Valganciclovir Mylan 450 mg Filmtabletten

Val­gan­ci­clo­vir Mylan ist zur Initial- und Erhaltungstherapie der Cytome­galievirus (CMV)-Retinitis bei erwachsenen Patienten mit erworbenem Immundefekt-Syn­drom (AIDS) angezeigt.

Val­gan­ci­clo­vir Mylan ist zur Prophylaxe ei­ner CMV‑Er­krankung bei CMV‑negativen Erwachsenen und Kindern (ab der Geburt und bis 18 Jahren) angezeigt, die ein Or­gan­trans­plan­tat von ei­nem CMV‑positiven Spender erhalten haben.

Vorsicht: Um eine Überdosierung zu vermeiden, müssen die Dosierungsempfehlungen strikt eingehalten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9).

Val­gan­ci­clo­vir Mylan wird nach oraler Anwendung rasch und umfassend zu Gan­ci­clo­vir metabolisiert. Oral an­ge­wendetes Val­gan­ci­clo­vir 900 mg zweimal täglich ent­spricht therapeutisch ei­ner intravenösen Gabe von Gan­ci­clo­vir 5 mg/kg zweimal täglich.

Dosierung

Be­handlung der Cytome­galievirus (CMV)-Retinitis
Erwachsene Patienten

Initialtherapie der CMV‑Retinitis:
Bei Patienten mit aktiver CMV‑Retinitis beträgt die empfohlene Do­sis 900 mg Val­gan­ci­clo­vir (zwei Val­gan­ci­clo­vir Mylan 450 mg Film­ta­blet­ten) zweimal täglich über 21 Tage, möglichst mit ei­ner Mahlzeit eingenommen. Eine länger dauernde Initialtherapie kann das Risiko myelotoxischer Wirkungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Erhaltungstherapie der CMV‑Retinitis:
Nach der Initialtherapie bzw. bei Patienten mit inaktiver CMV‑Retinitis beträgt die empfohlene Do­sis 900 mg Val­gan­ci­clo­vir (zwei Val­gan­ci­clo­vir Mylan 450 mg Film­ta­blet­ten) einmal täglich, möglichst mit ei­ner Mahlzeit eingenommen. Bei Verschlechterung der Retinitis kann die Initialtherapie wiederholt werden; es ist jedoch an die Möglichkeit ei­ner viralen Arzneimittelresistenz zu denken.

Die Dauer ei­ner Erhaltungstherapie sollte auf in­di­vi­du­el­ler Ba­sis ermittelt werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Val­gan­ci­clo­vir zur Be­handlung der CMV‑Retinitis wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht durch adäquate und gut kontrollierte klinische Studien untersucht.

Prophylaxe der CMV‑Er­krankung nach Or­gan­trans­plan­tation
Erwachsene Patienten
Bei Patienten nach ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation beträgt die empfohlene Do­sis 900 mg (zwei Val­gan­ci­clo­vir Mylan 450 mg Film­ta­blet­ten) einmal täglich. Die Be­handlung wird innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begonnen und bis 100 Tage nach der Transplantation fortgeführt. Die Prophylaxe kann bis 200 Tage nach der Transplantation fortgeführt werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Bei Patienten nach ei­ner anderen Or­gan­trans­plan­tation als ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation beträgt die empfohlene Do­sis 900 mg (zwei Val­gan­ci­clo­vir Mylan 450 mg Film­ta­blet­ten) einmal täglich. Die Be­handlung wird innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begonnen und bis 100 Tage nach der Transplantation fortgeführt.

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern (ab der Geburt) und Jugendlichen nach ei­ner Or­gan­trans­plan­tation, bei denen die Gefahr be­steht, eine CMV‑Er­krankung zu entwickeln, basiert die empfohlene, einmal täglich eingenommene Do­sis Val­gan­ci­clo­vir auf der Körperoberfläche (KOF) sowie auf der Krea­ti­nin­clearance (Clcr) nach Schwartz (ClcrS) und wird anhand der folgenden Formel berechnet:

Pädiatrische Do­sis (mg) = 7 x KOF x ClcrS (siehe Mosteller- und Schwartz-Krea­ti­nin­clearance-Formel unten).

Wenn die berechnete Schwartz-Krea­ti­nin­clearance den Wert von 150 ml/min/1,73 m² überschreitet, sollte ein Maximalwert von 150 ml/min/1,73 m² für die Berechnung verwendet werden:

wobei k = 0,45* für Patienten im Alter von < 2 Jahren, 0,55 für Jungen von 2 bis < 13 Jahren sowie Mädchen von 2 bis 16 Jahren und 0,7 für Jungen von 13 bis 16 Jahren. Für Patienten älter als 16 Jahre gilt die Erwachsenendosis.

Die zugrunde liegenden k‑Werte basieren auf der Jaffé-Methode zur Bestimmung des Serumkreatinins und bedürfen ei­ner Korrektur, wenn enzymatische Methoden verwendet werden.

*Eine Senkung der k‑Werte kann für die ent­sprechenden Untergruppen erforderlich sein (z. B. bei Kindern mit geringem Geburtsgewicht).

Bei Kindern und Jugendlichen nach ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation sollte mit der Gabe der empfohlenen einmal täglichen Do­sis (mg = 7 x KOF x ClcrS) innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begonnen und bis 200 Tage nach der Transplantation fortgeführt werden.

Bei Kindern und Jugendlichen nach ei­ner anderen Or­gan­trans­plan­tation als ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation sollte mit der Gabe der empfohlenen einmal täglichen Do­sis (mg = 7 x KOF x ClcrS) innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begonnen und bis 100 Tage nach der Transplantation fortgeführt werden.

Für die tatsächlich gegebene Do­sis sollten alle berechneten Dosen auf die nächsten 25 mg gerundet werden. Wenn die berechnete Do­sis 900 mg überschreitet, sollte eine Maximaldosis von 900 mg gegeben werden. Eine Lösung zum Einnehmen ist die bevorzugte Darreichungsform, da diese eine Dosierung nach der obigen Formel ermöglicht. Es können jedoch auch Val­gan­ci­clo­vir Mylan Film­ta­blet­ten gegeben werden, wenn die berechneten Dosen innerhalb von 10 % der verfügbaren Ta­blet­tendosis liegen und der Patient in der Lage ist, die Ta­blet­ten zu schlucken. Eine 450-mg-Ta­blet­te kann zum Beispiel eingenommen werden, wenn die berechnete Do­sis zwischen 405 mg und 495 mg liegt.

Es wird empfohlen, die Serumkreatininspiegel regelmäßig zu überwachen und die Veränderungen der Körpergröße und des Körpergewichts zu berücksichtigen, um gegebenenfalls die Do­sis während der Prophylaxe anzupassen.

Besondere Dosierungshinweise

Kinder und Jugendliche:
Die Dosierung der pädiatrischen Patienten nach solider Or­gan­trans­plan­tation (SOT) wird basierend auf der Nierenfunktion und der Körperoberfläche des Patienten individualisiert.

Ältere Patienten:
Die Sicherheit und Wirk­samkeit sind bei dieser Patientenpopulation nicht erwiesen. Es wurden keine Studien an Erwachsenen über 65 Jahren durchgeführt. Da die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt, sollte Val­gan­ci­clo­vir Mylan bei älteren Patienten unter besonderer Beachtung des Nierenstatus an­ge­wendet werden (siehe tabellarische Auflistung unten). (siehe Abschnitt 5.2)

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Der Serumkreatininspiegel oder die geschätzte Krea­ti­nin­clearance müssen sorgfältig überwacht werden. Die Do­sis ist in Abhängigkeit von der Krea­ti­nin­clearance ent­sprechend der folgenden Tabelle anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Krea­ti­nin­clearance (Crcr [ml/min]) kann ent­sprechend dem ge­mes­senen Serumkreatinin nach fol­gen­der Formel berechnet werden:

Für Frauen = 0,85 x Wert für Männer

Dialysepflichtige Patienten:
Für dialysepflichtige Patienten (Clcr < 10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Val­gan­ci­clo­vir bei diesen Patienten nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion:
Sicherheit und Wirk­samkeit von Val­gan­ci­clo­vir sind bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit schwerer Leukopenie, Neu­tro­pe­nie, Anämie, Throm­bo­zyto­pe­nie und Panzytopenie:
Vor Therapieeinleitung siehe Abschnitt 4.4.

Wenn es unter der Therapie mit Val­gan­ci­clo­vir zu ei­ner deutlichen Verschlechterung des Blutbildes kommt, ist eine Be­handlung mit hämatopoietischen Wachstumsfak­toren und/oder eine Therapieunterbrechung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Val­gan­ci­clo­vir Mylan wird oral an­ge­wendet und sollte möglichst mit ei­ner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Kindern und Jugendlichen, die die Val­gan­ci­clo­vir Mylan Ta­blet­ten nicht schlucken können, sollten andere erhältliche Formulierungen an­ge­wendet werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimit­tels
Die Ta­blet­ten dürfen nicht zerbrochen oder zerdrückt werden. Da Val­gan­ci­clo­vir beim Men­schen potenziell teratogen und karzinogen wirkt, ist beim Umgang mit zerbrochenen Ta­blet­ten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Direkter Kontakt von zerbrochenen oder zerdrückten Ta­blet­ten mit Haut oder Schleimhäuten ist zu vermeiden. Wenn es dennoch zu ei­nem solchen Kontakt kommt, ist die Berührungsstelle gründlich mit Was­ser und Sei­fe zu reinigen, die Augen sind mit ste­rilem Was­ser oder, wenn dies nicht zur Verfügung steht, mit Leitungswasser gründlich zu spülen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, Gan­ci­clo­vir oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Val­gan­ci­clo­vir darf während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

Kreuzhypersensitivität
Aufgrund der Ähnlichkeit der chemischen Struktur von Gan­ci­clo­vir und der von Aci­clo­vir und Penciclovir ist das Auftreten ei­ner Kreuzallergie zwischen diesen Sub­stan­zen möglich. Vorsicht ist daher geboten, wenn Val­gan­ci­clo­vir an Patienten mit bekannter Über­emp­find­lich­keit ge­gen Aci­clo­vir oder Penciclovir (oder deren Prodrugs Val­aci­clo­vir bzw. Fam­ci­clo­vir) verschrieben wird.

Mutagenität, Teratogenität, Karzinogenität, Fertilität und Verhütung
Vor Beginn der Be­handlung mit Val­gan­ci­clo­vir sind die Patienten hinsichtlich des po­ten­ziellen Risikos für den Fetus aufzuklären. In Tierstudien erwies sich Gan­ci­clo­vir als mutagen, teratogen und karzinogen und beeinträchtigte die Fertilität. Val­gan­ci­clo­vir ist daher beim Men­schen als potenziell teratogen und karzinogen anzusehen und verursacht möglicherweise angeborene Fehlbildungen und Krebserkrankungen (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf klinischen und nicht klinischen Studien gilt es ferner als wahrscheinlich, dass Val­gan­ci­clo­vir zu ei­ner vo­rü­ber­ge­hen­den oder dauerhaften Unterdrückung der Spermatogenese führt. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte geraten werden, während der Be­handlung und für mindestens 30 Tage danach eine wirksame Empfängnisverhütung zu praktizieren. Männer sollten unter der Be­handlung und noch mindestens 90 Tage danach Kondome zur Kon­tra­zep­ti­on benutzen, es sei denn, bei ihrer Partnerin ist die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.6, 4.8 und 5.3).

Val­gan­ci­clo­vir hat langfristig ein karzinogenes und reproduktionstoxisches Potenzial.

Myelosuppression
Unter Be­handlung mit Val­gan­ci­clo­vir (und Gan­ci­clo­vir) wurden schwere Leukopenien, Neu­tro­pe­nien, An­ämien, Throm­bo­zyto­pe­nien, Panzytopenien, Knochenmarkversagen und aplas­ti­sche An­ämien be­ob­ach­tet. Die Be­handlung sollte nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zel­len/μl oder die Thrombozytenzahl unter 25.000/μl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Wird die Prophylaxe länger als 100 Tage weitergeführt, sollte das mögliche Risiko zur Entwicklung ei­ner Leukopenie und Neu­tro­pe­nie in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1).

Bei der Anwendung von Val­gan­ci­clo­vir bei Patienten mit be­ste­hen­der Zytopenie oder ei­ner arzneimittelbedingten Zytopenie in der Anamnese sowie bei Patienten unter Strahlenbehandlung ist Vorsicht geboten.

Es wird empfohlen, während der Be­handlung das Differenzialblutbild und die Thrombozytenzahl regelmäßig zu überwachen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei Kindern und Jugendlichen kann eine verstärkte hämatologische Überwachung angezeigt sein, die mindestens bei jedem Besuch der Transplantationsklinik vorgenommen werden sollte. Wenn sich eine schwere Leukopenie, Neu­tro­pe­nie, An­ämie und/oder Throm­bo­zyto­pe­nie entwickelt, wird eine Be­handlung mit hämatopoietischen Wachstumsfak­toren und/oder eine Therapieunterbrechung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zu oral an­ge­wendetem Gan­ci­clo­vir
Die Bioverfügbarkeit von Gan­ci­clo­vir aus ei­ner Einzeldosis von 900 mg Val­gan­ci­clo­vir beträgt et­wa 60 %, verglichen mit et­wa 6 % nach oraler Anwendung von 1.000 mg Gan­ci­clo­vir (als Kapseln). Überdosierungen mit Gan­ci­clo­vir kön­nen lebensbedrohliche Nebenwirkungen hervorrufen. Deshalb ist bei Einleitung der Be­handlung und bei Umstellung von der Initial- auf die Erhaltungstherapie eine sorgfältige Einhaltung der Dosis­emp­fehl­ung­en angebracht; eine Umstellung von ei­ner oralen Be­handlung mit Gan­ci­clo­vir-Kapseln auf Val­gan­ci­clo­vir-Film­ta­blet­ten ist nicht im Verhältnis von 1:1 möglich. Patienten, die von Gan­ci­clo­vir-Kapseln umgestellt werden, sind auf das Risiko ei­ner Überdosierung hinzuweisen, wenn sie mehr als die vorgeschriebene Anzahl Val­gan­ci­clo­vir Mylan Ta­blet­ten einnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.9).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sind Dosis­an­pas­sun­gen auf Ba­sis der Krea­ti­nin­clearance erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Dialysepatienten sollte Val­gan­ci­clo­vir nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Bei Patienten unter Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin und Gan­ci­clo­vir wurden Krampfanfälle be­ob­ach­tet. Val­gan­ci­clo­vir darf nur dann gleichzeitig mit Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin an­ge­wendet werden, wenn der Nutzen für den Patienten die möglichen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Anwendung von Val­gan­ci­clo­vir zusammen mit (a) Di­da­no­sin, (b) Arzneimitteln, die bekanntermaßen myelosuppressiv sind (z. B. Zi­do­vu­din), oder (c) Stoffen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen zusätzlicher toxischer Wirkungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

In die kontrollierte klinische Studie mit Val­gan­ci­clo­vir zur Prophylaxe der CMV‑Er­krankung nach Or­gan­trans­plan­tation, die in Abschnitt 5.1 näher beschrieben wird, waren keine Patienten nach Lungen- oder Darmtransplantation eingeschlossen. Die Er­fahrungen in dieser Patientengruppe sind deshalb begrenzt.

Wechselwirkungen mit Val­gan­ci­clo­vir

In‑vivo wurden keine Arzneimittelinteraktionsstudien mit Val­gan­ci­clo­vir durchgeführt. Da Val­gan­ci­clo­vir rasch und umfassend zu Gan­ci­clo­vir metabolisiert wird, werden für Val­gan­ci­clo­vir die glei­chen Wechselwirkungen wie bei Gan­ci­clo­vir erwartet.

Wechselwirkungen mit Gan­ci­clo­vir

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Pro­be­ne­cid
Die gleichzeitige Anwendung von Pro­be­ne­cid und oralem Gan­ci­clo­vir führte zu ei­ner statistisch signifikant re­du­zierten renalen Clearance von Gan­ci­clo­vir (20 %) und somit zu ei­ner statistisch signifikant hö­he­ren Exposition (40 %). Diese Ver­än­de­run­gen ent­sprechen ei­nem Interaktionsmechanismus, bei dem die Sub­stan­zen um die renale tubuläre Se­kre­tion konkurrieren. Deshalb sollen Patienten, die Pro­be­ne­cid und Val­gan­ci­clo­vir einnehmen, engmaschig auf toxische Wirkungen von Gan­ci­clo­vir überwacht werden.

Di­da­no­sin
Die Plasmakon­zentrationen von Di­da­no­sin waren bei gleichzeitiger Anwendung von i. v. Gan­ci­clo­vir durchgängig erhöht. Bei in­tra­ve­nösen Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Di­da­no­sin um 38 % bis 67 % be­ob­ach­tet, wodurch eine pharmakokinetische Interaktion während der gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel bestätigt wurde. Signifikante Auswirkungen auf die Gan­ci­clo­vir-Kon­zen­tra­tion traten nicht auf. Die Patienten sind engmaschig auf toxische Wirkungen von Di­da­no­sin zu überwachen, z. B. Pan­krea­ti­tis (siehe Abschnitt 4.4).

Andere anti­retro­vi­ral wirksame Sub­stan­zen
Cytochrom‑P450-Isoenzyme spielen bei der Gan­ci­clo­vir Pharmakokinetik keine Rolle. Folglich wird eine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Pro­te­ase-In­hi­bi­toren und nichtnukleosidischen Reversetranskriptase-In­hi­bi­toren nicht erwartet.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Imi­pe­nem-Ci­la­sta­tin
Bei gleichzeitiger Einnahme von Gan­ci­clo­vir und Imi­pe­nem-Ci­la­sta­tin wurden Krampfanfälle be­ob­ach­tet, und eine pharmakodynamische Interaktion zwischen diesen beiden Wirk­stof­fen kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Arzneimittel dürfen nur dann gleichzeitig gegeben werden, wenn der po­ten­zielle Nutzen für den Patienten ge­genüber den möglichen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

Zi­do­vu­din
Sowohl Zi­do­vu­din als auch Gan­ci­clo­vir haben das Potenzial, eine Neu­tro­pe­nie und An­ämie zu verursachen. Eine pharmakodynamische Interaktion kann bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung dieser Wirkstoffe auftreten. Einige Patienten könnten die gleichzeitige Anwendung mit der vollständigen Dosierung nicht vertragen (siehe Abschnitt 4.4).

Mögliche Arzneimittelwechselwirkungen
Die Toxizität kann erhöht sein, wenn Gan­ci­clo­vir/Val­gan­ci­clo­vir gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln an­ge­wendet wird, die myelosuppressiv sind oder eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung verursachen kön­nen. Dies schließt Nukleosidanaloga (z. B. Zi­do­vu­din, Di­da­no­sin, Sta­vu­din) und Nukleotidanaloga (z. B. Tenofovir, Adefovir), Immunsuppressiva (z. B. Cyclosporin, Ta­cro­li­mus, My­co­phe­no­lat­mo­fe­til), antineoplastische Wirkstoffe (z. B. Do­xo­ru­bi­cin, Vin­blastin, Vin­cristin, Hy­dro­xyharn­stoff) und Anti-Infektiva (Tri­me­tho­prim/Sul­fon­amide, Dap­son, Am­pho­te­ri­cin B, Flu­cy­to­sin, Pentamidin) ein.

Daher sollten diese Arzneimittel nur für eine gleichzeitige Anwendung mit Val­gan­ci­clo­vir in Betracht gezogen werden, wenn der po­ten­zielle Nutzen für den Patienten ge­genüber den möglichen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

Verhütung bei Männern und Frauen
Aufgrund der möglichen reproduktionstoxischen und teratogenen Wirkungen müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter darauf hingewiesen werden, während und für mindestens 30 Tage nach der Be­handlung wirksame Empfängnisverhütungsmaßnahmen zu treffen. Männliche Patienten müssen darauf hingewiesen werden, während der Be­handlung mit Val­gan­ci­clo­vir und für mindestens 90 Tage danach Kondome zur Kon­tra­zep­ti­on zu benutzen, es sei denn, bei ihrer Partnerin ist die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Schwangerschaft
Die Sicherheit ei­ner Anwendung von Val­gan­ci­clo­vir bei schwangeren Frauen ist nicht erwiesen. Gan­ci­clo­vir, der aktive Metabolit von Val­gan­ci­clo­vir, passiert die menschliche Plazenta. Aufgrund sei­nes pharmakologischen Wirkungsmechanismus und der in tierexperimentellen Studien mit Gan­ci­clo­vir be­ob­ach­teten Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3) be­steht grundsätzlich das Risiko teratogener Wirkungen beim Men­schen.

Val­gan­ci­clo­vir darf während der Schwangerschaft nur dann an­ge­wendet werden, wenn der therapeutische Nutzen für die Mutter das po­ten­zielle teratogene Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Gan­ci­clo­vir beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. Die Möglichkeit, dass Gan­ci­clo­vir in die Muttermilch übergeht und bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auslöst, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Tierexperimentelle Studien ergaben, dass Gan­ci­clo­vir in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden wird. Deshalb muss das Stillen während der Be­handlung mit Val­gan­ci­clo­vir unterbrochen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Fertilität
Eine klinische Studie mit ei­ner geringen Anzahl an Nie­ren­trans­plan­tationspatienten, die über einen Zeitraum von bis zu 200 Tagen Val­gan­ci­clo­vir zur CMV-Prophylaxe erhielten, zeigte Auswirkungen von Val­gan­ci­clo­vir auf die Spermatogenese, einschließlich verringerter Spermiendichte und Spermienmotilität, ge­mes­sen nach Be­handlungsende. Diese Wirkung scheint reversibel zu sein. Etwa 6 Monate nach Beendigung der Be­handlung mit Val­gan­ci­clo­vir, stiegen die mittlere Spermiendichte und die Spermienmotilität wieder auf Werte an, die mit denen, die in der unbehandelten Kontrollgruppe be­ob­ach­tet wurden, vergleichbar waren.

In tierexperimentellen Studien beeinträchtigte Gan­ci­clo­vir in als klinisch relevant erachteten Dosierungen die Fertilität von männlichen und weib­li­chen Mäusen und hemmte die Spermatogenese und induzierte Hode­natrophie bei Mäusen, Ratten und Hunden.

Basierend auf klinischen und nicht klinischen Studien, gilt es als wahrscheinlich, dass Gan­ci­clo­vir (und Val­gan­ci­clo­vir) beim Men­schen zu ei­ner vo­rü­ber­ge­hen­den oder dauerhaften Hemmung der Spermatogenese führt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Bei Anwendung von Val­gan­ci­clo­vir und/oder Gan­ci­clo­vir wurden Nebenwirkungen wie zum Beispiel Krampfanfälle, Schwindel und Ver­wirrt­heits­zu­stän­de berichtet. Solche Wirkungen kön­nen Aufgaben, die Aufmerksamkeit erfordern, beeinträchtigen, darunter auch die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Val­gan­ci­clo­vir ist ein Prodrug von Gan­ci­clo­vir, das nach oraler Anwendung rasch und umfassend zu Gan­ci­clo­vir metabolisiert wird. Die für Gan­ci­clo­vir bekannten Nebenwirkungen können daher auch bei der Anwendung von Val­gan­ci­clo­vir erwartet werden. Alle Nebenwirkungen, die bei Val­gan­ci­clo­vir in klinischen Studien be­ob­ach­tet wurden, sind zuvor schon mit Gan­ci­clo­vir be­ob­ach­tet worden. Deshalb sind Nebenwirkungen, welche bei Anwendung von i. v. oder oralem Gan­ci­clo­vir (letztere Darreichungsform nicht mehr erhältlich) oder von Val­gan­ci­clo­vir berichtet wurden, in der untenstehenden Tabelle der Nebenwirkungen enthalten.

Die schwerwiegendsten und häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Val­gan­ci­clo­vir/Gan­ci­clo­vir behandelt werden, sind hämatologische Reaktionen, die Neu­tro­pe­nie, Anämie und Throm­bo­zyto­pe­nie einschließen (siehe Abschnitt 4.4).

Die in der Tabelle aufgeführten Häufigkeiten der Nebenwirkungen stammen von ei­ner gepoolten Population von Patienten (n = 1.704), die eine Erhaltungstherapie mit Gan­ci­clo­vir oder Val­gan­ci­clo­vir erhalten haben. Eine Ausnahme wird bei ana­phy­laktischer Reaktion, Agra­nu­lo­zy­to­se und Granulozytopenie gemacht, deren Häufigkeiten sich aus den Er­fahrungen nach Markteinführung ableiten. Die Nebenwirkungen sind gemäß den MedDRA‑Sys­tem­or­gan­klas­sen aufgeführt.
Die Häufigkeitskategorien sind gemäß MedDRA‑Konvention wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000).

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Gan­ci­clo­vir/Val­gan­ci­clo­vir ist bei HIV‑ und Transplantat-Populationen konsistent mit Ausnahme von Netzhautablösung, welche nur bei Patienten mit CMV‑Retinitis berichtet wurde. Jedoch be­stehen bei bestimmten Nebenwirkungen einige Unterschiede hinsichtlich der Häufigkeiten. Val­gan­ci­clo­vir ist im Vergleich zu intravenösem Gan­ci­clo­vir mit ei­nem höheren Risiko für Diarrhö assoziiert. Pyrexie, Can­di­da-Infektionen, De­pression, schwerwiegende Neu­tro­pe­nie (ANC < 500/µl) und Hautreaktionen treten häufiger bei Patienten mit HIV auf. Renale und hepatische Funktionsstörungen werden häufiger bei Transplantatempfängern berichtet.

b. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neu­tro­pe­nie
Das Risiko für das Auftreten ei­ner Neu­tro­pe­nie ist auf Ba­sis der Neutrophilenzahl vor der Be­handlung nicht vorhersagbar. Eine Neu­tro­pe­nie tritt nor­mal­erweise während der ersten oder zweiten Woche der Initialtherapie auf. Die Neutrophilenzahl nor­ma­li­siert sich nor­mal­erweise innerhalb von 2 bis 5 Tagen nach Absetzen des Arzneimit­tels oder ei­ner Do­sisreduktion (siehe Abschnitt 4.4).

Throm­bo­zyto­pe­nie
Bei Patienten mit nied­rigen Thrombozytenzahlen zu Beginn der Be­handlung (< 100.000/µl) be­steht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie. Bei Patienten mit ei­ner iatrogenen Immunsuppression, verursacht durch eine Be­handlung mit Immunsuppressiva, be­steht ein größeres Risiko für die Entwicklung ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie als bei Patienten mit AIDS (siehe Abschnitt 4.4). Eine schwere Throm­bo­zyto­pe­nie kann mit potenziell le­bens­be­droh­li­ch­en Blutungen einhergehen.

Einfluss der Be­hand­lungs­dauer oder des Anwendungsgebietes hinsichtlich Nebenwirkungen
Eine schwere Neu­tro­pe­nie (ANC < 500/µl) wird häufiger bei CMV‑Retinitis Patienten (14 %), die mit Val­gan­ci­clo­vir, intravenösem oder oralem Gan­ci­clo­vir behandelt werden, be­ob­ach­tet als bei Transplantatempfängern, die Val­gan­ci­clo­vir oder orales Gan­ci­clo­vir erhalten. Die Häufigkeit für das Auftreten ei­ner schweren Neu­tro­pe­nie betrug bei Patienten, welche Val­gan­ci­clo­vir oder orales Gan­ci­clo­vir bis Tag 100 nach Transplantation erhielten, 5 % bzw. 3 %. Bei Patienten, die Val­gan­ci­clo­vir bis Tag 200 nach Transplantation erhielten, betrug die Inzidenz ei­ner schweren Neu­tro­pe­nie hinge­gen 10 %.
Ein größerer Anstieg der Serumkreatininspiegel wurde bei Transplantatempfängern, die bis Tag 100 oder Tag 200 nach Transplantation mit Val­gan­ci­clo­vir und oralem Gan­ci­clo­vir behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten mit CMV‑Retinitis be­ob­ach­tet. Jedoch ist eine Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit solidem Or­gan­trans­plan­tat eine häufige Erscheinung.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Val­gan­ci­clo­vir änderte sich nicht mit der Verlängerung der Prophylaxe auf bis zu 200 Tage bei Hochrisikopatienten mit ei­nem Nie­ren­trans­plan­tat. Die Inzidenz für das Auftreten ei­ner Leukopenie war im 200‑Tage-Arm leicht erhöht, während die Inzidenz für das Auftreten ei­ner Neu­tro­pe­nie, Anämie und Throm­bo­zyto­pe­nie in beiden Armen ähnlich war.

c. Kinder und Jugendliche

Val­gan­ci­clo­vir wurde bei 179 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3 Wochen bis 16 Jahren) nach ei­ner Or­gan­trans­plan­tation, bei denen die Gefahr bestand, eine CMV‑Er­krankung zu entwickeln, und bei 133 Neugeborenen (im Alter von 2 bis 31 Tagen) mit symptomatischer kongenitaler CMV‑Er­krankung untersucht. Die Dauer der Gan­ci­clo­vir-Exposition betrug 2 bis 200 Tage.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in pädiatrischen klinischen Studien waren Durchfall, Übelkeit, Neu­tro­pe­nie, Leukopenie und Anämie.

Das Gesamtsicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen nach Or­gan­trans­plan­tation war mit demjenigen bei Erwachsenen vergleichbar. Neu­tro­pe­nie wurde in den beiden durchgeführten Studien bei pädiatrischen Patienten nach Or­gan­trans­plan­tation mit ei­ner leicht höheren Inzidenz als bei Erwachsenen berichtet, jedoch gab es bei Kindern und Jugendlichen keine Korrelation zwischen Neu­tro­pe­nie und Infektionen. Ein höheres Risiko für Zytopenie bei Neugeborenen und Säuglingen erfordert eine sorgfältige Überwachung der Blutwerte in diesen Altersgruppen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Kindern und Jugendlichen nach Nie­ren­trans­plan­tation war die Verlängerung der Val­gan­ci­clo­vir-Exposition bis zu 200 Tagen nicht mit ei­nem allgemeinen Anstieg der Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden. Die Inzidenz ei­ner schweren Neu­tro­pe­nie (ANC < 500/μl) war bei pädiatrischen Patienten nach Nie­ren­trans­plan­tation, die bis Tag 200 behandelt wurden, höher als bei Kindern und Jugendlichen, die bis Tag 100 behandelt wurden, und ebenfalls höher im Vergleich zu erwachsenen Patienten nach Nie­ren­trans­plan­tation, die bis Tag 100 oder Tag 200 behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen nur begrenzte Daten zur Be­handlung von Neugeborenen und Säuglingen mit symptomatischer kongenitaler CMV‑Infektion mit Val­gan­ci­clo­vir vor, jedoch scheint die Sicherheit mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Val­gan­ci­clo­vir/Gan­ci­clo­vir konsistent zu sein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D‑53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Er­fahrungen mit Überdosierungen von Val­gan­ci­clo­vir und in­tra­ve­nösem Gan­ci­clo­vir
Es ist zu erwarten, dass eine Überdosierung von Val­gan­ci­clo­vir möglicherweise zu ei­ner stärkeren Nierentoxizität führen kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Aus klinischen Studien und während der Postmarketing-Er­fahrung sind Berichte von Überdosierungen mit i. v. Gan­ci­clo­vir, einige davon mit töd­li­chem Ausgang, eingegangen. In einigen dieser Fälle wurden keine unerwünschten Er­eignisse angegeben. Bei den meisten Patienten traten ei­nes oder mehrere der folgenden unerwünschten Er­eignisse auf:

• Hämatotoxizität: Myelosuppression einschließlich Panzytopenie, Kno­chen­mark­in­suffizienz, Leukopenie, Neu­tro­pe­nie, Granulozytopenie.

• Hepatotoxizität: He­pa­ti­tis, Le­berfunktionsstörung.

• Nierentoxizität: Verschlechterung ei­ner Hämaturie bei ei­nem Patienten mit bereits be­ste­hen­der Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen, Krea­tininanstieg.

• Gastroin­tes­ti­nale Toxizität: Bauchschmerzen, Diarrhö, Erbrechen.

• Neurotoxizität: ge­ne­ra­li­sier­ter Tremor, Krampfanfall.

Gegenmaßnahmen
Hämodialyse und Flüs­sig­keitszufuhr kön­nen zur Senkung der Blutplasmaspiegel bei Patienten nach ei­ner Überdosis Val­gan­ci­clo­vir sinnvoll sein (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antivirale Sub­stan­zen zur systemischen Anwendung, Nukleoside und Nukleotide außer Reverse-Transkriptase-In­hi­bi­toren,
ATC‑Code: J05A B14

Wirkmechanismus

Val­gan­ci­clo­vir ist ein L‑Va­linester (Prodrug) von Gan­ci­clo­vir. Nach oraler Anwendung wird Val­gan­ci­clo­vir rasch und umfassend von den in­tes­ti­nalen und hepatischen Es­te­ra­sen zu Gan­ci­clo­vir metabolisiert. Gan­ci­clo­vir ist ein syn­the­ti­sches Analogon von 2'‑Desoxyguanosin und hemmt sowohl in‑vitro als auch in‑vivo die Replikation von Herpesviren. Zu den empfindlichen Vi­ren beim Men­schen gehören das hu­mane Cytome­galievirus (HCMV), die Herpes-sim­plex-Vi­ren 1 und 2 (HSV‑1 und HSV‑2), die hu­manen Herpesviren 6, 7 und 8 (HHV‑6, HHV‑7, HHV‑8), das Epstein-Barr-Vi­rus (EBV), das Va­ri­cel­la-Zos­ter-Vi­rus (VZV) und das He­pa­ti­tis‑B-Vi­rus (HBV).

In CMV‑infizierten Zel­len wird Gan­ci­clo­vir zuerst von der viruseigenen Pro­te­inkinase pUL97 zu Gan­ci­clo­virmonophos­phat phos­phoryliert. Eine wei­te­re Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre Kinasen zu Gan­ci­clo­virtriphos­phat, das dann im Zellinnern nur langsam abgebaut wird. Die Halbwertszeit von Gan­ci­clo­virtriphos­phat in HSV- und HCMV‑infizierten Zel­len beträgt nach Entzug des extrazellulären Gan­ci­clo­virs 18 bzw. 6 bis 24 Stunden. Da die Phosphorylierung größtenteils von der viralen Kinase abhängt, erfolgt die Phosphorylierung von Gan­ci­clo­vir vorzugsweise in virusinfizierten Zel­len.

Die virostatische Aktivität von Gan­ci­clo­vir basiert auf der Hemmung der viralen DNA‑Synthese durch: (a) kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosintriphos­phat in die DNA durch die virale DNA‑Poly­merase und (b) Einbau von Gan­ci­clo­virtriphos­phat in die virale DNA mit nachfolgendem Abbruch der viralen DNA‑Elongation oder starker Einschränkung der wei­te­ren viralen DNA‑Elongation.

Antivirale Aktivität

Die antivirale Aktivität in‑vitro, ge­mes­sen als IC₅₀ von Gan­ci­clo­vir ge­genüber CMV, liegt im Bereich von 0,08 μM (0,02 μg/ml) bis 14 μM (3,5 μg/ml).

Die klinische antivirale Wirkung von Val­gan­ci­clo­vir wurde bei der Be­handlung von AIDS‑Patienten mit neu diagnostizierter CMV‑Retinitis nachgewiesen. Die CMV‑Ausscheidung im Urin nahm ab von 46 % (32/69) der Patienten bei Studienbeginn auf 7 % (4/55) der Patienten nach vierwöchiger Be­handlung mit Val­gan­ci­clo­vir.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Erwachsene Patienten

Be­handlung der CMV‑Retinitis:
In ei­ner Studie wurden Patienten mit neu diagnostizierter CMV‑Retinitis randomisiert ei­ner Initialtherapie mit entweder Val­gan­ci­clo­vir 900 mg zweimal täglich oder i. v. Gan­ci­clo­vir 5 mg/kg zweimal täglich zugewiesen. Der An­teil der Patienten mit photographisch erfasstem Fortschreiten der CMV‑Retinitis in der vierten Woche war in beiden Be­handlungsgruppen vergleichbar, und zwar lag der An­teil an Patienten mit fortschreitender Er­krankung bei 7/70 bzw. 7/71 in den Be­handlungsarmen mit i. v. Gan­ci­clo­vir bzw. Val­gan­ci­clo­vir.

Nach der Initialtherapie erhielten alle Patienten in dieser Studie eine Erhaltungstherapie mit Val­gan­ci­clo­vir in ei­ner Dosierung von 900 mg einmal täglich. Die mittlere (mediane) Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung bis zur Progression der CMV‑Retinitis betrug in der Grup­pe, die die Initial- und Erhaltungstherapie mit Val­gan­ci­clo­vir erhielt, 226 (160) Tage und in der Grup­pe, die eine Initialtherapie mit intravenösem Gan­ci­clo­vir und eine Erhaltungstherapie mit Val­gan­ci­clo­vir erhielt, 219 (125) Tage.

Prophylaxe ei­ner CMV‑Er­krankung nach ei­ner Transplantation:
Bei Patienten mit hohem CMV‑Er­krankungsrisiko (D+/R-) nach Herz-, Le­ber- oder Nie­ren­trans­plan­tation wurde eine dop­pel­blinde, double-dummy kontrollierte Vergleichsstudie durchgeführt, bei der die Patienten entweder Val­gan­ci­clo­vir (900 mg einmal täglich) oder Gan­ci­clo­vir oral (1.000 mg dreimal täglich) erhielten, beginnend innerhalb von 10 Tagen und bis zum Tag 100 nach der Transplantation. Patienten nach Lungen- oder Darmtransplantation waren nicht in die Studie eingeschlossen. Die Inzidenz der CMV‑Er­krankung (CMV‑Syn­drom plus invasive CMV‑Er­krankung) betrug während der ersten 6 Monate nach Transplantation 12,1 % im Studienarm, der Val­gan­ci­clo­vir erhielt (n = 239), verglichen mit 15,2 % im Studienarm, der Gan­ci­clo­vir oral erhielt (n = 125). Die überwiegende Mehrzahl der Fälle trat nach Beendigung der Prophylaxe auf (d. h. nach Tag 100), wobei die Fälle im Arm mit Val­gan­ci­clo­vir durchschnittlich später auftraten als diejenigen im Studienarm mit oralem Gan­ci­clo­vir. Die Inzidenz aku­ter Abstoßungsreaktionen in den ersten 6 Monaten betrug 29,7 % bei Patienten, die randomisiert Val­gan­ci­clo­vir erhielten, ge­genüber 36,0 % bei Patienten, die Gan­ci­clo­vir oral erhielten. Die Inzidenz ei­nes Transplantatverlustes war mit 0,8 % in beiden Studienarmen gleich.

Eine dop­pel­blinde, placebokontrollierte Studie wurde an 326 Nie­ren­trans­plan­tationspatienten mit hohem CMV‑Er­krankungsrisiko (D+/R-) durchgeführt, um die Wirk­samkeit und Sicherheit ei­ner von 100 auf 200 Tage nach der Transplantation verlängerten CMV‑Prophylaxe mit Val­gan­ci­clo­vir zu bewerten. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten Val­gan­ci­clo­vir Ta­blet­ten (900 mg einmal täglich) beginnend innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation, entweder bis zum Tag 200 nach der Transplantation oder bis zum Tag 100 nach der Transplantation, gefolgt von ei­ner Placebogabe für wei­te­re 100 Tage.

Der An­teil der Patienten, die eine CMV‑Er­krankung während der ersten 12 Monate nach der Transplantation entwickelten, wird in nachstehender Tabelle gezeigt.

Prozentualer An­teil der Nie­ren­trans­plan­tationspatienten mit ei­ner CMV‑Er­krankung¹, 12 Monate ITT‑Population^A

¹ CMV‑Er­krankung ist definiert entweder als CMV‑Syn­drom oder Ge­we­be-invasive CMV.
² Bestätigte CMV ist ein klinisch bestätigter Fall ei­ner CMV‑Er­krankung. Eine CMV‑Er­krankung wurde angenommen, wenn es in Woche 52 keine Bewertung und keine Bestätigung ei­ner CMV‑Er­krankung vor diesem Zeitpunkt gab.

^A Die Ergebnisse nach 24 Monaten stehen in Einklang mit den Ergebnissen nach 12 Monaten: Die bestätigten oder angenommenen CMV‑Er­krankungen betrugen 48,5 % im Studienarm über die Be­handlung von 100 Tagen und 34,2 % im Studienarm über die Be­handlung von 200 Tagen. Die Differenz zwischen beiden Be­handlungsarmen betrug 14,3 % [3,2 %; 25,3 %].

Es haben signifikant weni­ger Hochrisikopatienten nach ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation eine CMV‑Er­krankung entwickelt, nachdem sie Val­gan­ci­clo­vir zur CMV‑Prophylaxe für 200 Tage nach der Transplantation erhalten haben, im Vergleich zu Patienten, die Val­gan­ci­clo­vir zur CMV‑Prophylaxe für 100 Tage nach der Transplantation erhalten haben.

Die Überlebensrate des Transplantats sowie das Auftreten ei­ner durch Biopsie nachgewiesenen aku­ten Abstoßungsreaktion waren in beiden Be­handlungsarmen vergleichbar. Die Überlebensrate des Transplantats betrug 12 Monate nach der Transplantation 98,2 % (160/163) bei dem 100‑Tage-Dosierungsschema und 98,1 % (152/155) bei dem 200‑Tage-Dosierungsschema. Nach bis zu 24 Monaten nach der Transplantation sind 4 wei­te­re Fälle von Transplantatverlust aufgetreten, die alle in der Be­handlungsgruppe mit ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 100 Tagen aufgetreten sind. Die Inzidenz, der durch Biopsie nachgewiesenen aku­ten Abstoßungsreaktion, betrug 12 Monate nach der Transplantation 17,2 % (28/163) bei dem 100‑Tage-Dosierungsschema und 11,0 % (17/155) bei dem 200‑Tage-Dosierungsschema. Nach bis zu 24 Monaten nach der Transplantation wurde von ei­nem wei­te­ren Fall in der Be­handlungsgruppe mit ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 200 Tagen berichtet.

Vi­rusresistenz

Nach chronischer Anwendung von Val­gan­ci­clo­vir können ge­gen Gan­ci­clo­vir resistente Vi­ren auftreten, indem es zu ei­ner Selektion von Mutationen im Gen der viralen Kinase (UL97), das für die Mo­nophos­phorylierung von Gan­ci­clo­vir verantwortlich ist, und/oder im viralen Gen der Poly­merase (UL54) kommt. Bei klinischen Isolaten sind unter den mit Gan­ci­clo­vir-Resistenz assoziierten Substitutionen am häufigsten die sieben kanonischen UL97 Substitutionen M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W berichtetet worden. Vi­ren, die Mutationen im UL97‑Gen enthalten, sind nur ge­gen Gan­ci­clo­vir resistent, während Vi­ren mit Mutationen im UL54‑Gen resistent ge­gen Gan­ci­clo­vir sind, jedoch eine Kreuzresistenz auch ge­gen andere Virostatika, die ebenfalls an der viralen Poly­merase angreifen, aufweisen können.

Be­handlung der CMV-Retinitis:
Die genotypische Analyse von CMV‑Isolaten in polymorphkernigen Leukozyten (PMNL) von 148 Patienten mit CMV‑Retinitis, die an ei­ner klinischen Studie teilnahmen, zeigte, dass nach 3, 6, 12 bzw. 18 Monaten Be­handlung mit Val­gan­ci­clo­vir 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % bzw. 15,3 % der Isolate UL97‑Mutationen enthalten.

Prophylaxe ei­ner CMV‑Er­krankung nach Transplantation:

Aktive Vergleichsstudie

Die Vi­rusresistenz wurde durch genotypische Analyse von CMV in Proben polymorphkerni­ger Leukozyten untersucht, die am Tag 100 (d. h. am Ende der Prophylaxe mit der Studienmedikation) und, bei Verdacht auf eine CMV‑Er­krankung, bis zu 6 Monate nach Transplantation genommen wurden. Von 245 Patienten, die für die Be­handlung mit Val­gan­ci­clo­vir randomisiert waren, standen 198 Tag-100‑Proben für die Untersuchung zur Verfügung. Es wurden keine Resistenzmutationen bezüglich Gan­ci­clo­vir be­ob­ach­tet. Demge­genüber wurden in den 103 Proben der Patienten aus dem Vergleichsarm, die Gan­ci­clo­vir oral erhielten, 2 Gan­ci­clo­vir-Resistenzmutationen (1,9 %) festgestellt.

Von den 245 Patienten, die für Val­gan­ci­clo­vir randomisiert waren, wurden Proben von 50 Patienten mit Verdacht auf CMV‑Er­krankung untersucht, wobei wiederum keine Resistenzmutationen gefunden wurden. Von den 127 Patienten, die dem Gan­ci­clo­vir-Vergleichsarm zugeteilt waren, wurden Proben von 29 Patienten mit Verdacht auf CMV‑Er­krankung untersucht, wobei zwei Resistenzmutationen festgestellt wurden, ent­sprechend ei­ner Inzidenz von 6,9 %.

Studie zur Verlängerung der Prophylaxe von 100 auf 200 Tage nach Transplantation

Genotypische Analysen wurden beim UL54 und UL97 Gen durchgeführt in ex­tra­hiertem Vi­rus von je 72 Patienten. Die Patienten haben den Resistenzanalysekriterien ent­sprochen: Patienten mit positiver Vi­ruslast (> 600 Kopien/ml) am Ende der Be­handlung zur Prophylaxe und/oder Patienten, die eine bestätigte CMV‑Er­krankung nach bis zu 12 Monaten (52 Wochen) nach der Transplantation entwickelt haben. Drei Patienten in jeder Be­handlungsgruppe hatten eine bestätigte Gan­ci­clo­vir-Resistenzmutation.

Kinder und Jugendliche

Be­handlung der CMV‑Retinitis:
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Val­gan­ci­clo­vir eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien zur Be­handlung ei­ner CMV‑Infektion bei immun­geschwächten Patienten in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Prophylaxe ei­ner CMV‑Er­krankung nach Transplantation
In ei­ner Phase‑II-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Sicherheit bei pädiatrischen Empfängern ei­nes Or­gan­trans­plan­tats (im Alter von 4 Monaten bis 16 Jahren, n = 63) wurde Val­gan­ci­clo­vir einmal täglich bis zu 100 Tage an­ge­wendet. Die Dosierung erfolgte mit dem pädiatrischen Algorithmus (siehe Abschnitt 4.2), der bei Kindern zu ei­ner vergleichbaren Exposition wie bei Erwachsenen führte (siehe Abschnitt 5.2). Die Beobachtung der Patienten nach der Be­handlung erstreckte sich auf 12 Wochen. Der CMV D/R‑Ausgangsse­rostatus war: D+/R- bei 40 %, D+/R+ bei 38 %, D‑/R+ bei 19 % und D‑/R- bei 3 % der Patienten. Das CM‑Vi­rus wurde bei 7 Patienten nachgewiesen. Die be­ob­ach­teten Nebenwirkungen des Arzneimit­tels waren ähnlich denen bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Phase‑IV-Studie zur Untersuchung der Verträglichkeit bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 16 Jahren) nach Nie­ren­trans­plan­tation (n = 57), die Val­gan­ci­clo­vir einmal täglich bis zu 200 Tage nach dem pädiatrischen Dosierungsalgorithmus erhielten (siehe Abschnitt 4.2), zeigte eine nied­rige Inzidenz von CMV. Die Nachbeobachtung der Patienten nach der Be­handlung betrug 24 Wochen. Der CMV D/R‑Ausgangsse­rostatus war: D+/R+ bei 45 %, D+/R- bei 39 %, D‑/R+ bei 7 %, D‑/R- bei 7 % und ND/R+ bei 2 % der Patienten. Bei 3 Patienten wurde eine CMV‑Virämie be­ob­ach­tet. Bei ei­nem Patienten wurde ein CMV‑Syn­drom vermutet, jedoch nicht durch eine CMV‑PCR im Zentrallabor bestätigt. Die be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren der Art nach ähnlich denjenigen bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Daten stützen die Extrapolation der Wirk­samkeitsdaten bei Erwachsenen auf Kinder und erlauben Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche.

Eine Phase‑I-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Sicherheit bei Patienten (im Alter von 3 Wochen bis 125 Tagen) nach ei­ner Herztransplantation (n = 14), die an zwei auf­ein­an­der­fol­gen­den Tagen je­weils eine Einzeldosis Val­gan­ci­clo­vir nach dem pädiatrischen Dosierungsalgorithmus erhielten (siehe Abschnitt 4.2), zeigte eine Verfügbarkeit, die derjenigen bei Erwachsenen vergleichbar war (siehe Abschnitt 5.2). Die Patienten wurden 7 Tage nach der Be­handlung nachbe­ob­ach­tet. Das Sicherheitsprofil war konsistent mit demjenigen aus anderen Studien bei Kindern und Erwachsenen, obwohl die Patientenzahl und die Val­gan­ci­clo­vir-Exposition in dieser Studie begrenzt waren.

Kongenitale CMV
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Gan­ci­clo­vir und/oder Val­gan­ci­clo­vir wurde bei Neugeborenen und Säuglingen mit symptomatischer, kongenitaler CMV‑Er­krankung in zwei Studien untersucht.

In der ersten Studie wurden die Pharmakokinetik und Sicherheit ei­ner Einzeldosis Val­gan­ci­clo­vir (Do­sisbereich 14-16-20 mg/kg/Do­sis) bei 24 Neugeborenen (im Alter von 8 bis 34 Tagen) untersucht, die unter ei­ner symptomatischen, kongenitalen CMV‑Er­krankung litten (siehe Abschnitt 5.2). Die Neugeborenen erhielten eine antivirale Therapie für 6 Wochen, wobei 19 der 24 Patienten bis zu 4 Wochen mit oral an­ge­wendetem Val­gan­ci­clo­vir und anschließend 2 Wochen mit i. v. verabreichtem Gan­ci­clo­vir behandelt wurden. Die ver­blei­ben­den 5 Patienten erhielten während der Studie die meiste Zeit i. v. verabreichtes Gan­ci­clo­vir. In der zweiten Studie wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit ei­ner Val­gan­ci­clo­vir-Be­handlung über 6 Wochen im Vergleich zu ei­ner Be­handlung über 6 Monate bei 109 Säuglingen (im Alter von 2 bis 30 Tagen) mit symptomatischer, kongenitaler CMV‑Er­krankung untersucht. Alle Säuglinge erhielten Val­gan­ci­clo­vir oral in ei­ner Do­sis von 16 mg/kg zweimal täglich über 6 Wochen. Nach 6 Wochen wurden die Säuglinge randomisiert (1:1) ei­ner Be­handlung entweder mit Val­gan­ci­clo­vir in der glei­chen Do­sis oder mit ei­nem ent­sprechenden Placebo zugeteilt und die Be­handlung über 6 Monate fortgeführt.

Diese Therapie wird derzeit nicht für Val­gan­ci­clo­vir empfohlen. Sowohl das Design der Studien als auch die erhaltenen Ergebnisse sind zu eingeschränkt, um ange­mes­sene Schlussfolgerungen zur Wirk­samkeit und Sicherheit von Val­gan­ci­clo­vir zu ziehen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Val­gan­ci­clo­vir wurden bei HIV- und CMV‑se­ropositiven Patienten, bei Patienten mit AIDS und CMV‑Retinitis sowie bei Patienten nach ei­ner Or­gan­trans­plan­tation untersucht.

Resorption
Val­gan­ci­clo­vir ist ein Prodrug von Gan­ci­clo­vir. Es wird aus dem Magen-Darm-Trakt gut resorbiert und in der Darmwand und Le­ber rasch und umfassend zu Gan­ci­clo­vir metabolisiert. Die systemische Exposition ge­genüber Val­gan­ci­clo­vir ist vorübergehend und gering. Die Bioverfügbarkeit von Gan­ci­clo­vir bei der oralen Anwendung von Val­gan­ci­clo­vir beträgt bei allen untersuchten Patientenpopulationen et­wa 60 %, und die resultierende Kon­zen­tra­tion von Gan­ci­clo­vir ist vergleichbar mit der Kon­zen­tra­tion nach intravenöser Ver­ab­rei­chung von Gan­ci­clo­vir (siehe unten). Im Vergleich dazu beträgt die Bioverfügbarkeit von Gan­ci­clo­vir nach Gabe von 1.000 mg Gan­ci­clo­vir oral (als Kapseln) 6 %‑8 %.

Val­gan­ci­clo­vir bei HIV‑positiven und CMV‑positiven Patienten:

Die systemische Exposition bei HIV‑positiven und CMV‑positiven Patienten nach zweimal täglicher Anwendung von Gan­ci­clo­vir und Val­gan­ci­clo­vir über eine Woche zeigt die folgenden Werte:

Es wurde gezeigt, dass die Wirk­samkeit von Gan­ci­clo­vir bei der Verlängerung der Zeit bis zum Fortschreiten der CMV‑Retinitis mit der systemischen Exposition (AUC) korreliert.

Val­gan­ci­clo­vir bei Patienten nach Or­gan­trans­plan­tation:

Die systemische Gan­ci­clo­vir-Exposition im Steady State bei Patienten nach ei­ner Or­gan­trans­plan­tation nach täglicher oraler Gabe von Gan­ci­clo­vir und Val­gan­ci­clo­vir zeigt die folgenden Werte:

Nach oraler Gabe von Val­gan­ci­clo­vir gemäß dem Nierenfunktions-Dosierungsalgorithmus ist die systemische Exposition von Gan­ci­clo­vir bei Herz-, Nieren- und Le­ber­trans­plan­tat-Empfängern ähnlich.

Einfluss von Nahrung:
Eine Do­sisproportionalität hinsichtlich des AUC‑Wertes von Gan­ci­clo­vir nach Anwendung von Val­gan­ci­clo­vir in ei­nem Do­sisbereich von 450 bis 2.625 mg konnte nur nach Nahrungsaufnahme nachgewiesen werden. Wurde Val­gan­ci­clo­vir zusammen mit ei­ner Mahlzeit in der empfohlenen Do­sis von 900 mg gegeben, so wurden für Gan­ci­clo­vir sowohl höhere mittlere AUC‑Werte (et­wa 30 %) als auch höhere mittlere C_max‑Werte (et­wa 14 %) als im Nüchternzustand festgestellt. Ebenso nimmt auch die interindividuelle Variabilität bei der Gan­ci­clo­vir-Exposition ab, wenn Val­gan­ci­clo­vir zusammen mit ei­ner Mahlzeit eingenommen wird. Val­gan­ci­clo­vir wurde in klinischen Studien nur zusammen mit den Mahlzeiten an­ge­wendet. Daher wird empfohlen, dass Val­gan­ci­clo­vir mit den Mahlzeiten eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung
Wegen des raschen Metabolismus von Val­gan­ci­clo­vir zu Gan­ci­clo­vir wurde die Pro­te­inbindung von Val­gan­ci­clo­vir nicht bestimmt. Das Verteilungsvolumen von Gan­ci­clo­vir im Steady State (V_d) nach intravenöser Gabe lag bei 0,680 l/kg ± 0,161 l/kg (n = 114). Bei intravenös an­ge­wendetem Gan­ci­clo­vir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht. Das Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State zwischen 0,54 l/kg‑0,87 l/kg. Gan­ci­clo­vir tritt in den Liquor cerebrospi­nalis über. Bei Gan­ci­clo­vir-Kon­zen­tra­tio­nen zwischen 0,5 µg/ml und 51 µg/ml betrug die Plas­ma­pro­teinbindung 1 %‑2 %.

Biotransformation
Val­gan­ci­clo­vir wird schnell und umfassend zu Gan­ci­clo­vir metabolisiert; es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen. Gan­ci­clo­vir selbst wird in kei­nem signifikanten Ausmaß metabolisiert.

Elimination
Nach Einnahme von oralem Val­gan­ci­clo­vir wird der Wirkstoff schnell zu Gan­ci­clo­vir hy­dro­li­siert. Gan­ci­clo­vir wird durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Se­kre­tion aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden mehr als 90 % des intravenös an­ge­wendeten Gan­ci­clo­vir innerhalb von 24 Stunden unmetabolisiert im Urin nachgewiesen. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sinken die Gan­ci­clo­vir-Kon­zen­tra­tio­nen nach Anwendung von Val­gan­ci­clo­vir und Erreichen der Plasmaspitzenkon­zentration mit ei­ner Halbwertszeit von 0,4 bis 2,0 Stunden.

Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen

Kinder und Jugendliche
In ei­ner Phase‑II-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Sicherheit bei pädiatrischen Empfängern ei­nes soliden Or­gan­trans­plan­tats (im Alter von 4 Monaten bis 16 Jahren, n = 63) wurde Val­gan­ci­clo­vir einmal täglich für bis zu 100 Tage verabreicht. Die pharmakokinetischen Parameter waren in Bezug auf die ver­schie­de­nen Organe und Altersbereiche ähnlich und vergleichbar mit denen Erwachsener. Populationspharmakokinetische Modellberechnungen ergaben eine Bioverfügbarkeit von näherungsweise 60 %. Die Clearance wurde sowohl von der Körperoberfläche als auch von der Nierenfunktion positiv beeinflusst.

In ei­ner Phase‑I-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Sicherheit bei Kindern (im Alter von 3 Wochen bis 125 Tagen) nach ei­ner Herztransplantation (n = 14) wurde Val­gan­ci­clo­vir einmal täglich an 2 Studientagen gegeben. Populationspharmakokinetische Schätzungen ergaben eine mittlere Bioverfügbarkeit von 64 %.

Ein Vergleich der Ergebnisse dieser beiden Studien sowie die pharmakokinetischen Ergebnisse aus der Erwachsenenpopulation zeigen, dass die Bereiche der AUC_0‑24h-Werte in allen Altersgruppen, einschließlich der Erwachsenengruppe, sehr ähnlich waren. Die mittleren AUC_0‑24h- und C_max‑Werte waren in allen pädiatrischen Altersgruppen unter 12 Jahren ebenfalls ähnlich, obwohl es einen Trend hin zu absteigenden mittleren AUC_0‑24h- und C_max‑Werten in allen pädiatrischen Altersgruppen gab, die mit zunehmendem Alter zu korrelieren schienen. Dieser Trend war bei den mittleren Werten der Clearance und der Halbwertszeit (t_1/2) deutlicher sichtbar. Dies ist allerdings zu erwarten, da Änderungen des Gewichts, der Körpergröße und der Nierenfunktion, die im Zusammenhang mit dem Wachstum der Patienten stehen, die Clearance beeinflussen, wie populationspharmakokinetische Modellberechnungen zeigen.

Die folgende Tabelle fasst die Modell-berechneten AUC_0‑24h-Bereiche für Gan­ci­clo­vir sowie die Mittelwerte und Standardabweichungen für AUC_0‑24h, C_max, CL und t_1/2 für die relevanten pädiatrischen Altersgruppen im Vergleich zu Daten von Erwachsenen aus diesen beiden Studien zusammen:

^* Aus dem Studienreport PV 16000 entnommen.

Die einmalige tägliche Val­gan­ci­clo­vir Do­sis basierte in beiden oben beschriebenen Studien auf der Körperoberfläche (KOF) sowie der Krea­ti­nin­clearance (Clcr), die mit ei­ner mo­di­fi­zierten Schwartz-Formel berechnet wurde und errechnete sich anhand des in Abschnitt 4.2 dargestellten Algorithmus.

Die Pharmakokinetik von Gan­ci­clo­vir nach Gabe von Val­gan­ci­clo­vir wurde ebenfalls in 2 Studien bei Neugeborenen und Säuglingen mit symptomatischer, kongenitaler CMV‑Er­krankung untersucht. In der ersten Studie erhielten 24 Neugeborene (im Alter von 8 bis 34 Tagen) zweimal täglich intravenös 6 mg/kg Gan­ci­clo­vir. Anschließend wurden die Patienten zweimal täglich mit oral gegebenem Val­gan­ci­clo­vir behandelt, wobei die Do­sis von Val­gan­ci­clo­vir Pul­ver zur Herstellung ei­ner Lösung zum Einnehmen im Bereich von 14 mg/kg bis 20 mg/kg lag. Die gesamte Be­hand­lungs­dauer betrug 6 Wochen. Eine Do­sis von zweimal täglich 16 mg/kg Val­gan­ci­clo­vir Pul­ver zur Herstellung ei­ner Lösung zum Einnehmen ent­sprach sowohl ei­ner intravenösen Be­handlung mit zweimal täglich 6 mg/kg Gan­ci­clo­vir bei Neugeborenen als auch ei­ner intravenösen Be­handlung mit 5 mg/kg bei Erwachsenen.

In der zweiten Studie erhielten 109 Neugeborene (im Alter von 2 bis 30 Tagen) Val­gan­ci­clo­vir Pul­ver zur Herstellung ei­ner Lösung zum Einnehmen zweimal täglich über 6 Wochen. Anschließend erhielten 96 aus 109 der eingeschlossenen Patienten randomisiert entweder Val­gan­ci­clo­vir oder ein Placebo über 6 Monate. Der mittlere AUC_0‑12h-Wert war jedoch nied­ri­ger im Vergleich zu den mittleren AUC_0‑12h-Werten aus der ersten Studie. Die folgende Tabelle zeigt die mittleren AUC-, C_max- und t_1/2‑Werte mit der jeweiligen Standardabweichung im Vergleich zu Daten von Erwachsenen:

GAN = Gan­ci­clo­vir, i. v.
VAL = Val­gan­ci­clo­vir, oral

Diese Daten sind zu eingeschränkt, um da­raus Schlüsse über die Wirk­samkeit oder Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten mit kongenitaler CMV‑Infektion ableiten zu können.

Ältere Patienten
Es wurden keine klinischen Studien zur Pharmakokinetik von Val­gan­ci­clo­vir oder Gan­ci­clo­vir an Patienten über 65 Jahren durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Gan­ci­clo­vir nach ei­ner einzelnen oralen Do­sis von 900 mg Val­gan­ci­clo­vir wurde in 24 ansonsten gesunden Individuen mit Nierenfunktionsstörung ausgewertet.

Die Pharmakokinetik von Gan­ci­clo­vir nach ei­ner einzelnen oralen Do­sis von 900 mg Val­gan­ci­clo­vir Ta­blet­ten bei Patienten mit unterschiedlichem Grad ei­ner Nierenfunktionsstörung:

Eine Abnahme der Nierenfunktion führte zu ei­ner Abnahme der Clearance von Gan­ci­clo­vir aus Val­gan­ci­clo­vir mit ei­ner ent­sprechenden Zunahme der ter­mi­na­len Halbwertszeit. Deshalb ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Dialysepatienten
Für dialysepflichtige Patienten kann eine Dosis­emp­fehlung für Val­gan­ci­clo­vir Mylan Ta­blet­ten nicht gegeben werden, weil die für diese Patienten erforderliche individuelle Val­gan­ci­clo­vir Do­sis unter der Do­sisstärke der 450 mg Ta­blet­ten liegt. Val­gan­ci­clo­vir Film­ta­blet­ten sollten daher bei diesen Patienten nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stabile Patienten nach Le­ber­trans­plan­tation
Die Pharmakokinetik von Gan­ci­clo­vir nach Anwendung von Val­gan­ci­clo­vir bei stabilen Patienten nach Le­ber­trans­plan­tation wurde in ei­ner offenen 4‑teiligen Crossover-Studie (n = 28) untersucht. Die Bioverfügbarkeit von Gan­ci­clo­vir nach Anwendung ei­ner einzelnen Do­sis von 900 mg Val­gan­ci­clo­vir betrug nach Nahrungsaufnahme ungefähr 60 %. Die Gan­ci­clo­vir AUC_0‑24h war vergleichbar mit der von 5 mg/kg intravenösem Gan­ci­clo­vir bei Le­ber­trans­plan­ta­tions­pa­tien­ten.

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Es liegen keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirk­samkeit von Val­gan­ci­clo­vir bei Patienten mit Le­berfunktionsstörungen vor. Von ei­ner Beeinflussung der Pharmakokinetik von Gan­ci­clo­vir durch eine Le­berfunktionsstörung ist jedoch eher nicht auszugehen, da die Substanz über die Nieren ausgeschieden wird; deshalb wird auch keine spezifische Dosis­emp­fehlung gegeben.

Patienten mit zystischer Fibrose
In ei­ner Phase‑I-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik bei Empfängern ei­nes Lungentransplantates mit oder ohne zystischer Fibrose (ZF) wurden 31 Patienten (16 ZF/15 non‑ZF) nach der Transplantation zur Prophylaxe mit Val­gan­ci­clo­vir 900 mg täglich behandelt. Die Studie zeigte, dass eine zystische Fibrose bei Empfängern ei­nes Lungentransplantates keinen signifikanten Einfluss auf die durchschnittliche systemische Exposition von Gan­ci­clo­vir hatte. Bei Empfängern ei­nes Lungentransplantates war die Gan­ci­clo­vir-Exposition vergleichbar mit derjenigen, deren Wirk­samkeit in der Prävention ei­ner CMV‑Er­krankung bei Empfängern von anderen soliden Or­gan­trans­plan­ta­ten gezeigt worden war.

Val­gan­ci­clo­vir ist ein Prodrug von Gan­ci­clo­vir, d. h., mit Gan­ci­clo­vir be­ob­ach­tete Wirkungen gelten genauso auch für Val­gan­ci­clo­vir. In präklinischen Sicherheitsstudien ent­sprach die Toxizität von Val­gan­ci­clo­vir der mit Gan­ci­clo­vir be­ob­ach­teten und wurde durch Exposition mit Gan­ci­clo­virspiegeln ausgelöst, die vergleichbar oder nied­ri­ger waren als die verabreichte Induktionsdosis beim Men­schen.

Die Befunde waren irreversible Gonadentoxizität (Verlust der Keimzellen) und Nephrotoxizität (Urämie, Zelldegeneration) sowie reversible Myelotoxizität (An­ämie, Neu­tro­pe­nie, Lymphozytopenie) und gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität (mukosale Zellnekrose).

Gan­ci­clo­vir zeigte eine mutagene Wirkung bei Maus-Lymphomzellen und klastogene Wirkung bei Säugerzellen. Diese Ergebnisse decken sich mit ei­ner Studie, die eine Karzinogenität von Gan­ci­clo­vir bei Mäusen zeigte. Gan­ci­clo­vir ist potenziell karzinogen.

Weitere Studien haben gezeigt, dass Gan­ci­clo­vir teratogen und em­bryotoxisch ist, die Spermatogenese hemmt (d.h. die männliche Fertilität beeinträchtigt) und die weibliche Fertilität unterdrückt.
Tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass Gan­ci­clo­vir bei Ratten über die Muttermilch ausgeschieden wird.

Ta­blet­tenkern
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­po­vi­don (Typ A)
Stea­rin­säu­re (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol 400
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Poly­sor­bat 80

Nicht zutreffend.

HDPE-Flaschen: 3 Jahre. Nach dem ersten Öffnen innerhalb von 3 Monate verwenden.

Blisterpackungen: 3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich.

Mit Alu­mi­ni­umfolie versiegelte HDPE-Flaschen mit kindersicherem Polypropylen (PP)-Verschluss mit 60 Film­ta­blet­ten. PVC/PE/PVdC/Al-Blisterpackungen mit 60 Film­ta­blet­ten. PVC/PE/PVdC/Al-Blisterpackungen mit perforierten Blistern zur Abgabe von Einzeldosen mit 60 x 1 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.