LAVENTAIR ELLIPTA

LAVENTAIR ELLIPTA ist für die bronchialerweiternde Erhaltungstherapie zur Symptomlinderung bei erwachsenen Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) angezeigt.

Dosierung

Die empfohlene Do­sis und Höchstdosis ist eine Inhalation einmal täglich.

LAVENTAIR ELLIPTA sollte jeden Tag zur glei­chen Tageszeit an­ge­wendet werden, um die Bronchodilatation aufrechtzuerhalten. Falls eine Do­sis ausgelassen wurde, ist die nächste Do­sis am nächsten Tag zur üblichen Zeit zu inhalieren.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Einschränkung der Le­berfunktion

Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die Anwendung von LAVENTAIR ELLIPTA wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion nicht untersucht und ist hier daher mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen relevanten Nutzen von LAVENTAIR ELLIPTA bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren).

Art der Anwendung

Ausschließlich zur Inhalation.

Die folgende Anleitung für den Inhalator mit 30 Dosen (Bedarf für 30 Tage) gilt auch für den Inhalator mit 7 Dosen (Bedarf für 7 Tage).

Der ELLIPTA-Inhalator enthält Einzeldosen und ist einsatzbereit.

Der Inhalator ist in ei­ner Schale verpackt, die zur Verringerung der Feuch­tigkeit einen Beutel mit Trockenmittel enthält. Der Beutel mit dem Trockenmittel ist wegzuwerfen. Er darf nicht geöffnet, gegessen oder inhaliert werden. Der Patient sollte angewiesen werden, die Schale erst zu öffnen, wenn er bereit ist, eine Do­sis zu inhalieren.

Wenn der Inhalator erstmals aus sei­ner versiegelten Schale genommen wird, befindet er sich in geschlossenem Zustand. Das Datum, ab dem das Arzneimittel zu verwerfen ist, ist auf das Etikett des Inhalators auf den dafür vorgesehenen Platz zu schreiben. Das Datum, ab dem das Arzneimittel zu verwerfen ist, ist 6 Wochen nach dem Datum des Öffnens der Schale. Nach diesem Datum soll der Inhalator nicht mehr verwendet werden. Die Schale kann nach dem ersten Öffnen weggeworfen werden.

Wenn die Schutzkappe des Inhalators geöffnet und geschlossen wird, ohne dass das Arzneimittel inhaliert wird, geht diese Do­sis verloren. Die verlorene Do­sis verbleibt sicher im Inhalator, steht aber nicht mehr zur Inhalation zur Verfügung.

Es ist somit nicht möglich, bei ei­ner Inhalation versehentlich zu viel Arzneimittel oder die doppelte Do­sis zu inhalieren.

Hinweise für die Anwendung:

a) Vorbereitung ei­ner Do­sis

Die Schutzkappe ist erst zu öffnen, wenn der Patient für die Inhalation ei­ner Do­sis bereit ist. Der Inhalator darf jetzt nicht geschüttelt werden.

Die Schutzkappe ist herunter zu schieben, bis ein „Klicken“ zu hören ist. Das Arzneimittel ist jetzt zum Inhalieren bereit.

Zur Bestätigung zählt das Zählwerk um 1 herunter. Wenn das Zählwerk nicht herunterzählt, das „Klicken“ aber zu hören ist, gibt der Inhalator keine Do­sis ab. In diesem Fall ist der Inhalator in die Apotheke zurückzubringen und es ist dort um Rat zu fragen.

b) Wie das Arzneimittel zu inhalieren ist

Der Inhalator ist zuerst vom Mund entfernt zu halten und es ist so weit wie möglich auszuatmen. Dabei darf aber nicht in den Inhalator hinein geatmet werden.

Das Mundstück ist zwischen die Lippen zu setzen und die Lippen sollen es dann fest umschließen. Während der Anwendung dürfen die Lüftungsschlitze nicht mit den Fingern blo­ckiert werden.

• Es ist in ei­nem langen, gleichmäßigen und tiefen Atemzug einzuatmen. Der Atem ist so lange wie möglich anzuhalten (mindestens 3 ‑ 4 Sekunden).

• Der Inhalator ist vom Mund zu nehmen.

• Langsam und ruhig ausatmen.

Möglicherweise kann das Arzneimittel weder geschmeckt noch gefühlt werden, auch wenn der Inhalator richtig an­ge­wendet wurde.

Das Mundstück des Inhalators kann unter Verwendung ei­nes tro­ckenen Tuchs vor dem Schließen der Schutzkappe ge­rei­nigt werden.

c) Schließen des Inhalators

Die Schutzkappe vollständig nach oben schieben, um das Mundstück abzudecken.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Asthma

Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit Asthma nicht an­ge­wendet werden, da es bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurde.

Paradoxer Bron­cho­spas­mus

Die Anwendung von Umeclidinium/Vilan­te­rol kann einen unter Umständen le­bens­be­droh­li­ch­en paradoxen Bron­cho­spas­mus hervorrufen. Wenn ein paradoxer Bron­cho­spas­mus auftritt, soll die Be­handlung sofort abgesetzt werden und, falls erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie eingeleitet werden.

Nicht zur Akutbehandlung

Umeclidinium/Vilan­te­rol ist nicht für die Be­handlung aku­ter Episoden ei­nes Bron­cho­spas­mus angezeigt.

Verschlechterung der Er­krankung

Ein erhöhter Gebrauch von kurzwirksamen Bronchodilatatoren zur Symptomlinderung ist ein Anzeichen für eine Verschlechterung der Krankheitskontrolle. Bei ei­ner Verschlechterung der COPD während der Be­handlung mit Umeclidinium/Vilan­te­rol sollte der Patient erneut untersucht und die COPD-Be­handlung überdacht werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Kardiovaskuläre Wirkungen wie Herz­rhyth­mus­stö­run­gen (z. B. Vor­hof­flim­mern und Tachykardie) kön­nen bei Anwendung von Muscarinrezeptor-Antagonisten und Sympathomimetika, einschließlich Umeclidinium/Vilan­te­rol, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit klinisch bedeutsamer unkontrollierter kardiovaskulärer Er­krankung wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Deshalb sollte Umeclidinium/Vilan­te­rol bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Er­krankung mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Antimuscarinerge Ak­ti­vi­tät

Aufgrund sei­ner antimuscarinergen Ak­ti­vi­tät sollte Umeclidinium/Vilan­te­rol bei Patienten mit Harnverhalt oder Eng­win­kel­glau­kom mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Hypokaliämie

Beta₂‑adrenerge Agonisten kön­nen bei manchen Patienten eine signifikante Hypokaliämie verursachen, die möglicherweise unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verursachen kann. Der Abfall des Serumkaliums ist üb­li­cherweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung.

In klinischen Studien mit Umeclidinium/Vilan­te­rol wurden bei der empfohlenen therapeutischen Do­sis keine klinisch relevanten Auswirkungen ei­ner Hypokaliämie be­ob­ach­tet. Vorsicht ist angezeigt, wenn Umeclidinium/Vilan­te­rol zusammen mit anderen Arzneimitteln an­ge­wendet wird, die ebenfalls eine Hypokaliämie verursachen kön­nen (siehe Abschnitt 4.5).

Hyper­gly­kä­mie

Beta₂‑adrenerge Agonisten kön­nen bei manchen Patienten zu ei­nem vo­rü­ber­ge­hen­den Anstieg des Blutzuckerspiegels führen.

In klinischen Studien mit Umeclidinium/Vilan­te­rol wurden bei der empfohlenen therapeutischen Do­sis keine klinisch relevanten Wirkungen auf den Blutzuckerspiegel be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit Diabetes sollte der Blutzuckerspiegel nach Beginn der Be­handlung mit Umeclidinium/Vilan­te­rol engmaschiger überwacht werden.

Begleiterkrankungen

Umeclidinium/Vilan­te­rol soll bei Patienten mit konvulsiven Er­krankungen oder Thyreotoxikose und bei Patienten, die ungewöhnlich stark auf beta₂‑adrenerge Agonisten ansprechen, mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimittel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Durch Umeclidinium/Vilan­te­rol in klinischen Dosen hervorgerufene klinisch bedeutsame Arzneimittelwechselwirkungen sind wegen der nied­rigen Plasmakon­zentrationen nach inhalativer Anwendung als unwahrscheinlich anzusehen.

Betablocker

Beta₂-Blocker kön­nen die Wirkung von beta₂‑adrenergen Agonisten wie Vilan­te­rol abschwächen oder aufheben. Die gleichzeitige Anwendung nicht­se­lek­tiver oder selektiver Betablocker sollte vermieden werden, sofern keine zwin­genden Gründe für ihre Anwendung vorliegen.

Metabolische und Transporter-vermittelte Wechselwirkungen

Vilan­te­rol ist ein Substrat des Cytochrom-P450-Isoenzyms 3A4 (CYP3A4). Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol, Clari­thro­mycin, Itra­cona­zol, Ri­to­na­vir, Teli­thro­my­cin) kann die Metabolisierung von Vilan­te­rol hemmen und die systemische Exposition ge­genüber Vilan­te­rol erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ke­to­con­azol (400 mg) bei gesunden Probanden erhöhten sich die Mittelwerte der AUC_(0‑t) und C_max von Vilan­te­rol um 65 % bzw. 22 %. Die Zunahme der Exposition ge­genüber Vilan­te­rol war nicht mit ei­ner Zunahme der durch den beta‑adrenergen Agonisten bedingten systemischen Wirkungen auf Herzfrequenz, Blutkaliumspiegel oder QT-Intervall (nach der Fridericia-Formel korrigiert) verbunden. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung von Umeclidinium/Vilan­te­rol mit Ke­to­con­azol und anderen starken CYP3A4-In­hi­bi­toren geboten, da die Möglichkeit ei­ner verstärkten systemischen Exposition ge­genüber Vilan­te­rol be­steht, die das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen könnte. Ve­ra­pa­mil, ein moderater CYP3A4-In­hi­bi­tor, hatte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Vilan­te­rol.

Umeclidinium ist ein Substrat des Cytochrom-P450-Isoenzyms 2D6 (CYP2D6). Die Steady-State-Pharmakokinetik von Umeclidinium wurde bei gesunden Probanden untersucht, denen CYP2D6 fehlt (schlechte Metabolisierer). Bei ei­ner um das 8‑Fache hö­he­ren Do­sis wurde keine Auswirkung auf die AUC oder C_max von Umeclidinium be­ob­ach­tet. Bei ei­ner um das 16‑Fache hö­he­ren Do­sis wurde eine Zunahme der AUC von Umeclidinium auf das ca. 1,3‑Fache festgestellt, während keine Auswirkung auf die C_max von Umeclidinium erkennbar war. Aufgrund der Größenordnung dieser Ver­än­de­run­gen ist keine klinisch relevante Wechselwirkung zu erwarten, wenn Umeclidinium/Vilan­te­rol gleichzeitig mit CYP2D6-In­hi­bi­toren oder bei Patienten mit genetischem Defekt der CYP2D6-Ak­ti­vi­tät (schlechte Metabolisierer) an­ge­wendet wird.

Sowohl Umeclidinium als auch Vilan­te­rol sind Substrate des P‑Gly­co­pro­tein-Transporters (P‑gp). Der Effekt des moderaten P‑gp-In­hi­bi­tors Ve­ra­pa­mil (240 mg einmal täglich) auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Umeclidinium und Vilan­te­rol wurde bei gesunden Probanden untersucht. Es wurde keine Auswirkung von Ve­ra­pa­mil auf die C_max von Umeclidinium oder Vilan­te­rol festgestellt. Es wurde ein Anstieg der AUC von Umeclidinium auf das ca. 1,4‑Fache be­ob­ach­tet, ohne dass sich eine Auswirkung auf die AUC von Vilan­te­rol zeigte. Aufgrund der Größenordnung dieser Ver­än­de­run­gen ist keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung zu erwarten, wenn Umeclidinium/Vilan­te­rol gleichzeitig mit P‑gp-In­hi­bi­toren an­ge­wendet wird.

Andere Antimuscarinergika und Sympathomimetika

Die gleichzeitige Anwendung von Umeclidinium/Vilan­te­rol mit anderen langwirksamen muscarinergen Antagonisten, langwirksamen beta₂‑adrenergen Agonisten oder Arzneimitteln, die einen dieser Wirkstoffe enthalten, ist nicht untersucht worden und wird nicht empfohlen, da dies die bekannten Nebenwirkungen inhalativer muscarinerger Antagonisten oder beta₂‑adrenerger Agonisten verstärken kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9).

Hypokaliämie

Bei gleichzeitiger kaliumsenkender Be­handlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika kann sich eine durch beta₂‑adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken; deshalb ist bei der Anwendung Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Andere Arzneimittel zur Be­handlung von COPD

Auch wenn keine formalen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen in vivo durchgeführt wurden, wurde inhalatives Umeclidinium/Vilan­te­rol gleichzeitig mit anderen COPD-Arzneimitteln an­ge­wendet, darunter kurzwirksame sympathomimetische Bronchodilatatoren und inhalative Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, ohne dass klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen erkennbar waren.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Umeclidinium/Vilan­te­rol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben nach Ver­ab­rei­chung von Vilan­te­rol eine Reproduktionstoxizität bei Expositionen, die nicht klinisch relevant sind, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Umeclidinium/Vilan­te­rol darf während der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Umeclidinium oder Vilan­te­rol in die Muttermilch übergehen. Jedoch sind andere beta₂‑adrenerge Agonisten in der Muttermilch nachweisbar. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Be­handlung mit Umeclidinium/Vilan­te­rol zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Umeclidinium/Vilan­te­rol auf die Fertilität beim Men­schen vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Auswirkungen von Umeclidinium oder Vilan­te­rol auf die Fertilität.

Umeclidinium/Vilan­te­rol hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung ist Naso­pha­ryn­gi­tis (9 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil von LAVENTAIR ELLIPTA beruht auf den Er­fahrungen zur Sicherheit von Umeclidinium/Vilan­te­rol und den Einzelbestandteilen aus dem klinischen Entwicklungsprogramm, das 6 855 COPD-Patienten umfasste, und auf Spontanberichten. Das klinische Entwicklungsprogramm schloss 2 354 Patienten ein, die im Rahmen der klinischen Studien der Phase III über 24 Wochen oder länger einmal täglich Umeclidinium/Vilan­te­rol erhielten, wovon 1 296 Patienten in 24‑wöchigen Studien die empfohlene Do­sis von 55/22 Mi­kro­gramm erhielten, 832 Patienten in 24‑wöchigen Studien eine höhere Do­sis von 113/22 Mi­kro­gramm erhielten und 226 Patienten in ei­ner 12‑monatigen Studie 113/22 Mi­kro­gramm erhielten.

Die in der folgenden Tabelle den Nebenwirkungen zugeordneten Häufigkeiten sind die rohen Inzidenzraten, die bei der Zusammenfassung von fünf 24‑wöchigen Studien und der 12‑monatigen Sicherheitsstudie be­ob­ach­tet wurden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Eine Überdosierung von Umeclidinium/Vilan­te­rol wird voraussichtlich Anzeichen und Symptome aufgrund der Wirkungen der Einzelbestandteile hervorrufen. Dazu gehören die bekannten Nebenwirkungen von inhalativen muscarinergen Antagonisten (z. B. tro­ckener Mund, visuelle Ak­kom­mo­da­ti­ons­störungen und Tachykardie) oder Nebenwirkungen, wie sie bei ei­ner Überdosierung anderer beta₂‑adrenerger Agonisten be­ob­ach­tet werden (z. B. Arrhythmien, Tremor, Kopf­schmerzen, Palpitationen, Übelkeit, Hyper­gly­kä­mie und Hypokaliämie).

Im Falle ei­ner Überdosierung sollte der Patient supportiv behandelt und geeignet überwacht werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel bei obstruktiven Atem­wegs­er­krankungen, Sympathomimetika in Kombination mit Anticho­linergika, inkl. Dreifachkombinationen mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, ATC-Code: R03AL03

Wirkmechanismus

Umeclidinium/Vilan­te­rol ist eine Kombination aus ei­nem inhalativen langwirksamen Muscarinrezeptor-Antagonisten und ei­nem langwirksamen beta₂-adrenergen Agonisten (LAMA/LABA). Nach oraler Inhalation wirken beide Be­stand­tei­le lokal auf die Atemwege und führen über unterschiedliche Mechanismen zu ei­ner Bronchodilatation.

Umeclidinium
Umeclidinium ist ein langwirksamer Muscarinrezeptor-Antagonist (auch als ein Anticho­linergikum bezeichnet). Es ist ein Chinuclidin-Derivat mit Aktivität an vielen Subtypen muscarinerger Re­zep­tor­en. Umeclidinium übt seine bronchodilatatorische Aktivität durch kompetitive Hemmung der Bindung von Ace­tylcho­lin an die muscarinergen Re­zep­tor­en auf der glatten Bronchialmuskulatur aus. Es weist am Subtyp M3 des hu­manen Muscarinrezeptors in vitro eine langsame Reversibilität und in vivo eine lange Wirkdauer auf, wenn es in präklinischen Modellen direkt in die Lunge verabreicht wird.

Vilan­te­rol
Vilan­te­rol ist ein selektiver langwirksamer beta₂-Adrenorezeptor-Agonist (LABA).
Die pharmakologischen Wirkungen von beta₂-adrenergen Agonisten, einschließlich von Vilan­te­rol, sind zumindest teil­weise auf eine Stimulation der in­tra­zellulären Adenylatcyclase zurückzuführen, das Enzym, das die Umwandlung von Ade­no­sintriphos­phat (ATP) zu zyklischem 3’,5’‑Ade­no­sinmonophos­phat (zyklischem AMP) katalysiert. Erhöhte Spiegel von zyklischem AMP bewirken eine Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur und eine Hemmung der Freisetzung von Mediatoren der allergischen Sofortreaktion aus den Zel­len, insbesondere aus Mastzellen.

Pharmakodynamische Wirkungen

In 6-monatigen Phase-III-Studien führte Umeclidinium/Vilan­te­rol nach einmal täglicher Anwendung im Vergleich zu Placebo zu klinisch bedeutsamen Verbesserungen der Lungenfunktion (ge­mes­sen als exspiratorische Einsekundenkapazität [FEV₁]) über 24 Stunden. Dies zeigte sich 15 Minuten nach erstmaliger Anwendung (Verbesserung ge­genüber Placebo um 112 ml, p < 0,001 Das Testverfahren der statistischen Hierarchisierung wurde in der Studie an­ge­wendet. Dieser Vergleich lag unter ei­nem Vergleich, der keine statistische Signifikanz erreichte. Deshalb kann nicht von ei­ner statistischen Signifikanz dieses Vergleichs ausgegangen werden.). Die mittleren maximalen Verbesserungen des FEV₁ innerhalb der ersten 6 Stunden nach Anwendung betrugen in Woche 24 im Vergleich zu Placebo 224 ml (p < 0,001 Das Testverfahren der statistischen Hierarchisierung wurde in der Studie an­ge­wendet. Dieser Vergleich lag unter ei­nem Vergleich, der keine statistische Signifikanz erreichte. Deshalb kann nicht von ei­ner statistischen Signifikanz dieses Vergleichs ausgegangen werden.). Es fand sich kein Hinweis auf eine Tachyphylaxie der Wirkung von LAVENTAIR ELLIPTA im Laufe der Zeit.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie
Die Wirkung von Umeclidinium/Vilan­te­rol auf das QT-Intervall wurde in ei­ner mit Placebo und Verum (Mo­xi­flo­xa­cin) kontrollierten QT-Studie untersucht, in der 103 gesunde Probanden 10 Tage einmal täglich 113/22 Mi­kro­gramm oder 500/100 Mi­kro­gramm (Einzeldosierung, bei der Umeclidinium dem 8‑Fachen und Vilan­te­rol dem 4‑Fachen der empfohlenen Do­sis ent­spricht) Umeclidinium/Vilan­te­rol erhielten. Die maximale mittlere Differenz der Verlängerungen des QT-Intervalls (mit der Fridericia-Formel korrigiert, QT_cF) betrug im Vergleich zu Placebo nach Korrektur für den Ausgangswert 4,3 (90-%‑KI = 2,2 bis 6,4) Millisekunden 10 Minuten nach Anwendung von 113/22 Mi­kro­gramm Umeclidinium/Vilan­te­rol und 8,2 (90-%-KI = 6,2 bis 10,2) Millisekunden 30 Minuten nach Anwendung von 500/100 Mi­kro­gramm Umeclidinium/Vilan­te­rol. Es wurde also mit 113/22 Mi­kro­gramm Umeclidinium/Vilan­te­rol kein klinisch relevantes pro­ar­rhyth­mi­sches Potenzial aufgrund von Verlängerungen des QT-Intervalls be­ob­ach­tet.

Eine dosis­abhängige Zunahme der Herzfrequenz wurde ebenfalls be­ob­ach­tet. Die maximale mittlere Differenz der Herzfrequenz betrug im Vergleich zu Placebo nach Korrektur für den Ausgangswert 8,4 (90-%‑KI = 7,0 bis 9,8) Schläge/Minute und 20,3 (90-%‑KI = 18,9 bis 21,7) Schläge/Minute 10 Minuten nach Anwendung von 113/22 Mi­kro­gramm bzw. 500/100 Mi­kro­gramm Umeclidinium/Vilan­te­rol.

Zudem wurden in ei­nem Langzeit-EKG über 24 Stunden in ei­ner 6‑monatigen Studie bei 53 COPD-Patienten, die einmal täglich mit 55/22 Mi­kro­gramm Umeclidinium/Vilan­te­rol behandelt wurden, und in ei­ner wei­te­ren 6‑monatigen Studie bei 55 Patienten, die einmal täglich 113/22 Mi­kro­gramm Umeclidinium/Vilan­te­rol erhielten, keine klinisch signifikanten Wirkungen auf den Herzrhythmus festgestellt. Dasselbe galt für die 12‑monatige Studie, in der 226 Patienten einmal täglich 113/22 Mi­kro­gramm erhielten.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die klinische Wirk­samkeit von einmal täglich an­ge­wendetem Umeclidinium/Vilan­te­rol wurde in acht klinischen Phase‑III-Studien bei 6 835 erwachsenen Patienten mit der klinischen Di­a­gno­se COPD untersucht; davon waren 5 618 Patienten in fünf 6‑monatigen Studien (zwei Placebo-kontrollierte und drei Verum-kontrollierte [mit Tio­tro­pi­um als Vergleichssubstanz]), 655 Patienten in zwei 3‑monatigen Studien zur Beurteilung der körperlichen Belastbarkeit/Lungenfunktion und 562 Patienten in ei­ner 12‑monatigen ergänzenden Studie.

Wirkungen auf die Lungenfunktion
In mehreren Studien führte LAVENTAIR ELLIPTA zu Verbesserungen der Lungenfunktion (definiert als Änderung des FEV₁‑Talwerts ge­genüber dem Ausgangswert). In ei­ner 6‑monatigen Phase‑III-Studie führte LAVENTAIR ELLIPTA zu statistisch signifikanten Verbesserungen des FEV₁‑Talwerts (primärer Endpunkt) in Woche 24 im Vergleich zu Placebo und den Be­handlungsarmen mit jeder Mo­notherapie. Daneben führte LAVENTAIR ELLIPTA in zwei der drei 6‑monatigen Verum-kontrollierten Studien zu klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserungen des FEV₁‑Talwerts im Vergleich zu Tio­tro­pi­um und in der dritten Verum-kontrollierten Studie zu numerisch größeren Verbesserungen im Vergleich zu Tio­tro­pi­um (siehe Tabelle 1). Im Lauf der Zeit trat keine Abschwächung der bronchodilatatorischen Wirkung ein.

Symptombezogene Ergebnisse
Kurzatmigkeit:
LAVENTAIR ELLIPTA führte zu ei­ner statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Reduktion der Kurzatmigkeit, bestimmt als Zunahme des TDI‑Gesamtscores in Woche 24 (wesentlicher sekundärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 1). Die Verbesserungen des TDI‑Gesamtscores im Vergleich zu jeder der Mo­notherapien und Tio­tro­pi­um waren nicht statistisch signifikant (siehe Tabelle 1).

Der An­teil der Patienten, die zumindest mit dem minimalen klinisch bedeutsamen Unterschied („minimum clinically important difference“, MCID) von 1 Einheit im TDI‑Gesamtscore in Woche 24 ansprachen, war mit LAVENTAIR ELLIPTA größer (58 %) als mit Placebo (41 %) und jeder der Mo­notherapien (53 % für Umeclidinium und 51 % für Vilan­te­rol).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität:
Mit LAVENTAIR ELLIPTA zeigte sich auch eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die mittels des „St. George’s Respiratory Questionnaire“ (SGRQ) ge­mes­sen wurde. Hier ergab sich in Woche 24 eine Reduktion des SGRQ-Gesamtscores im Vergleich zu Placebo und jeder der Mo­notherapien (siehe Tabelle 1). In ei­ner der drei Verum-kontrollierten Studien zeigte LAVENTAIR ELLIPTA eine statistisch signifikante Reduktion des SGRQ‑Gesamtscores im Vergleich zu Tio­tro­pi­um (siehe Tabelle 1).

Der An­teil der Patienten, die zumindest mit dem MCID im SGRQ‑Score (definiert als Abnahme um 4 Ein­hei­ten ge­genüber dem Ausgangswert) in Woche 24 ansprachen, war mit LAVENTAIR ELLIPTA größer (49 %) als mit Placebo (34 %) und jeder der Mo­notherapien (44 % für Umeclidinium und 48 % für Vilan­te­rol). In ei­ner Verum-kontrollierten Studie erreichte ein größerer An­teil der Patienten, die LAVENTAIR ELLIPTA erhielten, eine klinisch bedeutsame Verbesserung des SGRQ‑Scores in Woche 24 (53 %) als mit Tio­tro­pi­um (46 %). In den zwei wei­te­ren Verum-kontrollierten Studien erreichte ein ähnlicher An­teil von Patienten mit LAVENTAIR ELLIPTA und Tio­tro­pi­um zumindest den MCID, und zwar 49 % und 54 % für LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 Mi­kro­gramm und 52 % und 55 % für Tio­tro­pi­um.

Gebrauch von Notfallmedikation
LAVENTAIR ELLIPTA re­du­zierte den Gebrauch von Notfallmedikation mit Sal­bu­ta­mol über die Wochen 1 – 24 im Vergleich zu Placebo und Umeclidinium (siehe Tabelle 1) und zeigte einen Anstieg des An­teils an Tagen ohne Gebrauch von Notfallmedikation ge­genüber dem Ausgangswert (im Durchschnitt 11,1 %). Im Vergleich dazu zeigte sich für Placebo eine Abnahme des An­teils an Tagen ohne Gebrauch von Notfallmedikation ge­genüber dem Ausgangswert (im Durchschnitt 0,9 %).

In den drei 6‑monatigen Verum-kontrollierten Studien re­du­zierte LAVENTAIR ELLIPTA den Gebrauch von Notfallmedikation mit Sal­bu­ta­mol im Vergleich zu Tio­tro­pi­um. Dabei wurden statistisch signifikante Reduktionen in zwei dieser Studien be­ob­ach­tet (siehe Tabelle 1). Mit LAVENTAIR ELLIPTA ergab sich in allen drei Studien auch ein höherer Anstieg des An­teils an Tagen ohne Gebrauch von Notfallmedikation im Vergleich zum Ausgangswert (im Durchschnitt im Bereich von 17,6 % bis 21,5 %) als mit Tio­tro­pi­um (im Durchschnitt im Bereich von 11,7 % bis 13,4 %).

Tabelle 1. Ergebnisse zu Lungenfunktion, Symptomatik und gesundheitsbezogener Lebensqualität in Woche 24

Eine höhere Dosierung von Umeclidinium/Vilan­te­rol (113/22 Mi­kro­gramm) wurde ebenfalls in ei­ner 24‑wöchigen Placebo-kontrollierten klinischen Studie und in zwei der drei 24‑wöchigen Verum-kontrollierten Studien untersucht. Die Ergebnisse ähnelten denen für die LAVENTAIR ELLIPTA Dosierung und lieferten zusätzliche ergänzende Evidenz für die Wirk­samkeit von LAVENTAIR ELLIPTA.

COPD-Exazerbationen
In ei­ner 24-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie an Patienten mit symptomatischer COPD, re­du­zierte LAVENTAIR ELLIPTA das Risiko für eine moderate/schwere COPD-Exazerbation im Vergleich zu Placebo um 50 % (basierend auf der Analyse der Zeit bis zur ersten Exazerbation; Hazard Ratio (HR) 0,5; 95-%-KI: 0,3; 0,8; p = 0,004 Das Testverfahren der statistischen Hierarchisierung wurde in der Studie an­ge­wendet. Dieser Vergleich lag unter ei­nem Vergleich, der keine statistische Signifikanz erreichte. Deshalb kann nicht von ei­ner statistischen Signifikanz dieses Vergleichs ausgegangen werden.); im Vergleich zu Umeclidinium um 20 % (HR 0,8; 95-%-KI: 0,5; 1,3; p = 0,391); und im Vergleich zu Vilan­te­rol um 30 % (HR 0,7; 95-%-KI: 0,4; 1,1; p = 0,121). In den drei Verum-kontrollierten Studien an Patienten mit symptomatischer COPD wurde das Risiko für eine moderate/schwere COPD-Exazerbation im Vergleich zu Tio­tro­pi­um in ei­ner Studie um 50 % (HR 0,5; 95-%-KI: 0,3; 1,0; p = 0,044) re­du­ziert. In den anderen zwei Studien war das Risiko für eine moderate/schwere COPD-Exazerbation um 20 % und 90 % (HR 1,2; 95-%-KI: 0,5; 2,6; p = 0,709 bzw. HR 1,9; 95-%-KI: 1,0; 3,6; p = 0,062) erhöht. Das Design dieser Studien war nicht spezifisch darauf ausgelegt, die Wirkung der Be­handlungen auf COPD-Exazerbationen zu untersuchen und Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn eine Exazerbation auftrat.

Ergänzende Studien zur Wirk­samkeit
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, 52-wöchigen Studie (CTT116855, IMPACT) mit 10 355 erwachsenen Patienten mit symptomatischer COPD und ei­ner Vorgeschichte von 1 oder mehreren moderaten/schweren Exazerbationen in den vo­raus­ge­gan­ge­nen 12 Monaten, wurden diese randomisiert (1:2:2), um Umeclidinium/Vilan­te­rol (UMEC/VI 55/22 Mi­kro­gramm), Flu­ti­ca­son­fu­roat/Umeclidinium/Vilan­te­rol (FF/UMEC/VI 92/55/22 Mi­kro­gramm) oder Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol (FF/VI 92/22 Mi­kro­gramm) einmal täglich mit ei­nem Inhalator verabreicht zu bekommen. Der primäre Endpunkt war die jährliche Rate moderater und schwerer Exazerbationen bei Probanden, die mit FF/UMEC/VI im Vergleich zu FF/VI und UMEC/VI behandelt wurden. Die durchschnittliche jährliche Rate von Exazerbationen war 0,91; 1,07 and 1,21 für FF/UMEC/VI, FF/VI bzw. UMEC/VI.

Der Vergleich von FF/UMEC/VI zu FF/VI und UMEC/VI ergab eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für eine moderate/schwere Exazerbation um 14,8 % (basierend auf der Analyse der Zeit bis zur ersten Exazerbation) (Hazard Ratio 0,85; 95-%-KI: 0,80; 0,91; p < 0,001) bzw. eine Reduktion des Risikos für eine moderate/schwere Exazerbation um 16,0 % (basierend auf der Analyse der Zeit bis zur ersten Exazerbation) (Hazard Ratio 0,84; 95-%-KI: 0,78; 0,91; p < 0,001).

Körperliche Belastbarkeit und Lungenvolumina
LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 Mi­kro­gramm verbesserte im Vergleich zu Placebo in ei­ner, nicht jedoch in der zweiten Studie die Belastungsausdauer, die mit dem „Endurance Shuttle Walk Test“ (ESWT) bestimmt wurde, und verbesserte in beiden Studien die Parameter für Lungenvolumina bei erwachsenen COPD-Patienten mit Überblähung (funktionelle Residualkapazität [FRC] > 120 %) im Vergleich zu Placebo. In der ersten Studie führte LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 Mi­kro­gramm im Vergleich zu Placebo in Woche 12 zu ei­ner statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verbesserung (basierend auf ei­nem minimalen klinisch bedeutsamen Unterschied [minimum clinically important difference“, MCID] zwischen 45 bis 85 Sekunden) der Belastungsausdauer („exercise endurance time“, EET) 3 Stunden nach der Anwendung (69,4 Sekunden [p = 0,003]). Die Verbesserung der EET im Vergleich zu Placebo war an Tag 2 erkennbar und blieb in Woche 6 und Woche 12 be­stehen. In der zweiten Studie betrug der Be­handlungsunterschied bezüglich der EET zwischen LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 Mi­kro­gramm und Placebo 21,9 Sekunden (p = 0,234) in Woche 12.

In der ersten Studie ergaben sich mit LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 Mi­kro­gramm im Vergleich zu Placebo in Woche 12 auch statistisch signifikante Verbesserungen bezüglich der Änderung der Parameter für Lungenvolumina ge­genüber dem Ausgangswert beim Talwert und 3 Stunden nach Anwendung (inspiratorische Kapazität: 237 ml bzw. 316 ml, Residualvolumen: ‑466 ml bzw. ‑643 ml und funktionelle Residualkapazität: ‑351 ml bzw. ‑522 ml; alle p < 0,001). In der zweiten Studie zeigten sich mit LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 Mi­kro­gramm im Vergleich zu Placebo in Woche 12 Verbesserungen bezüglich der Änderung der Parameter für Lungenvolumina ge­genüber dem Ausgangswert beim Talwert und 3 Stunden nach Anwendung (inspiratorische Kapazität: 198 ml bzw. 238 ml, Residualvolumen: ‑295 ml bzw. ‑351 ml und funktionelle Residualkapazität: ‑238 ml bzw. ‑302 ml; alle p < 0,001 Das Testverfahren der statistischen Hierarchisierung wurde in der Studie an­ge­wendet. Dieser Vergleich lag unter ei­nem Vergleich, der keine statistische Signifikanz erreichte. Deshalb kann nicht von ei­ner statistischen Signifikanz dieses Vergleichs ausgegangen werden.).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für LAVENTAIR ELLIPTA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei COPD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Wenn Umeclidinium und Vilan­te­rol in Kombination als Inhalation verabreicht wurden, war die Pharmakokinetik jedes Einzelbestandteils ähnlich wie bei separater Ver­ab­rei­chung jedes Wirk­stoffs. Für pharmakokinetische Zwecke kann daher jeder Be­stand­teil separat betrachtet werden.

Resorption

Umeclidinium
Nach inhalativer Ver­ab­rei­chung von Umeclidinium an gesunde Probanden wurde die C_max nach 5 bis 15 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von inhalativem Umeclidinium betrug im Durchschnitt 13 % der Do­sis, wobei der Beitrag der oralen Resorption vernachlässigbar war. Nach wiederholter Gabe von inhalativem Umeclidinium wurde der Steady State innerhalb von 7 bis 10 Tagen bei 1,5‑ bis 1,8‑facher Akkumulation erreicht.

Vilan­te­rol
Nach inhalativer Ver­ab­rei­chung von Vilan­te­rol an gesunde Probanden wurde die C_max nach 5 bis 15 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von inhalativem Vilan­te­rol betrug im Durchschnitt 27 % der Do­sis, wobei der Beitrag der oralen Resorption vernachlässigbar war. Nach wiederholter Gabe von inhalativem Vilan­te­rol wurde der Steady State innerhalb von 6 Tagen bei bis zu 2,4‑facher Akkumulation erreicht.

Verteilung

Umeclidinium
Nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung an gesunde Probanden betrug das mittlere Verteilungsvolumen 86 Liter. In vitro betrug die Plas­ma­pro­teinbindung in Humanplasma im Durchschnitt 89 %.

Vilan­te­rol
Nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung an gesunde Probanden betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State 165 Liter. Vilan­te­rol zeigt eine geringe Assoziation mit Ery­thro­zy­ten. In vitro betrug die Plas­ma­pro­teinbindung in Humanplasma im Durchschnitt 94 %.

Biotransformation

Umeclidinium
In-vitro-Studien zeigten, dass Umeclidinium haupt­säch­lich über Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) metabolisiert wird und ein Substrat des P‑Gly­co­pro­tein-(P‑gp)‑Transporters ist. Die primären Stoffwechselwege für Umeclidinium sind oxidativ (Hy­dro­xylierung, O‑Dealkylierung), gefolgt von Konjugation (Glucuronidierung usw.). Dabei entsteht eine Reihe von Metaboliten mit entweder re­du­zierter pharmakologischer Ak­ti­vi­tät oder mit soweit unbekannter pharmakologischer Ak­ti­vi­tät. Die systemische Exposition ge­genüber den Metaboliten ist gering.

Vilan­te­rol
In-vitro-Studien zeigten, dass Vilan­te­rol haupt­säch­lich über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird und ein Substrat des P‑Gly­co­pro­tein-(P‑gp)‑Transporters ist. Der primäre Stoffwechselweg von Vilan­te­rol ist die O‑Desalkylierung zu ei­ner Reihe von Metaboliten mit signifikant re­du­zierter beta₁- und beta₂‑adrenerger agonistischer Ak­ti­vi­tät. Die metabolischen Plasmaprofile nach oraler Ver­ab­rei­chung von Vilan­te­rol in ei­ner Studie mit dem radioaktiv markierten Wirkstoff beim Men­schen ent­sprachen denen ei­nes hohen First‑Pass-Metabolismus. Die systemische Exposition ge­genüber den Metaboliten ist gering.

Elimination

Umeclidinium
Die Plasmaclearance nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung betrug 151 Liter/Stunde. Nach in­tra­ve­nö­ser Gabe wurden et­wa 58 % der verabreichten radioaktiv markierten Do­sis (bzw. 73 % der wiedergefundenen Radioaktivität) innerhalb von 192 Stunden nach Ver­ab­rei­chung mit den Fäzes ausgeschieden. Die Ausscheidung im Urin betrug 22 % der verabreichten radioaktiv markierten Do­sis innerhalb von 168 Stunden (27 % der wiedergefundenen Radioaktivität). Die Ausscheidung des abgebauten Arzneimittels mit den Fäzes nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung ist ein Hinweis auf eine Se­kre­tion in die Galle. Nach oraler Gabe an gesunde männliche Probanden wurde die Gesamtradioaktivität (92 % der verabreichten radioaktiv markierten Do­sis bzw. 99 % der wiedergefundenen Radioaktivität) 168 Stunden nach Ver­ab­rei­chung haupt­säch­lich mit den Fäzes ausgeschieden. Weni­ger als 1 % der oral verabreichten Do­sis (1 % der wiedergefundenen Radioaktivität) wurde im Urin ausgeschieden, was auf eine vernachlässigbare Resorption nach oraler Ver­ab­rei­chung schließen lässt. Die Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit von Umeclidinium nach inhalativer Ver­ab­rei­chung an gesunde Probanden über 10 Tage betrug im Durchschnitt 19 Stunden, wobei im Steady State 3 % bis 4 % unverändert im Urin ausgeschieden wurden.

Vilan­te­rol
Die Plasmaclearance von Vilan­te­rol nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung betrug 108 Liter/Stunde. Nach oraler Ver­ab­rei­chung von radioaktiv markiertem Vilan­te­rol zeigte eine Massenbilanzuntersuchung, dass 70 % der radioaktiv markierten Substanz im Urin und 30 % in den Fäzes ausgeschieden wurden. Die primäre Elimination von Vilan­te­rol erfolgte über Metabolisierung mit an­schlie­ßen­der Ausscheidung der Metaboliten im Urin und in den Fäzes. Die Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit von Vilan­te­rol nach inhalativer Ver­ab­rei­chung über 10 Tage betrug im Durchschnitt 11 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Pharmakokinetik von Umeclidinium und Vilan­te­rol bei COPD-Patienten ab 65 Jahren und älter mit der bei Patienten unter 65 Jahren vergleichbar war.

Einschränkung der Nierenfunktion
Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion fand sich nach Ver­ab­rei­chung von Umeclidinium/Vilan­te­rol mit ei­ner Umeclidinium-Do­sis, die dem Doppelten der empfohlenen Do­sis ent­spricht, sowie der empfohlenen Vilan­te­rol-Do­sis kein Hinweis auf eine hö­he­re systemische Exposition ge­genüber Umeclidinium oder Vilan­te­rol (C_max und AUC). Auch ergab sich kein Hinweis auf eine unterschiedliche Pro­te­inbindung zwischen Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion und gesunden Probanden.

Einschränkung der Le­berfunktion
Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Klasse B) fand sich nach Ver­ab­rei­chung von Umeclidinium/Vilan­te­rol mit ei­ner Umeclidinium-Do­sis, die dem Doppelten der empfohlenen Do­sis ent­spricht, sowie der empfohlenen Vilan­te­rol-Do­sis kein Hinweis auf eine hö­he­re systemische Exposition ge­genüber Umeclidinium oder Vilan­te­rol (C_max und AUC). Auch ergab sich kein Hinweis auf eine unterschiedliche Pro­te­inbindung zwischen Patienten mit mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Le­berfunktion und gesunden Probanden. Umeclidinium/Vilan­te­rol wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion nicht untersucht.

Andere besondere Patientengruppen
Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte, dass für Umeclidinium oder Vilan­te­rol keine Dosis­an­pas­sung auf der Grundlage von Alter, ethnischer Herkunft, Geschlecht, Gebrauch inhalativer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder Körpergewicht erforderlich ist. Eine Studie bei Probanden, bei denen die Metabolisierung über das CYP2D6-Isoenzym beeinträchtigt war, ergab keinen Hinweis auf einen klinisch signifikanten Effekt des genetischen Polymorphismus von CYP2D6 auf die systemische Exposition ge­genüber Umeclidinium.

In präklinischen Studien mit Umeclidinium und Vilan­te­rol allein sowie in Kombination zeigten sich Wirkungen, wie sie typischerweise mit der primären Pharmakologie von Muscarinrezeptor-Antagonisten bzw. beta₂‑adrenergen Agonisten und/oder ei­ner lokalen Reizung verbunden sind. Die folgenden Aussagen beziehen sich auf Studien, die mit den Einzelbestandteilen durchgeführt wurden.

Genotoxizität und kanzerogenes Potenzial

Umeclidinium war in ei­ner Standardtestbatterie nicht genotoxisch und in Lebenszeitinhalationsstudien an Mäusen oder Ratten bei Expositionen, die dem ≥ 26‑ oder ≥ 22‑Fachen der klinischen Exposition ge­genüber 55 Mi­kro­gramm Umeclidinium beim Men­schen ent­sprachen, ge­mes­sen an der AUC, nicht kanzerogen.

In Studien zur Genotoxizität waren Vilan­te­rol (als Alpha-Phenylcinnamat) und Triphenylessigsäure nicht genotoxisch; dies zeigt, dass Vilan­te­rol (als Trifenatat) für den Men­schen keine genotoxische Gefahr darstellt. Wie andere beta₂‑adrenerge Agonisten verursachte Vilan­te­roltrifenatat in Lebenszeitinhalationsstudien im Reproduktionstrakt weiblicher Ratten und Mäuse sowie in der Hypophyse bei Ratten proliferative Wirkungen. Bei Ratten oder Mäusen kam es bei Expositionen, die dem 0,5- oder 13‑Fachen der klinischen Exposition ge­genüber 22 Mi­kro­gramm Vilan­te­rol beim Men­schen ent­sprachen, ge­mes­sen an der AUC, nicht zu ei­nem Anstieg der Tumorinzidenz.

Reproduktionstoxizität

Umeclidinium war bei Ratten oder Ka­nin­chen nicht teratogen. In ei­ner Prä- und Postnatalstudie führte die subkutane Ver­ab­rei­chung von Umeclidinium an Ratten zu ei­ner geringeren Gewichtszunahme und Futteraufnahme der Muttertiere, die eine Do­sis von 180 Mi­kro­gramm/kg/Tag (et­wa das 80‑Fache der klinischen Exposition ge­genüber 55 Mi­kro­gramm Umeclidinium beim Men­schen, ge­mes­sen an der AUC) erhalten hatten, und zu ei­nem et­was nied­ri­geren Gewicht der Jungtiere vor der Entwöhnung.

Vilan­te­rol war bei Ratten nicht teratogen. In Inhalationsstudien an Ka­nin­chen verursachte Vilan­te­rol beim 6‑Fachen der klinischen Exposition beim Men­schen, ge­mes­sen an der AUC, ähnliche Wirkungen, wie sie mit anderen beta₂‑adrenergen Agonisten be­ob­ach­tet werden (Gaumenspalte, offene Augenlider, Verschmelzen der Brustbeinsegmente und Flexur/Malrotation). Bei subkutaner Ver­ab­rei­chung zeigten sich beim 36‑Fachen der klinischen Exposition ge­genüber 22 Mi­kro­gramm Vilan­te­rol beim Men­schen, ge­mes­sen an der AUC, keine Wirkungen.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Haltbarkeit nach Öffnen der Schale: 6 Wochen.

Nicht über 30 °C lagern.
Bei Aufbewahrung im Kühlschrank soll der Inhalator vor der Anwendung über mindestens eine Stunde wieder auf Raumtemperatur gebracht werden.

Den Inhalator in der versiegelten Schale aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen. Er ist erst unmittelbar vor der ersten Anwendung zu entnehmen.

Das Datum, ab dem der Inhalator zu verwerfen ist, auf das Etikett auf den dafür vorgesehenen Platz schreiben. Dieses Datum sollte ergänzt werden, sobald der Inhalator aus der Schale genommen wird.

Der ELLIPTA-Inhalator be­steht aus ei­nem hellgrauen Gehäuse, ei­ner ro­ten Schutzkappe über dem Mundstück und ei­nem Zählwerk und ist in ei­ner Schale aus Fo­lienlaminat verpackt, die einen Beutel mit Kieselgel als Trockenmittel enthält. Die Schale ist mit ei­ner abziehbaren Deckfolie verschlossen.

Der Inhalator ist ein aus mehreren Komponenten zu­sam­men­ge­setztes Gerät und be­steht aus Polypropylen, Poly­ethy­len hoher Dich­te, Poly­oxyme­thylen, Poly­bu­tylenterephthalat, Acrylnitril‑Bu­ta­dien‑Styrol, Polycar­bo­nat und Edelstahl.

Der Inhalator enthält zwei Blisterstreifen aus Alu­mi­ni­umfolienlaminat mit 7 oder 30 Dosen.

Pa­ckun­gen mit 1 Inhalator mit 7 oder 30 Dosen.
Mehrfachpackungen mit 90 (3 Inhalatoren mit je 30) Dosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.