Rolufta Ellipta

Rolufta Ellipta ist für die bronchialerweiternde Erhaltungstherapie zur Symptomlinderung bei erwachsenen Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) angezeigt.

Dosierung

Die empfohlene Do­sis ist eine Inhalation einmal täglich.

Die Anwendung sollte jeden Tag zur glei­chen Tageszeit erfolgen, um die Bronchodilatation aufrechtzuerhalten. Die Höchstdosis beträgt eine Inhalation einmal täglich. Falls eine Do­sis ausgelassen wurde, ist die nächste Do­sis am nächsten Tag zur üblichen Zeit zu inhalieren.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Einschränkung der Nierenfunktion
Bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Einschränkung der Le­berfunktion
Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Umeclidinium wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion nicht untersucht und ist hier daher mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen relevanten Nutzen von Umeclidinium bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren).

Art der Anwendung

Ausschließlich zur Inhalation.

Die folgende Anleitung für den Inhalator mit 30 Dosen (Bedarf für 30 Tage) gilt auch für den Inhalator mit 7 Dosen (Bedarf für 7 Tage).

Der Inhalator ist in ei­ner Schale verpackt, die zur Verringerung der Feuch­tigkeit einen Beutel mit Trockenmittel enthält. Der Beutel mit dem Trockenmittel ist wegzuwerfen. Er darf nicht geöffnet, gegessen oder inhaliert werden.

Der Patient sollte angewiesen werden, die Schale erst zu öffnen, wenn er bereit ist, eine Do­sis zu inhalieren.

Wenn die Schutzkappe des Inhalators geöffnet und geschlossen wird, ohne dass das Arzneimittel inhaliert wird, geht diese Do­sis verloren. Die verlorene Do­sis verbleibt sicher im Inhalator, steht aber nicht mehr zur Inhalation zur Verfügung.

Es ist somit nicht möglich, bei ei­ner Inhalation versehentlich zu viel Arzneimittel oder die doppelte Do­sis zu inhalieren.

Hinweise für die Anwendung

a) Vorbereitung ei­ner Do­sis

Die Schutzkappe ist erst zu öffnen, wenn der Patient für die Inhalation ei­ner Do­sis bereit ist. Der Inhalator darf jetzt nicht geschüttelt werden.

Die Schutzkappe ist herunter zu schieben, bis ein „Klicken“ zu hören ist. Das Arzneimittel ist jetzt zum Inhalieren bereit.

Zur Bestätigung zählt das Zählwerk um 1 herunter. Wenn das Zählwerk nicht herunterzählt, das „Klicken“ aber zu hören ist, gibt der Inhalator keine Do­sis ab. In diesem Fall ist der Inhalator in die Apotheke zurückzubringen und es ist dort um Rat zu fragen.

b) Wie das Arzneimittel zu inhalieren ist

Der Inhalator ist zuerst vom Mund entfernt zu halten und es ist so weit wie möglich auszuatmen. Dabei darf aber nicht in den Inhalator hinein geatmet werden.

Das Mundstück ist zwischen die Lippen zu setzen und die Lippen sollen es dann fest umschließen. Während der Anwendung dürfen die Lüftungsschlitze nicht mit den Fingern blo­ckiert werden.

• Es ist in ei­nem langen, gleichmäßigen und tiefen Atemzug einzuatmen. Der Atem ist so lange wie möglich anzuhalten (mindestens 3 ‑ 4 Sekunden).

• Der Inhalator ist vom Mund zu nehmen.

• Langsam und ruhig ausatmen.

Möglicherweise kann das Arzneimittel weder geschmeckt noch gefühlt werden, auch wenn der Inhalator richtig an­ge­wendet wurde.

Das Mundstück des Inhalators kann unter Verwendung ei­nes tro­ckenen Tuchs vor dem Schließen der Schutzkappe ge­rei­nigt werden.

c) Schließen des Inhalators

Die Schutzkappe vollständig nach oben schieben, um das Mundstück abzudecken.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Asthma

Umeclidinium sollte bei Patienten mit Asthma nicht an­ge­wendet werden, da es bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurde.

Paradoxer Bron­cho­spas­mus

Die Anwendung von Umeclidinium kann einen unter Umständen le­bens­be­droh­li­ch­en paradoxen Bron­cho­spas­mus hervorrufen. Wenn ein paradoxer Bron­cho­spas­mus auftritt, soll die Be­handlung sofort abgesetzt werden und, falls erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie eingeleitet werden.

Verschlechterung der Er­krankung

Umeclidinium ist zur Erhaltungstherapie bei COPD bestimmt. Es soll nicht zur Linderung aku­ter Symptome an­ge­wendet werden, d. h. als Notfallmedikation zur Be­handlung von aku­ten Episoden ei­nes Bron­cho­spas­mus. Akute Symptome sollten mit ei­nem kurzwirksamen inhalativen Bronchodilatator behandelt werden. Ein erhöhter Gebrauch von kurzwirksamen Bronchodilatatoren zur Symptomlinderung ist ein Anzeichen für eine Verschlechterung der Krankheitskontrolle. Bei ei­ner Verschlechterung der COPD während der Be­handlung mit Umeclidinium sollte der Patient erneut untersucht und die COPD-Be­handlung überdacht werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Kardiovaskuläre Wirkungen wie Herz­rhyth­mus­stö­run­gen (z. B. Vor­hof­flim­mern und Tachykardie) kön­nen bei Anwendung von Muscarinrezeptor-Antagonisten, einschließlich Umeclidinium, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit klinisch bedeutsamer unkontrollierter kardiovaskulärer Er­krankung wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Deshalb sollte Umeclidinium bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Er­krankungen, insbesondere Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Antimuscarinerge Ak­ti­vi­tät

Aufgrund sei­ner antimuscarinergen Ak­ti­vi­tät sollte Umeclidinium bei Patienten mit Harnverhalt oder Eng­win­kel­glau­kom mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimittel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Wegen der nied­rigen Plasmakon­zentrationen nach inhalativer Anwendung werden durch Umeclidinium in klinischen Dosierungen hervorgerufene klinisch bedeutsame Wechselwirkungen als unwahrscheinlich angesehen.

Andere Antimuscarinergika

Die gleichzeitige Anwendung von Umeclidinium mit anderen langwirksamen muscarinergen Antagonisten oder Arzneimitteln, die diesen Wirkstoff enthalten, ist nicht untersucht worden und wird nicht empfohlen, da dies die bekannten Nebenwirkungen inhalativer muscarinerger Antagonisten verstärken könnte.

Metabolische und Transporter-vermittelte Wechselwirkungen

Umeclidinium ist ein Substrat des Cytochrom-P450-Isoenzyms 2D6 (CYP2D6). Die Steady-State-Pharmakokinetik von Umeclidinium wurde bei gesunden Probanden untersucht, denen CYP2D6 fehlt (schlechte Metabolisierer). Bei ei­ner im Vergleich zur therapeutischen Do­sis um das 4-Fache hö­he­ren Do­sis wurde keine Auswirkung auf die AUC oder C_max von Umeclidinium be­ob­ach­tet. Bei ei­ner um das 8‑Fache hö­he­ren Do­sis wurde eine Zunahme der AUC von Umeclidinium auf das ca. 1,3‑Fache festgestellt, während keine Auswirkung auf die C_max von Umeclidinium erkennbar war. Aufgrund der Größenordnung dieser Ver­än­de­run­gen ist keine klinisch relevante Wechselwirkung zu erwarten, wenn Umeclidinium gleichzeitig mit CYP2D6-In­hi­bi­toren oder bei Patienten mit genetischem Defekt der CYP2D6-Ak­ti­vi­tät (schlechte Metabolisierer) an­ge­wendet wird.

Umeclidinium ist ein Substrat des P‑Gly­co­pro­tein-Transporters (P‑gp). Der Effekt des moderaten P‑gp-In­hi­bi­tors Ve­ra­pa­mil (240 mg einmal täglich) auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Umeclidinium wurde bei gesunden Probanden untersucht. Es wurde keine Auswirkung von Ve­ra­pa­mil auf die C_max von Umeclidinium festgestellt. Es wurde ein Anstieg der AUC von Umeclidinium auf das ca. 1,4‑Fache be­ob­ach­tet. Aufgrund der Größenordnung dieser Ver­än­de­run­gen ist keine klinisch relevante Wechselwirkung zu erwarten, wenn Umeclidinium gleichzeitig mit P‑gp-In­hi­bi­toren an­ge­wendet wird.

Andere Arzneimittel zur Be­handlung von COPD

Auch wenn keine formalen Studien zu Wechselwirkungen in vivo durchgeführt wurden, wurde inhalatives Umeclidinium gleichzeitig mit anderen COPD-Arzneimitteln an­ge­wendet, darunter kurz- und langwirksame sympathomimetische Bronchodilatatoren und inhalative Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, ohne dass klinisch relevante Wechselwirkungen erkennbar waren.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Umeclidinium bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Umeclidinium darf während der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Umeclidinium in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Be­handlung mit Rolufta Ellipta zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Umeclidinium auf die Fertilität beim Men­schen vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Auswirkungen von Umeclidinium auf die Fertilität.

Umeclidinium hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Naso­pha­ryn­gi­tis (6 %) und Infektion der oberen Atemwege (5 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil von Umeclidinium wurde bei COPD-Patienten bestimmt, die bis zu ei­nem Jahr mit Dosen von 55 Mi­kro­gramm oder höher behandelt wurden. Dies schließt Patienten ein, die die empfohlene Do­sis von einmal täglich 55 Mi­kro­gramm erhielten.

Die Häufigkeitsangaben, die den in der Tabelle unten aufgeführten Nebenwirkungen zugeordnet wurden, ergeben sich aus den Rohinzidenzraten, die in Wirk­samkeitsstudien, der Langzeitsicherheitsstudie (die Patienten einschloss, die Umeclidinium erhielten), Studien nach Markteinführung und der Spontanberichterstattung be­ob­ach­tet wurden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Eine Überdosierung von Umeclidinium wird voraussichtlich Anzeichen und Symptome hervorrufen, die den bekannten Nebenwirkungen inhalativer muscarinerger Antagonisten ent­sprechen (z. B. tro­ckener Mund, visuelle Ak­kom­mo­da­ti­ons­störungen und Tachykardie).

Im Falle ei­ner Überdosierung sollte der Patient supportiv behandelt und geeignet überwacht werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel bei obstruktiven Atem­wegs­er­krankungen, Anticho­linergika, ATC-Code: R03BB07

Wirkmechanismus

Umeclidinium ist ein langwirksamer Muscarinrezeptor-Antagonist (auch als ein Anticho­linergikum bezeichnet). Es ist ein Chinuclidin-Derivat, das ein Muscarinrezeptor-Antagonist mit Aktivität an vielen Subtypen muscarinerger cho­linerger Re­zep­tor­en ist. Umeclidinium übt seine bronchodilatatorische Aktivität durch kompetitive Hemmung der Bindung von Ace­tylcho­lin an die muscarinergen Ace­tylcho­linrezeptoren auf der glatten Bronchialmuskulatur aus. Es weist am Subtyp M3 des hu­manen Muscarinrezeptors in vitro eine langsame Reversibilität und in vivo eine lange Wirkdauer auf, wenn es in präklinischen Modellen direkt in die Lunge verabreicht wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

In ei­ner 6‑monatigen Phase-III-Studie (DB2113373) führte Umeclidinium nach einmal täglicher Anwendung im Vergleich zu Placebo zu ei­ner klinisch bedeutsamen Verbesserung der Lungenfunktion (ge­mes­sen als exspiratorische Einsekundenkapazität [FEV₁]) über 24 Stunden. Dies zeigte sich 30 Minuten nach erstmaliger Anwendung (Verbesserung ge­genüber Placebo um 102 ml, p < 0,001 Das Testverfahren der statistischen Hierarchisierung wurde in der Studie an­ge­wendet. Dieser Vergleich lag unter ei­nem Vergleich, der keine statistische Signifikanz erreichte. Deshalb kann nicht von ei­ner statistischen Signifikanz dieses Vergleichs ausgegangen werden.). Die mittleren maximalen Verbesserungen des FEV₁ innerhalb der ersten 6 Stunden nach Anwendung betrugen in Woche 24 im Vergleich zu Placebo 130 ml (p < 0,001 Das Testverfahren der statistischen Hierarchisierung wurde in der Studie an­ge­wendet. Dieser Vergleich lag unter ei­nem Vergleich, der keine statistische Signifikanz erreichte. Deshalb kann nicht von ei­ner statistischen Signifikanz dieses Vergleichs ausgegangen werden.). Es fand sich kein Hinweis auf eine Tachyphylaxie der Wirkung von Umeclidinium im Laufe der Zeit.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie
Die Wirkung von 500 Mi­kro­gramm Umeclidinium (einzeldosiert) auf das QT-Intervall wurde in ei­ner Placebo- und Mo­xi­flo­xa­cin-kontrollierten QT-Studie an 103 gesunden Probanden untersucht. Nach wiederholter Gabe von Dosen von einmal täglich 500 Mi­kro­gramm Umeclidinium über 10 Tage wurde keine klinisch relevante Wirkung hinsichtlich ei­ner Verlängerung des QT-Intervalls (mit der Fridericia-Formel korrigiert) oder Wirkungen auf die Herzfrequenz be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die klinische Wirk­samkeit von einmal täglich an­ge­wendetem Umeclidinium wurde in zwei pivotalen klinischen Phase‑III-Studien an 904 erwachsenen Patienten mit der klinischen Di­a­gno­se COPD, die Umeclidinium oder Placebo erhielten, untersucht; ei­ner 12‑wöchigen Studie (AC4115408) und ei­ner 24‑wöchigen Studie (DB2113373).

Pivotale Studien zur Wirk­samkeit

Wirkungen auf die Lungenfunktion
Umeclidinium zeigte sowohl in der 12‑wöchigen als auch in der 24‑wöchigen pivotalen Studie im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lungenfunktion (definiert als Änderung des FEV₁‑Talwerts ge­genüber dem Ausgangswert in Woche 12 bzw. Woche 24, welches je­weils der primäre Endpunkt der Studie war) (siehe Tabelle 1). Die bronchodilatatorische Wirkung von Umeclidinium im Vergleich zu Placebo trat in beiden Studien nach dem ersten Tag der Be­handlung auf und blieb über den 12‑wöchigen und 24‑wöchigen Be­handlungszeitraum be­stehen.

Im Lauf der Zeit trat keine Abschwächung der bronchodilatatorischen Wirkung ein.

Tabelle 1: FEV₁-Talwert (ml) in Woche 12 und Woche 24 (primärer Endpunkt)

Umeclidinium zeigte eine statistisch signifikante größere Verbesserung des gewichteten mittleren FEV₁ von 0 – 6 Stunden nach Me­di­kation ge­genüber dem Ausgangswert in Woche 12 im Vergleich zu Placebo (166 ml, p < 0,001) in der 12‑wöchigen pivotalen Studie. Umeclidinium zeigte eine größere Verbesserung des gewichteten mittleren FEV₁ von 0 – 6 Stunden nach Me­di­kation ge­genüber dem Ausgangswert in Woche 24 im Vergleich zu Placebo (150 ml, p < 0,001 Das Testverfahren der statistischen Hierarchisierung wurde in der Studie an­ge­wendet. Dieser Vergleich lag unter ei­nem Vergleich, der keine statistische Signifikanz erreichte. Deshalb kann nicht von ei­ner statistischen Signifikanz dieses Vergleichs ausgegangen werden.) in der 24‑wöchigen pivotalen Studie.

Symptombezogene Ergebnisse

Kurzatmigkeit
Eine statistisch signifikante Verbesserung des TDI‑Gesamtscores in Woche 12 im Vergleich zu Placebo konnte in der 12‑wöchigen Studie nicht für Umeclidinium gezeigt werden (1,0 Ein­hei­ten, p = 0,05). Eine statistisch signifikante Verbesserung des TDI‑Gesamtscores in Woche 24 im Vergleich zu Placebo konnte in der 24‑wöchigen Studie für Umeclidinium gezeigt werden (1,0 Ein­hei­ten, p < 0,001).

Der An­teil der Patienten, die zumindest mit dem minimalen klinisch bedeutsamen Unterschied („minimum clinically important difference“, MCID) von 1 Einheit im TDI‑Gesamtscore in Woche 12 ansprachen, war in der 12‑wöchigen Studie mit Umeclidinium größer (38 %) als mit Placebo (15 %). Auch in der 24‑wöchigen Studie erreichte ein größerer An­teil der Patienten mit Umeclidinium (53 %) im TDI-Gesamtscore ≥ 1 Einheit in Woche 24 als mit Placebo (41 %).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Mit Umeclidinium zeigte sich auch eine statistisch signifikante Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die mittels des „St. George’s Respiratory Questionnaire“ (SGRQ) ge­mes­sen wurde. Hier ergab sich eine Reduktion des SGRQ-Gesamtscores in Woche 12 im Vergleich zu Placebo (‑7,90 Ein­hei­ten, p < 0,001) in der 12‑wöchigen Studie. Eine größere Verbesserung des SGRQ-Gesamtscores ge­genüber dem Ausgangswert zeigte sich bei Umeclidinium in Woche 24 im Vergleich zu Placebo (‑4,69 Ein­hei­ten, p < 0,001 Das Testverfahren der statistischen Hierarchisierung wurde in der Studie an­ge­wendet. Dieser Vergleich lag unter ei­nem Vergleich, der keine statistische Signifikanz erreichte. Deshalb kann nicht von ei­ner statistischen Signifikanz dieses Vergleichs ausgegangen werden.) in der 24‑wöchigen Studie.

Der An­teil der Patienten, die zumindest den MCID für den SGRQ‑Score (definiert als Abnahme um 4 Ein­hei­ten ge­genüber dem Ausgangswert) in Woche 12 erreichten, war in der 12‑wöchigen Studie mit Umeclidinium 55 Mi­kro­gramm größer (44 %) als mit Placebo (26 %). Auch in der 24‑wöchigen Studie erreichte ein größerer An­teil der Patienten mit Umeclidinium (44 %) zumindest den MCID in Woche 24 als mit Placebo (34 %).

COPD-Exazerbationen
In der 24‑wöchigen Placebo-kontrollierten Studie an Patienten mit symptomatischer COPD, re­du­zierte Umeclidinium im Vergleich zu Placebo das Risiko für eine moderate/schwere COPD-Exazerbation um 40 % (Analyse der Zeit bis zur ersten Exazerbation; Hazard Ratio 0,6; 95‑%-KI: 0,4; 1,0; p = 0,035 Das Testverfahren der statistischen Hierarchisierung wurde in der Studie an­ge­wendet. Dieser Vergleich lag unter ei­nem Vergleich, der keine statistische Signifikanz erreichte. Deshalb kann nicht von ei­ner statistischen Signifikanz dieses Vergleichs ausgegangen werden.). Die Wahrscheinlichkeit eine Exazerbation zu haben war in Woche 24 bei Patienten, die Umeclidinium erhielten, 8,9 % im Vergleich zu 13,7 % mit Placebo. Das Design dieser Studien war nicht spezifisch darauf ausgelegt, die Wirkung der Be­handlungen auf COPD-Exazerbationen zu untersuchen und Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn eine Exazerbation auftrat.

Gebrauch von Notfallmedikation
In der 12‑wöchigen Studie re­du­zierte Umeclidinium statistisch signifikant den Gebrauch von Notfallmedikation mit Sal­bu­ta­mol im Vergleich zu Placebo (im Durchschnitt eine Reduktion um 0,7 Sprühstöße pro Tag über die Wochen 1 bis 12; p = 0,025), und zeigte einen höheren Prozentsatz der Tage ohne Gebrauch von Notfallmedikation (im Durchschnitt 46,3 %) als mit Placebo (im Durchschnitt 35,2 %; für diesen Endpunkt wurde keine formale statistische Analyse durchgeführt). Im Rahmen der 24‑wöchigen Studienbehandlung mit Umeclidinium war die mittlere Änderung (Standardabweichung) der Anzahl der Sprühstöße der Notfallmedikation mit Sal­bu­ta­mol im Vergleich zum Ausgangswert über die Be­handlungsphase von 24 Wochen -1,4 (0,20) für Placebo und -1,7 (0,16) für Umeclidinium (Differenz = -0,3; 95‑%‑KI: -0,8; 0,2; p = 0,276). Für Patienten, die Umeclidinium erhielten, ergab sich ein höherer Prozentsatz an Tagen ohne Gebrauch von Notfallmedikation (im Durchschnitt 31,1 %) als mit Placebo (im Durchschnitt 21,7 %). Für diesen Endpunkt wurde keine formale statistische Analyse durchgeführt.

Ergänzende Studien zur Wirk­samkeit
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, 52-wöchigen Studie (CTT116855, IMPACT) mit 10 355 erwachsenen Patienten mit symptomatischer COPD und ei­ner Vorgeschichte von 1 oder mehreren moderaten oder schweren Exazerbationen in den vo­raus­ge­gan­ge­nen 12 Monaten, wurde die einmal tägliche Be­handlung mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Umeclidinium/Vilan­te­rol (FF/UMEC/VI 92/55/22 Mi­kro­gramm) in ei­nem Inhalator mit einmal täglich Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol (FF/VI 92/22 Mi­kro­gramm) in ei­nem Inhalator verglichen. Der primäre Endpunkt war die jährliche Rate von moderaten und schweren Exazerbationen bei Probanden, die mit FF/UMEC/VI im Vergleich zu FF/VI behandelt wurden. Die durchschnittliche jährliche Rate der Exazerbationen war 0,91 und 1,07 für FF/UMEC/VI bzw. FF/VI (Rate Ratio: 0,85; 95‑%-KI: 0,80; 0,90; p < 0,001).

In Woche 52 wurde für FF/UMEC/VI im Vergleich zu FF/VI eine statistisch signifikante Verbesserung in den LS (kleinste Quadrate) der mittleren Änderung ge­genüber dem Ausgangswert im FEV₁-Talwert festgestellt (mittlere Änderung: +94 ml vs. -3 ml; Be­handlungsunterschied: 97 ml; 95‑%-KI: 85, 109; p < 0,001).

In zwei 12‑wöchigen Placebo-kontrollierten Studien (200109 und 200110) führte die zusätzliche Gabe von Umeclidinium zu Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol (FF/VI) (92/22 Mi­kro­gramm) einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit der klinischen Di­a­gno­se COPD zu statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen des FEV₁‑Talwertes am Tag 85 (primärer Endpunkt) im Vergleich zur Gabe von Placebo zu FF/VI (124 ml 95‑%-KI: 93; 154; p < 0,001 und 122 ml 95‑%-KI: 91; 152; p < 0,001).

Die Verbesserungen der Lungenfunktion wurden bestätigt durch einen re­du­zierten Gebrauch von Sal­bu­ta­mol über die Wochen 1 bis 12 (‑0,4 Sprühstöße pro Tag (95‑%-KI: -0,7; -0,2; p < 0,001) und ‑0,3 Sprühstöße pro Tag (95‑%-KI: -0,5; -0,1; p = 0,003)) im Vergleich zur Gabe von Placebo zu FF/VI. Jedoch waren Verbesserungen im SGRQ in Woche 12 nicht statistisch signifikant (200109) oder klinisch relevant (200109 und 200110). Die kurze Dauer dieser beiden Studien und die begrenzte Anzahl an Exazerbations-Er­eignissen lassen keine Schlussfolgerung hinsichtlich ei­ner zusätzlichen Wirkung von Umeclidinium auf COPD-Exazerbationen zu.

Es wurden in diesen Studien keine neuen Nebenwirkungen bei der zusätzlichen Gabe von Umeclidinium zu FF/VI identifiziert.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rolufta Ellipta eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei COPD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach inhalativer Ver­ab­rei­chung von Umeclidinium an gesunde Probanden wurde die C_max nach 5 bis 15 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von inhalativem Umeclidinium betrug im Durchschnitt 13 % der Do­sis, wobei der Beitrag der oralen Resorption vernachlässigbar war. Nach wiederholter Gabe von inhalativem Umeclidinium wurde der Steady State innerhalb von 7 bis 10 Tagen bei 1,5‑ bis 1,8‑facher Akkumulation erreicht.

Verteilung

Nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung an gesunde Probanden betrug das mittlere Verteilungsvolumen 86 Liter. In vitro betrug die Plas­ma­pro­teinbindung in Humanplasma im Durchschnitt 89 %.

Biotransformation

In-vitro-Studien zeigten, dass Umeclidinium haupt­säch­lich über Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) metabolisiert wird und ein Substrat des P‑Gly­co­pro­tein-(P‑gp)‑Transporters ist. Die primären Stoffwechselwege für Umeclidinium sind oxidativ (Hy­dro­xylierung, O‑Dealkylierung), gefolgt von Konjugation (Glucuronidierung usw.). Dabei entsteht eine Reihe von Metaboliten mit entweder re­du­zierter pharmakologischer Ak­ti­vi­tät oder mit soweit unbekannter pharmakologischer Ak­ti­vi­tät. Die systemische Exposition ge­genüber den Metaboliten ist gering.

Elimination

Die Plasmaclearance nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung betrug 151 Liter/Stunde. Nach in­tra­ve­nö­ser Gabe wurden et­wa 58 % der verabreichten radioaktiv markierten Do­sis (bzw. 73 % der wiedergefundenen Radioaktivität) innerhalb von 192 Stunden nach Ver­ab­rei­chung mit den Fäzes ausgeschieden. Die Ausscheidung im Urin betrug 22 % der verabreichten radioaktiv markierten Do­sis innerhalb von 168 Stunden (27 % der wiedergefundenen Radioaktivität). Die Ausscheidung des abgebauten Materials mit den Fäzes nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung ist ein Hinweis auf eine Se­kre­tion in die Galle. Nach oraler Gabe an gesunde männliche Probanden wurde die Gesamtradioaktivität (92 % der verabreichten radioaktiv markierten Do­sis bzw. 99 % der wiedergefundenen Radioaktivität) 168 Stunden nach Ver­ab­rei­chung haupt­säch­lich mit den Fäzes ausgeschieden. Weni­ger als 1 % der oral verabreichten Do­sis (1 % der wiedergefundenen Radioaktivität) wurde im Urin ausgeschieden, was auf eine vernachlässigbare Resorption nach oraler Ver­ab­rei­chung schließen lässt. Die Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit von Umeclidinium nach inhalativer Ver­ab­rei­chung über 10 Tage betrug im Durchschnitt 19 Stunden, wobei im Steady State 3 % bis 4 % des Wirk­stoffs unverändert im Urin ausgeschieden wurden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Pharmakokinetik von Umeclidinium bei COPD-Patienten ab 65 Jahren und älter mit der bei Patienten unter 65 Jahren vergleichbar ist.

Einschränkung der Nierenfunktion
Bei Probanden mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) fand sich kein Hinweis auf eine hö­he­re systemische Exposition ge­genüber Umeclidinium (C_max und AUC) und kein Hinweis auf eine unterschiedliche Pro­te­inbindung zwischen Probanden mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion und gesunden Probanden.

Einschränkung der Le­berfunktion
Bei Probanden mit mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Klasse B) fand sich kein Hinweis auf eine hö­he­re systemische Exposition ge­genüber Umeclidinium (C_max und AUC) und kein Hinweis auf eine unterschiedliche Pro­te­inbindung zwischen Probanden mit mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Le­berfunktion und gesunden Probanden. Umeclidinium wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion nicht untersucht.

Andere besondere Patientengruppen
Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte, dass für Umeclidinium keine Dosis­an­pas­sung auf der Grundlage von Alter, ethnischer Herkunft, Geschlecht, Gebrauch inhalativer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder Körpergewicht erforderlich ist. Eine Studie bei Probanden, bei denen die Metabolisierung über das CYP2D6-Isoenzym beeinträchtigt war, ergab keinen Hinweis auf einen klinisch signifikanten Effekt des genetischen Polymorphismus von CYP2D6 auf die systemische Exposition ge­genüber Umeclidinium.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. In präklinischen Studien mit Umeclidinium zeigten sich Wirkungen, wie sie typischerweise mit der primären Pharmakologie von Muscarinrezeptor-Antagonisten und/oder ei­ner lokalen Reizung verbunden sind.

Reproduktionstoxizität

Umeclidinium war bei Ratten oder Ka­nin­chen nicht teratogen. In ei­ner Prä- und Postnatalstudie führte die subkutane Ver­ab­rei­chung von Umeclidinium an Ratten zu ei­ner geringeren Gewichtszunahme und Futteraufnahme der Muttertiere, die eine Do­sis von 180 Mi­kro­gramm/kg/Tag (et­wa das 80‑Fache der klinischen Exposition ge­genüber 55 Mi­kro­gramm Umeclidinium beim Men­schen, ge­mes­sen an der AUC) erhalten hatten, und zu ei­nem et­was nied­ri­geren Gewicht der Jungtiere vor der Entwöhnung.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

2 Jahre
Haltbarkeit nach Öffnen der Schale: 6 Wochen.

Nicht über 30 °C lagern. Bei Aufbewahrung im Kühlschrank soll der Inhalator vor der Anwendung über mindestens eine Stunde wieder auf Raumtemperatur gebracht werden.

Den Inhalator in der versiegelten Schale aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen. Er ist erst unmittelbar vor der ersten Anwendung zu entnehmen.

Das Datum, ab dem der Inhalator zu verwerfen ist, auf das Etikett auf den dafür vorgesehenen Platz schreiben. Dieses Datum sollte ergänzt werden, sobald der Inhalator aus der Schale genommen wird.

Aufbewahrungsbedingungen nach erstmaligem Öffnen der Schale des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Der Ellipta-Inhalator be­steht aus ei­nem grauen Gehäuse, ei­ner hellgrü­nen Schutzkappe über dem Mundstück und ei­nem Zählwerk und ist in ei­ner Schale aus Fo­lienlaminat verpackt, die einen Beutel mit Kieselgel als Trockenmittel enthält. Die Schale ist mit ei­ner abziehbaren Deckfolie verschlossen.

Der Inhalator ist ein aus mehreren Komponenten zu­sam­men­ge­setztes Gerät und be­steht aus Polypropylen, Poly­ethy­len hoher Dich­te, Poly­oxyme­thylen, Poly­bu­tylenterephthalat, Acrylnitril‑Bu­ta­dien‑Styrol, Polycar­bo­nat und Edelstahl.

Der Inhalator enthält einen Blister aus Alu­mi­ni­umfolienlaminat mit 7 oder 30 Dosen (Bedarf für 7 oder 30 Tage).

Pa­ckun­gen mit 1 Inhalator mit 7 oder 30 Dosen.
Mehrfachpackungen mit 90 (3 Inhalatoren mit je 30) Dosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.