Mitem® 20 mg

Mi­to­my­cin wird in der palliativen Tumortherapie eingesetzt.

Bei intravenöser Gabe ist es in der Mo­nochemotherapie oder in kombinierter zytos­tatischer Chemotherapie bei folgenden meta­sta­sie­renden Tumoren wirksam:

• fortgeschrittenes kolorektales Karzinom

• fortgeschrittenes Le­berzellkarzinom

• fortgeschrittenes Magenkarzinom

• fortgeschrittenes und/oder meta­sta­sie­rendes Mammakarzinom

• fortgeschrittenes Ösophaguskarzinom

• fortgeschrittenes Zervixkarzinom

• nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

• fortgeschrittenes Pan­kre­askarzinom

Intravesikale Anwendung zur Re­zi­divprophylaxe bei oberflächlichem Harnblasenkarzinom nach trans­ure­thraler Resektion

Mi­to­my­cin darf nur von in dieser Therapie erfahrenen Ärzten an­ge­wendet werden bei strenger Indikationsstellung und unter laufender Kontrolle der hämatologischen Parameter. Die In­jektion muss streng intrava­sal erfolgen. Bei parava­saler In­jektion treten im betroffenen Bereich ausgedehnte Ne­kro­sen auf.

Soweit nicht anders verordnet, wird Mi­to­my­cin wie folgt dosiert:

Intravenöse Anwendung
In der zytos­tatischen Mo­nochemotherapie wird Mi­to­my­cin zumeist als Bo­lus­in­jektion intravenös verabreicht. Als Dosierung kön­nen 10 - 20 mg/m² Körperoberfläche alle 6 - 8 Wochen oder 8 - 12 mg/m² Körperoberfläche alle 3 - 4 Wochen empfohlen werden.

In der Kombinationstherapie ist die Dosierung deutlich geringer. Wegen der Gefahr der additiven Myelotoxizität darf von erprobten Therapieprotokollen ohne besonderen Grund nicht abgewichen werden.

Intravesikale Anwendung
Bei der intravesikalen Therapie werden 20 - 40 mg Mi­to­my­cin, ent­sprechend 4 - 8 Durchstechflaschen MITEM^® 5 mg, 2 - 4 Durchstechflaschen MITEM^® 10 mg bzw.1 - 2 Durchstechflaschen MITEM^® 20 mg in 20 - 40 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke, wöchentlich in die Blase instilliert. Bei der intravesikalen Anwendung soll der Urin-pH höher als pH 6 sein.

Bei Patienten mit ausgiebiger zytos­tatischer Vortherapie und bei älteren Patienten muss eine Dosisreduktion erfolgen.

Art und Dauer der Anwendung
Mi­to­my­cin darf nur von erfahrenen Onkologen an­ge­wendet werden.

Mi­to­my­cin ist zur intravenösen In­jektion bzw. Infusion oder zur intravesikalen Instillation nach Auflösen bestimmt.

Herstellung der gebrauchsfertigen Lö­sung zur In­jektion bzw. Infusion
Der Inhalt ei­ner Durchstechflasche Mitem^® 5 mg wird in 10 ml, ei­ner Durchstechflasche MIitem^® 10 mg in 20 ml bzw. ei­ner Durchstechflasche Mitem^® 20 mg in 40 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke durch Umschwenken gelöst.

Schütteln Sie die rekonstituierte Lö­sung, bis sie klar und frei von Partikeln wird.

Zur intravenösen Infusion kann die mit 10 ml/20 ml/40 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke her­ge­stellte Mitem^® 5 mg/10 mg/20 mg Lö­sung mit isotonischer Na­tri­um­chlo­rid-Infusionslösung auf eine Kon­zen­tra­tion von 20 - 40 Mi­kro­gramm Mi­to­my­cin/ml ver­dünnt werden.

Herstellung der gebrauchsfertigen Lö­sung zur intravesikalen Anwendung
Der Inhalt von 4 – 8 Durchstechflaschen Mitem^® 5 mg, 2 – 4 Durchstechflaschen Mitem^® 10 mg bzw. 1 - 2 Durchstechflaschen Mitem^® 20 mg (ent­sprechend 20 - 40 mg Mi­to­my­cin) wird in 20 - 40 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke gelöst.

Es sollte vorrangig Mitem^® 20 mg verwendet werden. Bei Verwendung des Instillations-Sets von Mitem^® 20 mg ist die ent­sprechende Gebrauchsanweisung zu beachten. Zur Herstellung der Lö­sung wird die sich im Beutel befindende 0,9 %ige NaCl-Lö­sung verwendet.

Hinweise

• Mitem^® 5 mg/10 mg/20 mg darf nicht in Mischspritzen verwendet werden.

• Andere In­jektionslösungen bzw. Infusionslösungen müssen getrennt verabreicht werden.

• Die In­jektion muss streng intrava­sal erfolgen.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Be­stand­tei­le

• Schwangerschaft und Stillzeit

Bei systemischer Therapie
Panzytopenie oder eine isolierte Leuko-/Thrombopenie, eine hämorrhagische Diathese, aku­te Infekte sowie eine Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Mi­to­my­cin sind absolute Kon­tra­in­di­ka­tio­nen.

Relative Kon­tra­in­di­ka­tio­nen sind restriktive oder obstruktive Lungenventilations-, Nierenfunktions-, Le­ber­funk­tions­stö­run­gen und/oder schlechter Allgemeinzustand. Eine wei­te­re Kon­tra­in­di­kation kann eine in zeitlichem Zusammenhang stehende Radiotherapie oder andere zytos­tatische Therapie sein.
Mi­to­my­cin ist als Immunsuppressivum nicht geeignet. Mi­to­my­cin darf nicht intraarteriell verabreicht werden.

Bei intravesikaler Therapie
Eine relative Kon­tra­in­di­kation ist eine Harnblasenentzündung.

Wegen der knochenmarktoxischen Wirkungen von Mi­to­my­cin müssen andere myelotoxische Therapiemodalitäten (insbesondere andere Zytos­tatika, Bestrahlung) mit besonderer Vorsicht gehandhabt werden, um eine additive Myelosuppression in Grenzen zu halten.

Die Anwendung von Mi­to­my­cin darf nur bei strenger Indikationsstellung, unter laufender Kontrolle der hämatologischen Parameter und von in dieser Therapie erfahrenen Ärzten erfolgen.

Die In­jektion muss streng intrava­sal erfolgen. Bei parava­saler In­jektion treten im betroffenen Bereich ausgedehnte Ne­kro­sen auf.

Eine längerfristige Therapie kann zu ei­ner kumulativen Knochenmarktoxizität führen. Mi­to­my­cin ist eine mutagene, potenziell auch beim Men­schen karzinogene Substanz. Haut- und Schleimhautkontakte sind zu vermeiden.

Bei pulmonaler Symptomatik, die nicht auf die Grundkrankheit zurückgeführt werden kann, ist die Therapie sofort abzubrechen, ebenso bei Hämolysezeichen oder Anzeichen ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung.

Die intravesikale Anwendung des Arzneimit­tels sollte mit Vorsicht erfolgen, da das Risiko ei­ner Harnblasenperforation be­steht, die unmit­telbar oder Wochen nach der Instillation des Arzneimit­tels auftreten kann.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen bei intravenöser Anwendung:

Vor Therapiebeginn

• Kompletter Blutstatus

• Lungenfunktionsprüfung bei Verdacht auf eine vorbe­ste­hende Lungenfunktionsstörung

• Nierenfunktionsprüfung zum Ausschluss ei­ner Niereninsuffizienz

• Le­berfunktionsprüfung zum Ausschluss ei­ner Le­berinsuffizienz

Während der Therapie

• Regelmäßige Überprüfung des Blutstatus

• Engmaschige Überwachung der Nierenfunktion

Eine Dosiereinheit von Mitem^® 20 mg nach Auflösung im Lö­sungs­mit­tel-Beutel enthält 3.08 mmol (70,8 mg) Na­tri­um pro 20 ml Lö­sung. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Na­tri­um kontrollierter (natri­umarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Myelotoxische Interaktionen mit anderen knochenmarktoxischen Therapiemodalitäten (insbesondere anderen Zytos­tatika, Bestrahlung) sind möglich.

Eine Kombination mit Vinca-Alkaloiden oder Bleomycin kann die pulmonale Toxizität verstärken.

Pyri­do­xinhy­dro­chlorid (Vi­ta­min B₆) führte in Tierversuchen zu ei­nem Wirkungsverlust von Mi­to­my­cin.

Im Zusammenhang mit ei­ner Mi­to­my­cin-Be­handlung sollten keine Impfungen mit Lebendvakzinen erfolgen.

Die Kardiotoxizität von Adriamycin (Do­xo­ru­bi­cin) kann durch Mi­to­my­cin verstärkt werden.

Zur Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit siehe Abschnitt 4.3. Ge­gen­anzeigen.

Mi­to­my­cin wirkt erbgutschädigend und kann die Entwicklung ei­nes Embryos beeinträchtigen. Mi­to­my­cin sollte nicht während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden. Bei vitaler Indikation zur Be­handlung ei­ner schwangeren Patientin sollte eine me­di­zinische Beratung über das mit der Be­handlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.
Frauen dürfen während ei­ner Be­handlung mit Mi­to­my­cin nicht schwanger werden. Tritt während der Be­handlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit ei­ner genetischen Beratung zu nutzen.

Patientinnen im geschlechtsreifen Alter sollten während und bis zu 6 Monate nach Beendigung der Chemotherapie empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen bzw. sexuelle Abstinenz einhalten.

Mi­to­my­cin geht in die Muttermilch über. Während der Be­handlung darf nicht gestillt werden.

Mi­to­my­cin wirkt erbgutschädigend. Männern, die mit Mi­to­my­cin behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Be­handlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit ei­ner irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Mi­to­my­cin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Diese Arzneimit­tel kön­nen auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch Auslösen von Übelkeit und Erbrechen das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenhang mit Al­ko­hol.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥1/1 000 bis < 1/100), selten (≥1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000 oder unbekannt)

Mögliche Nebenwirkungen unter systematischer Therapie

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Bei systemischer Therapie tritt sehr häufig eine Knochenmarksuppression mit Leuko- und zumeist dominanter Thrombopenie auf. Sie kann sich erst verzögert mit maximaler Ausprägung nach 4 - 6 Wochen manifestieren, nach längerer Anwendung kumulieren und erfordert deshalb häufig eine individuelle Dosis­an­pas­sung.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltraktes
Die überwiegende Zahl der Patienten erleidet sehr häufig eine gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität mit Übelkeit und unterschiedlich stark ausgeprägtem Erbrechen sowie Appetitlosigkeit.
Gelegentlich werden Schleimhautschäden in Form ei­ner Stomatitis und/oder Durchfälle be­ob­ach­tet.

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raumes und Mediastinums
Sehr häufig muss mit ei­ner schwerwiegenden Organtoxizität in Form ei­ner interstitiellen Pneumonie gerechnet werden. In diesem Fall muss die Therapie unterbrochen werden.

Eine pulmonale Beteiligung führt häufig zu zunehmender Atemnot und nicht-produktivem Husten, kann sich jedoch auch in plötzlich einsetzender Kurzatmigkeit manifestieren. Die pulmonale Toxizität ist mit Steroiden gut behandelbar.

Er­krankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig muss mit ei­ner schwerwiegenden Organtoxizität in Form ei­ner Nephrotoxizität gerechnet werden. In diesem Fall muss die Therapie unterbrochen werden.

Die Nierentoxizität von Mi­to­my­cin kann zu rasch-progressiv oder chronisch-progressiv verlaufenden Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen führen. Bei Auftreten ei­nes hämolytisch-urämischen Syn­droms (HUS: irreversibles Nie­ren­ver­sa­gen, mikroangiopathische hämolytische An­ämie [MAHA-Syn­drom] und Throm­bo­zyto­pe­nie) sind le­tale Verläufe häufig.

Das MAHA-Syn­drom wurde bisher bei Dosen von > 30 mg Mi­to­my­cin/m² Körperoberfläche be­ob­ach­tet und scheint dosis­ab­hängig zu sein. Eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen.

Neue Erkenntnisse lassen einen Therapieversuch zur Entfernung von Immunkomplexen, die eine wesentliche Rolle bei der Manifestation der Symptome zu spielen scheinen, mit­tels Sta­phylo­coc­cus-Pro­te­in A evtl. angezeigt erscheinen.

Herzerkrankungen
Eine seltene Nebenwirkung ist die Manifestation ei­ner Herzinsuffizienz nach vorausgegangener An­thra­zy­klintherapie.

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Mi­to­my­cin ist potenziell hepatotoxisch. Dies führt selten zu Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (z.B. Transaminasenerhöhung, Ikterus).

Selten kann eine venookklusive Er­krankung der Le­ber auftreten.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich kann eine Alopezie auftreten.

Allergische Hautreaktionen (z.B. Kontaktdermatitis, auch in Form von Palmar- und Plan­taerythemen, ge­ne­ra­li­sierte Exantheme) kön­nen auftreten.

Hinweis
Parava­sate
Bei nicht sachgerechter In­jektion oder beim Übertritt aus dem Gefäß in umliegendes Ge­we­be kommt es zu schweren Schädigungen des Ge­we­bes (Ne­kro­sen).

Mögliche Nebenwirkungen unter intravesikaler Therapie

Er­krankungen der Nieren und Harnwege
Bei der intravesikalen Therapie kön­nen eine Dys­urie oder eine Zystitis, u.U. hämorrhagischer Natur auftreten. Stenosen aufgrund ei­ner direkt toxischen Wirkung von Mi­to­my­cin auf das Urothel sind als seltene Kom­plikation nicht auszuschließen.

Sehr selten wurden schwere Unverträglichkeitsreaktionen (nekrotisierende Zystitis) berichtet.

In der Literatur wurde sehr selten von Blasenwandverkalkung, Blasenwandfibrose und Harnblasenperforation berichtet.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Generalisierte allergische Reaktionen verschiedener Ausprägung (z.B. Kontaktdermatities, auch in Form von Palmar- und Plan­tarerythemen), Pruritus und ge­ne­ra­li­sier­tes Exanthem kön­nen auch bei intravesikaler Anwendung auftreten.

Bei Überdosierung muss mit ei­ner schweren Myelotoxizität bis zur Myelophthise gerechnet werden, die erst nach et­wa 2 Wochen klinisch voll in Erscheinung tritt.

Der Zeitraum bis zum Absinken der Leukozyten auf den tiefsten Wert kann 4 Wochen betragen. Auch bei Verdacht auf Überdosierung muss daher eine längere, engmaschige hämatologische Kontrolle erfolgen.

Da effektive Gegenmit­tel nicht verfügbar sind, ist bei jeder Ap­pli­kation größte Vorsicht geboten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Zytotoxische Antibiotika

ATC-Code: L01DC03

Das Antibiotikum Mi­to­my­cin ist ein Zytos­tatikum aus der Grup­pe der Al­kylanzien.

Mi­to­my­cin ist ein aus Streptomyces caespitosus isoliertes Antibiotikum mit anti-neoplastischer Wirkung. Es liegt in inaktiver Form vor. Die Aktivierung zu ei­nem trifunktionellen Al­kylans erfolgt rasch, entweder bei physiologischem pH in Anwesenheit von NADPH im Serum oder praktisch in allen Körperzellen in­tra­zellulär mit Ausnahme des Cerebrums, da die Blut-Hirn-Schranke von Mi­to­my­cin nicht überwunden wird. Die 3 alkylierenden Radikale stammen je von ei­ner Chinon-, ei­ner Aziridin- und ei­ner Urethangruppe. Der Wirkungsmechanismus beruht überwiegend auf ei­ner Al­kylierung der DNS (weni­ger RNS) mit ent­sprechender Hemmung der DNS-Synthese. Der Grad der DNS-Schädigung korreliert mit dem klinischen Effekt und ist in resistenten Zel­len geringer als in sensiblen. Wie bei anderen Al­kylanzien werden proliferierende Zel­len stärker geschädigt als solche, die sich in der Ruhephase (GO) des Zellzyklus befinden. Zusätzlich werden, insbesondere bei Anwendung hö­he­rer Dosen, freie Peroxidradikale freigesetzt, die zu DNS-Brüchen führen. Die Freisetzung von Peroxidradikalen wird mit dem or­ganspezifischen Muster an Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.

Nach intravenöser Gabe von 10 - 20 mg/m² Mi­to­my­cin wurden maximale Plasmaspiegel von 0,4 - 3,2 µg/ml ge­mes­sen. Die biologische Halbwertzeit ist kurz und liegt zwischen 40 und 50 Minuten. Der Serumspiegel fällt biexponentiell zunächst innerhalb der ersten 45 Minuten steil, danach langsamer ab.

Nach ca. 3 Stunden liegen die Serumspiegel meist unter der Nachweisgrenze. Der Hauptort der Metabolisierung und Elimination ist die Le­ber. Entsprechend wurden hohe Kon­zen­tra­tio­nen von Mi­to­my­cin in der Gallenblase gefunden. Die renale Ausscheidung spielt für die Elimination nur eine untergeordnete Rolle.

Bei der intravesikalen Therapie wird Mi­to­my­cin in nur unwesentlichen Dosen resorbiert. Trotzdem kann eine systemische Wirkung nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Im Tierversuch wirkt Mi­to­my­cin toxisch auf alle proliferierenden Ge­we­be, insbesondere auf die Zel­len des Knochenmarks und die der Schleimhaut des Magen-Darm-Kanals, und es kommt zu ei­ner Hemmung der Spermiogenese.

Mi­to­my­cin besitzt mutagene, karzinogene und teratogene Wirkungen, die in ent­sprechenden experimentellen Systemen nachweisbar sind.

Lokale Verträglichkeit
Bei paravenöser In­jektion oder beim Übertritt aus dem Gefäß in umliegendes Ge­we­be verursacht Mi­to­my­cin schwerwiegende Ne­kro­sen.

Durchstechflasche: Man­ni­tol (Ph.Eur.), Salz­säu­re 36 % (Mitem^® 5 mg/20 mg) bzw. Salz­säu­re 0.04 % (Mitem^® 10 mg) und Na­tri­um­hy­dro­xid zur pH-Einstellung.
Instillationsset (Mitem^® 20 mg): Na­tri­um­chlo­rid, Was­ser für In­jektionszwe­cke.

Inkompatibilitäten treten mit stark sauren oder alkalischen Sub­stan­zen auf. Der optimale pH-Wert der gebrauchsfertigen Mi­to­my­cin-Lö­sung beträgt 7,0.

Das Arzneimit­tel darf, außer den unter Abschnitt 6.3 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Mitem^® 5 mg/10 mg, Durchstechflasche
2 Jahre

Mitem^® 20 mg, Durchstechflasche und Instillations-Set
1 Jahr

Gebrauchsfertige Zu­be­reitung:
Sämtliche Lö­sungen sind zum sofortigen Verbrauch bestimmt! Es dürfen nur klare Lö­sungen verwendet werden.
Der Inhalt der Durchstechflaschen ist zur einmaligen Entnahme bestimmt. Nicht verbrauchte Lö­sungen sind zu verwerfen.

Da bisher keine aus­rei­chen­den Untersuchungsergebnisse zur chemischen und physikalischen Stabilität der gebrauchsfertigen Zu­be­reitung vorliegen sowie aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zu­be­reitung mit

• Was­ser für In­jektionszwe­cke

• 0,9%iger Na­tri­um­chlo­ridlösung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zu­be­reitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nicht über 25°C lagern. Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen!

La­ge­rungs­be­din­gun­gen des rekonstituierten/ver­dünnten Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

Mitem^® 5 mg/10 mg/20 mg Durchstechflaschen

Packungen mit 1 Durchstechflasche (N1).
Klinikpackungen mit 5 Durchstechflaschen

Mitem^® 20 mg Instillations-Set
Packungen mit 1 Durchstechflasche, 1 Beutel a 20 ml mit 0,9 %iger Na­tri­um­chlo­ridlösung, 1 Tiemann-Katheter (N1)

Packungen mit 4 Durchstechflaschen, 4 Beuteln a 20 ml mit 0,9 %iger Na­tri­um­chlo­ridlösung, 4 Tiemann-Kathetern

Packungen mit 5 Durchstechflaschen, 5 Beuteln a 20 ml mit 0,9 %iger Na­tri­um­chlo­ridlösung, 5 Tiemann-Kathetern (N2)

und sonstige Hinweise für die Handhabung
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung von nicht verwendeten Zytos­tatika sollten beachtet werden.