LENVIMA® 4 mg/10 mg Hartkapseln

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)

LENVIMA als Mo­notherapie ist indiziert für die Be­handlung von erwachsenen Patienten mit progressivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem (papillärem/follikulärem/Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom (DTC), das nicht auf eine Radiojodtherapie (RAI) angesprochen hat.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

LENVIMA als Mo­notherapie ist indiziert für die Be­handlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem hepatozellulärem Karzinom (HCC), die zuvor noch keine systemische Therapie erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

Endometri­umkarzinom (EC)

LENVIMA ist in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab zur Be­handlung des fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometri­umkarzinoms bei Erwachsenen mit ei­nem Fortschreiten der Er­krankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Be­handlung oder Bestrahlung nicht in Frage kommt, angezeigt.

Die Be­handlung mit LENVIMA sollte von ei­nem qualifizierten Arzt überwacht werden, der Er­fahrung in der Tumorbehandlung besitzt.

Vor jedem Absetzen oder ei­ner Dosisreduktion von Lenvatinib sollte eine optimale me­di­zinische Be­handlung von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe erfolgen. Gastroin­tes­ti­nale Toxizitäten müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko ei­ner Niereninsuffizienz oder ei­nes Nie­ren­ver­sa­gens zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Wenn ein Patient eine Dosis vergisst und diese nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden kann, sollte diese Dosis ausgelassen und die nächste Dosis dann zum üblichen Einnahmezeitpunkt eingenommen werden.

Die Be­handlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)

Die empfohlene Tagesdosis von Lenvatinib beträgt 24 mg (zwei 10-mg-Kapseln und eine 4-mg-Kapsel) einmal täglich. Die Tagesdosis ist bei Bedarf gemäß dem Dosis-/Toxizitäts-Managementplan anzupassen.

Dosis­an­pas­sun­gen und Be­handlungsabbruch beim DTC

Die Be­handlung von Nebenwirkungen kann eine Therapieunterbrechung, eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Lenvatinib-Therapie erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.4). Leichte bis mit­tel­schwe­re Nebenwirkungen (z. B. Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechung der Be­handlung mit Lenvatinib, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz ei­nes optimalen Be­handlungsmanagements nicht tolerierbar. Schwere (z. B. Grad 3) oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen erfordern eine Unterbrechung der Be­handlung mit Lenvatinib bis zur Besserung der Nebenwirkung auf Grad 0 bis 1 oder den Ausgangswert.

Bei Auftreten von Toxizitäten, die mit Lenvatinib in Zusammenhang stehen (siehe Tabelle 4), soll die Be­handlung nach Rückbildung/Besserung der Nebenwirkung auf Grad 0 bis 1 oder den Ausgangswert mit ei­ner re­du­zierten Dosis von Lenvatinib gemäß den Empfehlungen in Tabelle 1 fortgesetzt werden.

Bei Auftreten von le­bens­be­droh­li­ch­en Reaktionen (z. B. Grad 4) soll die Be­handlung abgesetzt werden, außer bei Laborwertabweichungen, die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden. In diesem Fall sollten die Reaktionen wie schwere Nebenwirkungen (z. B. Grad 3) eingestuft und behandelt werden.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Die empfohlene Tagesdosis von Lenvatinib beträgt 8 mg (zwei 4-mg-Kapseln) einmal täglich bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von < 60 kg und 12 mg (drei 4-mg-Kapseln) einmal täglich bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 60 kg. Dosis­an­pas­sun­gen richten sich ausschließlich nach den be­ob­ach­teten Toxizitäten und nicht nach Ver­än­de­run­gen des Körpergewichts während der Be­handlung. Die Tagesdosis ist bei Bedarf gemäß dem Dosis-/Toxizitäts-Managementplan anzupassen.

Dosis­an­pas­sun­gen und Be­handlungsabbruch beim HCC

Die Be­handlung eini­ger Nebenwirkungen kann eine Therapieunterbrechung, eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Lenvatinib-Therapie erforderlich machen. Leichte bis mit­tel­schwe­re Nebenwirkungen (z. B. Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechung der Be­handlung mit Lenvatinib, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz des optimalen Be­handlungsmanagements nicht tolerierbar. Toxizitäten, die mit Lenvatinib in Zusammenhang stehen, sind Tabelle 4 zu entnehmen. Einzelheiten zur Überwachung, Dosis­an­pas­sun­gen und zu Be­handlungsabbruch sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Die Schweregrade basieren auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI).

Endometri­umkarzinom (EC)

Die empfohlene Dosis von LENVIMA beträgt 20 mg oral einmal täglich, in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten, bis eine inakzeptable Toxizität oder eine Krankheitsprogression auftritt (siehe Abschnitt 5.1).

Zusätzliche Dosierungsinformationen für Pem­bro­li­zu­mab sind der zugehörigen Fachinformation zu entnehmen.

Dosis­an­pas­sun­gen und Be­handlungsabbruch beim EC

Bezüglich Toxizitäten, die mit Lenvatinib in Zusammenhang stehen, siehe Tabelle 4. Die Ver­ab­rei­chung von LENVIMA in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab kann eine Therapieunterbrechung, eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von LENVIMA gegebenenfalls erforderlich machen (siehe Tabelle 3). Die Be­handlung mit Pem­bro­li­zu­mab ist ent­sprechend den Anweisungen in der Fachinformation für Pem­bro­li­zu­mab zu unterbrechen oder abzusetzen. Dosisreduktionen werden für Pem­bro­li­zu­mab nicht empfohlen.

Spezielle Patientengruppen

DTC

Es scheint, dass Patienten ≥ 75 Jahre sowie Patienten asi­atischer Abstammung, mit Begleiterkrankungen (wie z. B. Hypertonie und Le­ber- und/oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen) oder ei­nem Körpergewicht unter 60 kg Lenvatinib schlechter vertragen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten die Be­handlung mit der empfohlenen Dosis von 24 mg beginnen, ausgenommen davon sind Patienten mit schweren Le­ber- und/oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (siehe unten). Die Dosis sollte auf Ba­sis der individuellen Verträglichkeit weiter angepasst werden.

HCC

Es scheint, dass Patienten ≥ 75 Jahre sowie Patienten wei­ßer Abstammung oder weib­li­chen Geschlechts oder Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen mit schlechteren Ausgangswerten (Child‑Pugh A mit ei­nem Score von 6 im Vergleich zu ei­nem Score von 5) Lenvatinib schlechter vertragen.

Außer bei HCC–Patienten mit mit­tel­schwe­ren oder schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen oder mit schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen sollte die Be­handlung mit der empfohlenen Anfangsdosis von 8 mg (zwei 4-mg-Kapseln) bei ei­nem Körpergewicht < 60 kg bzw. 12 mg (drei 4-mg-Kapseln) bei ei­nem Körpergewicht ≥ 60 kg begonnen werden. Anschließend sollte die Dosis auf der Ba­sis der individuellen Verträglichkeit weiter angepasst werden.

Patienten mit Hypertonie

Der Blutdruck sollte vor der Be­handlung mit Lenvatinib gut eingestellt sein und während der Be­handlung regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

DTC

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mit­tel­schwe­rer (Child-Pugh B) Le­berfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 14 mg einmal täglich. Möglicherweise sind je nach in­di­vi­du­el­ler Verträglichkeit wei­te­re Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich. Siehe auch Abschnitt 4.8.

HCC

Bei den in der HCC-Studie aufgenommenen Patientengruppen waren im Hinblick auf die Le­berfunktion bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh A) keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich. Die wenigen verfügbaren Daten reichen nicht aus, um eine Dosierungsempfehlung für HCC-Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh B) zu geben. Eine engmaschige Überwachung der allgemeinen Verträglichkeit wird für diese Patienten empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die Anwendung von Lenvatinib wurde bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht und wird für die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

EC

Es liegen nur wenige Daten für die Kombination von Lenvatinib mit Pem­bro­li­zu­mab bei Patientinnen mit Le­berfunktionsstörung vor. Bei Patientinnen mit leichter (Child‑Pugh A) oder mit­tel­schwe­rer (Child‑Pugh B) Le­berfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patientinnen mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Lenvatinib 10 mg einmal täglich. Informationen zur Dosierung von Pem­bro­li­zu­mab bei Patientinnen mit Le­berfunktionsstörung kön­nen der zugehörigen Fachinformation entnommen werden. Möglicherweise sind je nach in­di­vi­du­el­ler Verträglichkeit wei­te­re Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich.

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

DTC

Bei Patienten mit leichten oder mit­tel­schwe­ren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen beträgt die empfohlene Anfangsdosis 14 mg einmal täglich. Möglicherweise sind je nach in­di­vi­du­el­ler Verträglichkeit wei­te­re Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich. Patienten mit ei­ner ter­mi­na­len Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Lenvatinib bei diesen Patienten nicht empfohlen wird (siehe Abschnitt 4.8).

HCC

Im Hinblick auf die Nierenfunktion sind bei Patienten mit leichten oder mit­tel­schwe­ren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich. Die verfügbaren Daten erlauben keine Dosierungsempfehlung für HCC-Patienten mit schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen.

EC

Bei Patientinnen mit leichten oder mit­tel­schwe­ren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patientinnen mit schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Lenvatinib 10 mg einmal täglich. Informationen zur Dosierung von Pem­bro­li­zu­mab bei Patientinnen mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen kön­nen der zugehörigen Fachinformation entnommen werden. Möglicherweise sind je nach in­di­vi­du­el­ler Verträglichkeit wei­te­re Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich. Patientinnen mit ei­ner ter­mi­na­len Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Lenvatinib bei diesen Patientinnen nicht empfohlen wird.

Ältere Patienten

Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis auf Grund des Lebensalters erforderlich. Über die Anwendung bei Patienten ≥ 75 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Lenvatinib bei Kindern im Alter von 2 bis < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Die aktuell verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, es kön­nen jedoch keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Lenvatinib soll bei Kindern unter 2 Jahren nicht an­ge­wendet werden, da Sicherheitsbedenken aus juvenilen Tierstudien abzuleiten sind (siehe Abschnitt 5.3).

Ethnische Abstammung

Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Abstammung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Über die Anwendung bei Patienten anderer ethnischer Abstammung als die ei­ner kaukasischen oder asi­atischen liegen bisher nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.8).

Art der Anwendung

Lenvatinib ist zum Einnehmen. Die Kapseln sollen jeden Tag et­wa zur glei­chen Tageszeit, mit ei­ner Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten, eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Pflegepersonen sollen die Kapseln nicht öffnen, um den wiederholten Kontakt mit dem Kap­sel­in­halt zu vermeiden.

Die Lenvatinib‑Kapseln kön­nen unzerkaut mit Was­ser geschluckt oder als Suspension verabreicht werden, indem zu deren Herstellung die ganze(n) Kapsel(n) in Was­ser, Ap­felsaft oder Milch aufgelöst wird bzw. werden. Die Suspension kann oral oder über eine Ernährungssonde verabreicht werden. Bei Ver­ab­rei­chung über eine Ernährungssonde sollte die Suspension mit Hil­fe von Was­ser zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.6 zur Zu­be­reitung und Ver­ab­rei­chung der Suspension).

Sollte die Lenvatinib‑Suspension nicht zum Zeitpunkt der Zu­be­reitung verbraucht werden, kann sie in ei­nem abgedeckten Behältnis im Kühlschrank bei ei­ner Temperatur von 2 ºC bis 8 ºC für eine maximale Dauer von 24 Stunden aufbewahrt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss die Suspension vor der Anwendung et­wa 30 Sekunden lang geschüttelt werden. Erfolgt die Ver­ab­rei­chung nicht innerhalb von 24 Stunden, muss die Suspension entsorgt werden.

Für die Anwendung in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab, siehe Fachinformation von Pem­bro­li­zu­mab.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Hypertonie

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine in der Regel früh im Be­handlungsverlauf auftretende Hypertonie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutdruck sollte vor der Be­handlung mit Lenvatinib gut eingestellt werden und Patienten mit bekannter Hypertonie sollten vor Beginn der Lenvatinib-Be­handlung für mindestens 1 Woche eine antihypertensive Be­handlung in stabiler Dosierung erhalten haben. Es wurde über schwere Kom­plikationen ei­ner schlecht ein­ge­stel­lten Hypertonie, darunter Aortendissektion, berichtet. Die frühzeitige Erkennung und wirksame Be­handlung der Hypertonie sind wichtig, um ein vorübergehendes Absetzen oder Dosisreduktionen von Lenvatinib möglichst zu vermeiden. Die Be­handlung mit Antihypertensiva sollte begonnen werden, sobald das Vorliegen ei­ner Hypertonie bestätigt ist. Der Blutdruck sollte nach der ersten Be­handlungswoche mit Lenvatinib kontrolliert werden, anschließend in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und dann sollte die Kontrolle monatlich erfolgen. Die Wahl der antihypertensiven Be­handlung sollte individuell auf die klinische Situation des Patienten abgestimmt werden und sich an dem me­di­zi­ni­schen Standard orientieren. Bei bisher normotensiven Patienten sollte eine Mo­notherapie mit ei­nem Standard-Antihypertensivum begonnen werden, sobald eine Hypertonie festgestellt wird. Bei denjenigen Patienten, die bereits ein Antihypertensivum erhalten, kann die Dosis des an­ge­wendeten Arzneimit­tels erhöht werden, wenn es ange­mes­sen ist, oder es kön­nen zusätzlich ein oder mehrere Arzneimit­tel ei­ner anderen Klasse von Antihypertensiva gegeben werden. Sofern erforderlich, sollte die Be­handlung der Hypertonie nach den Empfehlungen in Tabelle 5 durchgeführt werden.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hem­mern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Be­handlung mit Lenvatinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofak­toren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Pro­te­in­urie

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine in der Regel früh im Be­handlungsverlauf auftretende Pro­te­in­urie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Urin sollte regelmäßig auf Pro­te­ine kontrolliert werden. Wenn mit dem Urin-Teststreifen eine Pro­te­in­urie von ≥ 2+ festgestellt wird, ist möglicherweise eine Unterbrechung der Be­handlung, eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Be­handlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von nephrotischem Syn­drom berichtet. Bei Auftreten ei­nes nephrotischen Syn­droms soll Lenvatinib abgesetzt werden.

Hepatotoxizität

Bei DTC-Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT), As­par­tat­amino­trans­ferase (AST) und Bilirubin im Blut als Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Le­ber berichtet. Bei DTC-Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von Le­berversagen und aku­ter He­pa­ti­tis berichtet (< 1 %; siehe Abschnitt 4.8). Die Fälle von Le­berversagen wurden im Allgemeinen bei Patienten mit fortschreitender Le­bermetastasierung berichtet.

Bei HCC-Patienten, die in der Studie REFLECT mit Lenvatinib behandelt wurden, wurden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Le­ber wie hepatische Enzephalopathie und Le­berversagen (einschließlich tödlicher Verläufe) häufiger be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8) als bei Patienten, die mit So­ra­fe­nib behandelt wurden. Patienten, die bei Be­handlungsbeginn eine schwerere Le­berinsuffizienz und/oder eine hö­he­re Tumorlast im Bereich der Le­ber aufwiesen, hatten ein hö­he­res Risiko, eine hepatische Enzephalopathie und ein Le­berversagen zu entwickeln. Eine hepatische Enzephalopathie trat zudem häufiger bei Patienten ab 75 Jahren auf. Etwa die Hälfte der Fälle von Le­berversagen und ein Drittel der Fälle von hepatischer Enzephalopathie wurden bei Patienten mit progredienter Er­krankung berichtet.

Für HCC-Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz (Child-Pugh B) liegen nur sehr wenige Daten vor, für HCC-Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz (Child-Pugh C) sind derzeit keine Daten verfügbar. Da Lenvatinib haupt­säch­lich über den Weg der hepatischen Metabolisierung eliminiert wird, ist bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Le­berinsuffizienz ein Anstieg der Exposition zu erwarten.

Bei EC-Patientinnen, die mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT) und As­par­tat­amino­trans­ferase (AST) als Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Le­ber berichtet. Bei EC-Patientinnen, die mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelt wurden, wurde über Fälle von Le­berversagen und He­pa­ti­tis (< 1 %; siehe Abschnitt 4.8) berichtet.

Eine engmaschige Überwachung der allgemeinen Therapiesicherheit wird für Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Le­ber­funk­tions­wer­te sollten vor Beginn der Be­handlung kontrolliert werden, anschließend sollte die Kontrolle in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und danach monatlich während der Be­handlung erfolgen. Patienten mit HCC sollten im Hinblick auf eine Verschlechterung der Le­berfunktion überwacht werden, einschließlich ei­ner hepatischen Enzephalopathie. Bei Hepatotoxizität ist möglicherweise eine Unterbrechung der Be­handlung, eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Be­handlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Nie­ren­ver­sa­gen und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen und Nie­ren­ver­sa­gen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Als Hauptrisikofak­tor wurde eine Dehydrierung und/oder Hypo­vo­lä­mie aufgrund von gas­tro­in­tes­ti­naler Toxizität ermit­telt. Die gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität muss aktiv behandelt werden, um das Risiko ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder ei­nes Nie­ren­ver­sa­gens zu reduzieren. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Be­handlung, eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Be­handlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sollte die Anfangsdosis von Lenvatinib angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Diarrhoe

Es wurde häufig über das Auftreten von Diarrhoen während der Be­handlung mit Lenvatinib berichtet, die in der Regel bereits im frühen Be­handlungsverlauf eintreten (siehe Abschnitt 4.8). Zur Vermeidung von Dehydrierung sollte umgehend eine medikamentöse Be­handlung der Diarrhoe eingeleitet werden. Im Fall von Diarrhoe von Grad 4, die trotz me­di­zinischer Be­handlung fort­be­steht, sollte Lenvatinib abgesetzt werden.

Funk­tions­störungen des Herzens

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine Herzinsuffizienz (< 1 %) und eine re­du­zierte links­ven­trikuläre Ejektionsfraktion berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten hinsichtlich klinischer Symptome und Anzeichen für eine kardiale Dekompensation überwacht werden, da eine Unterbrechung der Be­handlung, eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Be­handlung erforderlich sein könnte (siehe Abschnitt 4.2).

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syn­drom (PRES)/reversibles posteriores Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie-Syn­drom (RPLS)

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über das Auftreten von PRES, auch bekannt als RPLS, berichtet (< 1 %; siehe Abschnitt 4.8). PRES ist eine neurologische Störung, die mit Kopf­schmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter mentaler Funktion, Blindheit und anderen Seh­stö­run­gen oder neurologischen Störungen einhergehen kann. Es kann eine leichte bis schwere Hypertonie vorliegen. Die Di­a­gno­se ei­nes PRES muss durch eine Magnetresonanztomographie bestätigt werden. Es sollten geeignete Maßnahmen zur Blutdruckeinstellung getroffen werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen ei­nes PRES ist möglicherweise eine Unterbrechung der Be­handlung, eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Be­handlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Arterielle Thromboembolien

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von ar­te­ri­ellen Thromboembolien (Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke und Myo­kard­infarkt) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten eine ar­te­ri­elle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht. Lenvatinib sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die Be­handlungsentscheidung sollte auf Ba­sis des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses des jeweiligen Patienten getroffen werden. Nach dem Auftreten ei­ner ar­te­ri­ellen Thromboembolie soll Lenvatinib abgesetzt werden.

Gebärfä­hi­ge Frauen

Gebärfä­hi­ge Frauen müssen während der Einnahme von Lenvatinib sowie einen Monat lang nach Therapieende eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib das Risiko für thromboembolische Er­eignisse erhöht, wenn es in Kombination mit oral verabreichten Kon­tra­zep­ti­va an­ge­wendet wird.

Blutungen

In klinischen Prüfungen sind schwerwiegende tumorbedingte Blutungen, einschließlich tödlich verlaufener Blutungen, aufgetreten und es liegen auch ent­sprechende Berichte in Zusammenhang mit Anwendungsbeobachtungen nach dem Inverkehrbringen vor (siehe Abschnitt 4.8). Im Rahmen der Marktüberwachung wurden schwerwiegende und tödlich verlaufene Karotis-Blutungen bei Patienten mit anaplas­ti­schem Schilddrüsenkarzinom (ATC) häufiger be­ob­ach­tet, als bei Patienten mit DTC oder anderen Tumorarten. Der Grad der Tumorinvasion/-infiltration von wichtigen Blutgefäßen (wie z. B. der Arteria carotis) sollte berücksichtigt werden, weil durch Schrumpfen/Ne­kro­se des Tumors nach der Lenvatinib-Be­handlung ein Risiko für schwere Blutungen be­stehen kann. Infolge des Schrumpfens des Tumors und Fistelbildung, wie z. B. Ösophagotrachealfisteln, kam es zu einigen Blutungsfällen. Fälle von tödlich verlaufenen intrakranialen Blutungen wurden bei einigen Patienten mit oder ohne Hirnmetastasen gemeldet. Es liegen auch Berichte über Blutungen in anderen Körperregionen außer dem Gehirn vor (z. B. in der Trachea, innerhalb des Abdomens oder in der Lunge). Bei ei­nem Patienten mit HCC kam es zu ei­nem tödlichen Fall ei­ner Blutung des Le­bertumors.

Vor Beginn ei­ner Therapie mit Lenvatinib muss als Be­stand­teil der Standardversorgung ein Screening auf bzw. eine Be­handlung von Ösophagusvarizen durchgeführt werden.

Bei Auftreten von Blutungen kann eine Be­handlungsunterbrechung, eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Be­handlung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 4).

Auftreten ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforation oder Fistel

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforationen oder Fisteln berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In den meisten Fällen traten gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation oder Fisteln bei Patienten mit Risikofak­toren wie ei­ner vo­raus­ge­gan­ge­nen Operation oder ei­ner Strahlentherapie auf. Bei ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforation oder Fistel ist möglicherweise eine Unterbrechung der Be­handlung, eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Be­handlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Fisteln, die nicht den Gastroin­tes­ti­naltrakt betreffen

Die Patienten kön­nen während der Be­handlung mit Lenvatinib ei­nem erhöhten Risiko für die Bildung von Fisteln ausgesetzt sein. In klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von Fistelbildung oder Fistelvergrößerung in anderen Körperregionen außer dem Magen oder Darm be­ob­ach­tet (z. B. Trachealfisteln, Ösophagotrachealfisteln, Ösophagusfisteln, Hautfisteln, Fisteln im weib­li­chen Genitaltrakt). Außerdem wurde über Pneumothorax mit und ohne eindeutigen Nachweis ei­ner Bronchopleuralfistel berichtet. Einige berichtete Fälle von Fisteln und Pneumothorax traten im Zusammenhang mit ei­ner Tumorregression oder -nekrose auf. Frühere Operationen oder Radiotherapien kön­nen Risikofak­toren sein, die zu diesem Geschehen beitragen. Lungenmetastasen kön­nen ebenfalls das Risiko ei­nes Pneumothorax erhöhen. Bei Patienten mit Fisteln sollte keine Be­handlung mit Lenvatinib begonnen werden, um eine Verschlimmerung der Fisteln zu vermeiden; bei Patienten mit Beteiligung der Speiseröhre oder des Tracheobronchialtrakts und Fisteln jeglicher Art von Grad 4 (siehe Abschnitt 4.2) soll die Be­handlung mit Lenvatinib dauerhaft abgesetzt werden. Über den Nutzen ei­ner Be­handlungsunterbrechung oder Dosisreduktion beim Management von anderen Er­eignissen stehen nur begrenzte Informationen zur Verfügung, aber in manchen Fällen wurde eine Zustandsverschlechterung be­ob­ach­tet und es ist daher Vorsicht geboten. Wie andere Wirkstoffe der glei­chen Klasse, kann auch Lenvatinib die Wundheilung ungünstig beeinflussen.

Verlängerung der QT-Zeit

Eine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit wurde häufiger bei Patienten berichtet, die mit Lenvatinib behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen Patienten, unter besonderer Berücksichtigung derjenigen mit kongenitalem Long-QT-Syn­drom, Myokardinsuffizienz und Bra­dy­ar­rhyth­mien, und bei Patienten, die Arzneimit­tel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z. B. Anti­ar­rhyth­mika der Klasse Ia und III), sollten Elek­tro­kar­dio­gramme bei Be­handlungsbeginn und regelmäßig während der Be­handlung durchgeführt werden. Bei Auftreten ei­ner QT-Zeit-Verlängerung von > 500 ms sollte eine Be­handlung mit Lenvatinib unterbleiben. Sobald sich die QTC-Verlängerung auf <480 ms oder den Ausgangswert zurückgebildet hat, sollte die Lenvatinib-Be­handlung mit ei­ner re­du­zierten Dosis wieder aufgenommen werden.

Elek­tro­lyt­stö­run­gen wie Hypokaliämie, Hypo­kalz­ämie oder Hypomagnesiämie kön­nen das Risiko für eine QT-Zeit-Verlängerung erhöhen und daher sollten Elek­tro­lytabweichungen bei allen Patienten vor dem Beginn der Be­handlung in regelmäßigen Intervallen überwacht und korrigiert werden. Ferner sollten während der Be­handlung regelmäßige Untersuchungen der Elek­tro­lyte (Ma­gne­si­um, Ka­li­um und Kalzium) durchgeführt werden. Die Kalziumspiegel im Blut sollten während der Lenvatinib-Be­handlung mindestens einmal monatlich kontrolliert werden und je nach Bedarf sollte eine Kalzium-Supplementierung erfolgen. Die Lenvatinib-Be­handlung sollte unterbrochen oder die Lenvatinib-Dosis bedarfsabhängig an den Schweregrad, das Vorliegen von EKG-Ver­än­de­run­gen und das Fortbe­stehen der Hypo­kalz­ämie angepasst werden.

Störung der Suppression von Thyreoidea-stimulierendem Hormon/Störungen der Schilddrüsenfunktion

Es liegen Berichte über das Auftreten von Hypothyreose unter der Be­handlung mit Lenvatinib vor (siehe Abschnitt 4.8). Die Schilddrüsenfunktion sollte daher vor Einleitung der Lenvatinib-Be­handlung sowie während der Be­handlung regelmäßig kontrolliert werden. Eine Hypothyreose soll gemäß der me­di­zi­ni­schen Standardpraxis behandelt werden, um eine euthyreote Funktionslage aufrecht zu erhalten.

Lenvatinib stört die exogene Schilddrüsensuppression (siehe Abschnitt 4.8). Die Spiegel des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) sollten regelmäßig kontrolliert werden und die Schilddrüsenhormontherapie sollte angepasst werden, ent­sprechend dem therapeutischen Ziel des Patienten ange­mes­sene TSH-Spiegel zu erzielen.

Wund­hei­lungs­störungen

Zur Wirkung von Lenvatinib auf die Wundheilung wurden keine formellen Studien durchgeführt. Es wurde über verzögerte Wundheilung bei Patienten unter Lenvatinib berichtet. Bei größeren operativen Eingriffen an Patienten, die Lenvatinib erhalten, sollte in Erwägung gezogen werden, Lenvatinib vorübergehend zu pausieren. Es liegen nur begrenzte klinische Er­fahrungen mit dem Zeitpunkt der Wiederaufnahme der Be­handlung mit Lenvatinib nach ei­nem größeren operativen Eingriff vor. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Lenvatinib-Be­handlung nach ei­nem größeren operativen Eingriff sollte daher nach klinischem Ermessen angesichts ei­nes ange­mes­senen Wundheilungsverlaufs erfolgen.

Kie­ferosteonekrose

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von Kie­ferosteonekrose berichtet. In manchen berichteten Fällen handelte es sich um Patienten, die eine vorherige oder gleichzeitige antiresorptive Knochentherapie und/oder andere Angiogenese-Hem­mer wie z. B. Be­va­ci­zu­mab, TKI oder mTOR-In­hi­bi­toren erhalten hatten. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Lenvatinib entweder gleichzeitig mit oder im Anschluss an antiresorptive Medikamente und/oder Angiogenese-Hem­mer verabreicht wird.

Invasive Den­taleingriffe stellen einen bekannten Risikofak­tor dar. Vor der Be­handlung mit Lenvatinib sollten eine zahnärztliche Untersuchung und eine ange­mes­sene Zahnvorsorge in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die zuvor intravenöse Bis­phos­pho­na­te erhalten haben oder diese derzeit erhalten, sollten invasive Den­taleingriffe nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.8).

Tumorlysesyndrom (TLS)

Lenvatinib kann ein TLS verursachen, das tödlich verlaufen kann. Zu den TLS-Risikofak­toren gehören unter anderem eine hohe Tumorlast, eine vorbe­ste­hende Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und Dehydrierung. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und bei klinischer Indikation behandelt werden, und eine pro­phy­laktische Hy­dratation sollte in Erwägung gezogen werden.

Spezielle Patientengruppen

Über die Anwendung bei Patienten anderer ethnischer Abstammung als der kaukasischen oder asi­atischen sowie bei Patienten ≥ 75 Jahre liegen bisher nur begrenzte Daten vor. Lenvatinib sollte angesichts der herabgesetzten Verträglichkeit bei Asiaten und älteren Patienten in dieser Patientengruppe mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Über die Anwendung von Lenvatinib unmit­telbar nach ei­ner Be­handlung mit So­ra­fe­nib oder anderen Krebsmit­teln liegen keine Daten vor und es kann ein po­ten­zie­lles Risiko für additive Toxizitäten be­stehen, wenn zwischen diesen Be­handlungen kein aus­reichend langer Auswaschzeitraum eingehalten wird. In klinischen Prüfungen betrug der Auswaschzeitraum mindestens 4 Wochen.

Patienten mit ei­nem ECOG-PS-Wert von ≥ 2 wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen (außer Schilddrüsenkarzinom).

Auswirkung anderer Arzneimit­tel auf Lenvatinib

Chemotherapeutika

Die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib, Car­bo­pla­tin und Paclitaxel hat keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik dieser 3 Sub­stan­zen.

Auswirkung von Lenvatinib auf andere Arzneimit­tel

Eine klinische Studie zu Arzneimit­telwechselwirkungen (DDI-Studie) mit Krebspatienten hat ergeben, dass die Plasmakon­zentrationen von Mi­da­zo­lam (ein empfindliches CYP3A- und Pgp-Substrat) durch den Einfluss von Lenvatinib nicht verändert wurden. Es wird daher keine signifikante Arzneimit­telwechselwirkung zwischen Lenvatinib und anderen CYP3A4/Pgp-Substraten erwartet.

Orale Kon­tra­zep­ti­va

Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirk­samkeit von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va herabsetzen kann, und deshalb müssen Frauen, die orale hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va anwenden, zusätzlich eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Gebärfä­hi­ge Frauen

Gebärfä­hi­ge Frauen sollten während der Be­handlung mit Lenvatinib sowie mindestens bis zu ei­nem Monat nach Therapieende nicht schwanger werden und eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirk­samkeit von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va herabsetzen kann, und deshalb sollen Frauen, die orale hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode verwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Lenvatinib bei Schwangeren vor. Bei der Anwendung an Ratten und Ka­nin­chen zeigte Lenvatinib eine em­bryotoxische und teratogene Wirkung (siehe Abschnitt 5.3).

Während der Schwangerschaft darf Lenvatinib nicht an­ge­wendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Dabei ist der Nutzen für die Mutter ge­gen das Risiko für den Fetus sorgfältig abzuwägen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib in die Muttermilch gelangt. Bei Ratten werden Lenvatinib und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Da ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge nicht auszuschließen ist, ist Lenvatinib während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es sind keine hu­manen Daten bekannt. Jedoch wurde bei Ratten, Hunden und Affen eine Toxizität an Hoden und Ei­erstöcken be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Lenvatinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen, da es Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel hervorrufen kann. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

DTC

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei ≥ 30 % der Patienten) sind Hypertonie (68,6 %), Diarrhoe (62,8 %), Appetitlosigkeit (51,5 %), Gewichtsverlust (49,1 %), Müdigkeit (45,8 %), Übelkeit (44,5 %), Pro­te­in­urie (36,9 %), Stomatitis (35,8 %), Erbrechen (34,5 %), Dys­pho­nie (34,1 %), Kopf­schmerzen (34,1 %) und das palmar-plantare Ery­thro­dys­ästhe­sie-Syn­drom (PPE) (32,7 %). Hypertonie und Pro­te­in­urie treten tendenziell zu ei­nem frühen Zeitpunkt der Be­handlung mit Lenvatinib auf (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Die meisten Nebenwirkungen von Grad 3 und 4 traten in den ersten 6 Be­handlungsmonaten auf. Diarrhoen traten jedoch während der gesamten Be­handlung auf, und der Gewichtsverlust nahm mit der Zeit zu.

Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Nie­ren­ver­sa­gen und Niereninsuffizienz (2,4 %), ar­te­ri­elle Thromboembolien (3,9 %), Herzinsuffizienz (0,7 %), intrakraniale Tu­mor­blu­tun­gen (0,7 %), PRES/RPLS (0,2 %), Le­berversagen (0,2 %) und ar­te­ri­elle Thromboembolien (Schlaganfall (1,1 %), transitorische ischämische Attacke (0,7 %) und Myo­kard­infarkt (0,9 %)).

Nebenwirkungen führten bei 452 Patienten mit RAI-refraktärem DTC in 63,1 % der Fälle zu ei­ner Dosisreduktion und in 19,5 % der Fälle zum Absetzen der Be­handlung. Hypertonie, Pro­te­in­urie, Diarrhoe, Müdigkeit, PPE, Gewichtsverlust und Appetitlosigkeit waren die Nebenwirkungen, die am häufigsten zu ei­ner Dosisreduktion führten (bei ≥ 5 % der Patienten). Pro­te­in­urie, Asthenie, Hypertonie, Schlaganfall, Diarrhoe und Lungenembolie waren die Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinib führten.

HCC

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei ≥ 30 % der Patienten) sind Hypertonie (44,0 %), Diarrhoe (38,1 %), verminderter Appetit (34,9 %), Müdigkeit (30,6 %) und Gewichtsverlust (30,4 %).

Die bedeutendsten schweren Nebenwirkungen waren Le­berversagen (2,8 %), hepatische Enzephalopathie (4,6 %), Ösophagusvarizenblutung (1,4 %), Gehirnblutung (0,6 %), ar­te­ri­elle thromboembolische Er­eignisse (2,0 %) einschließlich Myo­kard­infarkt (0,8 %), Hirninfarkt (0,4 %) und apoplektischer Insult (0,4 %) sowie Fälle von Nie­ren­ver­sa­gen/Niereninsuffizienz (1,4 %). Es wurde eine hö­he­re Inzidenz von nied­ri­geren Neu­tro­phi­len­zah­len bei HCC-Patienten be­ob­ach­tet (8,7 % mit Lenvatinib als bei anderen Nicht-HCC-Tumorarten (1,4 %)), die nicht mit Infektionen, Sepsis oder bakterieller Peritonitis verbunden war.

Von den 496 HCC-Patienten wurde bei 62,3 % bzw. 20,2 % eine Veränderung der Dosierung (Unterbrechung oder Reduktion) bzw. ein Be­handlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen vorgenommen. Nebenwirkungen, die am häufigsten zu ei­ner Veränderung der Dosierung führten (bei ≥ 5 % der Patienten), waren: verminderter Appetit, Diarrhoe, Pro­te­in­urie, Hypertonie, Fatigue, PPE und Verringerung der Thrombozytenzahl. Nebenwirkungen, die unter Lenvatinib am häufigsten zu ei­nem Be­handlungsabbruch führten, waren: hepatische Enzephalopathie, Fatigue, erhöhter Bilirubinspiegel im Blut, Pro­te­in­urie und Le­berversagen.

EC

Die Sicherheit von Lenvatinib in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab wurde bei 530 Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometri­umkarzinom untersucht, die 20 mg Lenvatinib einmal täglich und 200 mg Pem­bro­li­zu­mab alle 3 Wochen erhielten. Die häufigsten Nebenwirkungen (bei ≥ 20 % der Patientinnen) waren Hypertonie (63 %), Diarrhoe (57 %), Hypothyreose (56 %), Übelkeit (51 %), verminderter Appetit (47 %), Erbrechen (39 %), Fatigue (38 %), Gewichtsverlust (35 %), Ar­thral­gie (33 %), Pro­te­in­urie (29 %), Verstopfung (27 %), Kopf­schmerzen (27 %), Harn­wegs­in­fektion (27 %), Dys­pho­nie (25 %), abdominale Schmerzen (23 %), Asthenie (23 %), palmar-plantares Ery­thro­dys­ästhe­sie-Syn­drom (23 %), Stomatitis (23 %), An­ämie (22 %) und Hypomagnesiämie (20 %).

Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (Grad ≥ 3) (bei ≥ 5 % der Patientinnen) waren Hypertonie (37,2 %), Gewichtsverlust (9,1 %), Diarrhoe (8,1 %), Li­pa­se erhöht (7,7 %), verminderter Appetit (6,4 %), Asthenie (6 %), Fatigue (6 %), Hypokaliämie (5,7 %), An­ämie (5,3 %) und Pro­te­in­urie (5,1 %).

Bei 30,6 % der Patientinnen führte eine Nebenwirkung zum Absetzen der Be­handlung mit Lenvatinib. Bei 15,3 % der Patientinnen führte eine Nebenwirkung zum Absetzen der Be­handlung mit sowohl Lenvatinib als auch Pem­bro­li­zu­mab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Be­handlung mit Lenvatinib führten (bei ≥ 1 % der Patientinnen), waren Hypertonie (1,9 %), Diarrhoe (1,3 %), Asthenie (1,3 %), verminderter Appetit (1,3 %), Pro­te­in­urie (1,3 %) und Gewichtsverlust (1,1 %).

Bei 63,2 % der Patientinnen führte eine Nebenwirkung zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung mit Lenvatinib. Bei 34,3 % der Patientinnen führte eine Nebenwirkung zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung mit Lenvatinib führten (bei ≥ 5 % der Patientinnen), waren Hypertonie (12,6 %), Diarrhoe (11,5 %), Pro­te­in­urie (7,2 %), Erbrechen (7 %), Fatigue (5,7 %) und verminderter Appetit (5,7 %).

Bei 67,0 % der Patientinnen führten Nebenwirkungen zu ei­ner Dosisreduktion von Lenvatinib. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu ei­ner Dosisreduktion von Lenvatinib führten (bei ≥ 5 % der Patientinnen), waren Hypertonie (16,2 %), Diarrhoe (12,5 %), palmar-plantares Ery­thro­dys­ästhe­sie-Syn­drom (9,1 %), Fatigue (8,7 %), Pro­te­in­urie (7,7 %), verminderter Appetit (6,6 %), Übelkeit (5,5 %), Asthenie (5,1 %) und Gewichtsverlust (5,1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib als Mo­notherapie basiert auf den Daten von 452 DTC- und 496 HCC-Patienten und erlaubt nur eine Charakterisierung von häufigen Nebenwirkungen bei DTC- und HCC-Patienten. Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Sicherheitsdaten von sowohl DTC- als auch HCC-Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib als Kombinationstherapie basiert auf den Daten von 530 EC-Patientinnen, die mit Lenvatinib in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Die in klinischen Studien sowie nach der Markteinführung von Lenvatinib be­ob­ach­teten Nebenwirkungen bei DTC-, HCC- und EC-Patienten sind in Tabelle 6 aufgeführt. Die Häufigkeitskategorie der Nebenwirkungen repräsentiert die konservativste Einschätzung der Häufigkeit über die Populationen hinweg. Nebenwirkungen, die bekanntermaßen im Zusammenhang mit Lenvatinib oder mit allein verabreichten Komponenten der Kombinationstherapie auftreten, kön­nen während der Kombinationsbehandlung mit diesen Arzneimit­teln auftreten, selbst wenn diese Nebenwirkungen in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie nicht berichtet wurden.

Weitere Sicherheitsinformationen bei Anwendung von Lenvatinib im Rahmen ei­ner Kombinationstherapie sind der Fachinformation der jeweiligen Kombinationstherapie-Komponente (Pem­bro­li­zu­mab) zu entnehmen.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

• Sehr häufig (≥ 1/10)

• Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

• Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

• Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

• Sehr selten (< 1/10.000)

• Nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

In jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

§: Die in Tabelle 6 aufgeführten Häufigkeiten von Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Lenvatinib allein zurückzuführen, sondern es kön­nen auch die Grund­erkrankung oder andere Arzneimit­tel, die in ei­ner Kombinationstherapie an­ge­wendet wurden, dazu beigetragen haben.
*: Siehe Abschnitt 4.8 „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ für wei­te­re Beschreibungen.
†: Beinhaltet Fälle mit töd­li­chem Verlauf.
‡: Häufigkeit basierend auf Labordaten.

Die folgenden Begriffe wurden zusammengefasst:

1. Throm­bo­zyto­pe­nie umfasst Throm­bo­zyto­pe­nie und ernied­rigte Thrombozytenzahl. Neu­tro­pe­nie umfasst Neu­tro­pe­nie und ernied­rigte Neutrophilenzahl. Leukopenie umfasst Leukopenie und ernied­rigte Leukozytenzahl. Lymphopenie umfasst Lymphopenie und ernied­rigte Lym­pho­zy­tenzahl.

2. Hypomagnesiämie umfasst Hypomagnesiämie und Ma­gne­si­um im Blut ernied­rigt. Hyper­cho­les­te­rin­ämie umfasst Hyper­cho­les­te­rin­ämie und Cholesterin im Blut erhöht.

3. Myo­kard­infarkt umfasst Myo­kard­infarkt und aku­ten Myo­kard­infarkt.

4. Umfasst alle Blutungsbegriffe.
   Blutungsbegriffe, die bei mindestens 5 DTC-Patienten auftraten, waren: Epistaxis, Hämoptyse, Hämaturie, Kontusion, Hämatochezie, Zahnfleischbluten, Petechien, Lungenblutung, Rektalblutung, Blut im Urin nachweisbar, Hämatom und vaginale Blutung.
   Blutungsbegriffe, die bei mindestens 5 HCC-Patienten auftraten, waren: Epistaxis, Hämaturie, Zahnfleischbluten, Hämoptyse, Ösophagusvarizenblutung, Hämorrhoidalblutung, Blutung Mund, Rektalblutung und Blutung im oberen gas­tro­in­tes­ti­na­len Bereich.
   Blutungsbegriffe, die bei mindestens 5 EC-Patientinnen auftraten, waren: vaginale Blutung.

5. Hypertonie umfasst: Hypertonie, hypertensive Krise, Blutdruck diastolisch erhöht, orthostatische Hypertonie und erhöhten Blutdruck.

6. Gastroin­tes­ti­nale und abdominale Schmerzen umfasst: abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Schmerzen im Unterleib, Schmerzen im Oberbauch, abdominaler Druckschmerz, epigastrische Beschwerden und gas­tro­in­tes­ti­nale Schmerzen.

7. Orale Entzündung umfasst: Stomatitis aphthosa, aph­thö­ses Ulkus, Zahnfleischerosion, Zahnfleischulkus, Mundschleimhautbläschen, Stomatitis, Glossitis, Mundulzeration und Schleim­haut­ent­zündung.

8. Schmerzen im Mundbereich umfasst: Schmerzen im Mund, Glossodynie, Zahnfleischschmerzen, oropharyngeale Beschwerden, oropharyngeale Schmerzen und Zungenbeschwerden.

9. Pan­krea­ti­tis umfasst: Pan­krea­ti­tis und aku­te Pan­krea­ti­tis.

10. Bilirubin im Blut erhöht umfasst: Hyper­bili­rubin­ämie, Bilirubin im Blut erhöht, Ikterus und Bilirubin konjugiert erhöht. Hypo­albumin­ämie umfasst: Hypo­albumin­ämie und Al­bu­min im Blut ernied­rigt.

11. Le­berversagen umfasst: Le­berversagen, aku­tes Le­berversagen und chronisches Le­berversagen.

12. Hepatische Enzephalopathie umfasst: hepatische Enzephalopathie, hepatisches Koma, metabolische Enzephalopathie und Enzephalopathie.

13. Hepatozelluläre Schädigung und He­pa­ti­tis umfassen: arz­nei­mit­tel­in­duzierter Le­berschaden, Steatosis hepatis und cholestatischer Le­berschaden.

14. Fälle von Nie­ren­ver­sa­gen umfasst: aku­te prärenale Insuffizienz, Nie­ren­ver­sa­gen, Nie­ren­ver­sa­gen akut, aku­te Nierenschädigung und Nierentubulusnekrose.

15. Fisteln, die nicht den Gastroin­tes­ti­naltrakt betreffen, umfasst: Fisteln, die außerhalb des Magens oder Darmes auftreten, wie z. B. Trachealfisteln, Ösophagotrachealfisteln, Ösophagusfisteln, Fisteln im weib­li­chen Genitaltrakt und Hautfisteln.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde von 72,8 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und von 16,0 % der Patienten in der mit Placebo behandelten Grup­pe über Hypertonie (einschließlich Hypertonie, hypertensive Krise, erhöhter diastolischer Blutdruck und erhöhter Blutdruck) berichtet. Die mediane Zeit bis zum Eintritt der Hypertonie betrug bei den mit Lenvatinib behandelten Patienten 16 Tage. Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher (darunter 1 Nebenwirkung von Grad 4) traten bei 44,4 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten auf, verglichen mit 3,8 % der mit Placebo behandelten Patienten. In den meisten Fällen trat nach ei­ner Unterbrechung der Be­handlung oder nach ei­ner Dosissenkung eine Genesung bzw. ein Rückgang ein, und zwar bei 13,0 % bzw. 13,4 % der Patienten. Bei 1,1 % der Patienten führte die Hypertonie zum dauerhaften Absetzen der Be­handlung.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 44,5 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten über Hypertonie (einschließlich Hypertonie, erhöhten Blutdruck, erhöhten diastolischen Blutdruck und orthostatische Hypertonie) berichtet; bei 23,5 % kam es zu ei­ner Hypotonie Grad 3. Der Medianwert für den Zeitraum bis zum Auftreten lag bei 26 Tagen. In der Mehrzahl der Fälle erholten sich die Patienten nach ei­nem Aussetzen oder ei­ner Reduktion der Dosis, was bei 3,6 % bzw. 3,4 % der Fall war. Ein Patient (0,2 %) brach die Be­handlung mit Lenvatinib aufgrund ei­ner Hypertonie ab.

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 65 % der Patientinnen in der mit Lenvatinib plus Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pe eine Hypertonie gemeldet. Bei 38,4 % der Patientinnen in der mit Lenvatinib plus Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pe traten Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug in der mit Lenvatinib plus Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pe 15 Tage. Eine Unterbrechung der Be­handlung, eine Reduktion der Dosis oder ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 11,6 %, 17,7 % bzw. 2,0 % der Patientinnen.

Pro­te­in­urie (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde von 33,7 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und von 3,1 % der Patienten in der mit Placebo behandelten Grup­pe eine Pro­te­in­urie gemeldet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Pro­te­in­urie betrug 6,7 Wochen. Nebenwirkungen von Grad 3 traten bei 10,7 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei kei­nem der mit Placebo behandelten Patienten auf. In der Mehrheit der Fälle war das Be­handlungsergebnis nach ei­ner Unterbrechung der Be­handlung oder nach ei­ner Dosissenkung eine Genesung bzw. ein Rückgang, und zwar bei 16,9 % bzw. 10,7 % der Patienten. Pro­te­in­urie führte bei 0,8 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen der Be­handlung.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 26,3 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten über Pro­te­in­urie berichtet; bei 5,9 % kam es zu Reaktionen von Grad 3. Der Medianwert für den Zeitraum bis zum Auftreten lag bei 6,1 Wochen. In der Mehrzahl der Fälle erholten sich die Patienten nach ei­nem Aussetzen oder ei­ner Reduktion der Dosis, was bei 6,9 % bzw. 2,5 % der Fall war. Bei 0,6 % der Patienten führte eine Pro­te­in­urie zum dauerhaften Be­handlungsabbruch.

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 29,6 % der mit Lenvatinib plus Pem­bro­li­zu­mab behandelten Patientinnen eine Pro­te­in­urie gemeldet. Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 traten bei 5,4 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 34,5 Tage. Eine Unterbrechung der Be­handlung, eine Reduktion der Dosis oder ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 6,2 %, 7,9 % bzw. 1,2 % der Patientinnen.

Niereninsuffizienz und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) entwickelten 5,0 % der Patienten Niereninsuffizienz und 1,9 % eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (3,1 % der Patienten hatten eine Niereninsuffizienz oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung von Grad ≥ 3). In der Placebo-Grup­pe entwickelten 0,8 % der Patienten eine Niereninsuffizienz oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (0,8 % waren Grad ≥ 3).

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 7,1 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten zu ei­nem Er­eignis von Nie­ren­ver­sa­gen/Niereninsuffizienz. Reaktionen von Grad 3 oder mehr traten bei 1,9 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten auf.

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 18,2 % der mit Lenvatinib plus Pem­bro­li­zu­mab behandelten Patientinnen zu ei­nem Nie­ren­ver­sa­gen/ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung. Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 traten bei 4,2 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 86,0 Tage. Eine Unterbrechung der Be­handlung, eine Reduktion der Dosis oder ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 3,0 %, 1,7 % bzw. 1,2 % der Patientinnen.

Funk­tions­störungen des Herzens (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) meldeten 6,5 % der Patienten in der Lenvatinib-Grup­pe eine re­du­zierte Ejektionsfraktion/Herzinsuffizienz (1,5 % waren Grad ≥ 3) und 2,3 % in der Placebo-Grup­pe (keine Fälle von Grad ≥ 3).

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 0,6 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten über Funk­tions­störungen des Herzens (einschließlich Stauungsinsuffizienz, kardiogener Schock und kardiopulmonales Versagen) berichtet (0,4 % waren Grad ≥ 3).

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurden bei 1,0 % der mit Lenvatinib plus Pem­bro­li­zu­mab behandelten Patientinnen Funk­tions­störungen des Herzens gemeldet. Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 traten bei 0,5 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 112,0 Tage. Eine Dosisreduktion und ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte je­weils bei 0,2 % der Patientinnen.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syn­drom (PRES)/reversibles posteriores Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie-Syn­drom (RPLS) (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) trat 1 Fall von PRES (Grad 2) in der mit Lenvatinib behandelten Grup­pe auf; aus der Placebo-Grup­pe liegen keine ent­sprechenden Meldungen vor.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es in der Grup­pe der mit Lenvatinib behandelten Patienten zu 1 PRES-Er­eignis (Grad 2).

Unter den 1.823 mit Lenvatinib-Mo­notherapie behandelten Patienten in klinischen Studien gab es 5 Fälle (0,3 %) von PRES (0,2 % waren Grad 3 oder 4). Alle diese Fälle bildeten sich nach Be­handlung und/oder Unterbrechung der Lenvatinib-Be­handlung oder nach dem endgültigen Absetzen dieser Be­handlung wieder zurück.

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) trat ein Fall von PRES (Grad 1) in der mit Lenvatinib plus Pem­bro­li­zu­mab behandelten Grup­pe auf, der zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung mit Lenvatinib führte.

Hepatotoxizität (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, welche die Le­ber betrafen, Hypo­albumin­ämie (9,6 % Lenvatinib vs. 1,5 % Placebo) sowie Anstiege der Le­ber­enzyme, darunter Anstiege der Ala­nin­amino­trans­fer­ase (7,7 % Lenvatinib vs. 0 Placebo), As­par­tat­amino­trans­ferase (6,9 % Lenvatinib vs. 1,5 % Placebo) und Bilirubin (1,9 % Lenvatinib vs. 0 Placebo). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der die Le­ber betreffenden Nebenwirkungen betrug bei den mit Lenvatinib behandelten Patienten 12,1 Wochen. Die die Le­ber betreffenden Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher (darunter 1 Fall von Le­berversagen mit Grad 5) traten bei 5,4 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten auf, im Vergleich zu 0,8 % der mit Placebo behandelten Patienten. Die im Zusammenhang mit der Le­ber stehenden Nebenwirkungen führten zu Be­handlungsunterbrechungen und Dosissenkungen bei 4,6 % bzw. 2,7 % der Patienten und zum dauerhaften Absetzen der Be­handlung bei 0,4 %.

Unter den 1.166 mit Lenvatinib behandelten Patienten wurden 3 Fälle (0,3 %) von Le­berversagen festgestellt, alle mit le­talem Ausgang. Ein Fall trat bei ei­nem Patienten ohne Le­bermetastasen auf. Es kam außerdem bei ei­nem Patienten ohne Le­bermetastasen zu ei­nem Fall von aku­ter He­pa­ti­tis.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) wurden die folgenden Hepatotoxizitäten am häufigsten be­ob­ach­tet: Bilirubin im Blut erhöht (14,9 %), As­par­tat­amino­trans­ferase erhöht (13,7 %), Ala­nin­amino­trans­fer­ase erhöht (11,1 %), Hypo­albumin­ämie (9,2 %), hepatische Enzephalopathie (8,0 %), Gam­ma-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se erhöht (7,8 %) und alkalische Phos­phatase im Blut erhöht (6,7 %). Der Medianwert für den Zeitraum bis zum Auftreten von hepatotoxischen Nebenwirkungen lag bei 6,4 Wochen. Hepatotoxische Reaktionen ≥ Grad 3 traten bei 26,1 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten auf. Ein Le­berversagen (einschließlich Fälle mit töd­li­chem Verlauf bei 12 Patienten) wurde bei 3,6 % der Patienten be­ob­ach­tet (alle ≥ Grad 3). Eine hepatische Enzephalopathie (einschließlich Fälle mit töd­li­chem Verlauf bei 4 Patienten) wurde bei 8,4 % der Patienten be­ob­ach­tet (5,5 % ≥ Grad 3). Im Lenvatinib bzw. So­ra­fe­nib-Arm kam es zu 17 (3,6 %) bzw. 4 (0,8 %) Todesfällen durch Hepatotoxizität. Bei 12,2 % bzw. 7,4 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten führten hepatotoxische Nebenwirkungen zu ei­nem Aussetzen oder ei­ner Reduktion der Dosis, bei 5,5 % zu ei­nem dauerhaften Be­handlungsabbruch.

Über alle klinischen Prüfungen hinweg, in denen 1327 Patienten eine Lenvatinib-Mo­notherapie in Indikationen außer HCC erhielten, wurde Le­berversagen (einschließlich tödlicher Verläufe) bei 4 Patienten (0,3 %) be­ob­ach­tet, Le­berverletzung bei 2 Patienten (0,2 %), aku­te He­pa­ti­tis bei 2 Patienten (0,2 %) und hepatozelluläre Schädigung bei 1 Patient (0,1 %).

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 33,7 % der mit Lenvatinib plus Pem­bro­li­zu­mab behandelten Patientinnen eine Hepatotoxizität gemeldet. Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 traten bei 12,1 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 56,0 Tage. Eine Unterbrechung der Be­handlung mit, eine Reduktion der Dosis oder ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 5,2 %, 3,0 % bzw. 1,2 % der Patientinnen.

Arterielle Thromboembolien (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurden von 5,4 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und von 2,3 % der Patienten in der Placebo-Grup­pe ar­te­ri­elle Thromboembolien gemeldet.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 2,3 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten zu thromboembolischen Er­eignissen.

Unter den 1.823 mit Lenvatinib-Mo­notherapie behandelten Patienten in klinischen Prüfungen befanden sich 10 Fälle (0,5 %) mit ar­te­ri­ellen Thromboembolien (5 Fälle von Myo­kard­infarkt und 5 Fälle von ze­re­bro­vaskulärem Insult) mit töd­li­chem Ausgang.

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurden bei 3,7 % der mit Lenvatinib plus Pem­bro­li­zu­mab behandelten Patientinnen ar­te­ri­elle Thromboembolien gemeldet. Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 traten bei 2,2 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 59,0 Tage. Eine Unterbrechung der Be­handlung mit bzw. ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 0,2 % bzw. 2,0 % der Patientinnen.

Blutungen (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 34,9 % (1,9 % waren Grad ≥ 3) der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei 18,3 % der mit Placebo (3,1 % waren Grad ≥ 3) behandelten Patienten über Blutungen berichtet. Nebenwirkungen, die mit ei­ner Inzidenz von ≥ 0,75 % über Placebo auftraten, waren Epistaxis (11,9 %), Hämaturie (6,5 %), Kontusion (4,6 %), Zahnfleischbluten (2,3 %), Hämatochezie (2,3 %), Rektalblutung (1,5 %), Hämatom (1,1 %), Hämorrhoidenblutung (1,1 %), Larynxblutung (1,1 %), Petechien (1,1 %) und intrakraniale Tu­mor­blu­tun­gen (0,8 %). In dieser klinischen Studie gab es 1 Fall mit ei­ner tödlich verlaufenen intrakranialen Blutung unter 16 mit Lenvatinib behandelten Patienten, die zu Studienbeginn ZNS-Metastasen aufwiesen.

Die mediane Zeit bis zum ersten Eintritt betrug bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, 10,1 Wochen. Bei der Inzidenz von schwerwiegenden Nebenwirkungen (3,4 % vs. 3,8 %), Nebenwirkungen, die zu ei­nem vorzeitigen Abbruch der Be­handlung führten (1,1 % vs. 1,5 %), oder Nebenwirkungen, die zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung (3,4 % vs. 3,8 %) oder ei­ner Dosisreduktion (0,4 % vs. 0) führten, wurden keine Unterschiede zwischen den mit Lenvatinib und den mit Placebo behandelten Patienten festgestellt.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 24,6 % der Patienten zu Blutungen, 5,0 % waren Grad ≥ 3. Reaktionen von Grad 3 bzw. Grad 4 traten bei 3,4 % bzw. 0,2 % auf, und 7 Patienten (1,5 %) hatten eine Reaktion von Grad 5, einschließlich Gehirnblutung, Blutung im oberen gas­tro­in­tes­ti­na­len Bereich, in­tes­ti­nale Blutung und Tumorblutung. Die mediane Zeit bis zum ersten Eintritt betrug 11,9 Wochen. Bei 3,2 % bzw. 0,8 % der Patienten führte ein Blutungsereignis zu ei­nem Aussetzen oder zu ei­ner Reduktion der Dosis sowie bei 1,7 % der Patienten zu ei­nem Be­handlungsabbruch.

Über alle klinischen Prüfungen hinweg, in denen 1327 Patienten eine Lenvatinib-Mo­notherapie in Indikationen außer HCC erhielten, wurden von 2 % der Patienten Blutungen von Grad 3 oder höher berichtet, 3 Patienten (0,2 %) hatten eine Blutung von Grad 4 und 8 Patienten (0,6 %) eine Nebenwirkung von Grad 5, darunter ar­te­ri­elle Blutung, hämorrhagischer Schlaganfall, in­tra­kra­ni­el­le Blutungen, in­tra­kra­ni­el­le Tumorblutung, Hä­ma­te­me­sis, Melaena, Hämoptyse und Tumorblutung.

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurden bei 24,4 % der mit Lenvatinib plus Pem­bro­li­zu­mab behandelten Patientinnen Blutungen gemeldet. Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 traten bei 3,0 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 65,0 Tage. Eine Unterbrechung der Be­handlung mit, eine Reduktion der Dosis oder ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 1,7 %, 1,2 % bzw. 1,7 % der Patientinnen.

Hypo­kalz­ämie (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 12,6 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei kei­nem der Patienten im Placebo-Arm über eine Hypo­kalz­ämie berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, 11,1 Wochen. Nebenwirkungen von Schweregrad 3 oder 4 traten bei 5,0 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei kei­nem der mit Placebo behandelten Patienten auf. Die meisten Nebenwirkungen bildeten sich unter ei­ner supportiven Be­handlung ohne Dosisunterbrechung oder Dosisreduktion zurück (bei 1,5 % bzw. 1,1 % der Patienten). Bei 1 Patienten mit ei­ner Hypo­kalz­ämie Grad 4 wurde die Be­handlung dauerhaft abgesetzt.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 1,1 % der Patienten zu Hypo­kalz­ämie und bei 0,4 % zu Reaktionen von Grad 3. Ein Aussetzen von Lenvatinib aufgrund ei­ner Hypo­kalz­ämie wurde bei ei­nem Patienten (0,2 %) berichtet; es kam zu keinen Dosisreduktionen oder Be­handlungsabbrüchen.

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 3,9 % der mit Lenvatinib plus Pem­bro­li­zu­mab behandelten Patientinnen eine Hypo­kalz­ämie gemeldet. Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 traten bei 1,0 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 148,0 Tage. Es wurden keine Dosis­an­pas­sun­gen von Lenvatinib berichtet.

Gastroin­tes­ti­nale Perforation und Fistelbildung (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

Aus der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) liegen Berichte über gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation oder Fisteln bei 1,9 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei 0,8 % der Patienten in der Placebo-Grup­pe vor.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 1,9 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten zu gas­tro­in­tes­ti­naler Perforation oder Fistelbildung.

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurden bei 2,5 % der mit Lenvatinib plus Pem­bro­li­zu­mab behandelten Patientinnen Fälle von Fistelbildung gemeldet. Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 traten bei 2,5 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 117,0 Tage. Ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 1,0 % der Patientinnen. Fälle von gas­tro­in­tes­ti­naler Perforation wurden bei 3,9 % der mit Lenvatinib plus Pem­bro­li­zu­mab behandelten Patientinnen berichtet. Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 traten bei 3,0 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 42 Tage. Eine Unterbrechung der Be­handlung bzw. ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 0,5 % bzw. 3,0 % der Patientinnen.

Fisteln, die nicht den Gastroin­tes­ti­naltrakt betreffen (siehe Abschnitt 4.4)

Die Anwendung von Lenvatinib war mit Fällen von Fistelbildung, einschließlich zum Tod führender Reaktionen, verbunden. Fälle von Fistelbildung in anderen Körperregionen außer dem Magen oder Darm wurden bei ver­schie­de­nen Indikationen be­ob­ach­tet. Die Reaktionen wurden zu un­ter­schied­lichen Zeitpunkten während der Be­handlung gemeldet, angefangen von zwei Wochen nach Therapiebeginn bis zu über 1 Jahr nach Therapiebeginn. Die mediane Latenzzeit lag bei ca. 3 Monaten.

QT-Zeit-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 8,8 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten eine Verlängerung der QT/QTc-Zeit be­ob­ach­tet und bei 1,5 % der Patienten in der Placebo-Grup­pe. Die Inzidenz ei­ner QT-Zeit-Verlängerung von mehr als 500 ms betrug 2 % bei den mit Lenvatinib behandelten Patienten, verglichen mit keinen Meldungen dieser Art in der Placebo-Grup­pe.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 6,9 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten zu ei­ner Verlängerung der QT/QTc-Zeit. Die Inzidenz ei­ner Verlängerung des QTcF-Intervalls von mehr als 500 ms lag bei 2,4 %.

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 3,9 % der mit Lenvatinib plus Pem­bro­li­zu­mab behandelten Patientinnen eine QT-Zeit-Verlängerung gemeldet. Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 traten bei 0,5 % der Patientinnen auf.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 115,5 Tage. Eine Unterbrechung der Be­handlung mit oder eine Reduktion der Dosis von Lenvatinib erfolgte bei 0,2 % bzw. 0,5 % der Patientinnen.

Erhöhte Blutwerte von Thyreoidea-stimulierendem Hormon (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) hatten 88 % der Patienten einen TSH-Ausgangsspiegel von weni­ger als oder gleich 0,5 mE/l. Bei Patienten mit zu Studienbeginn normalen TSH-Spiegeln wurde nach Studienbeginn bei 57 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten ein Anstieg des TSH-Spiegels auf über 0,5 mE/l be­ob­ach­tet, im Vergleich zu 14 % der mit Placebo behandelten Patienten.

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) hatten 89,6 % der Patienten bei Studienbeginn einen TSH-Spiegel unterhalb des oberen Normalbereichs. Eine Erhöhung des TSH-Spiegels über den oberen Wert des Normalbereichs hinaus wurde nach Studienbeginn bei 69,6 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten be­ob­ach­tet.

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 68,2 % der mit Lenvatinib plus Pem­bro­li­zu­mab behandelten Patientinnen eine Hypothyreose gemeldet. Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 traten bei 1,2 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 62,0 Tage. Eine Unterbrechung der Be­handlung oder eine Reduktion der Dosis von Lenvatinib erfolgte bei 2,2 % bzw. 0,7 % der Patientinnen.

Erhöhte TSH-Spiegel im Blut wurden bei 12,8 % der mit Lenvatinib plus Pem­bro­li­zu­mab behandelten Patientinnen berichtet, wobei keine der Patientinnen Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 berichtete. Eine Unterbrechung der Be­handlung erfolgte bei 0,2 % der Patientinnen.

Diarrhoe (siehe Abschnitt 4.4)

DTC

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde Diarrhoe von 67,4 % der Patienten in der mit Lenvatinib behandelten Grup­pe (9,2 % waren Grad ≥ 3) und von 16,8 % der Patienten in der Placebo-Grup­pe gemeldet (keine von Grad ≥ 3).

HCC

In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 38,7 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten zu ei­ner Diarrhoe (4,2 % von Grad ≥ 3).

EC

In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 54,2 % der mit Lenvatinib plus Pem­bro­li­zu­mab behandelten Patientinnen eine Diarrhoe gemeldet (7,6 % waren Grad ≥ 3). Eine Unterbrechung der Be­handlung, eine Reduktion der Dosis oder ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 10,6 %, 11,1 % bzw. 1,2 % der Patientinnen.

Kinder und Jugendliche

In den klinischen Studien 207, 216, 230 und 231 bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 5.1) stimmte das Gesamtsicherheitsprofil von Lenvatinib als Mo­notherapie oder in Kombination entweder mit Ifos­fa­mid und Eto­po­sid oder mit Eve­ro­li­mus mit demjenigen überein, das bei Erwachsenen unter Be­handlung mit Lenvatinib be­ob­ach­tet wurde.

Bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem Osteosarkom wurde häufiger ein Pneumothorax be­ob­ach­tet als bei Erwachsenen mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom (DTC), hepatozellulärem Karzinom (HCC), Nierenzellkarzinom (RCC) und Endometri­umkarzinom (EC). In Studie 207 trat ein Pneumothorax bei 6 Patienten (10,9 %) auf, die mit Lenvatinib als Mo­notherapie behandelt wurden, und bei 7 Patienten (16,7 %), die Lenvatinib in Kombination mit Ifos­fa­mid und Eto­po­sid erhielten. Insgesamt brachen 2 Patienten die Studienbehandlung aufgrund ei­nes Pneumothorax ab. In Studie 230 wurde bei insgesamt 14 Patienten ein Pneumothorax berichtet (11 Patienten [28,2 %] waren mit Lenvatinib plus Ifos­fa­mid und Eto­po­sid behandelt worden und 3 Patienten [7,7 %] mit Ifos­fa­mid und Eto­po­sid). In Studie 216 wurde bei 3 Patienten (4,7 %) mit Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom (RMS) und Wilms-Tumor ein Pneumothorax berichtet; bei allen 3 Patienten lagen zu Studienbeginn Lungenmetastasen vor. In Studie 231 wurde bei 7 Patienten (5,5 %) mit Spindelzellsarkom, undifferenziertem Sarkom, RMS, bösartigem peripherem Nervenscheidentumor, Synovialsarkom, Spindelzellkarzinom und bösartigem ossifizierenden fibromyxoiden Tumor ein Pneumothorax berichtet; bei allen 7 Patienten lagen zu Studienbeginn Lungenmetastasen oder eine Primärerkrankung in der Brustwand oder Pleurahöhle vor. In den Studien 216, 230 und 231 wurde bei kei­nem Patienten die Studienbehandlung aufgrund ei­nes Pneumothorax abgebrochen. Das Auftreten ei­nes Pneumothorax schien haupt­säch­lich mit Lungenmetastasen und der Grund­erkrankung in Zusammenhang zu stehen.

Die am häufigsten (≥ 40 %) berichteten Nebenwirkungen in der Mo­notherapie-Dosisfindungskohorte von Studie 207 waren verminderter Appetit, Diarrhoe, Hypothyreose, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Fieber, Hypertonie und Gewichtsverlust. In der Mo­notherapie-Expansionskohorte der Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Osteosarkom waren die am häufigsten (≥ 40 %) berichteten Nebenwirkungen verminderter Appetit, Kopf­schmerzen, Erbrechen, Hypothyreose und Pro­te­in­urie.

In der Kombinationstherapie-Dosisfindungskohorte von Studie 207 waren die am häufigsten (≥ 50 %) berichteten Nebenwirkungen Erbrechen, An­ämie, Übelkeit, Diarrhoe, Hypothyreose, abdominale Schmerzen, Ar­thral­gie, Epistaxis, Neu­tro­pe­nie, Verstopfung, Kopf­schmerzen und Schmerzen in den Ex­tre­mi­tä­ten. In der Expansionskohorte mit der Kombinationstherapie waren die am häufigsten (≥ 50 %) berichteten Nebenwirkungen An­ämie, Übelkeit, ernied­rigte Leukozytenzahl, Diarrhoe, Erbrechen und ernied­rigte Thrombozytenzahl.

In Phase 1 (Kombinationstherapie-Dosisfindungskohorte) der Studie 216 waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 40 %) Hypertonie, Hypothyreose, Hypertriglyzeridämie, abdominale Schmerzen und Diarrhoe; und in Phase 2 (Expansionskohorte mit der Kombinationstherapie) waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 35 %) Hypertriglyzeridämie, Pro­te­in­urie, Diarrhoe, verminderte Lym­pho­zy­tenzahl, verminderte Anzahl wei­ßer Blutkörperchen, erhöhtes Cholesterin im Blut, Fatigue und verminderte Thrombozytenzahl.

In der OLIE-Studie (Studie 230) waren die am häufigsten (≥ 35 %) berichteten Nebenwirkungen Hypothyreose, An­ämie, Übelkeit, ernied­rigte Thrombozytenzahl, Pro­te­in­urie, Erbrechen, Rü­cken­schmerzen, febrile Neu­tro­pe­nie, Hypertonie, Verstopfung, Diarrhoe, ernied­rigte Neutrophilenzahl und Fieber.

In Studie 231 waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 15 %) Hypothyreose, Hypertonie, Pro­te­in­urie, verminderter Appetit, Diarrhoe und verminderte Thrombozytenzahl.

Andere spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

DTC

Bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren war die Wahrscheinlichkeit größer, dass es zu ei­ner höhergradigen (Grad 3 oder 4) Hypertonie, Pro­te­in­urie, Appetitlosigkeit oder Dehydrierung kommt.

HCC

Bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren war die Wahrscheinlichkeit größer, dass es zu Hypertonie, Pro­te­in­urie, Appetitverlust, Asthenie, Dehydrierung, Schwindelgefühl, Unwohlsein, peripheren Ödemen, Pruritus und hepatischer Enzephalopathie kommt. Die Inzidenz ei­ner hepatischen Enzephalopathie lag bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren mehr als doppelt so hoch (17,2 %) als bei Patienten < 75 Jahren (7,1 %). Tendenziell war eine hepatische Enzephalopathie mit ungünstigen Krankheitsmerkmalen bei Studienbeginn oder mit der Anwendung von Begleitmedikamenten verbunden. Auch ar­te­ri­elle thromboembolische Er­eignisse traten in dieser Altersgruppe mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz auf.

EC

Bei Patientinnen im Alter von ≥ 75 Jahren war die Wahrscheinlichkeit größer, dass es zu Harn­wegs­in­fek­tio­nen und Hypertonie von Grad ≥ 3 kommt (Anstieg von ≥ 10 % im Vergleich zu Patientinnen im Alter von < 65 Jahren).

Geschlecht

DTC

Bei Frauen war die Inzidenz der Hypertonie (einschließlich Hypertonie Grad 3 und 4), Pro­te­in­urie und PPE höher, während bei Männern die Inzidenz ei­ner ernied­rigten Ejektionsfraktion sowie von gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforationen und Fisteln höher war.

HCC

Bei Frauen war die Inzidenz von Hypertonie, Fatigue, QT-Zeit-Verlängerung im EKG und Alopezie höher. Männer wiesen eine hö­he­re Inzidenz von Dys­pho­nie (26,5 %) auf als Frauen (12,3 %), sowie Gewichtsverlust und Verringerung der Thrombozytenzahl. Fälle ei­nes Le­berversagens wurden nur bei männlichen Patienten be­ob­ach­tet.

Ethnische Abstammung

DTC

Bei asi­atischen Patienten war die Inzidenz (≥ 10 % Unterschied) von peripheren Ödemen, Hypertonie, Fatigue, PPE, Pro­te­in­urie, Stomatitis, Throm­bo­zyto­pe­nie und Myalgie höher. Bei Kaukasiern war die Inzidenz von Diarrhoe, Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Asthenie, abdominalen Schmerzen, Schmerzen in den Ex­tre­mi­tä­ten und Mundtro­ckenheit höher. Im Vergleich zu kaukasischen Patienten hatte ein größerer An­teil der asi­atischen Patienten eine Lenvatinib-Dosisreduktion. Die mediane Zeit bis zur ersten Dosisreduktion und die durchschnittlich eingenommene Tagesdosis waren bei asi­atischen Patienten nied­ri­ger als bei kaukasischen Patienten.

HCC

Bei asi­atischen Patienten war die Inzidenz von Pro­te­in­urie, Verringerung der Neutrophilenzahl, Verringerung der Thrombozytenzahl, Verringerung der Leukozytenzahl und PPE höher als bei Kaukasiern. Bei Patienten eu­ropäischer Abstammung war dage­gen die Inzidenz von Fatigue, hepatischer Enzephalopathie, aku­ter Nierenverletzung, Angstzuständen, Asthenie, Übelkeit, Throm­bo­zyto­pe­nie und Erbrechen höher.

EC

Bei asi­atischen Patientinnen war die Inzidenz (≥ 10 % Unterschied) von An­ämie, Unwohlsein, ernied­rigter Neutrophilenzahl, Stomatitis, ernied­rigter Thrombozytenzahl, Pro­te­in­urie und PPE höher. Bei Kaukasierinnen war die Inzidenz von Schleim­haut­ent­zündung, abdominalen Schmerzen, Diarrhoe, Harn­wegs­in­fektion, Gewichtsverlust, Hypomagnesiämie, Schwindel, Asthenie und Fatigue höher.

Hypertonie bei Studienbeginn

DTC

Bei Patienten mit ei­ner Hypertonie bei Studienbeginn war die Inzidenz von Hypertonie, Pro­te­in­urie, Diarrhoe und Dehydrierung Grad 3 oder 4 höher. Bei ihnen traten auch mehr schwerwiegende Fälle von Dehydrierung, Hypotonie, Lungenembolie, malignem Pleuraerguss, Vor­hof­flim­mern und gas­tro­in­tes­ti­na­len Symptomen (abdominale Schmerzen, Diarrhoe, Erbrechen) auf.

Le­berfunktionsstörung

DTC

Bei Patienten mit ei­ner Le­berfunktionsstörung bei Studienbeginn waren die Inzidenz von Hypertonie und PPE und die Inzidenz von Hypertonie, Asthenie, Fatigue und Hypo­kalz­ämie Grad 3 und 4 höher als bei Patienten mit normaler Le­berfunktion.

HCC

Patienten mit ei­nem Child-Pugh (CP)-Score von 6 zu Studienbeginn (et­wa 20 % der Patienten in der REFLECT-Studie) hatten eine hö­he­re Inzidenz von Appetitverlust, Fatigue, Pro­te­in­urie, hepatischer Enzephalopathie und Le­berversagen als Patienten mit ei­nem CP-Score von 5 zu Studienbeginn. Auch hepatotoxische und Blu­tungs­er­eig­nis­se traten bei Patienten mit ei­nem CP-Score von 6 mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz auf als bei Patienten mit ei­nem CP-Score von 5.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

DTC

Bei Patienten mit ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung bei Studienbeginn war die Inzidenz von Hypertonie, Pro­te­in­urie, Fatigue, Stomatitis, peripheren Ödemen, Throm­bo­zyto­pe­nie, Dehydrierung, verlängerter QT‑Zeit, Hypothyreose, Hypo­na­tri­ämie, erhöhtem Thyreoidea-stimulierendem Hormon im Blut und Pneumonie von Grad 3 oder 4 höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei diesen Patienten war auch die Inzidenz von renalen Nebenwirkungen höher und die Inzidenz von Nebenwirkungen auf die Le­ber tendenziell höher.

HCC

Bei Patienten mit ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung bei Be­handlungsbeginn war die Inzidenz von Fatigue, Hypothyreose, Dehydrierung, Diarrhoe, verminderter Appetit, Pro­te­in­urie und hepatischer Enzephalopathie höher. Diese Patienten hatten auch eine hö­he­re Inzidenz von renalen Reaktionen und ar­te­ri­ellen thromboembolischen Er­eignissen.

Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 60 kg

DTC

Patienten mit ei­nem nied­rigen Körpergewicht (< 60 kg) hatten eine hö­he­re Inzidenz von PPE und Pro­te­in­urie sowie von Hypo­kalz­ämie und Hypo­na­tri­ämie Grad 3 oder 4 und zeigten tendenziell auch eine hö­he­re Inzidenz von Appetitlosigkeit Grad 3 oder 4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Die höchsten in klinischen Studien untersuchten Dosen von Lenvatinib waren 32 mg und 40 mg pro Tag. In klinischen Prüfungen traten auch Me­di­kationsfehler auf, die zu Einzeldosen von 40 bis 48 mg führten. Die unter diesen Dosen am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren Hypertonie, Übelkeit, Diarrhoe, Fatigue, Stomatitis, Pro­te­in­urie, Kopf­schmerz sowie eine Verschlimmerung des PPE. Es gibt auch Berichte über Überdosierungen von Lenvatinib, bei denen Einzelgaben mit dem 6- bis 10-Fachen der empfohlenen Tagesdosis eingesetzt wurden. Diese Fälle gingen mit Nebenwirkungen einher, die dem bekannten Sicherheitsprofil von Lenvatinib ent­sprechen (d. h. Nieren- und Herzinsuffizienz) oder es traten keine Nebenwirkungen auf.

Symptome und Be­handlung

Es gibt kein spezifisches Antidot bei ei­ner Überdosierung mit Lenvatinib. Bei dem Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Be­handlung mit Lenvatinib unterbrochen und bei Bedarf eine geeignete unterstützende Be­handlung erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L01EX08

Lenvatinib ist ein Multikinase-In­hi­bi­tor, der in vitro und in vivo vorwiegend antiangiogene Eigenschaften gezeigt hat. In-vitro-Modelle haben darüber hinaus eine direkte Hemmwirkung auf das Tumorwachstum gezeigt.

Wirkmechanismus

Lenvatinib ist ein Rezeptor-Ty­ro­sinkinase (RTK)-In­hi­bi­tor, der selektiv die Kinaseaktivitäten der Re­zep­tor­en VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des vaskulären Endothelwachstumsfak­tors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehende RTK, einschließlich der Re­zep­tor­en FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten-Wachstumsfak­tors (FGF) und den Rezeptor PDGFRα des Blutplättchen-Wachstumsfak­tors (PDGF), sowie die Re­zep­tor­en KIT und RET, hemmt.

Darüber hinaus zeigte Lenvatinib eine selektive, direkt antiproliferative Ak­ti­vi­tät in hepatozellulären Zelllinien in Abhängigkeit von der FGFR-Signalgebung; diese Ak­ti­vi­tät wird der Hemmung der FGFR-Signalgebung durch Lenvatinib zugeschrieben.

In syngenen Maustumormodellen führte Lenvatinib zu ei­ner Verminderung der tumorassoziierten Makrophagen sowie zu ei­ner Erhöhung der ak­ti­vierten zytotoxischen T-Zel­len und zeigte in Kombination mit ei­nem monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper eine stärkere Antitumoraktivität als eine der beiden Be­handlungen allein.

Obwohl nicht direkt untersucht wird angenommen, dass die hypertensive Wirkung von Lenvatinib durch die Hemmung von VEGFR2 in den Endothelzellen der Blutgefäße vermit­telt wird. Ebenso wurde die Ursache der Lenvatinib-induzierten Pro­te­in­urie nicht direkt untersucht, diese wird aber vermutlich über eine Herunterregulierung von VEGFR1 und VEGFR2 in den Podozyten des Glomerulus vermit­telt.

Der Wirkungsmechanismus bei Hypothyreose ist bisher nicht vollständig geklärt.

Klinische Wirk­samkeit

Radiojod-refraktäres, differenziertes Schilddrüsenkarzinom

Bei der SELECT-Studie handelte es sich um eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebo-kontrollierte klinische Prüfung an 392 Patienten mit Radiojod-refraktärem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom und ei­ner unter unabhängiger zen­tra­ler Kontrolle radiologisch gesicherten Krankheitsprogression innerhalb von 12 Monaten (+1 Monat) vor dem Studieneinschluss.
Radiojod-refraktär war definiert als das Vorliegen ei­ner oder mehre­rer mess­ba­rer Läsionen mit entweder fehlender Jodaufnahme oder Progression trotz Be­handlung mit radioaktivem Jod (RAI) oder mit ei­ner kumulativen RAI-Ak­ti­vi­tät von > 600 mCi oder 22 GBq, wobei die Anwendung der letzten Dosis mindestens 6 Monate vor dem Eintritt in die Studie erfolgt sein musste. Die Ran­do­mi­sie­rung war stratifiziert nach der geografischen Region (Europa, Nordamerika und Sonstige Regionen), vorausgegangener gezielter VEGF/VEGFR-Therapie (0 oder 1 zielgerichtete Vorbehandlung ge­gen VEGF/VEGFR war erlaubt) und nach Lebensalter (≤ 65 Jahre oder > 65 Jahre). Die Hauptwirksamkeitsvariable war das progressionsfreie Überleben (PFS), ermit­telt anhand ei­ner unabhängigen verblindeten radiologischen Kontrolle unter Verwendung der Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.1. Sekundäre Wirk­samkeitsvariablen waren die Gesamtansprechrate und das Gesamtüberleben. Die Patienten im Placebo-Arm hatten die Möglichkeit, sich zum Zeitpunkt der Bestätigung des Fortschreitens der Krankheit für eine Lenvatinib-Be­handlung zu entscheiden.

Für die Studie geeignete Patienten mit ei­ner mess­ba­ren Er­krankung ent­sprechend den RECIST 1.1-Kriterien wurden im Verhältnis 2:1 auf eine Be­handlung mit Lenvatinib 24 mg einmal täglich (n=261) oder Placebo (n=131) randomisiert. Die beiden Be­handlungsgruppen waren hinsichtlich der demografischen Charakteristika und der Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn gut vergleichbar. Von den 392 ran­do­mi­sier­ten Patienten hatten 76,3 % keine zielgerichteten Vorbehandlungen ge­gen VEGF/VEGFR erhalten, 49,0 % waren Frauen, 49,7 % waren Kaukasier; das mediane Lebensalter betrug 63 Jahre. Histologisch lag bei 66,1 % eine bestätigte Di­a­gno­se ei­nes papillären Schilddrüsenkarzinoms vor und 33,9 % hatten ein follikuläres Schilddrüsenkarzinom, das Hürthle-Zel­len (14,8 %) und klare Zel­len (3,8 %) einschloss. Metastasen lagen bei 99 % der Patienten vor: bei 89,3 % in der Lunge, bei 51,5 % in den Lymphknoten, bei 38,8 % in den Knochen, bei 18,1 % in der Le­ber, bei 16,3 % im Zwerchfell und bei 4,1 % im Gehirn. Die Mehrheit der Patienten hatte einen ECOG-Leistungsstatus von 0; 42,1 % hatten Status 1; 3,9 % hatten einen Status über 1. Die mediane kumulative RAI-Ak­ti­vi­tät vor dem Eintritt in die Studie betrug 350 mCi (12,95 GBq).

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde ein statistisch signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS) nachgewiesen als bei Patienten, die Placebo erhielten (p < 0,0001) (siehe Abbildung 1). Die positive Wirkung auf das PFS wurde in allen nach Lebensalter (unter oder über 65 Jahre), Geschlecht, ethnischer Abstammung, histologischem Subtyp und geografischer Region definierten Subgruppen sowie bei denjenigen Patienten, die bereits 0 oder 1 zielgerichtete Be­handlungen ge­gen VEGF/VEGFR erhalten hatten, be­ob­ach­tet. Nach ei­ner unabhängigen Kontrolle mit Bestätigung der Krankheitsprogression hatten 109 auf Placebo ran­do­mi­sier­te Patienten (83,2 %) zum Zeitpunkt der primären Wirk­samkeitsanalyse zu der offenen Be­handlung mit Lenvatinib gewechselt.

Die objektive Ansprechrate (komplette Remission [CR] plus par­tielle Remission [PR]) bei jeder unabhängigen radiologischen Kontrolle war in der mit Lenvatinib behandelten Grup­pe signifikant (p<0,0001) höher (64,8 %) als in der Placebo-Grup­pe (1,5 %). Vier (1,5 %) der mit Lenvatinib behandelten Patienten erreichten eine CR und 165 Patienten (63,2 %) eine PR, während in der Placebo-Grup­pe kein Patient eine CR erreichte und nur 2 Patienten (1,5 %) eine PR.

Die mediane Dauer bis zur ersten Dosisreduktion betrug 2,8 Monate. Die mediane Dauer bis zum objektiven Ansprechen betrug 2,0 (95%-KI: 1,9; 3,5) Monate; es wurde jedoch festgestellt, dass bei den Patienten mit ei­ner kompletten oder par­tiel­len Remission unter Lenvatinib die Remission in 70,4 % der Fälle bis zum 30. Be­handlungstag mit der Dosis von 24 mg eintrat.

Die Analyse des Gesamtüberlebens wurde durch die Tatsache verfälscht, dass mit Placebo behandelte Patienten mit bestätigter Progression der Er­krankung die Möglichkeit ei­nes Crossovers zu ei­ner offenen Lenvatinib-Be­handlung hatten. Zum Zeitpunkt der primären Wirk­samkeitsanalyse ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den Be­handlungsgruppen (HR=0,73; 95 %-KI: 0,50; 1,07, p=0,1032). Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde weder für die Lenvatinib-Grup­pe noch für die Placebo-Grup­pe mit Crossover erreicht.

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens – DTC

KI, Konfidenzintervall; NE, nicht schätzbar.

Hepatozelluläres Karzinom

Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Lenvatinib wurden in ei­ner internationalen, multizentrischen, offenen, ran­do­mi­sier­ten Phase-3-Studie (REFLECT) bei Patienten mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom (HCC) untersucht.

Insgesamt 954 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert ei­ner Be­handlung mit Lenvatinib (12 mg [Körpergewicht zu Studienbeginn ≥ 60 kg] oder 8 mg [Körpergewicht zu Studienbeginn < 60 kg]) oral einmal täglich oder So­ra­fe­nib 400 mg oral zweimal täglich zugeteilt.

Die Patienten waren für eine Teilnahme geeignet, wenn sie einen Child-Pugh-Le­berfunktionsstatus der Klasse A und einen ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) von 0 oder 1 aufwiesen. Patienten mit ei­ner vorangegangenen systemischen Be­handlung des fortgeschrittenen/inoperablen HCC oder mit ei­ner vorangegangenen Anti-VEGF-Therapie wurden ausgeschlossen. Für Zielläsionen, die zuvor mit ei­ner Strahlentherapie oder lokoregionalen Therapie behandelt worden waren, musste ein radiologischer Nachweis ei­ner Krankheitsprogression vorliegen. Patienten mit ei­ner Le­berbeteiligung von ≥ 50 %, ei­ner eindeutigen Invasion in den Gallengang oder in einen Hauptstamm der Pfortader (Vp4) in der Bildgebung wurden ebenfalls ausgeschlossen.

• Die demographischen und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren in den Grup­pen mit Lenvatinib und So­ra­fe­nib ähnlich und sind nachfolgend für alle 954 ran­do­mi­sier­ten Patienten aufgeführt:

• Medianes Alter: 62 Jahre

• Männlich: 84 %

• Weiß: 29 %, Asiatisch: 69 %, Schwarz oder Afroamerikanisch: 1,4 %

• Körpergewicht: < 60 kg - 31 %, 60-80 kg – 50 %, > 80 kg – 19 %

• ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) von 0: 63 %; ECOG-PS-Wert von 1: 37 %

• Child-Pugh A: 99 %, Child-Pugh B: 1 %

• Ätiologie: He­pa­ti­tis B (50 %), He­pa­ti­tis C (23 %), Al­ko­hol (6 %)

• Keine makroskopische Invasion der Pfortader (MPVI): 79 %

• Keine MPVI, keine extrahepatische Ausbreitung des Tumors (EHS) oder beides: 30 %

• Zu Grunde liegende Zirrhose (laut unabhängiger Prüfung der Bildgebung): 75 %

• BCLC-Stadium B (Barcelona Clinic Liver Cancer): 20 %; BCLC-Stadium C: 80 %

• Vorangegangene Be­handlungen: Hepatektomie (28 %), Radiotherapie (11 %), lokoregionale Therapien einschließlich transar­te­ri­elle (Chemo-)Embolisation (52 %), Hochfrequenzablation (21 %) und perkutane Etha­nolinjektion (4 %)

Primärer Wirk­samkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Lenvatinib war hinsichtlich des OS ge­genüber So­ra­fe­nib nicht unterlegen: HR = 0,92 [95%-KI: 0,79; 1,06]; OS-Medianwert 13,6 Monate vs. 12,3 Monate (siehe Tabelle 8 und Abbildung 2). Die Ergebnisse für die Surrogatendpunkte (PFS und ORR) sind nachfolgend in der Tabelle 8 aufgeführt.

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens – HCC

1. Datum des Daten-Cut-off: 13. Nov. 2016.

2. Nichtunterlegenheitsmarge für Hazard Ratio (HR: Lenvatinib vs. So­ra­fe­nib = 1,08).

3. Medianwert mit Hil­fe des Kaplan-Meier-Verfahrens berechnet; 95%-KI-Werte mit Hil­fe ei­nes ge­ne­ra­li­sier­ten Verfahrens nach Brookmeyer und Crowley berechnet.

4. Der HR-Wert wurde mit Hil­fe ei­ner Cox-Regression und mit der Be­handlung als unabhängiger Variable berechnet und nach IxRS Schichtungsfak­toren geschichtet. Für die Verknüpfungen wurde die Efron-Methode verwendet.

5. + = zensierte Beobachtungen.

In der Subgruppenanalyse nach Stratifizierungsfak­toren (Präsenz oder Absenz von MPVI oder EHS oder von beiden, ECOG-PS-Wert von 0 oder 1, KG < 60 kg oder ≥ 60 kg und Region) fiel der HR-Wert einheitlich zu Gunsten von Lenvatinib ge­genüber So­ra­fe­nib aus, mit Ausnahme der geographischen Region ‚Westen‘ [HR-Wert von 1,08 (95%-KI: 0,82; 1,42], Patienten ohne EHS [HR-Wert von 1,01 (95%-KI: 0,78; 1,30)] und Patienten ohne MPVI, EHS oder beides [HR-Wert von 1,05 (0,79; 1,40)]. Bei der Interpretation der Subgruppenanalysen ist Vorsicht geboten.

Der Medianwert der Be­hand­lungs­dauer lag bei 5,7 Monaten (Q1: 2,9; Q3: 11,1) im Lenvatinib-Arm und bei 3,7 Monaten (Q1: 1,8; Q3: 7,4) im So­ra­fe­nib-Arm.

In beiden Be­handlungsarmen der REFLECT-Studie war das mediane OS bei Patienten, die eine sich anschließende wei­te­re Antitumortherapie erhielten, et­wa 9 Monate länger als bei Patienten ohne eine solche Therapie. Im Lenvatinib-Arm lag der OS-Medianwert bei 19,5 Monaten (95%-KI: 15,7; 23,0) bei Patienten, die eine sich anschließende wei­te­re Antitumortherapie erhalten hatten (43 %) bzw. bei 10,5 Monaten (95%-KI: 8,6; 12,2) bei Patienten ohne eine solche Therapie. Im So­ra­fe­nib-Arm lag der OS-Medianwert bei 17,0 Monaten (95%-KI: 14,2; 18,8) bei Patienten, die eine sich anschließende wei­te­re Antitumortherapie erhalten hatten (51 %) bzw. bei 7,9 Monaten (95%-KI: 6,6; 9,7) bei Patienten ohne eine solche Therapie. Das mediane OS war in beiden Subpopulationen (mit oder ohne sich anschließende wei­te­re Antitumortherapie) im Lenvatinib-Arm um et­wa 2,5 Monate länger als im So­ra­fe­nib-Arm.

Endometri­umkarzinom

Die Wirk­samkeit von Lenvatinib in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab wurde in der Studie 309 untersucht, ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, offenen, aktiv kontrollierten Studie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem EC, die zuvor mit mindestens ei­ner platinbasierten Chemotherapie in ei­nem beliebigen Setting behandelt wurden, einschließlich im neoadjuvanten und adjuvanten Setting. Die Teilnehmerinnen konnten insgesamt bis zu 2 platinhaltige Therapien erhalten haben, sofern eine davon im neoadjuvanten oder adjuvanten Be­handlungssetting erfolgte. Ausgenommen von der Studie waren Patientinnen mit Endometri­umsarkom (einschließlich Karzinosarkom) oder Patientinnen mit aktiver Autoimmunerkrankung oder ei­ner Er­krankung, die eine Immunsuppression erforderte. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde stratifiziert nach Mismatch-Reparatur (MMR)-Status (dMMR oder pMMR [nicht dMMR]), unter Verwendung ei­nes validierten IHC-Tests. Es erfolgte eine wei­te­re Stratifizierung des pMMR-Stratums nach ECOG-Performance Status, geografischer Region und Bestrahlung des Beckens in der Anamnese. Die Patientinnen wurden randomisiert (1:1) ei­nem der folgenden Be­handlungsarme zugeteilt:

• Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich, in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab 200 mg intravenös alle 3 Wochen.

• Therapie nach Wahl des Prüfarztes, be­ste­hend aus Do­xo­ru­bi­cin 60 mg/m² alle 3 Wochen oder alterna­tiv Paclitaxel 80 mg/m² wöchentlich, mit 3 Wochen Therapie/1 Woche Pause.

Die Be­handlung mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab wurde bis zur RECIST v1.1-definierten Krankheitsprogression, verifiziert durch eine verblindete, unabhängige, zen­tra­le Beurteilung (Blinded Independent Central Review, BICR), bis zu ei­ner inakzeptablen Toxizität oder, hinsichtlich Pem­bro­li­zu­mab, über einen Zeitraum von maximal 24 Monaten fortgesetzt. Die Ver­ab­rei­chung der Studienbehandlung war über die RECIST-definierte Krankheitsprogression hinaus zulässig, wenn der behandelnde Prüfarzt der Ansicht war, dass die Patientin einen klinischen Nutzen da­raus zog und die Be­handlung vertragen wurde. Insgesamt erhielten 121/411 (29 %) der Patientinnen, die mit Lenvatinib und Pem­bro­li­zu­mab behandelt wurden, die fortgesetzte Studienbehandlung über die RECIST-definierte Krankheitsprogression hinaus. Die mediane Dauer der Be­handlung nach der Progression betrug 2,8 Monate. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 8 Wochen.

Insgesamt wurden 827 Patientinnen aufgenommen und randomisiert Lenvatinib in Kombination mit Pem­bro­li­zu­mab (n = 411) oder, nach Wahl des Prüfarztes, Do­xo­ru­bi­cin (n = 306) oder Paclitaxel (n = 110) zugeteilt. Die Baseline-Charakteristika dieser Patientinnen waren wie folgt: medianes Alter von 65 Jahren (Spanne 30 bis 86 Jahre); 50 % mindestens 65 Jahre alt; 61 % Weiße, 21 % Asiaten und 4 % Schwar­ze; ECOG-PS von 0 (59 %) oder 1 (41 %) und 84 % mit pMMR-Tumorstatus und 16 % mit dMMR-Tumorstatus. Die histologischen Subtypen waren endometrioides Karzinom (60 %), seröses Karzinom (26 %), klarzelliges Karzinom (6 %), ge­misch­tes Karzinom (5 %) und sonstiges Karzinom (3 %). Alle 827 Patientinnen hatten eine vorherige systemische Therapie zur Be­handlung ihres EC erhalten: 69 % hatten eine, 28 % hatten zwei und 3 % hatten drei oder mehr vorherige systemische Therapien erhalten. 37 % der Patientinnen hatten zuvor nur eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie erhalten.
Die mediane Dauer der Studienbehandlung betrug 7,6 Monate (Spanne: 1 Tag bis 26,8 Monate). Die mediane Dauer der Exposition ge­genüber Lenvatinib betrug 6,9 Monate (Spanne: 1 Tag bis 26,8 Monate).

Die primären Wirk­samkeitsvariablen waren OS und PFS (wie durch eine BICR anhand der RECIST 1.1-Kriterien beurteilt). Zu den sekundären Wirk­samkeitsvariablen gehörten u. a. ORR, wie durch eine BICR anhand der RECIST 1.1-Kriterien beurteilt. Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse, zeigte die Studie bei ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 11,4 Monaten (Spanne: 0,3 bis 26,9 Monate) eine signifikante Verbesserung des OS und PFS in der All‑Comer‑Population.

Die Wirk­samkeitsergebnisse der MMR-Subgruppen stimmten mit den Gesamtstudienergebnissen überein.

Die vorher festgelegte finale Analyse des OS mit ei­ner zusätzlichen Nachbeobachtungsdauer von et­wa 16 Monaten ge­genüber der Zwischenanalyse (mediane Gesamtnachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten [Spanne: 0,3 bis 43,0 Monate]) wurde ohne Multiplizitätsanpassungen durchgeführt. Die Wirk­samkeitsergebnisse in der All‑Comer‑Population sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurven für die finale OS‑Analyse und die PFS‑Zwischenanalyse sind in den Abbildungen 3 bzw. 4 dargestellt.

Abbildung 3 Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens in Studie 309*

* Basierend auf der im Prüfplan festgelegten finalen Analyse

Abbildung 4 Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens in Studie 309

QT-Verlängerung

Die Ergebnisse ei­ner sorgfältig durchgeführten QT-Studie an gesunden Probanden zeigten, dass eine Einzeldosis von 32 mg Lenvatinib zu kei­ner Verlängerung der QT/QTc-Zeit führte. Allerdings wurden Verlängerungen der QT/QTc-Zeit bei mit Lenvatinib behandelten Patienten häufiger berichtet als bei Patienten unter Placebo (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Lenvatinib eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung von hepatozellulärem Karzinom (HCC) und Endometri­umkarzinom (EC) gewährt (Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2).

Studien an Kindern und Jugendlichen

Die Wirk­samkeit von Lenvatinib wurde in vier offenen Studien untersucht, jedoch nicht bestätigt:

Studie 207 war eine offene, multizentrische, Phase-1/2-Studie zur Dosisfindung und Einschätzung der Ak­ti­vi­tät von Lenvatinib als Mo­notherapie und in Kombination mit Ifos­fa­mid und Eto­po­sid bei pä­di­atrischen Patienten (im Alter von 2 bis < 18 Jahren; 2 bis ≤ 25 Jahren bei Osteosarkom) mit rezidivierenden oder refraktären so­liden Tumoren. Insgesamt wurden 97 Patienten aufgenommen. 23 Patienten wurden in die Dosisfindungskohorte mit Lenvatinib als Mo­notherapie aufgenommen. Sie erhielten Lenvatinib einmal täglich oral in 3 Dosisstufen (11, 14 oder 17 mg/m²). In die Dosisfindungskohorte mit Lenvatinib in Kombination mit Ifos­fa­mid und Eto­po­sid wurden insgesamt 22 Patienten aufgenommen. Sie erhielten Lenvatinib in 2 Dosisstufen (11 oder 14 mg/m²). Die empfohlene Dosis von Lenvatinib als Mo­notherapie und in Kombination mit Ifos­fa­mid und Eto­po­sid wurde auf 14 mg/m² einmal täglich oral festgesetzt.

In der Expansionskohorte mit Lenvatinib als Mo­notherapie bei rezidivierendem oder refraktärem DTC war der primäre Wirk­samkeitsendpunkt die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR, definiert als komplettes Ansprechen [complete response, CR] + par­tielles Ansprechen [partial response, PR]). Es wurde ein Patient aufgenommen. Dieser Patient erreichte ein par­tielles Ansprechen. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt bei rezidivierendem oder refraktärem Osteosarkom war sowohl in der Expansionskohorte mit Lenvatinib als Mo­notherapie als auch in der Expansionskohorte mit Lenvatinib in Kombination mit Ifos­fa­mid und Eto­po­sid die progressionsfreie Überlebensrate nach 4 Monaten (progression-free survival rate at 4 months, PFS-4). Das PFS-4 nach geschätzter Binomialverteilung betrug für alle 31 Patienten, die mit Lenvatinib als Mo­notherapie behandelt wurden, 29 % (95 %-KI: 14,2; 48,0); das PFS-4 nach geschätzter Binomialverteilung betrug für alle 20 Patienten, die mit Lenvatinib in Kombination mit Ifos­fa­mid und Eto­po­sid in der Expansionskohorte behandelt wurden, 50 % (95 %-KI: 27,2; 72,8).

Bei Studie 216 handelte es sich um eine multizentrische, offene, einarmige Phase 1-/2-Studie zur Bestimmung der Sicherheit, Verträglichkeit und Antitumoraktivität von Lenvatinib, das Kindern und Jugendlichen (sowie jungen Erwachsenen im Alter von ≤ 21 Jahren) mit rezidivierenden oder refraktären festen Malignitäten, darunter Tumoren des ZNS) in Kombination mit Eve­ro­li­mus verabreicht wurde. Es wurden insgesamt 64 Patienten in die Studie eingeschlossen und behandelt. In Phase 1 (Kombinations-Dosisfindung) wurden 23 Patienten eingeschlossen und behandelt: 5 mit Dosierung –1 (Lenvatinib 8 mg/m² und Eve­ro­li­mus 3 mg/m²) und 18 mit Dosierung 1 (Lenvatinib 11 mg/m² und Eve­ro­li­mus 3 mg/m²). Die für die Kombination empfohlene Dosis betrug Lenvatinib 11 mg/m² und Eve­ro­li­mus 3 mg/m² bei ei­ner Gabe pro Tag. In Phase 2 (Kombinations-Expansion) wurden 41 Patienten eingeschlossen und in den folgenden Kohorten mit der empfohlenen Dosis behandelt: Ewing-Sarkom (EWS, n=10), Rhabdomyosarkom (RMS, n=20) und hochmaligne Gliome (HGG, n=11). Das primäre Wirk­samkeitsergebnis war die objektive Ansprechrate (ORR; Objective Response Rate) in Woche 16 bei beurteilbaren Patienten, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand von RECIST v1.1 oder RANO (bei Patienten mit HGG). In den Kohorten mit EWS und HGG wurde kein objektives Ansprechen be­ob­ach­tet; 2 Fälle mit par­tiellem Ansprechen (PR) wurden in der RMS-Kohorte be­ob­ach­tet, woraus sich eine ORR in Woche 16 von 10 % (95%-KI: 1,2; 31,7) ergibt.

Die OLIE-Studie (Studie 230) war eine offene, multizentrische, ran­do­mi­sier­te, kontrollierte Phase-2-Studie bei Patienten (im Alter von 2 bis ≤ 25 Jahren) mit rezidivierendem oder refraktärem Osteosarkom. Insgesamt wurden 81 Patienten im Verhältnis 1:1 (78 behandelte; 39 in jedem Arm) auf Lenvatinib 14 mg/m² in Kombination mit Ifos­fa­mid 3.000 mg/m² und Eto­po­sid 100 mg/m² (Arm A) oder Ifos­fa­mid 3.000 mg/m² und Eto­po­sid 100 mg/m² (Arm B) randomisiert. Ifos­fa­mid und Eto­po­sid wurden an Tag 1 bis 3 jedes 21-tägigen Zyklus über maximal 5 Zyklen intravenös verabreicht. Die Be­handlung mit Lenvatinib war bis zur RECIST v1.1-definierten Krankheitsprogression, verifiziert durch eine verblindete, unabhängige, zen­tra­le Beurteilung (Blinded Independent Central Review, BICR) oder bis zu ei­ner inakzeptablen Toxizität erlaubt. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), durch eine BICR anhand der RECIST 1.1-Kriterien beurteilt. Die Studie zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied bezüglich des medianen PFS: 6,5 Monate (95 %-KI: 5,7; 8,2) für Lenvatinib in Kombination mit Ifos­fa­mid und Eto­po­sid ge­genüber 5,5 Monaten (95 %-KI: 2,9; 6,5) für Ifos­fa­mid und Eto­po­sid (HR = 0,54 [95 %-KI: 0,27; 1,08]). Studie 230 war nicht dafür ausgelegt, um einen statistisch signifikanten Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) zu zeigen. Am Ende der Studienanalyse betrug die Hazard Ratio (HR) 0,93 (95 %-KI: 0,53; 1,62) für den Vergleich von Lenvatinib in Kombination mit Ifos­fa­mid und Eto­po­sid ge­genüber Ifos­fa­mid und Eto­po­sid, mit ei­nem medianen OS von 12,4 Monaten (95 %-KI 10,4; 19,8) ge­genüber 17,2 Monaten (95 %-KI 11,1; 22,3) und ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 24,1 Monaten bzw. 29,5 Monaten.

Bei Studie 231 handelt es sich um eine multizentrische, offene Phase 2-Basket-Studie zur Beurteilung der Antitumoraktivität und Sicherheit von Lenvatinib bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Alter von 2 bis ≤ 21 Jahren mit rezidivierenden oder refraktären festen Malignitäten, darunter EWS, RMS und HGG. Insgesamt 127 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen und in den folgenden Kohorten mit der empfohlenen Dosis Lenvatinib (14 mg/m²) behandelt: EWS (n=9), RMS (n=17), HGG (n=8) und sonstige feste Tumore (n=9 je­weils für diffuses Mittelliniengliom, Medulloblastom und Ependymom; alle sonstigen festen Tumore n=66). Das primäre Wirk­samkeitsergebnis war die ORR in Woche 16 bei beurteilbaren Patienten, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand von RECIST v1.1 oder RANO (bei Patienten mit HGG). Bei Patienten mit HGG, diffusem Mittelliniengliom, Medulloblastom oder Ependymom wurde kein objektives Ansprechen be­ob­ach­tet. Zwei Fälle mit par­tiellem Ansprechen wurden in der EWS- und in der RMS-Kohorte be­ob­ach­tet, woraus sich je­weils eine ORR in Woche 16 von 22,2 % (95%-KI: 2,8; 60,0) bzw. 11,8 % (95%-KI: 1,5; 36,4) ergibt. In der Grup­pe mit sonstigen festen Tumoren wurden fünf Fälle mit par­tiellem Ansprechen (bei Patienten mit Synovialsarkom [n=2], kaposiformem Hämangioendotheliom [n=1], Wilms-Tumor/Nephroblastom [n=1] und Klarzellkarzinom [n=1]) be­ob­ach­tet, woraus sich eine ORR in Woche 16 von 7,7 % (95%-KI: 2,5; 17,0) ergibt.

Die pharmakokinetischen Parameter von Lenvatinib wurden an gesunden erwachsenen Probanden, erwachsenen Patienten mit Le­berinsuffizienz, Niereninsuffizienz und so­liden Tumoren untersucht.

Resorption

Lenvatinib wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert. Die t_max ist in der Regel 1 bis 4 Stunden nach der Einnahme erreicht. Nahrungsmit­tel beeinflussen das Ausmaß der Resorption nicht, verlangsamen jedoch die Resorption. Bei Einnahme zu den Mahlzeiten verzögern sich bei gesunden Probanden die Spitzenkon­zentrationen im Plasma um 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht am Men­schen untersucht. Die Daten ei­ner Massenbilanz-Studie lassen jedoch darauf schließen, dass sie sich in ei­ner Größenordnung von 85 % bewegt. Lenvatinib zeigte eine gute orale Bioverfügbarkeit bei Hunden (70,4 %) und Affen (78,4 %).

Verteilung

In vitro ist die Bindung von Lenvatinib an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne hoch. Sie reichte von 98 % bis 99 % (0,3 – 30 μg/ml, Mesilat). Die Bindung erfolgte haupt­säch­lich an Al­bu­min und in geringerem Ausmaß an das saure α1-Glykoprotein und γ‑Globulin.

In vitro betrug das Verhältnis der Blut-Plasma-Kon­zen­tra­tion von Lenvatinib 0,589 bis 0,608 (0,1 – 10 μg/ml, Mesilat).

Lenvatinib ist ein Substrat für P-gp und BCRP. Lenvatinib ist kein Substrat für OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K oder der Gallensalzexportpumpe BSEP.

Bei Patienten lag das mediane Verteilungsvolumen (Vz/F) der ersten Dosis zwischen 50,5 l und 92 l und war im Allgemeinen konsistent in den Dosisgruppen von 3,2 mg bis 32 mg. Das analoge mediane Verteilungsvolumen im Steady-State (Vz/Fss) war ebenfalls im Allgemeinen konsistent und bewegte sich zwischen 43,2 l und 121 l.

Biotransformation

In vitro wurde Lenvatinib im Hinblick auf die P450-vermit­telte Metabolisierung nachweislich vor allem (> 80 %) über Cytochrom P450 3A4 metabolisiert. In-vivo-Daten deuteten darauf hin, dass auch nicht P450-vermit­telte Stoffwechselwege einen erheblichen An­teil am Gesamtstoffwechsel von Lenvatinib hatten. Folglich wirkten sich Induktoren und In­hi­bi­toren von CYP 3A4 in vivo nur minimal auf die Exposition ge­genüber Lenvatinib aus (siehe Abschnitt 4.5).

In menschlichen Le­bermikrosomen wurde die deme­thy­lierte Form von Lenvatinib (M2) als Hauptmetabolit identifiziert. M2’ und M3’, die Hauptmetaboliten in menschlichen Fäzes, wurden durch die Aldehydoxidase aus M2 bzw. Lenvatinib gebildet.

In Plasmaproben, die bis zu 24 Stunden nach der Gabe entnommen wurden, bildete Lenvatinib 97 % der Radioaktivität in Plasma-Radiochromatogrammen, während wei­te­re 2,5 % auf den M2-Metaboliten entfielen. Auf der Ba­sis der AUC_{(0 – inf)} entfielen 60 % der Gesamtradioaktivität im Plasma und 64 % im Blut auf Lenvatinib.

Daten ei­ner Massenbilanz-/Ausscheidungsstudie beim Men­schen zeigen, dass Lenvatinib beim Men­schen weitgehend verstoffwechselt wird. Als Hauptstoffwechselwege beim Men­schen wurden die Oxidation durch die Aldehydoxidase, die Deme­thylierung über CYP3A4, die Glu­ta­thi­on-Konjugation mit Elimination der O‑Arylgruppe (funktionelle Chlorphenylgruppe) und Kombinationen dieser Wege mit an­schlie­ßen­der wei­te­rer Biotransformation identifiziert (z. B. Glukuronidierung, Hy­drolyse der funktionellen Glu­ta­thi­ongruppe, Abbau der funktionellen Cys­te­ingruppe und intramolekulare Umstellung der Cys­te­inylglycin- und Cys­te­in-Konjugate mit an­schlie­ßen­der Dimerisierung). Diese Stoffwechselwege in vivo ent­sprechen den Daten der In-vitro-Studien mit menschlichem Biomaterial.

In-vitro-Studien zu Transportern

Für die folgenden Transporter – OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 und BSEP – wurde eine klinisch relevante Hemmung auf der Grundlage ei­nes Cutoffs von IC₅₀> 50 × C_{max,unge­bun­den} ausgeschlossen.

Lenvatinib zeigte eine nur minimale oder überhaupt keine inhibitorische Ak­ti­vi­tät auf P-gp-vermit­telte und BCRP-vermit­telte (Brustkrebs-Resistenz-Pro­te­in) Transportaktivitäten. Auch wurde keine Induktion der P-gp mRNA-Expression be­ob­ach­tet.

Lenvatinib zeigte eine nur minimale oder überhaupt keine inhibitorische Wirkung auf OATP1B3 und MATE2-K. Lenvatinib bewirkt eine schwache Hemmung von MATE1. Im menschlichen Le­berzytosol bewirkte Lenvatinib keine Hemmung der Aldehydoxidase-Ak­ti­vi­tät.

Elimination

Plasmakon­zentrationen fallen nach C_max biexponentiell ab. Die mittlere ter­mi­na­le exponentielle Halbwertszeit von Lenvatinib beträgt ca. 28 Stunden.

Nach Ver­ab­rei­chung von radioaktiv markiertem Lenvatinib an 6 Patienten mit so­liden Tumoren wurden et­wa zwei Drittel der radioaktiven Markierung mit den Fäzes und ein Viertel mit dem Urin ausgeschieden. Der M3-Metabolit war der Hauptanalyt der Exkrete (ca. 17 % der Dosis), gefolgt von M2’ (ca. 11 % der Dosis) und M2 (ca. 4,4 % der Dosis).

Linearität/Nicht-Linearität

Dosisproportionalität und Akkumulation

Bei Patienten mit so­liden Tumoren, die eine oder mehrere Dosen Lenvatinib einmal täglich erhielten, stieg die Exposition ge­genüber Lenvatinib (C_max und AUC) im Bereich von 3,2 bis 32 mg einmal täglich direkt proportional zur verabreichten Dosis an.

Lenvatinib weist im Steady State nur eine minimale Akkumulation auf. Im genannten Bereich betrug der mediane Akkumulationsindex (Rac) 0,96 (20 mg) bis 1,54 (6,4 mg). Der Rac von HCC-Patienten mit leichten und mit­tel­schwe­ren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen ähnelte den Werten anderer so­lider Tumoren.

Spezielle Patientengruppen

Le­berfunktionsstörung

Bei 6 Patienten mit leichter und mit­telgradiger Le­berinsuffizienz (Child-Pugh A bzw. Child-Pugh B) wurde die Pharmakokinetik von Lenvatinib nach ei­ner Einzeldosis von 10 mg untersucht. Eine Dosis von 5 mg wurde bei 6 Patienten mit hochgradiger Le­berinsuffizienz (Child-Pugh C) untersucht. Acht gesunde Probanden mit übereinstimmenden demographischen Daten dienten als Kontrollen und erhielten eine Dosis von 10 mg. Die Exposition ge­genüber Lenvatinib auf der Ba­sis der dosiskorrigierten AUC_0-t, und AUC_0-inf,-Daten betrug 119 %, 107 % bzw. 180 % des Normalwerts bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer bzw. schwerer Le­berinsuffizienz. Es wurde festgestellt, dass die Plas­ma­pro­teinbindung im Plasma von leberinsuffizienten Patienten der Plas­ma­pro­teinbindung bei den ent­sprechenden übereinstimmenden gesunden Probanden ähnlich ist, und es wurde keine Kon­zen­tra­tionsabhängigkeit be­ob­ach­tet. Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2.

Für HCC-Patienten mit Child-Pugh B (mit­tel­schwe­re Le­berfunktionsstörung, in der pivotalen Studie wurden 3 Patienten mit Lenvatinib behandelt) bzw. mit Child-Pugh C (schwere Le­berfunktionsstörung) liegen nicht genügend bzw. keine Daten vor. Lenvatinib wird haupt­säch­lich über die Le­ber ausgeschieden, und eine erhöhte Exposition ist bei diesen Patientengruppen möglich.

Die mediane Halbwertszeit von Patienten mit leichter, mit­telgradiger und hochgradiger Le­berinsuffizienz war untereinander sowie mit der von Patienten mit normaler Le­berfunktion vergleichbar und betrug 26 bis 31 Stunden. Der prozentuale An­teil der Lenvatinib-Dosis, die mit dem Urin ausgeschieden wurde, war bei allen Kohorten nied­rig (< 2,16 % bei allen Be­handlungskohorten).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei 6 Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer und schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurde die Pharmakokinetik von Lenvatinib nach ei­ner Einzeldosis von 24 mg untersucht und mit der von 8 gesunden Probanden mit übereinstimmenden demographischen Daten verglichen. Patienten mit ei­ner ter­mi­na­len Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht.

Die auf AUC_0-inf, Daten beruhende Lenvatinib-Exposition betrug für Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer bzw. schwerer Niereninsuffizienz 101 %, 90 % bzw. 122 % des Normalwerts. Es wurde festgestellt, dass die Plas­ma­pro­teinbindung im Plasma von niereninsuffizienten Patienten der Plas­ma­pro­teinbindung bei den ent­sprechenden übereinstimmenden gesunden Probanden ähnlich ist, und es wurde keine Kon­zen­tra­tionsabhängigkeit be­ob­ach­tet. Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2.

Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Abstammung

Auf der Grundlage ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse von Patienten, die bis zu 24 mg Lenvatinib einmal täglich erhielten, hatten Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnische Abstammung (Japaner vs. Andere, Kaukasier vs. Andere) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Ausscheidung (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren, darunter Daten von 3 pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis < 3 Jahren, 28 pä­di­atrischen Patienten im Alter von ≥ 3 bis < 6 Jahren und 89 pä­di­atrischen Patienten im Alter von 6 bis ≤ 12 Jahren, die auf alle Grup­pen des pä­di­atrischen Programms zu Lenvatinib verteilt waren, war die orale Clearance (CL/F) von Lenvatinib vom Körpergewicht abhängig, jedoch nicht vom Alter. Die erwarteten Kon­zen­tra­tio­nen, ge­mes­sen als Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve im Steady-State (AUCss), bei pä­di­atrischen Patienten, die 14 mg/m² erhielten, waren mit denen erwachsener Patienten, die eine feststehende Dosis von 24 mg erhielten, vergleichbar. In diesen Studien wurden bei Kindern (2 bis 12 Jahre), Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten, welche die untersuchten Tumorarten aufwiesen, keine auffallenden Unterschiede in der Pharmakokinetik des Wirk­stoffs Lenvatinib be­ob­ach­tet. Für Kinder liegen jedoch nur relativ begrenzte Daten vor, um da­raus eine eindeutige Schlussfolgerung ziehen zu kön­nen (siehe Abschnitt 4.2).

Die in den chronischen Toxizitätsstudien (bis zu 39 Wochen) aufgetretenen Befunde in ver­schie­de­nen Organen und Ge­we­ben ent­sprachen den pharmakologischen Wirkungen von Lenvatinib. Hierzu zählen Glomerulopathie, testikuläre Atrophie, ovarielle Follikelatresie, gas­tro­in­tes­ti­nale Ver­än­de­run­gen, Knochenveränderungen, Ver­än­de­run­gen der Nebennieren (Ratten und Hunde) und ar­te­ri­elle Schädigungen (ar­te­ri­elle fibrinoide Ne­kro­se, Mediadegeneration oder Blutung) bei Ratten, Hunden und Cynomolgus-Affen. Bei Ratten, Hunden und Affen wurden ferner erhöhte Transaminase-Spiegel verbunden mit Zeichen für eine Hepatotoxizität be­ob­ach­tet. Am Ende ei­ner vierwöchigen Erholungszeit wurde bei allen untersuchten Tierarten eine Reversibilität der toxikologischen Ver­än­de­run­gen festgestellt.

Genotoxizität

Lenvatinib war nicht genotoxisch.

Mit Lenvatinib wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität

Es wurden mit Lenvatinib keine speziellen Tierstudien zur Beeinflussung der Fertilität durchgeführt. Es wurden jedoch in den chronischen Toxizitätsstudien bei Tieren Ver­än­de­run­gen von Hoden (Hypozellularität des samenbildenden Epithels) und Ovarien (Follikelatresie) bei ei­ner Exposition ge­genüber dem 11- bis 15-Fachen (Ratte) bzw. dem 0,6- bis 7-Fachen (Affe) der zu erwartenden klinischen Exposition (auf der Ba­sis der AUC) bei der maximal verträglichen hu­manen Dosis festgestellt. Diese Befunde waren, am Ende ei­ner 4-wöchigen Erholungsphase, reversibel.

Die Gabe von Lenvatinib während der Organogenese führte bei Dosierungen unterhalb der klinischen Exposition (auf der Ba­sis der AUC) bei der maximal verträglichen hu­manen Dosis zur Embryole­talität und Teratogenität bei Ratten (äußere und skelettale Anomalien des Fetus) und ebenso bei Ka­nin­chen (äußere, viszerale oder skelettale Anomalien des Fetus) bei Dosierungen unterhalb der klinischen Exposition (auf Ba­sis der Körperoberfläche mg/m²) bei der maximal verträglichen hu­manen Dosis. Diese Ergebnisse zeigen ein teratogenes Potenzial von Lenvatinib, das wahrscheinlich durch die pharmakologische Ak­ti­vi­tät von Lenvatinib als antiangiogener Wirkstoff bedingt ist.

Lenvatinib und seine Metaboliten gehen bei Ratten in die Muttermilch über.

Juvenile tierexperimentelle Toxizitätsstudien

Bei juvenilen Ratten, bei denen die Be­handlung am 7. postnatalen Tag (PND) oder am PND21 begonnen wurde, war die Mortalität die dosislimitierende Toxizität. Sie wurde bei Expositionen be­ob­ach­tet, die um das 125-Fache bzw. 12-Fache nied­ri­ger waren als die Exposition, nach der es bei adulten Ratten zur Mortalität kam, was auf eine im jüngeren Alter ausgeprägtere Sensitivität ge­genüber der Toxizität schließen lässt. Die Mortalität kann daher Kom­plikationen zugeschrieben werden, die mit Primärläsionen des Duodenums einhergehen und bei denen möglicherweise auch zusätzliche toxische Wirkungen auf nicht vollständig ausgebildete Zielor­gane eine Rolle spielen.
Die Toxizität von Lenvatinib war bei jüngeren Ratten ausgeprägter (die Gabe begann am PND7) als bei Ratten, bei denen die Gabe am PND21 begann, und eine Mortalität sowie bestimmte Toxizitätserscheinungen wurden bei juvenilen Ratten unter 10 mg/kg früher be­ob­ach­tet als bei adulten Ratten, die die gleiche Dosierung erhielten. Bei juvenilen Ratten wurden zudem eine Wachs­tums­re­tar­die­rung und daraufhin eine verzögerte körperliche Entwicklung sowie auf pharmakologische Wirkungen zurückzuführende Läsionen (Nagezähne, Femur [epi­physäre Wachstumsfuge], Nieren, Nebennieren und Duodenum) festgestellt.

Kap­sel­in­halt
Cal­cium­car­bo­nat
Man­ni­tol (Ph.Eur.)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hypro­lo­se
Hypro­lo­se (nied­rig sub­sti­tu­iert)
Tal­kum

Kapselhülse
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)

Druckfarbe
Schel­lack
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)
Ka­li­um­hy­dro­xid
Pro­py­len­gly­col

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Nicht über 25 °C lagern. In der Original-Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Poly­a­mid/Alu­mi­ni­um/PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen mit 10 Kapseln. Jeder Umkarton enthält 30, 60 oder 90 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pflegepersonen sollen die Kapseln nicht öffnen, um wiederholten Kontakt mit dem Kap­sel­in­halt zu vermeiden.

Zu­be­reitung und Ver­ab­rei­chung ei­ner Suspension

• Die Suspension kann mit Hil­fe von Was­ser, Ap­felsaft oder Milch zubereitet werden. Bei Ver­ab­rei­chung über eine Ernährungssonde sollte die Suspension mit Hil­fe von Was­ser zubereitet werden.

• Geben Sie die Kapsel(n) ent­sprechend der verschriebenen Dosis (bis zu 5 Kapseln) in ein klei­nes Behältnis (mit ei­ner Kapazität von et­wa 20 ml (4 Teelöffeln)) oder in eine orale Spritze (20 ml); die Kapseln nicht zerbrechen oder zerklei­nern.

• Geben Sie in das Behältnis oder in die orale Spritze 3 ml Flüs­sig­keit hinzu. Warten Sie 10 Minuten, bis sich die Kapselhülle (äußere Oberfläche) auflöst, rühren oder schüt­teln Sie die Mixtur dann 3 Minuten lang, bis sich die Kapseln vollständig aufgelöst haben.

  • Bei Verwendung ei­ner oralen Spritze: Verschließen Sie die Spritze, entfernen Sie den Kolben und geben Sie mit ei­ner zweiten Spritze oder kalibrierten Pipette die Flüs­sig­keit zu der ersten Spritze hinzu; setzen Sie vor dem Mischen den Kolben wieder ein.

• Ve­rabreichen Sie den gesamten Inhalt des Behältnisses oder der oralen Spritze. Die Suspension kann dabei direkt aus dem Behältnis getrunken oder von der oralen Spritze direkt in den Mund oder über eine Ernährungssonde verabreicht werden.

• Fügen Sie im nächsten Schritt mit Hil­fe ei­ner zweiten Spritze oder ei­ner Pipette wei­te­re 2 ml Flüs­sig­keit zu dem Behältnis oder der oralen Spritze hinzu; rühren oder schüt­teln und verabreichen Sie den Inhalt. Wiederholen Sie diesen Vor­gang mindestens zweimal, bis keine Rückstände mehr sichtbar sind, sodass sicher­ge­stellt ist, dass die gesamte Medikamentenmenge eingenommen wurde.

Hinweis: Die Kompatibilität wurde für Spritzen aus Polypropylen und für Ernährungssonden mit ei­nem Mindestdurchmesser von 5 French/Charrière (für Schläuche aus Poly­vi­nyl­chlo­rid oder Poly­ur­ethan), mit ei­nem Mindestdurchmesser von 6 French/Charrière (für Schläuche aus Si­li­kon) und mit ei­nem Durchmesser von bis zu 16 French/Charrière für Schläuche aus Poly­vi­nyl­chlo­rid, Poly­ur­ethan oder Si­li­kon bestätigt.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.