwerk um 1 herunter. Wenn das Zählwerk nicht herunterzählt, obwohl das „Klicken“ zu hören ist, gibt der Inhalator keine Do­sis ab. In diesem Fall ist der Inhalator in die Apotheke zurückzubringen und dort um Rat zu fragen.

b) Wie das Arzneimittel zu inhalieren ist

Der Inhalator ist vom Mund entfernt zu halten und es ist so weit wie möglich auszuatmen. Dabei darf aber nicht in den Inhalator hinein geatmet werden.

Das Mundstück ist zwischen die Lippen zu nehmen und dann fest mit den Lippen zu umschließen. Während der Anwendung dürfen die Lüftungsschlitze nicht mit den Fingern blo­ckiert werden.

• Atmen Sie in ei­nem langen, gleichmäßigen und tiefen Atemzug ein. Der Atem ist so lange wie möglich anzuhalten (mindestens 3‑4 Sekunden).

• Nehmen Sie den Inhalator vom Mund.

• Atmen Sie langsam und ruhig aus.

Möglicherweise kann das Arzneimittel weder geschmeckt noch gefühlt werden, auch wenn der Inhalator richtig an­ge­wendet wurde.

Das Mundstück des Inhalators kann unter Verwendung ei­nes tro­ckenen Tuchs vor dem Schließen der Schutzkappe ge­rei­nigt werden.

c) Schließen Sie den Inhalator und spülen Sie den Mund aus

Schieben Sie die Schutzkappe vollständig nach oben, um das Mundstück abzudecken.

Spülen Sie Ihren Mund mit Was­ser aus, nachdem Sie den Inhalator an­ge­wendet haben. Schlucken Sie das Was­ser nicht.

Dadurch wird die Gefahr verringert, dass als Nebenwirkung ein wunder Mund oder Rachen auftritt.

Weitere Hinweise zur Bedienung des Geräts, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Asthma

Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit Asthma nicht an­ge­wendet werden, da es bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurde.

Nicht zur Anwendung im Akutfall

Es liegen keine klinischen Daten vor, die die Anwendung von Elebrato Ellipta zur Be­handlung von aku­ten Episoden ei­nes Bron­cho­spas­mus oder zur Be­handlung ei­ner aku­ten COPD‑Exazerbation (d. h. als Notfallmedikation) stützen.

Verschlechterung der Er­krankung

Ein erhöhter Gebrauch von kurzwirksamen Bronchodilatatoren zur Symptomlinderung kann ein Anzeichen für eine Verschlechterung der Krankheitskontrolle sein. Bei ei­ner Verschlechterung der COPD während der Be­handlung mit Elebrato Ellipta sollte der Patient erneut untersucht und die COPD‑Be­handlung überdacht werden.

Die Patienten sollten die Therapie mit Elebrato Ellipta nicht ohne ärztliche Überwachung abbrechen, da nach Absetzen des Arzneimittels wieder Symptome auftreten kön­nen.

Paradoxer Bron­cho­spas­mus

Nach der Anwendung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Umeclidinium/Vilan­te­rol kann ein paradoxer Bron­cho­spas­mus mit sofortigem Giemen und Kurzatmigkeit auftreten, der lebensbedrohlich sein kann. Wenn ein paradoxer Bron­cho­spas­mus auftritt, muss die Be­handlung sofort abgesetzt werden. Der Patient sollte untersucht und, falls erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie eingeleitet werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Kardiovaskuläre Wirkungen wie Herz­rhyth­mus­stö­run­gen (z. B. Vor­hof­flim­mern und Tachykardie) kön­nen nach Anwendung von Muscarinrezeptor-Antagonisten und Sympathomimetika, einschließlich Umeclidinium bzw. Vilan­te­rol, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb soll Elebrato Ellipta bei Patienten mit instabilen oder le­bens­be­droh­li­ch­en kardiovaskulären Er­krankungen mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Patienten mit Einschränkung der Le­berfunktion

Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Einschränkung der Le­berfunktion, die Elebrato Ellipta erhalten, sollten hinsichtlich systemischer kortikosteroidbedingter Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Systemische Kor­ti­ko­ste­roidwirkungen

Systemische Wirkungen kön­nen bei jedem inhalativen Kor­ti­ko­ste­roid auftreten, insbesondere unter hohen Dosierungen, die über einen langen Zeitraum verordnet werden. Die Wahrscheinlichkeit, dass diese Wirkungen auftreten, ist jedoch deutlich geringer als unter oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den.

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den kön­nen Seh­stö­run­gen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Seh­stö­run­gen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Er­krankungen, wie z. B. zen­tra­le seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de gemeldet wurden.

Begleiterkrankungen

Elebrato Ellipta sollte bei Patienten mit konvulsiven Er­krankungen oder Thyreotoxikose und bei Patienten, die ungewöhnlich stark auf beta₂‑adrenerge Agonisten ansprechen, mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Elebrato Ellipta sollte bei Patienten mit Lungentuberkulose oder bei Patienten mit chronischen oder unbehandelten Infektionen mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Anticho­linerge Ak­ti­vi­tät

Elebrato Ellipta sollte bei Patienten mit Eng­win­kel­glau­kom mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die Patienten sollen über die Anzeichen und Symptome ei­nes aku­ten Eng­win­kel­glau­koms informiert und angewiesen werden, die Anwendung von Elebrato Ellipta bei Auftreten dieser Anzeichen oder Symptome abzubrechen und unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen.

Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Elebrato Ellipta an Patienten mit Harnretention oder Risikofak­toren für Harnretention, z. B. bei gutartiger Hypertrophie der Prostata. Fälle von aku­ter Harnretention wurden in der Zeit nach der Markteinführung be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Pneumonie bei COPD‑Patienten

Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine Kran­ken­haus­ein­wei­sung erfordern, wurde bei COPD‑Patienten, die inhalative Kor­ti­ko­ste­ro­i­de erhalten, be­ob­ach­tet. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit ei­ner erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden.

Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­de.

Ärzte sollten bei COPD‑Patienten auf eine mögliche Entwicklung ei­ner Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale ei­ner solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD‑Exazerbationen überschneiden.

Risikofak­toren für eine Pneumonie bei COPD‑Patienten umfassen aktuelles Rauchen, hö­he­res Alter, nied­rigen Body-Mass-Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.

Hypokaliämie

Beta₂‑adrenerge Agonisten kön­nen bei einigen Patienten eine signifikante Hypokaliämie verursachen, die möglicherweise unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen hervorrufen kann. Die Abnahme des Serumkaliums ist üb­li­cherweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung.

In klinischen Studien mit Elebrato Ellipta wurden in der empfohlenen therapeutischen Do­sis keine klinisch relevanten Auswirkungen ei­ner Hypokaliämie be­ob­ach­tet. Vorsicht ist angezeigt bei Anwendung von Elebrato Ellipta mit anderen Arzneimitteln, die ebenfalls eine Hypokaliämie verursachen kön­nen (siehe Abschnitt 4.5).

Hyper­gly­kä­mie

Beta₂‑adrenerge Agonisten kön­nen bei einigen Patienten zu ei­nem vo­rü­ber­ge­hen­den Anstieg des Blutzuckerspiegels führen. In klinischen Studien mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Umeclidinium/Vilan­te­rol wurden bei der empfohlenen therapeutischen Do­sis keine klinisch relevanten Wirkungen auf den Blutzuckerspiegel be­ob­ach­tet. Bei Diabetikern, die mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Umeclidinium/Vilan­te­rol behandelt wurden, wurde über einen Anstieg des Blutzuckerspiegels berichtet. Dies sollte bei der Ve­rordnung für Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Diabetes sollte der Blutzuckerspiegel nach Beginn der Be­handlung mit Elebrato Ellipta engmaschiger überwacht werden.

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimittel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Durch Flu­ti­ca­son­fu­roat/Umeclidinium/Vilan­te­rol in klinischen Dosen hervorgerufene klinisch bedeutsame Arzneimittelwechselwirkungen sind wegen der nied­rigen Plasmakon­zentrationen nach inhalativer Anwendung als unwahrscheinlich anzusehen.

Wechselwirkungen mit Be­ta­blo­ckern

Beta₂‑Blocker kön­nen die Wirkung von beta₂‑adrenergen Agonisten wie Vilan­te­rol abschwächen oder aufheben. Falls Betablocker erforderlich sind, sollten kardioselektive Betablocker in Betracht gezogen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung sowohl nicht­se­lek­tiver als auch selektiver Betablocker ist jedoch Vorsicht geboten.

Wechselwirkungen mit CYP3A4‑In­hi­bi­toren

Flu­ti­ca­son­fu­roat und Vilan­te­rol unterliegen beide ei­ner raschen Clearance aufgrund ei­nes ausgeprägten First‑Pass-Metabolismus durch das Enzym CYP3A4.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4‑In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol, Ri­to­na­vir, oder co­bi­cis­tat­hal­ti­ger Produkte), da die Möglichkeit ei­ner erhöhten systemischen Exposition von Flu­ti­ca­son­fu­roat und Vilan­te­rol be­steht, die zu ver­mehrten Nebenwirkungen führen könnte. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Kor­ti­ko­ste­ro­i­de; in diesem Fall sollten die Patienten auf systemische Kor­ti­ko­ste­roid­ne­ben­wir­kun­gen überwacht werden. Bei gesunden Probanden wurde mit der Kombination Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol (184/22 Mi­kro­gramm) und dem starken CYP3A4-In­hi­bi­tor Ke­to­con­azol (400 mg) eine Studie mit wiederholter Anwendung durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung erhöhte die Mittelwerte der AUC_(0‑24) und der C_max von Flu­ti­ca­son­fu­roat um 36 % bzw. 33 %. Die Zunahme der Exposition von Flu­ti­ca­son­fu­roat ging mit ei­ner Abnahme des über 0‑24 Stunden gewichteten mittleren Serumcortisolspiegels um 27 % einher. Die gleichzeitige Anwendung erhöhte die Mittelwerte der AUC_(0-t) und der C_max von Vilan­te­rol um 65 % bzw. 22 %. Die Zunahme der Vilan­te­rol-Exposition war nicht mit ei­ner Zunahme der durch den Beta₂‑Agonisten bedingten systemischen Wirkungen auf Herzfrequenz oder Blutkaliumspiegel verbunden.

Wechselwirkungen mit CYP2D6‑In­hi­bi­toren/CYP2D6‑Polymorphismus

Umeclidinium ist ein Substrat des Cytochrom-P450-Isoenzyms 2D6 (CYP2D6). Die Steady-State-Pharmakokinetik von Umeclidinium wurde bei gesunden Probanden untersucht, denen CYP2D6 fehlt (schlechte Metabolisierer). Bei ei­ner im Vergleich zur therapeutischen Do­sis um das 8‑Fache hö­he­ren Do­sis wurde keine Auswirkung auf die AUC oder C_max von Umeclidinium be­ob­ach­tet. Bei ei­ner um das 16‑Fache hö­he­ren Do­sis wurde eine Zunahme der AUC von Umeclidinium auf das ca. 1,3‑Fache festgestellt, während keine Auswirkung auf die C_max von Umeclidinium erkennbar war. Aufgrund der Größenordnung dieser Ver­än­de­run­gen ist keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung zu erwarten, wenn Flu­ti­ca­son­fu­roat/Umeclidinium/Vilan­te­rol gleichzeitig mit CYP2D6‑In­hi­bi­toren oder bei Patienten mit genetischem Defekt der CYP2D6-Ak­ti­vi­tät (schlechte Metabolisierer) an­ge­wendet wird.

Wechselwirkungen mit P‑Gly­co­pro­tein-In­hi­bi­toren

Flu­ti­ca­son­fu­roat, Umeclidinium und Vilan­te­rol sind Substrate des P‑Gly­co­pro­tein (P‑gp)-Transporters. Der Effekt des moderaten P‑gp-In­hi­bi­tors Ve­ra­pa­mil (240 mg einmal täglich) auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Umeclidinium und Vilan­te­rol wurde bei gesunden Probanden untersucht. Es wurde keine Auswirkung von Ve­ra­pa­mil auf die C_max von Umeclidinium oder Vilan­te­rol festgestellt. Es wurde ein Anstieg der AUC von Umeclidinium auf das 1,4-Fache be­ob­ach­tet, ohne dass sich eine Auswirkung auf die AUC von Vilan­te­rol zeigte. Aufgrund der Größenordnung dieser Ver­än­de­run­gen ist keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung zu erwarten, wenn Flu­ti­ca­son­fu­roat/Umeclidinium/Vilan­te­rol gleichzeitig mit P‑gp-In­hi­bi­toren an­ge­wendet wird. Klinische Studien zur Pharmakologie mit ei­nem spezifischen P‑gp-In­hi­bi­tor und Flu­ti­ca­son­fu­roat wurden nicht durchgeführt.

Andere langwirksame Antimuscarinergika und langwirksame beta₂‑adrenerge Agonisten

Die gleichzeitige Anwendung von Elebrato Ellipta mit anderen langwirksamen muscarinergen Antagonisten oder langwirksamen beta₂‑adrenergen Agonisten ist nicht untersucht worden und wird nicht empfohlen, da sie die Nebenwirkungen verstärken kann (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Hypokaliämie

Bei gleichzeitiger kaliumsenkender Be­handlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht‑kaliumsparenden Diuretika kann sich eine durch beta₂‑adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken; deshalb ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Umeclidinium/Vilan­te­rol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei Expositionen gezeigt, die klinisch nicht relevant sind (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Elebrato Ellipta bei Schwangeren sollte nur in Erwägung gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das po­ten­zielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Flu­ti­ca­son­fu­roat, Umeclidinium, Vilan­te­rol oder deren Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Jedoch sind andere Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, muscarinerge Antagonisten und beta₂‑adrenerge Agonisten in der Muttermilch nachweisbar. Ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Elebrato Ellipta verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Umeclidinium/Vilan­te­rol auf die Fertilität beim Men­schen vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Auswirkungen von Flu­ti­ca­son­fu­roat, Umeclidinium oder Vilan­te­rol auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Flu­ti­ca­son­fu­roat/Umeclidinium/Vilan­te­rol hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Naso­pha­ryn­gi­tis (7 %), Kopf­schmerzen (5 %) und Infektion der oberen Atemwege (2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil von Elebrato Ellipta beruht auf drei klinischen Studien der Phase III und der Spontanberichterstattung.

In den Fällen, in denen sich die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen zwischen den Studien unterschieden, wird in der folgenden Tabelle die größere Häufigkeit angegeben.

Die festgestellten Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemor­ganklasse aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Pneumonie

Bei insgesamt 1 810 Patienten mit fortgeschrittener COPD (mittleres postbronchodilatatorisches FEV₁ beim Screening 45 % vom Sollwert, Standardabweichung [SD] 13 %), von denen 65 % in dem Jahr vor Studieneintritt eine moderate/schwere COPD‑Exazerbation hatten (Studie CTT116853), war die Inzidenz der bis zu 24 Wochen berichteten Pneumonieereignisse bei den mit Elebrato Ellipta behandelten Patienten höher (20 Patienten, 2 %) als bei den Patienten, die Bu­de­so­nid/Formoterol erhielten (7 Patienten, < 1 %). Pneumonien, die eine Kran­ken­haus­ein­wei­sung erforderten, traten im Zeitraum bis zu 24 Wochen bei 1 % der mit Elebrato Ellipta behandelten Patienten und bei < 1 % der Patienten auf, die Bu­de­so­nid/Formoterol erhielten. Bei ei­nem Patienten, der Elebrato Ellipta erhielt, wurde über eine Pneumonie mit tödlichem Ausgang berichtet. In der Untergruppe von 430 Patienten, die bis zu 52 Wochen behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonieereignissen sowohl im Be­handlungsarm mit Elebrato Ellipta als auch im Bu­de­so­nid/Formoterol-Be­handlungsarm 2 %. Die Inzidenz von Pneumonien unter Elebrato Ellipta ist mit der vergleichbar, die im Be­handlungsarm mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol (FF/VI) 100/25 in klinischen FF/VI‑Studien zu COPD be­ob­ach­tet wurde.

In ei­ner 52-wöchigen Studie mit insgesamt 10 355 COPD-Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von moderaten oder schweren Exazerbationen innerhalb der letzten 12 Monate (mittleres postbronchodilatatorisches FEV₁ beim Screening 46 % vom Sollwert, SD 15 %) (Studie CTT116855) betrug die Inzidenz von Pneumonien 8 % (317 Patienten) für Elebrato Ellipta (n = 4 151), 7 % (292 Patienten) für Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol (n = 4 134) und 5 % (97 Patienten) für Umeclidinium/Vilan­te­rol (n = 2 070). Pneumonien mit tödlichem Ausgang traten bei 12 von 4 151 (3,5 pro 1 000 Patientenjahre) der mit Elebrato Ellipta behandelten Patienten auf, sowie bei 5 von 4 134 (1,7 pro 1 000 Patientenjahre) der mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol behandelten Patienten und bei 5 von 2 070 (2,9 pro 1 000 Patientenjahre) der mit Umeclidinium/Vilan­te­rol behandelten Patienten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Symptome

Eine Überdosierung wird wahrscheinlich Anzeichen, Symptome oder Nebenwirkungen hervorrufen, die mit den pharmakologischen Wirkungen der Einzelbestandteile assoziiert sind (z. B. Cushing-Syn­drom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierenrindensuppression, Verminderung der Knochenmineraldichte, tro­ckener Mund, visuelle Ak­kom­mo­da­ti­ons­störungen, Tachykardie, Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, Tremor, Kopf­schmerzen, Palpitationen, Übelkeit, Hyper­gly­kä­mie und Hypokaliämie).

Be­handlung

Es gibt keine spezifische Be­handlung für eine Überdosierung von Elebrato Ellipta. Bei ei­ner Überdosierung sollte der Patient bedarfsgerecht supportiv behandelt und ent­sprechend überwacht werden.

Eine kardioselektive Betablockade sollte nur bei starken Anzeichen ei­ner Überdosierung von Vilan­te­rol, die klinisch besorgniserregend sind und nicht auf supportive Maßnahmen ansprechen, erwogen werden. Kardioselektive Betablocker sollten bei Patienten mit Bronchospasmen in der Vorgeschichte mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Die wei­te­re Be­handlung sollte wie klinisch angezeigt oder gegebenenfalls ent­sprechend den Empfehlungen des nationalen Giftinformationszentrums erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel bei obstruktiven Atem­wegs­er­krankungen, Sympathomimetika in Kombination mit Anticho­linergika einschließlich Dreifachkombinationen mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, ATC‑Code: R03AL08.

Wirkmechanismus

Flu­ti­ca­son­fu­roat/Umeclidinium/Vilan­te­rol ist eine Kombination von inhalativem syn­thetischem Kor­ti­ko­ste­roid, langwirksamem Muscarinrezeptor-Antagonist und langwirksamem beta₂‑adrenergem Agonist (ICS/LAMA/LABA). Nach oraler Inhalation wirken Umeclidinium und Vilan­te­rol lokal auf die Atemwege und führen über unterschiedliche Mechanismen zu ei­ner Bronchodilatation und Flu­ti­ca­son­fu­roat re­du­ziert die Entzündung.

Flu­ti­ca­son­fu­roat

Flu­ti­ca­son­fu­roat ist ein Kor­ti­ko­ste­roid mit starker antiphlogistischer Wirkung. Der genaue Mechanismus, über den Flu­ti­ca­son­fu­roat COPD‑Symptome beeinflusst, ist nicht bekannt. Kor­ti­ko­ste­ro­i­de haben ein breites Spektrum an Wirkungen auf viele Zelltypen (z. B. Eosinophile, Makrophagen, Lym­pho­zy­ten) und an Entzündungsvorgängen beteiligte Mediatoren (z. B. Zytokine und Chemokine).

Umeclidinium

Umeclidinium ist ein langwirksamer Muscarinrezeptor-Antagonist (auch als ein Anticho­linergikum bezeichnet). Umeclidinium übt seine bronchodilatatorische Aktivität durch kompetitive Hemmung der Bindung von Ace­tylcho­lin an die muscarinergen Re­zep­tor­en auf der glatten Bronchialmuskulatur aus. Es weist am Subtyp M3 des hu­manen Muscarinrezeptors in vitro eine langsame Reversibilität und in vivo eine lange Wirkdauer auf, wenn es in präklinischen Modellen direkt in die Lunge verabreicht wird.

Vilan­te­rol

Vilan­te­rol ist ein selektiver langwirksamer beta₂‑adrenerger Agonist (LABA). Die pharmakologischen Wirkungen von Beta₂‑Adrenozeptoragonisten, einschließlich Vilan­te­rol, sind zumindest teil­weise auf eine Stimulation der in­tra­zellulären Adenylatcyclase zurückzuführen, das Enzym, das die Umwandlung von Ade­no­sintriphos­phat (ATP) zu zyklischem 3’,5’‑Ade­no­sinmonophos­phat (zyklischem AMP) katalysiert. Erhöhte Spiegel von zyklischem AMP bewirken eine Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur und hemmen die Freisetzung von Mediatoren der allergischen Sofortreaktion aus den Zel­len, insbesondere aus Mastzellen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

Die Wirkung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Umeclidinium/Vilan­te­rol (FF/UMEC/VI) auf das QT‑Intervall wurde nicht in ei­ner gründlichen QT (Thorough QT, TQT)-Studie untersucht. TQT‑Studien zu FF/VI und UMEC/VI zeigten bei klinischen Dosen von FF, UMEC und VI keine klinisch relevanten Wirkungen auf das QT‑Intervall.

Bei ei­ner Überprüfung von zen­tral aufgezeichneten EKGs von 911 Patienten mit COPD, die bis zu 24 Wochen oder in ei­ner Untergruppe mit 210 Patienten bis zu 52 Wochen Flu­ti­ca­son­fu­roat/Umeclidinium/Vilan­te­rol erhielten, wurden keine klinisch relevanten Wirkungen auf das QTc‑Intervall be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Elebrato Ellipta (92/55/22 Mi­kro­gramm) bei einmal täglicher Anwendung wurde bei Patienten mit klinisch diagnostizierter COPD in zwei aktiv kontrollierten Studien und in ei­ner Nichtunterlegenheitsstudie untersucht. Alle drei Studien waren multizentrische, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studien, bei denen die Patienten symptomatisch sein mussten mit ei­nem COPD Assessment Test (CAT)-Score  ≥ 10 und für mindestens drei Monate vor Studieneintritt eine tägliche COPD‑Erhaltungstherapie an­ge­wendet haben mussten.

FULFIL (CTT116853) war eine 24-wöchige Studie (n = 1 810) mit ei­ner Verlängerung bis zu 52 Wochen in ei­ner Untergruppe von Patienten (n = 430), in der Elebrato Ellipta (92/55/22 Mi­kro­gramm) mit zweimal täglich an­ge­wendetem Bu­de­so­nid/Formoterol 400/12 Mi­kro­gramm (BUD/FOR) verglichen wurde. Beim Screening betrug das mittlere postbronchodilatatorische FEV₁ 45 % vom Sollwert und 65 % der Patienten berichteten über eine oder mehrere moderate/schwere Exazerbation im vorangegangenen Jahr.

IMPACT (CTT116855) war eine 52-wöchige Studie (n = 10 355), in der Elebrato Ellipta (92/55/22 Mi­kro­gramm) mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm (FF/VI) und Umeclidinium/Vilan­te­rol 55/22 Mi­kro­gramm (UMEC/VI) verglichen wurde. Beim Screening betrug das mittlere postbronchodilatatorische FEV₁ 46 % vom Sollwert und über 99 % der Patienten berichteten über eine oder mehrere moderate/schwere Exazerbation im vorangegangenen Jahr.

Bei Studieneintritt waren die am häufigsten berichteten COPD-Erhaltungstherapien der FULFIL- und IMPACT-Studien ICS+LABA+LAMA (28 % bzw. 34 %), ICS+LABA (29 % bzw. 26 %), LAMA+LABA (10 % bzw. 8 %) und LAMA (9 % bzw. 7 %). Diese Patienten haben möglicherweise auch andere COPD‑Arzneimittel an­ge­wendet (z. B. Mukolytika oder Leukotrienrezeptor-Antagonisten).

Studie 200812 war eine 24-wöchige Nichtunterlegenheitsstudie (n = 1 055), in der Elebrato Ellipta (92/55/22 Mi­kro­gramm) mit der offenen Dreifachtherapie FF/VI (92/22 Mi­kro­gramm) + UMEC (55 Mi­kro­gramm), einmal täglich, mit ver­schie­de­nen Inhalatoren verabreicht, verglichen wurde. Die eingeschlossenen Patienten hatten eine Vorgeschichte von moderaten oder schweren Exazerbationen innerhalb der letzten 12 Monate.

Lungenfunktion

In der FULFIL-Studie trat die bronchodilatatorische Wirkung von Elebrato Ellipta am ersten Tag der Be­handlung auf und blieb über den 24‑wöchigen Be­handlungszeitraum be­stehen (die mittlere Änderung des FEV₁-Wertes ge­genüber dem Ausgangswert betrug 90‑222 ml an Tag 1 und 160‑339 ml in Woche 24). Elebrato Ellipta verbesserte die Lungenfunktion (definiert als mittlere Änderung des FEV₁‑Talwerts ge­genüber dem Ausgangswert in Woche 24) signifikant (p < 0,001) (siehe Tabelle 1) und die Verbesserung blieb bei der Untergruppe von Patienten, die die Be­handlung bis Woche 52 fortsetzten, be­stehen.

Tabelle 1: Endpunkt Lungenfunktion in der FULFIL-Studie

In der IMPACT-Studie verbesserte Elebrato Ellipta die Lungenfunktion im Vergleich zu FF/VI und UMEC/VI über einen Zeitraum von 52 Wochen signifikant (p < 0,001) (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Endpunkt Lungenfunktion in der IMPACT-Studie

In der Studie 200812 war Elebrato Ellipta im Vergleich zu FF/VI+UMEC, gleichzeitig an­ge­wendet mit zwei Inhalatoren, in Bezug auf die Verbesserung des FEV₁‑Talwerts ge­genüber dem Ausgangswert in Woche 24, nicht-unterlegen. Die im Voraus festgelegte Nichtunterlegenheitsschwelle betrug 50 ml.

Exazerbationen

In der IMPACT-Studie re­du­zierte Elebrato Ellipta über 52 Wochen die jährliche Rate moderater/schwerer Exazerbationen signifikant (p < 0,001) um 15 % (95-%-KI: 10; 20) im Vergleich zu FF/VI (Rate; 0,91 vs. 1,07 Er­eignisse pro Patientenjahr) und um 25 % (95-%-KI: 19; 30) im Vergleich zu UMEC/VI (Rate; 0,91 vs. 1,21 Er­eignisse pro Patientenjahr). In der FULFIL-Studie re­du­zierte Elebrato Ellipta die jährliche Rate moderater/schwerer Exazerbationen im Vergleich zu BUD/FOR signifikant (p = 0,002) um 35 % (95-%-KI: 14; 51) basierend auf Daten bis zu Woche 24.

In der IMPACT-Studie verlängerte Elebrato Ellipta die Zeit bis zur ersten moderaten/schweren Exazerbation und verringerte signifikant (p < 0,001) das Risiko ei­ner moderaten/schweren Exazerbation, ge­mes­sen an Hand der Zeit bis zur ersten Exazerbation, sowohl im Vergleich zu FF/VI (14,8 %; 95-%-KI: 9,3; 19,9) als auch im Vergleich zu UMEC/VI (16,0 %; 95-%-KI: 9,4; 22,1). In der FULFIL-Studie re­du­zierte Elebrato Ellipta signifikant das Risiko ei­ner moderaten/schweren Exazerbation im Vergleich zu BUD/FOR über 24 Wochen (33 %; 95-%-KI: 12; 48; p = 0,004).

In der IMPACT-Studie re­du­zierte Elebrato Ellipta die jährliche Rate schwerer Exazerbationen (d. h. Exazerbationen, die eine Kran­ken­haus­ein­wei­sung erforderten oder zu ei­nem tödlichen Ausgang führten) im Vergleich zu FF/VI um 13 % (95-%-KI: -1; 24; p = 0,064). Im Vergleich zu UMEC/VI re­du­zierte Elebrato Ellipta die jährliche Rate schwerer Exazerbationen signifikant um 34 % (95-%-KI: 22; 44; p < 0,001).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Elebrato Ellipta verbesserte die gesundheitsbezogene Lebensqualität (ge­mes­sen anhand des Gesamtscores des St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]) signifikant (p < 0,001), sowohl in der FULFIL-Studie (Woche 24) im Vergleich zu BUD/FOR (-2,2 Ein­hei­ten; 95-%-KI: -3,5; -1,0), als auch in der IMPACT-Studie (Woche 52) im Vergleich zu FF/VI (-1,8 Ein­hei­ten; 95-%-KI: -2,4; -1,1) und UMEC/VI (-1,8 Ein­hei­ten; 95-%-KI: -2,6; -1,0).

Ein größerer Teil an Patienten die Elebrato Ellipta erhielten, zeigten sowohl in der FULFIL- als auch in der IMPACT-Studie eine klinisch bedeutsame Verbesserung im SGRQ Gesamtscore. In Woche 24 der FULFIL-Studie zeigten 50 % der Elebrato Patienten und 41 % der BUD/FOR Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung mit ei­nem Chancenverhältnis (Odds-Ratio) von Respondern vs. Non-Respondern von 1,41 (95-%-KI: 1,16; 1,70). In Woche 52 der IMPACT-Studie zeigten 42 % der Elebrato Patienten, 34 % der FF/VI Patienten und 34 % der UMEC/VI Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung im SGRQ Gesamtscore mit ei­nem OR vs. FF/VI von 1,41 (95-%-KI: 1,29; 1,55) und ei­nem OR vs. UMEC/VI von 1,41 (95-%-KI: 1,26; 1,57); alle Therapievergleiche waren statistisch signifikant (p < 0,001).

In der FULFIL-Studie war der An­teil an Patienten, die in Woche 24 CAT-Responder waren (definiert als 2 Ein­hei­ten unter dem Ausgangswert oder nied­ri­ger), signifikant höher (p < 0,001) bei Patienten, die Elebrato Ellipta erhielten, im Vergleich zu BUD/FOR (53 % vs. 45 %; OR 1,44; 95-%-KI: 1,19; 1,75). In der IMPACT-Studie war der An­teil an Patienten, die in Woche 52 CAT-Responder waren, signifikant höher (p < 0,001) bei Patienten, die mit Elebrato Ellipta behandelt wurden (42 %) im Vergleich zu FF/VI (37 %; OR 1,24; 95-%-KI: 1,14; 1,36) und UMEC/VI (36 %; OR 1,28; 95-%-KI: 1,15; 1,43).

Linderung von Symptomen

Kurzatmigkeit wurde mit dem Transitional Dyspnoea Index (TDI) Focal Score in Woche 24 in der FULFIL-Studie und in Woche 52 in der IMPACT-Studie (bei ei­ner Teilmenge von Patienten, n = 5 058) ge­mes­sen. In der FULFIL-Studie war der An­teil der Responder gemäß TDI (definiert als mindestens 1 Einheit) signifikant höher (p < 0,001) bei Elebrato Ellipta im Vergleich zu BUD/FOR (61 % vs. 51 %; OR 1,61; 95-%-KI: 1,33; 1,95). In der IMPACT-Studie war der An­teil der TDI-Responder ebenfalls signifikant höher (p < 0,001) bei Elebrato Ellipta (36 %) im Vergleich zu FF/VI (29 %; OR 1,36; 95-%-KI: 1,19; 1,55) und UMEC/VI (30 %; OR 1,33; 95-%-KI: 1,13; 1,57).

In der FULFIL-Studie verbesserte Elebrato Ellipta im Vergleich zu BUD/FOR die täglichen COPD-Symptome, ge­mes­sen anhand des E-RS: COPD-Gesamtscores (Abnahme von ≥ 2 Ein­hei­ten ge­genüber dem Ausgangswert). Der An­teil an Respondern während den Wochen 21-24 war für Patienten, die mit Elebrato Ellipta behandelt wurden im Vergleich zu BUD/FOR signifikant höher (p < 0,001) (47 % bzw. 37 %; OR 1,59; 95-%-KI: 1,30; 1,94).

Gebrauch von Bedarfsmedikation

In der FULFIL-Studie re­du­zierte Elebrato Ellipta den Gebrauch von Bedarfsmedikation im Vergleich zu BUD/FOR zwischen den Wochen 1-24 signifikant (p < 0,001) (Be­handlungsunterschied: -0,2 Anwendungen pro Tag; 95-%-KI: -0,3; -0,1).

In der IMPACT-Studie re­du­zierte Elebrato Ellipta den Gebrauch von Bedarfsmedikation (Anwendungen pro Tag) im Vergleich zu FF/VI und UMEC/VI in jedem 4-Wochen-Zeitraum signifikant (p < 0,001). In den Wochen 49-52 betrug der Be­handlungsunterschied -0,28 (95-%-KI: -0,37; -0,19) im Vergleich zu FF/VI und -0,30 (95-%-KI: -0,41; -0,19) im Vergleich zu UMEC/VI.

Nächtliches Erwachen

In der IMPACT-Studie re­du­zierte Elebrato Ellipta in den Wochen 49 bis 52 die mittlere Anzahl der Episoden nächtlichen Erwachens auf Grund von COPD signifikant, sowohl im Vergleich zu FF/VI (-0,05; 95-%-KI: -0,08; -0,01; p = 0,005), als auch im Vergleich zu UMEC/VI (-0,10; 95-%-KI: -0,14; -0,05; p < 0,001). Signifikante Reduktionen wurden über alle anderen Zeitpunkte hinweg für UMEC/VI (p < 0,001) und für alle bis auf zwei Zeitpunkte für FF/VI (p ≤ 0,021) be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Elebrato Ellipta eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet COPD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Wenn Flu­ti­ca­son­fu­roat, Umeclidinium und Vilan­te­rol von gesunden Probanden inhalativ in Kombination aus ei­nem einzigen Inhalator an­ge­wendet wurden, war die Pharmakokinetik jeder Komponente jener ähnlich, die be­ob­ach­tet wurde, wenn jeder Wirkstoff entweder als Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol-Kombination, als Umeclidinium/Vilan­te­rol-Kombination oder als Umeclidinium-Mo­notherapie an­ge­wendet wurde.

Populationspharmakokinetische Analysen von FF/UMEC/VI wurden unter Verwendung ei­nes kombinierten PK-Datensatzes aus drei Phase III Studien mit 821 COPD‑Patienten durchgeführt. Die systemischen Arzneimittelkon­zentrationen (C_max im Steady State und AUC) von FF, UMEC und VI nach Inhalation von FF/UMEC/VI in ei­nem Inhalator (Dreifachkombination) lagen im Bereich jener, die nach Inhalation von FF/VI + UMEC aus zwei Inhalatoren, nach Inhalation von Zweifachkombinationen (FF/VI und UMEC/VI) sowie nach Inhalation der Einzelsubstanzen (FF, UMEC und VI) be­ob­ach­tet werden. Eine kovariate Analyse zeigte eine scheinbar hö­he­re FF Clearance (42 %) beim Vergleich von FF/VI zu FF/UMEC/VI; dies wird aber nicht als klinisch relevant angesehen.

Resorption

Flu­ti­ca­son­fu­roat

Nach inhalativer Anwendung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Umeclidinium/Vilan­te­rol durch gesunde Probanden wurde die C_max von Flu­ti­ca­son­fu­roat nach 15 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Flu­ti­ca­son­fu­roat nach inhalativer Anwendung als Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol betrug 15,2 %, die in erster Linie durch die Resorption des inhalierten An­teils der in die Lunge freigesetzten Do­sis bedingt war. Der Beitrag der oralen Resorption war vernachlässigbar. Nach wiederholter Gabe von inhalativem Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol wurde der Steady State innerhalb von 6 Tagen bei bis zu 1,6‑facher Kumulation erreicht.

Umeclidinium

Nach inhalativer Anwendung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Umeclidinium/Vilan­te­rol durch gesunde Probanden wurde die C_max von Umeclidinium nach 5 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von inhalativem Umeclidinium betrug im Durchschnitt 13 % der Do­sis, wobei der Beitrag der oralen Resorption vernachlässigbar war. Nach wiederholter Gabe von inhalativem Umeclidinium wurde der Steady State innerhalb von 7 bis 10 Tagen bei 1,5‑ bis 2‑facher Kumulation erreicht.

Vilan­te­rol

Nach inhalativer Anwendung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Umeclidinium/Vilan­te­rol durch gesunde Probanden wurde die C_max von Vilan­te­rol nach 7 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von inhalativem Vilan­te­rol betrug 27 % der Do­sis, wobei der Beitrag der oralen Resorption vernachlässigbar war. Nach wiederholter Gabe von inhalativem Umeclidinium/Vilan­te­rol wurde der Steady State innerhalb von 6 Tagen bei bis zu 1,5‑facher Kumulation erreicht.

Verteilung

Flu­ti­ca­son­fu­roat

Nach in­tra­ve­nö­ser Anwendung von Flu­ti­ca­son­fu­roat an gesunden Probanden betrug das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady State 661 Liter. Flu­ti­ca­son­fu­roat zeigt eine geringe Assoziation mit Ery­thro­zy­ten. Die In‑vitro-Plas­ma­pro­teinbindung von Flu­ti­ca­son­fu­roat in Humanplasma war hoch und betrug durchschnittlich > 99,6 %.

Umeclidinium

Nach in­tra­ve­nö­ser Anwendung von Umeclidinium an gesunden Probanden betrug das durchschnittliche Verteilungsvolumen 86 Liter. In vitro betrug die Plas­ma­pro­teinbindung in Humanplasma im Durchschnitt 89 %.

Vilan­te­rol

Nach in­tra­ve­nö­ser Anwendung von Vilan­te­rol an gesunden Probanden betrug das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady State 165 Liter. Vilan­te­rol zeigt eine geringe Assoziation mit Ery­thro­zy­ten. Die In‑vitro-Plas­ma­pro­teinbindung in Humanplasma betrug im Durchschnitt 94 %.

Biotransformation

Flu­ti­ca­son­fu­roat

In‑vitro-Studien zeigten, dass Flu­ti­ca­son­fu­roat haupt­säch­lich über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird und ein Substrat des P-Gly­co­pro­tein (P‑gp)‑Transporters ist. Flu­ti­ca­son­fu­roat wird haupt­säch­lich durch Hy­drolyse der S‑Fluorme­thyl-Car­bothioat-Grup­pe zu Metaboliten mit signifikant re­du­zierter Kor­ti­ko­ste­roidaktivität abgebaut. Die systemische Exposition ge­genüber den Metaboliten ist gering.

Umeclidinium

In‑vitro-Studien zeigten, dass Umeclidinium haupt­säch­lich über Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) metabolisiert wird und ein Substrat des P-Gly­co­pro­tein (P‑gp)‑Transporters ist. Die primären Stoffwechselwege für Umeclidinium sind oxidativ (Hy­dro­xylierung, O‑Dealkylierung), gefolgt von Konjugation (Glucuronidierung usw.). Dabei entsteht eine Reihe von Metaboliten mit entweder re­du­zierter pharmakologischer Ak­ti­vi­tät oder mit soweit unbekannter pharmakologischer Ak­ti­vi­tät. Die systemische Exposition ge­genüber den Metaboliten ist gering.

Vilan­te­rol

In‑vitro-Studien zeigten, dass Vilan­te­rol haupt­säch­lich über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird und ein Substrat des P-Gly­co­pro­tein (P‑gp)‑Transporters ist. Vilan­te­rol wird haupt­säch­lich durch O‑Dealkylierung zu ei­ner Reihe von Metaboliten mit signifikant re­du­zierter Beta₁- und Beta₂‑Agonistenaktivität abgebaut. Die metabolischen Plasmaprofile nach oraler Ver­ab­rei­chung von Vilan­te­rol in ei­ner Studie mit dem radioaktiv markierten Wirkstoff beim Men­schen ent­sprachen denen ei­nes hohen First‑Pass-Metabolismus. Die systemische Exposition ge­genüber den Metaboliten ist gering.

Elimination

Flu­ti­ca­son­fu­roat

Die scheinbare Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit von Flu­ti­ca­son­fu­roat nach inhalativer Anwendung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol betrug durchschnittlich 24 Stunden. Nach in­tra­ve­nö­ser Anwendung betrug die Eliminationshalbwertszeit durchschnittlich 15,1 Stunden. Die Plasmaclearance nach in­tra­ve­nö­ser Anwendung betrug 65,4 Liter/Stunde. Die Ausscheidung im Urin machte et­wa 2 % der in­tra­ve­nös an­ge­wendeten Do­sis aus. Nach oraler Anwendung wird Flu­ti­ca­son­fu­roat beim Men­schen haupt­säch­lich durch Metabolisierung eliminiert, wobei die Metaboliten fast ausschließlich in den Fäzes ausgeschieden werden und < 1 % der radioaktiven Do­sis im Urin wiedergefunden wird.

Umeclidinium

Die Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit von Umeclidinium nach inhalativer Anwendung über 10 Tage betrug im Durchschnitt 19 Stunden, wobei im Steady State 3 % bis 4 % des Wirk­stoffs unverändert im Urin ausgeschieden wurden. Die Plasmaclearance nach in­tra­ve­nö­ser Anwendung betrug 151 Liter/Stunde. Nach in­tra­ve­nö­ser Gabe wurden et­wa 58 % der verabreichten radioaktiv markierten Do­sis mit den Fäzes und et­wa 22 % der verabreichten radioaktiv markierten Do­sis im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung der Stoffwechselprodukte des Arzneimittels mit den Fäzes nach in­tra­ve­nö­ser Anwendung ist ein Hinweis auf eine Se­kre­tion in die Galle. Nach oraler Gabe wurden 92 % der verabreichten radioaktiv markierten Do­sis haupt­säch­lich mit den Fäzes ausgeschieden. Weni­ger als 1 % der oral verabreichten Do­sis (1 % der wiedergefundenen Radioaktivität) wurde im Urin ausgeschieden, was auf eine vernachlässigbare Resorption nach oraler Anwendung schließen lässt.

Vilan­te­rol

Die Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit von Vilan­te­rol nach inhalativer Anwendung über 10 Tage betrug im Durchschnitt 11 Stunden. Die Plasmaclearance von Vilan­te­rol nach in­tra­ve­nö­ser Anwendung betrug 108 Liter/Stunde. Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Vilan­te­rol wurden 70 % der radioaktiv markierten Substanz im Urin und 30 % in den Fäzes ausgeschieden. Die primäre Elimination von Vilan­te­rol erfolgte über Metabolisierung, mit an­schlie­ßen­der Ausscheidung der Metaboliten in Urin und in den Fäzes.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Flu­ti­ca­son­fu­roat, Umeclidinium und Vilan­te­rol wurden in der populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen be­ob­ach­tet, die eine Dosis­an­pas­sung erfordern.

Einschränkung der Nierenfunktion

Die Wirkung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Umeclidinium/Vilan­te­rol wurde bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion nicht untersucht. Es wurden jedoch Studien mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol und Umeclidinium/Vilan­te­rol durchgeführt, die keinen Hinweis auf einen Anstieg der systemischen Exposition ge­genüber Flu­ti­ca­son­fu­roat, Umeclidinium oder Vilan­te­rol ergaben. In‑vitro-Pro­te­inbindungsstudien bei Probanden mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion und gesunden Probanden lieferten keinen klinisch bedeutsamen Hinweis auf eine unterschiedliche Pro­te­inbindung.

Die Auswirkungen ei­ner Hämodialyse wurden nicht untersucht.

Einschränkung der Le­berfunktion

Die Wirkung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Umeclidinium/Vilan­te­rol wurde bei Patienten mit Einschränkung der Le­berfunktion nicht untersucht. Es wurden jedoch Studien mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol und Umeclidinium/Vilan­te­rol durchgeführt.

Die Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol-Komponente von Elebrato Ellipta wurde bei Patienten mit Einschränkung der Le­berfunktion aller Schweregrade (Child‑Pugh A, B oder C) untersucht. Patienten mit mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Le­berfunktion zeigten ge­genüber Flu­ti­ca­son­fu­roat eine bis zu dreifach hö­he­re systemische Exposition (Flu­ti­ca­son­fu­roat (FF) 184 Mi­kro­gramm); deshalb erhielten Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion die Hälfte der Do­sis (FF 92 Mi­kro­gramm). Bei dieser Do­sis wurden keine Auswirkungen auf die systemische Exposition be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Einschränkung der Le­berfunktion ist daher Vorsicht geboten, aber es wird keine spezifische Dosis­an­pas­sung auf Ba­sis der Le­berfunktion empfohlen. Gegenüber Vilan­te­rol kam es zu kei­nem signifikanten Anstieg der systemischen Exposition.

Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Le­berfunktion fand sich kein Hinweis auf einen Anstieg der systemischen Exposition weder ge­genüber Umeclidinium noch ge­genüber Vilan­te­rol (C_max und AUC). Umeclidinium wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion nicht untersucht.

Andere besondere Patientengruppen

Die Auswirkungen von Ethnie, Geschlecht und Gewicht auf die Pharmakokinetik von Flu­ti­ca­son­fu­roat, Umeclidinium und Vilan­te­rol wurden ebenfalls in der populationspharmakokinetischen Analyse untersucht.

Bei 113 ostasi­atischen COPD‑Patienten (japanischer und ostasi­atischer Herkunft), die FF/UMEC/VI aus ei­nem einzelnen Inhalator erhielten (27 % der Patienten), waren die Schätzungen für die AUC_(ss) von Flu­ti­ca­son­fu­roat um durchschnittlich 30 % höher als bei Kaukasiern. Jedoch bleiben diese hö­he­ren systemischen Expositionen unterhalb des Grenzwertes für FF-induzierte Reduktion des Cortisolwertes im Serum und im Urin und werden als klinisch nicht relevant erachtet. Bei COPD‑Patienten ergab sich kein Effekt der ethnischen Herkunft auf die pharmakokinetischen Parameter von Umeclidinium oder Vilan­te­rol.

Es wurden basierend auf Ethnie, Geschlecht oder Gewicht keine klinisch relevanten Unterschiede, die eine Dosis­an­pas­sung erfordern, bei systemischer Exposition mit Flu­ti­ca­son­fu­roat, Umeclidinium oder Vilan­te­rol be­ob­ach­tet.

Bezüglich anderer Patientencharakteristika ergab eine Studie bei schlechten CYP2D6‑Metabolisierern keinen Hinweis auf einen klinisch signifikanten Effekt des genetischen Polymorphismus von CYP2D6 auf die systemische Exposition ge­genüber Umeclidinium.

Die in präklinischen Studien mit Flu­ti­ca­son­fu­roat, Umeclidinium oder Vilan­te­rol be­ob­ach­teten pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen waren jene, die typischerweise mit Glukokortikoiden, Muscarinrezeptor-Antagonisten oder beta₂‑adrenergen Agonisten verbunden sind. Die gemeinsame Ver­ab­rei­chung von Flu­ti­ca­son­fu­roat, Umeclidinium und Vilan­te­rol an Hunde führte nicht zu ei­ner signifikanten neuen toxischen Wirkung oder ei­ner bedeutenden Verschlechterung der erwarteten Effekte, die mit Flu­ti­ca­son­fu­roat, Umeclidinium oder Vilan­te­rol allein verbunden sind.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Flu­ti­ca­son­fu­roat

Flu­ti­ca­son­fu­roat war in ei­ner Standardtestbatterie nicht genotoxisch und in Lebenszeitinhalationsstudien bei Ratten oder Mäusen beim 1,4- bzw. 2,9-Fachen der beim Men­schen bei ei­ner Tagesdosis von 92 Mi­kro­gramm Flu­ti­ca­son­fu­roat be­ob­ach­teten Expositionen (ge­mes­sen an der AUC) nicht kanzerogen.

Umeclidinium

Umeclidinium war in ei­ner Standardtestbatterie nicht genotoxisch und in Lebenszeitinhalationsstudien bei Ratten oder Mäusen bei ≥ 20- oder ≥ 17‑fach hö­he­rer Exposition als der klinischen Exposition ge­genüber ei­ner Tagesdosis von 55 Mi­kro­gramm Umeclidinium beim Men­schen (ge­mes­sen an der AUC) nicht kanzerogen.

Vilan­te­rol

Vilan­te­rol (als Alpha-Phenylcinnamat) und Triphenylessigsäure waren nicht genotoxisch; dies zeigt, dass Vilan­te­rol (als Trifenatat) für den Men­schen keine genotoxische Gefahr darstellt. Wie andere Beta₂‑Agonisten verursachte Vilan­te­roltrifenatat in Lebenszeitinhalationsstudien im Reproduktionstrakt weiblicher Ratten und Mäuse sowie in der Hypophyse von Ratten proliferative Wirkungen. Bei Ratten oder Mäusen kam es bei 0,9- bzw. 22‑fach hö­he­rer Exposition als der klinischen Exposition ge­genüber ei­ner Tagesdosis von 22 Mi­kro­gramm Vilan­te­rol beim Men­schen (ge­mes­sen an der AUC) nicht zu ei­nem Anstieg der Tumorinzidenz.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Flu­ti­ca­son­fu­roat, Umeclidinium und Vilan­te­rol hatten bei Ratten keine negativen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität.

Flu­ti­ca­son­fu­roat

Flu­ti­ca­son­fu­roat war bei Ratten oder Ka­nin­chen nicht teratogen, verzögerte jedoch bei Ratten die Entwicklung und führte bei Ka­nin­chen in maternotoxischen Dosen zu Fehlgeburten. Bei Ratten kam es bei 6,6‑fach hö­he­rer Exposition als der klinischen Exposition ge­genüber ei­ner Tagesdosis von 92 Mi­kro­gramm Flu­ti­ca­son­fu­roat beim Men­schen (ge­mes­sen an der AUC) nicht zu Wirkungen auf die Entwicklung. Flu­ti­ca­son­fu­roat hatte bei Ratten keine negativen Auswirkungen auf die prä- oder postnatale Entwicklung.

Umeclidinium

Umeclidinium war bei Ratten oder Ka­nin­chen nicht teratogen. In ei­ner Prä- und Postnatalstudie führte die subkutane Ver­ab­rei­chung von Umeclidinium an Ratten zu ei­ner geringeren Gewichtszunahme und Futteraufnahme der Muttertiere, die eine Do­sis von 180 Mi­kro­gramm/kg/Tag (et­wa das 61‑Fache der klinischen Exposition ge­genüber ei­ner Tagesdosis von 55 Mi­kro­gramm Umeclidinium beim Men­schen, ge­mes­sen an der AUC) erhalten hatten, und zu ei­nem et­was nied­ri­geren Gewicht der Jungtiere vor der Entwöhnung.

Vilan­te­rol

Vilan­te­rol war bei Ratten nicht teratogen. In Inhalationsstudien bei Ka­nin­chen verursachte Vilan­te­rol ähnliche Wirkungen, wie sie bei anderen beta₂‑adrenergen Agonisten be­ob­ach­tet werden (Gaumenspalte, offene Augenlider, Verschmelzung der Brustbeinsegmente und Flexur/Malrotation der Ex­tre­mi­tä­ten). Bei subkutaner Anwendung zeigten sich bei 62‑fach hö­he­rer Exposition als der klinischen Exposition ge­genüber ei­ner Tagesdosis von 22 Mi­kro­gramm Vilan­te­rol beim Men­schen (ge­mes­sen an der AUC) keine Wirkungen. Vilan­te­rol hatte bei Ratten keine negativen Auswirkungen auf die prä- oder postnatale Entwicklung.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

2 Jahre
Haltbarkeit nach Öffnen der Schale: 6 Wochen.

Nicht über 30 °C lagern.
Bei Aufbewahrung im Kühlschrank sollte der Inhalator vor der Anwendung über mindestens eine Stunde wieder auf Raumtemperatur gebracht werden.

Den Inhalator in der versiegelten Schale aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen. Er ist erst unmittelbar vor der ersten Anwendung zu entnehmen.

Der Ellipta-Inhalator be­steht aus ei­nem hellgrauen Gehäuse, ei­ner beigen Schutzkappe über dem Mundstück und ei­nem Zählwerk, verpackt in ei­ner Schale aus Fo­lienlaminat, die einen Beutel mit Kieselgel als Trockenmittel enthält. Die Schale ist mit ei­ner abziehbaren Deckfolie verschlossen.

Der Inhalator ist ein aus mehreren Komponenten zu­sam­men­ge­setztes Gerät und be­steht aus Polypropylen, Poly­ethy­len hoher Dich­te, Poly­oxyme­thylen, Poly­bu­tylenterephthalat, Acrylnitril‑Bu­ta­dien‑Styrol, Polycar­bo­nat und Edelstahl.

Der Inhalator enthält zwei Blisterstreifen aus Alu­mi­ni­umfolienlaminat, die insgesamt 14 oder 30 Dosen abgeben (Bedarf für 14 oder 30 Tage). Jeder Blisternapf in dem einen Streifen enthält Flu­ti­ca­son­fu­roat, jeder Blisternapf in dem anderen Streifen enthält Umeclidinium (als Bromid) und Vilan­te­rol (als Trifenatat).

Pa­ckun­gen mit 1 Inhalator mit 14 oder 30 Dosen.
Mehrfachpackungen mit 90 (3 Inhalatoren mit je 30) Dosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nach der Inhalation sollten die Patienten den Mund mit Was­ser ausspülen, ohne dieses zu schlucken.

Der Inhalator ist in ei­ner Schale verpackt, die zur Verringerung der Feuch­tigkeit einen Beutel mit Trockenmittel enthält. Der Beutel mit dem Trockenmittel ist wegzuwerfen. Er darf nicht geöffnet, gegessen oder inhaliert werden. Der Patient sollte angewiesen werden, die Schale erst zu öffnen, wenn er bereit ist, eine Do­sis zu inhalieren.

Wenn der Inhalator erstmals aus sei­ner versiegelten Schale genommen wird, befindet er sich in geschlossenem Zustand. Das Datum, ab dem das Arzneimittel zu verwerfen ist, ist auf das Etikett des Inhalators und auf die Faltschachtel auf den dafür vorgesehenen Platz zu schreiben. Das Datum sollte eingetragen werden, sobald der Inhalator aus der Schale genommen wurde. Das Datum, ab dem das Arzneimittel zu verwerfen ist, ist 6 Wochen nach dem Datum des Öffnens der Schale. Nach diesem Datum soll der Inhalator nicht mehr verwendet werden. Die Schale kann nach dem ersten Öffnen weggeworfen werden.

Wenn die Schutzkappe des Inhalators geöffnet und geschlossen wird, ohne dass das Arzneimittel inhaliert wird, geht diese Do­sis verloren. Die verlorene Do­sis verbleibt sicher im Inhalator, steht aber nicht mehr zur Inhalation zur Verfügung.

Es ist somit nicht möglich, bei ei­ner Inhalation versehentlich eine zusätzliche oder eine doppelte Do­sis zu inhalieren.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.