Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan 200 mg/245 mg Filmtabletten

Be­handlung ei­ner HIV-1-Infektion:
Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan wird in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Arzneimitteln zur Be­handlung HIV‑1‑infizierter Erwachsener an­ge­wendet (siehe Abschnitt 5.1).

Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan wird außerdem zur Be­handlung HIV‑1‑infizierter Jugendlicher an­ge­wendet, bei denen der Einsatz von First-Line-Arzneimitteln aufgrund ei­ner Resistenz ge­genüber NRTI oder aufgrund von Unverträglichkeiten ausgeschlossen ist (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Prä-Expositions-Prophylaxe (PrEP):
Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan wird in Kombination mit Safer-Sex-Praktiken für die Prä-Expositions-Prophylaxe zur Reduktion des Risikos ei­ner sexuell erworbenen HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und Jugendlichen mit hohem HIV-Risiko an­ge­wendet (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Die Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Be­handlung der HIV‑Infektion erfahren ist.

Dosierung

Be­handlung von HIV bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 35 kg: Eine Ta­blet­te einmal täglich.

Prävention von HIV bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 35 kg: Eine Ta­blet­te einmal täglich.

Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil stehen auch als Einzelpräparate für die Be­handlung ei­ner HIV‑1‑Infektion zur Verfügung, falls ein Absetzen oder eine Dosis­an­pas­sung für einen der Wirkstoffe von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan notwendig ist. Bitte beachten Sie in diesem Fall die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) zu diesen Arzneimitteln.

Falls die Einnahme von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil um bis zu 12 Stunden ge­genüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt wird, sollte die Einnahme von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil so bald wie möglich nachgeholt und das gewohnte Einnahmeschema fortgesetzt werden. Falls die Einnahme von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil um mehr als 12 Stunden versäumt wird und es fast Zeit für die nächste Do­sis ist, sollte die versäumte Do­sis nicht nachgeholt, sondern einfach das gewohnte Einnahmeschema fortgesetzt werden.

Falls es innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan zu Erbrechen kommt, sollte eine wei­te­re Ta­blet­te eingenommen werden. Falls es später als 1 Stunde nach der Einnahme von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan zu Erbrechen kommt, sollte keine zweite Do­sis eingenommen werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir werden über die Niere eliminiert, und die Exposition ge­genüber Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir steigt bei Personen mit Nierenfunktionsstörungen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung
Bei Personen mit ei­ner Krea­tinin-Clearance (CrCl) < 80 ml/min sollte Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil nur dann eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen ge­genüber dem möglichen Risiko überwiegt. Siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen bei Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörung

Kinder und Jugendliche mit Nierenfunktionsstörung:
Die Anwendung wird bei Personen unter 18 Jahren mit Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörungen ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Orale Anwendung. Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan sollte möglichst zu ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.

Die Film­ta­blet­te kann in ca. 100 ml Was­ser, Oran­gen­saft oder Trau­ben­saft aufgelöst und dann unverzüglich eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Anwendung zur Prä-Expositions-Prophylaxe bei Personen mit unbe­kann­tem oder positivem HIV-1-Status.

Patienten mit HIV‑1‑Mutationen

Die Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil sollte bei anti­retro­vi­ral vorbehandelten Patienten mit HIV‑1‑Infektion und nachgewiesener K65R‑Mutation vermieden werden (siehe Abschnitt 5.1).

Gesamtstrategie zur Prävention ei­ner HIV-1-Infektion

Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ist bei der Prävention ei­ner HIV-1-Infektion nicht immer wirksam. Der Zeitraum bis zum Eintreten des Schutzes nach Beginn der Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ist unbekannt.

Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil sollte zur Prä-Expositions-Prophylaxe nur als Teil ei­ner Gesamtstrategie zur Prävention ei­ner HIV-1-Infektion im Rahmen wei­te­rer HIV-1-Präventionsmaßnahmen an­ge­wendet werden (z. B. die regelmäßige und korrekte Verwendung ei­nes Kondoms, Kenntnis des HIV-1-Status, regelmäßige Untersuchung auf andere sexuell übertragbare Infektionen).

Risiko ei­ner Resistenz bei unerkannter HIV-1-Infektion
Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil sollte zur Reduktion des Risikos ei­ner HIV-1-Ansteckung nur bei nachweislich HIV-negativen Personen an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Während der Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil zur Prä‑Expositions‑Prophylaxe sollte der HIV-negative Befund in regelmäßigen Abständen (z. B. mindestens alle 3 Monate) mit Hil­fe ei­nes Anti­gen-/Antikörper-Tests bestätigt werden.

Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil allein stellt kein vollständiges HIV-1-Be­handlungsschema dar. Bei Personen mit unentdeckter HIV-1-Infektion, die nur Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil einnahmen, ist es zu HIV-1-Resistenzmutationen gekommen.

Falls klinische Symptome im Sinne ei­ner aku­ten Vi­rus­in­fektion auftreten und eine kürzliche (< 1 Monat) Exposition ge­genüber HIV-1 vermutet wird, sollte die Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil um mindestens einen Monat verschoben und der negative HIV-1-Status erneut bestätigt werden, bevor eine Prä-Expositions-Prophylaxe mit Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil begonnen wird.

Bedeutung der Adhärenz
Die Wirk­samkeit von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil für die Reduktion des Risikos ei­ner Ansteckung mit HIV-1 ist stark von der Adhärenz abhängig, wie anhand der mess­ba­ren Wirk­stoff­konzentrationen im Blut gezeigt (siehe Abschnitt 5.1). Personen ohne HIV-1-Infektion sollten in regelmäßigen Abständen dahingehend beraten werden, dass das empfohlene tägliche Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil-Dosierungsschema strikt einzuhalten ist.

Patienten mit He­pa­ti­tis‑B‑ oder ‑C‑Vi­rus­in­fektion

HIV‑1‑infizierte Patienten mit chronischer He­pa­ti­tis B oder C, die eine anti­retro­vi­ra­le Therapie erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise le­tal verlaufender hepatischer Nebenwirkungen auf. Ärzte sollten die aktuellen HIV‑Be­handlungsleitlinien für das Management von HIV‑1‑Infektionen bei Patienten, die gleichzeitig mit He­pa­ti­tis‑B‑Vi­rus (HBV) oder He­pa­ti­tis‑C‑Vi­rus (HCV) infiziert sind, beachten.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil zur Prä-Expositions-Prophylaxe bei Patienten mit HBV- oder HCV-Infektion sind nicht erwiesen.

Bitte beachten Sie bei gleichzeitiger antiviraler Therapie zur Be­handlung ei­ner He­pa­ti­tis B oder C auch die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) der an­ge­wendeten Arzneimittel. Siehe auch unter Anwendung mit Le­di­pas­vir und So­fos­bu­vir bzw. So­fos­bu­vir und Velpatasvir weiter unten.

Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ist für die Be­handlung von HBV indiziert und Em­tri­ci­ta­bin hat in pharmakodynamischen Studien eine Ak­ti­vi­tät ge­gen HBV gezeigt, aber die Sicherheit und Wirk­samkeit von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Patienten mit ei­ner chronischen HBV‑Infektion sind nicht speziell erwiesen worden.

Das Absetzen der Therapie mit Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Patienten mit HBV‑Infektion kann mit schweren aku­ten Exazerbationen der He­pa­ti­tis einhergehen. Patienten mit HBV‑Infektion, die die Be­handlung mit Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil absetzen, sollten auch nach Beendigung der Be­handlung mit Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil noch mehrere Monate lang sorgfältig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Unter Umständen kann die Wiederaufnahme ei­ner He­pa­ti­tis‑B‑Therapie angezeigt sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Le­bererkrankung oder Zirrhose wird eine Beendigung der Be­handlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation nach Be­handlungsende zur hepatischen Dekompensation führen kann.

Le­bererkrankung

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wurden bei Patienten mit vorbe­ste­henden signifikanten Le­ber­funk­tions­stö­run­gen nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik von Tenofovir wurde bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen untersucht. Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Em­tri­ci­ta­bin wurde bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen nicht untersucht. Aufgrund der minimalen Metabolisierung durch die Le­ber und des renalen Eliminationsweges von Em­tri­ci­ta­bin ist es unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen eine Anpassung der Dosierung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei HIV‑1‑infizierten Patienten mit vorbe­ste­hen­der Le­berfunktionsstörung, einschließlich ei­ner chronischen aktiven He­pa­ti­tis, kommt es unter ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) häufiger zu Ver­än­de­run­gen der Le­berfunktion. Diese Patienten müssen gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Zeigen diese Patienten Anzeichen ei­ner Verschlimmerung der Le­bererkrankung, muss eine Therapieunterbrechung oder ein Therapieabbruch erwogen werden.

Auswirkungen auf die Nieren und Knochen bei Erwachsenen

Auswirkungen auf die Nieren
Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir werden haupt­säch­lich über die Nieren durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Se­kre­tion ausgeschieden. Nie­ren­ver­sa­gen, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen, erhöhtes Krea­tinin, Hypo­phos­phat­ämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syn­drom) wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Überwachung der Nierenfunktion
Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie ei­ner HIV‑1‑Infektion oder ei­ner Prä-Expositions-Prophylaxe mit Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan bei allen Personen die Krea­tinin-Clearance zu berechnen.

Bei Personen ohne Risikofak­toren für eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird empfohlen, die Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance und Serumphos­phat) nach 2 bis 4 Be­handlungswochen, nach 3 Be­handlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen.

Bei Personen mit ei­nem Risiko für eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Siehe auch unter Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln weiter unten.

Kontrolle der Nierenfunktion bei HIV-1-infizierten Patienten
Bei allen Patienten mit ei­nem Serumphos­phatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder mit ei­ner auf < 50 ml/min ernied­rigten Krea­tinin-Clearance, die Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erhalten, sollte die Nierenfunktion innerhalb ei­ner Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Ka­li­umkon­zentration im Blut sowie der Glu­ko­sekon­zentration im Urin erfolgen (siehe „Proximale Tubulopathie“ in Abschnitt 4.8). Bei Patienten, bei denen die Krea­tinin-Clearance auf < 50 ml/min oder der Serumphos­phatspiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte eine Unterbrechung der Therapie mit Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erwogen werden. Für den Fall, dass die Verschlechterung der Nierenfunktion fortschreitet, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erwogen werden.

Das renale Sicherheitsprofil von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wurde nur in sehr begrenztem Umfang bei HIV‑1‑infizierten Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (Krea­tinin-Clearance < 80 ml/min) untersucht. Es wird empfohlen, das Dosierungsintervall bei HIV‑1‑infizierten Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min anzupassen (siehe Abschnitt 4.2). Begrenzte Daten aus klinischen Studien legen nahe, dass die verlängerten Dosierungsintervalle möglicherweise nicht optimal sind und zu ei­ner erhöhten Toxizität und ungenügender Wirk­samkeit führen könnten. Darüber hinaus zeigte sich in ei­ner kleinen klinischen Studie bei ei­ner Untergruppe von Patienten mit Krea­tinin-Clearance-Werten zwischen 50 und 60 ml/min, die alle 24 Stunden Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil in Kombination mit Em­tri­ci­ta­bin erhielten, dass die Exposition ge­genüber Tenofovir 2‑4 Mal höher war und dass sich die Nierenfunktion verschlechterte (siehe Abschnitt 5.2). Deshalb ist es nötig, eine sorgfältige Nutzen-Risikobewertung durchzuführen und die Nierenfunktion engmaschig zu überwachen, wenn Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Patienten mit Krea­tinin-Clearance-Werten < 60 ml/min an­ge­wendet wird. Außerdem sollte bei Patienten, die Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil in verlängerten Dosierungsintervallen erhalten, das klinische Ansprechen auf die Be­handlung engmaschig überwacht werden. Die Einnahme von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wird bei Patienten mit ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) und bei dialysepflichtigen Patienten nicht empfohlen, weil die erforderliche Do­sisreduktion mit der Kombinationstablette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Kontrolle der Nierenfunktion bei der PrEP
Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wurde bei Personen ohne HIV-1-Infektion mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 60 ml/min nicht untersucht und wird daher in dieser Population nicht empfohlen. Bei allen Personen mit ei­nem Serumphos­phatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder mit ei­ner auf < 60 ml/min ernied­rigten Krea­tinin-Clearance, die Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil zur Prä‑Expositions‑Prophylaxe erhalten, sollte die Nierenfunktion innerhalb ei­ner Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Ka­li­umkon­zentration im Blut sowie der Glu­ko­sekon­zentration im Urin erfolgen (siehe „Proximale Tubulopathie“ in Abschnitt 4.8). Bei Personen, bei denen die Krea­tinin-Clearance auf < 60 ml/min oder der Serumphos­phatspiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte eine Unterbrechung der Therapie mit Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erwogen werden. Für den Fall, dass die Verschlechterung der Nierenfunktion fortschreitet, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erwogen werden.

Wirkung auf die Knochen:

Knochenanomalien, wie z. B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen kön­nen, sind möglicherweise mit ei­ner durch Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert(siehe Abschnitt 4.8).

Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine ent­sprechende me­di­zinische Beratung eingeholt werden.

Be­handlung der HIV-1-Infektion:
In ran­do­mi­sier­ten kontrollierten klinischen Studien mit ei­ner Dauer von bis zu 144 Wochen wurde bei HIV- oder HBV-infizierten Patienten im Zusammenhang mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ein Absinken der Knochenmineraldichte (BMD, bone mineral density) be­ob­ach­tet. Diese Abnahmen der BMD besserten sich im Allgemeinen nach Absetzen der Be­handlung.
In anderen (prospektiven und Querschnitts-)Studien wurde das größte Absinken der BMD bei Patienten be­ob­ach­tet, die Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil im Rahmen ei­nes Be­handlungsschemas erhielten, das einen geboosterten Pro­te­asehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose oder mit Knochenfrakturen in der Anamnese alterna­ti­ve Be­handlungen in Erwägung gezogen werden.

Prä-Expositions-Prophylaxe
In klinischen Studien mit Personen ohne HIV-1-Infektion wurde eine leichte Verringerung der BMD be­ob­ach­tet. In ei­ner Studie mit 498 Männern zeigte sich bei Männern, die eine tägliche Prophylaxe mit Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erhielten (n = 247), im Zeitraum zwischen Studienbeginn und Woche 24 eine mittlere Veränderung der BMD von -0,4 % bis -1,0 % in Hüfte, Wirbelsäule, Oberschenkelhals und Trochanter im Vergleich zum Placebo (n = 251).

Auswirkungen auf die Nieren und Knochen bei Kindern und Jugendlichen

Langzeiteffekte von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil auf die Nieren und Knochen während der Be­handlung der HIV-1-Infektion bei Kindern und Jugendlichen sind bislang unzureichend geklärt und es liegen keine Daten zu den Langzeiteffekten von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil auf die Nieren und Knochen vor, wenn es für die Prä-Expositions-Prophylaxe bei Jugendlichen ohne Infektion an­ge­wendet wird (siehe Abschnitt 5.1). Darüber hinaus ist die Nierentoxizität nach Absetzen von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil für die Be­handlung von HIV-1 oder nach Absetzen von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil für die Prä-Expositions-Prophylaxe nicht mit völliger Sicherheit reversibel.

Ein multidisziplinärer Ansatz wird empfohlen, um in jedem Einzelfall Nutzen und Risiko der Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil für die Be­handlung ei­ner HIV-1-Infektion oder zur Prä-Expositions-Prophylaxe ge­geneinander abzuwägen, eine geeignete Überwachung während der Be­handlung zu bestimmen (einschließlich der Entscheidung zum Absetzen der Be­handlung) und die Notwendigkeit ei­ner Supplementierung zu prüfen.

Bei der Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil für die Prä-Expositions-Prophylaxe sollten Personen bei jedem Besuch erneut dahingehend beurteilt werden, ob für sie weiterhin ein hohes Risiko ei­ner HIV-1-Infektion be­steht. Das Risiko ei­ner HIV-1-Infektion ist ge­genüber den möglichen Auswirkungen auf Nieren und Knochen bei der langfristigen Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil abzuwägen.

Auswirkungen auf die Nieren
In der klinischen Studie GS‑US‑104‑0352 wurde bei HIV‑1‑infizierten pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren über renale Nebenwirkungen berichtet, die mit ei­ner proximalen renalen Tubulopathie zu vereinbaren waren (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Überwachung der Nierenfunktion
Wie bei Erwachsenen sollte die Nierenfunktion (Krea­tinin‑Clearance und Serumphos­phat‑Kon­zen­tra­tion) vor Einleitung der Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil zur Be­handlung von HIV-1 oder zur Prä-Expositions-Prophylaxe bestimmt und während der Anwendung überwacht werden (siehe oben).

Kontrolle der Nierenfunktion
Bei allen mit Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil behandelten pä­di­atrischen Patienten mit ei­nem bestätigten Serumphos­phatspiegel von < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) sollte die Nierenfunktion innerhalb ei­ner Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Ka­li­umkon­zentration im Blut sowie der Glu­ko­sekon­zentration im Urin erfolgen (siehe Abschnitt 4.8 Proximale Tubulopathie). Bei vermuteten oder nachgewiesenen Nierenanomalien sollte der Rat ei­nes Nephrologen eingeholt werden, um über eine Unterbrechung der Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil zu entscheiden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erwogen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln und Risiko der Nierentoxizität
Es gelten dieselben Empfehlungen wie für Erwachsene (siehe Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln weiter unten).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Personen im Alter von unter 18 Jahren mit ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Eine Be­handlung mit Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil sollte bei pä­di­atrischen Patienten mit ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht begonnen werden und bei pä­di­atrischen Patienten, die während der Be­handlung mit Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung entwickeln, abgebrochen werden.

Auswirkungen auf die Knochen
Die Einnahme von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil kann eine Verminderung der BMD verursachen. Die Auswirkungen dieser Änderungen der BMD in Verbindung mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil auf die langfristige Gesundheit der Knochen und das zukünftige Fraktur-Risiko sind nicht geklärt (siehe Abschnitt 5.1).

Werden bei pä­di­atrischen Patienten während der Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Knochenanomalien nachgewiesen oder vermutet, sollte der Rat ei­nes Endokrinologen und/oder Nephrologen eingeholt werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie kön­nen eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und der Blutglukosewerte auftreten. Diese Ver­än­de­run­gen kön­nen teil­weise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Be­handlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis ei­nes Zusammenhangs mit ei­ner bestimmten Be­handlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und der Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV‑Therapieleitlinien verwiesen. Die Be­handlung von Li­pid­stö­run­gen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleos(t)id-Ana­lo­ga kön­nen die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen. Dies ist unter Sta­vu­din, Di­da­no­sin und Zi­do­vu­din am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funk­tions­störungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal ge­genüber Nukleosid-Ana­lo­ga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Be­handlungen mit Zi­do­vu­din-haltigen Therapien. Die haupt­säch­lich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (An­ämie, Neu­tro­pe­nie) und Stoff­wech­sel­stö­run­gen (Hyper­lak­tat­ämie, erhöhte Serum-Li­pa­se-Werte). Diese Er­eignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Ver­hal­tens­änderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero ge­genüber Nukleos(t)id-Ana­lo­ga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der anti­retro­vira­len Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention ei­ner vertikalen HIV-Transmission.

Immun-Reaktivierungs-Syn­drom

Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART be­ob­ach­tet. Entsprechende Beispiele sind CMV‑Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte myko­bak­te­ri­elle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Be­handlung einzuleiten.
Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen ei­ner Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Er­eignisse kön­nen viele Monate nach Beginn der Be­handlung auftreten.

Opportunistische Infektionen

HIV‑1‑infizierte Patienten, die Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil oder eine andere anti­retro­vi­ra­le Therapie erhalten, kön­nen weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Kom­plikationen ei­ner HIV‑Infektion entwickeln. Deshalb ist eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Be­handlung von Patienten mit Begleiterkrankungen ei­ner HIV‑Infektion erfahren sind, weiterhin erforderlich.

Osteonekrose

Obwohl eine multifak­torielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, Al­ko­holkonsum, schwere Immunsuppression, hö­he­rer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV‑Er­krankung und/oder Langzeitanwendung ei­ner ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und ‑schmerzen, Ge­lenk­stei­fe oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Bei gleichzeitiger oder vor kur­zem erfolgter Be­handlung mit ei­nem nephrotoxischen Arzneimittel sollte die Einnahme von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Ist die gleichzeitige Einnahme mit nephrotoxischen Wirk­stof­fen unvermeidbar, sollte die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.

Bei HIV‑1‑infizierten Patienten mit Risikofak­toren für eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurden unter der Be­handlung mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Fälle von aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSAR) berichtet. Falls Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil gleichzeitig mit ei­nem NSAR an­ge­wendet wird, sollte die Nierenfunktion ange­mes­sen kontrolliert werden.

Bei HIV‑1‑infizierten Patienten, die Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil in Kombination mit ei­nem mit Ri­to­na­vir oder Co­bi­cis­tat geboosterten Pro­te­asehemmer erhielten, wurde ein hö­he­res Risiko für eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.5). Bei HIV‑1‑infizierten Patienten mit Risikofak­toren für eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sollte die gleichzeitige Anwendung von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil mit ei­nem geboosterten Pro­te­asehemmer sorgfältig geprüft werden.

Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln an­ge­wendet werden, die Em­tri­ci­ta­bin, Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil, Te­no­fo­vir­ala­fenamid oder andere Cytidin-Ana­lo­ga, wie z. B. La­mi­vu­din, enthalten (siehe Abschnitt 4.5). Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil darf nicht gleichzeitig mit Ade­fo­vir­di­pi­vo­xil an­ge­wendet werden.

Anwendung mit Le­di­pas­vir und So­fos­bu­vir, So­fos­bu­vir und Velpatasvir bzw. So­fos­bu­vir, Velpatasvir und Voxilaprevir

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil mit Le­di­pas­vir/So­fos­bu­vir, So­fos­bu­vir/Velpatasvir bzw. So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhöhten sich nachweislich die Plasmakon­zentrationen von Tenofovir, vor allem bei ei­ner gleichzeitigen HIV‑Therapie, die Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und einen pharmakokinetischen Wirkungsverstärker (Ri­to­na­vir oder Co­bi­cis­tat) enthielt.

In Verbindung mit Le­di­pas­vir/So­fos­bu­vir, So­fos­bu­vir/Velpatasvir bzw. So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir und ei­nem pharmakokinetischen Wirkungsverstärker wurde die Unbedenklichkeit von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil nicht bestätigt. Die möglichen Risiken und Vorteile ei­ner gleichzeitigen Anwendung müssen abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen. Patienten, die Le­di­pas­vir/So­fos­bu­vir, So­fos­bu­vir/Velpatasvir bzw. So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir zusammen mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und ei­nem geboosterten HIV‑Pro­te­aseinhibitor erhalten, müssen im Hinblick auf mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden.

Gleichzeitige Anwendung von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und Di­da­no­sin
Die gleichzeitige Anwendung von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und Di­da­no­sin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dreifach-Nukleosid-Therapie

Im Rahmen ei­ner Kombinationstherapie aus Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil plus La­mi­vu­din und Aba­ca­vir oder plus La­mi­vu­din und Di­da­no­sin einmal täglich bei HIV‑1‑infizierten Patienten kam es zu ei­ner hohen Rate von frühem virologischen Versagen und Re­sis­tenz­ent­wick­lung. Es gibt eine enge strukturelle Ähnlichkeit zwischen La­mi­vu­din und Em­tri­ci­ta­bin und Ähnlichkeiten in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der beiden Sub­stan­zen. Daher kön­nen die glei­chen Probleme auftreten, wenn Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil mit ei­nem dritten Nukleosidanalogon an­ge­wendet wird.

Ältere Personen

Die Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Personen im Alter von über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da Personen im Alter von über 65 Jahren häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei älteren Personen Vorsicht geboten.

Sonstige Be­stand­tei­le

Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan enthält Lac­to­se-Mo­no­hy­drat. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Da Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Kombinationspräparate Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil enthalten, können alle Wechselwirkungen, die für die einzelnen Wirkstoffe ermittelt wurden, auch unter dem Kombinationspräparat auftreten. Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Das pharmakokinetische Profil von Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir im Steady State wird nicht davon beeinflusst, ob Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil gleichzeitig eingenommen werden oder ob jedes der Präparate alleine an­ge­wendet wird.

In‑vitro‑Studien und klinische pharmakokinetische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen zeigen, dass das Risiko CYP450-vermittelter Wechselwirkungen zwischen Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und anderen Arzneimitteln gering ist.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln an­ge­wendet werden, die Em­tri­ci­ta­bin, Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil, Te­no­fo­vir­ala­fenamid oder andere Cytidin-Ana­lo­ga, wie z. B. La­mi­vu­din, enthalten (siehe Abschnitt 4.4). Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil darf nicht gleichzeitig mit Ade­fo­vir­di­pi­vo­xil an­ge­wendet werden.

Di­da­no­sin: Die gleichzeitige Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und Di­da­no­sin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und Tabelle 2).

Arzneimittel, die über die Niere ausgeschieden werden: Da Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder um die aktive tubuläre Se­kre­tion konkurrieren (z. B. Cidofovir), die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Em­tri­ci­ta­bin, Tenofovir und/oder dem gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimittel erhöhen.

Bei gleichzeitiger oder vor kur­zem erfolgter Be­handlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln, wie z.B. aber nicht ausschließlich Ami­noglycosiden, Am­pho­te­ri­cin B, Fos­car­net, Gan­ci­clo­vir, Pentamidin, Van­co­my­cin, Cidofovir oder Interleukin‑2 sollte die Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Weitere Wechselwirkungen
Wechselwirkungen zwischen Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bzw. seinen einzelnen Wirk­stof­fen und anderen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt, wobei „↑“ einen Anstieg bedeutet, „↓“ eine Abnahme, „↔“ keine Veränderung, „b.i.d.“ zweimal täglich und „q.d.“ einmal täglich. Wenn verfügbar, sind die 90%-Konfidenzintervalle in Klammern angegeben.

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bzw. seinen einzelnen Wirk­stof­fen und anderen Arzneimitteln

N/A = nicht zutreffend
¹ Die Daten stammen von ei­ner gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung mit Le­di­pas­vir/So­fos­bu­vir. Eine zeitversetzte Anwendung (12 Stunden Abstand) zeigte ähnliche Ergebnisse.
² Wichtigster zir­ku­lie­ren­der Metabolit von So­fos­bu­vir.
³ Studie, die mit zusätzlich 100 mg Voxilaprevir durchgeführt wurde, um eine bei HCV-infizierten Patienten erwartete Voxilaprevir-Exposition zu erreichen.

Schwangerschaft

Umfassende Er­fahrungen an schwangeren Frauen (über 1.000 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fe­tale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil hin. Tierexperimentelle Studien mit Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Falls notwendig kann daher eine Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Es wurde gezeigt, dass Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Daher sollte Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-positive Frauen nicht stillen.

Fertilität

Daten am Men­schen zum Einfluß auf die Fertilität von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Em­tri­ci­ta­bin oder Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil in Bezug auf die Fertilität.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Personen, die Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil einnehmen, sollten allerdings darüber informiert werden, dass sowohl in Zusammenhang mit der Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin als auch mit der Anwendung von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil über Schwindelgefühle berichtet wurde.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

HIV-1-Infektion: Die in ei­ner nicht-verblindeten, ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie bei Erwachsenen (GS‑01‑934, siehe Abschnitt 5.1) am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, für die ein Zusammenhang mit Em­tri­ci­ta­bin und/oder Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil als möglich oder wahrscheinlich erachtet wurde, waren Übelkeit (12 %) und Diarrhoe (7 %). Das Sicherheitsprofil von Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil in dieser Studie stimmte mit früheren Er­fahrungen mit den beiden Wirk­stof­fen überein, wenn diese je­weils mit anderen anti­retro­vira­len Wirk­stof­fen an­ge­wendet wurden.

Prä-Expositions-Prophylaxe: In zwei ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studien (iPrEx, Partners PrEP), in denen 2.830 nicht HIV-1-infizierte Erwachsene Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil einmal täglich zur Prä-Expositions-Prophylaxe erhielten, wurden keine neuen Nebenwirkungen von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil festgestellt. Der Medianwert des Nachbeobachtungszeitraums der Studienteilnehmer lag bei 71 Wochen bzw. 87 Wochen. Die in der iPrEx-Studie in der Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil-Grup­pe am häufigsten be­ob­ach­tete Nebenwirkung war Kopf­schmerz (1 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die bei HIV‑1‑infizierten Patienten in klinischen Studien und aus Er­fahrungen nach der Zulassung be­ob­ach­teten Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Be­handlung mit den Wirk­stof­fen von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil in Zusammenhang stehen, sind in Tabelle 3 nach Organsystem und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) oder selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Tabelle 3: Nebenwirkungen im tabellarischen Überblick, die gemäß den Er­fahrungen aus klinischen Studien und den Erkenntnissen seit der Markteinführung mit den einzelnen Wirk­stof­fen von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil in Zusammenhang stehen

¹ Diese Nebenwirkung kann infolge ei­ner proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Er­krankung nicht vor, wird Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil nicht als Ursache betrachtet.
² Bei pädiatrischen Patienten, die Em­tri­ci­ta­bin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu ei­ner Verfärbung der Haut (verstärkte Pig­mentierung).
³ Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung gemeldet. Weder in ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten klinischen Studien, in denen Em­tri­ci­ta­bin bei HIV‑infizierten Erwachsenen oder Kindern untersucht wurde, noch in ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten klinischen Studien mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil, noch in dem sogenannten Expanded Access Programm für Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wurde diese Nebenwirkung be­ob­ach­tet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten klinischen Studien mit Em­tri­ci­ta­bin behandelt wurden (n = 1.563) oder in ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil behandelt wurden (n = 7.319).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nierenfunktionsstörungen
Da Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Nierenschäden hervorrufen kann, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen HIV‑1‑infizierten Patienten trotz des Absetzens von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil die verringerte Krea­tinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit ei­nem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon be­ste­henden Risikofak­toren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV‑Er­krankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) be­steht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil zu ei­ner unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe Abschnitt 4.4).

Lak­tat­azi­do­se

Fälle von Lak­tat­azi­do­se wurden bei der Einnahme von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil allein oder in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Mitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie ei­ner dekompensierten Le­bererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Lak­tat­azi­do­se auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Te­no­fo­vir­di­so­pro­xilbehandlung eine schwere Lak­tat­azi­do­se zu bekommen, einschließlich tödlicher Verläufe.

Metabolische Parameter
Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syn­drom
Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Er­eignisse können viele Monate nach Beginn der Be­handlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofak­toren, fortgeschrittener HIV‑Er­krankung oder Langzeitanwendung ei­ner ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Beurteilung der Nebenwirkungen von Em­tri­ci­ta­bin basiert auf den Erkenntnissen aus drei pädiatrischen Studien (n = 169), in denen nicht vorbehandelte (n = 123) und vorbehandelte (n = 46) pädiatrische HIV-infizierte Patienten im Alter von 4 Monaten bis zu 18 Jahren Em­tri­ci­ta­bin in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Arzneimitteln erhielten. Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8 Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen), wurden folgende Nebenwirkungen häufiger bei pädiatrischen Patienten be­ob­ach­tet: Anämie trat häufig (9,5 %) und Verfärbung der Haut sehr häufig (31,8 %) auf.

Die Beurteilung der Nebenwirkungen von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil basiert auf zwei ran­do­mi­sier­ten Studien (GS‑US‑104‑0321 und GS‑US‑104‑0352) bei 184 HIV‑1‑infizierten pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis < 18 Jahren), die über 48 Wochen eine Be­handlung mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil (n = 93) oder Placebo/ei­nem aktiven Vergleichsarzneimittel (n = 91) in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Arzneimitteln erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1). Die Nebenwirkungen, die bei den mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil behandelten pädiatrischen Patienten be­ob­ach­tet wurden, waren mit denen vergleichbar, die in klinischen Studien zu Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurden (siehe Abschnitt 4.8 Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen und 5.1).

Bei pädiatrischen Patienten wurde eine Abnahme der BMD be­ob­ach­tet. Bei HIV‑1‑infizierten Jugendlichen (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) waren die BMD Z-Scores der Patienten, die Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erhielten, nied­ri­ger als die der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei HIV‑1-infizierten Kindern (im Alter von 2 bis 15 Jahren) waren die BMD Z‑Scores der Patienten, die zu Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wechselten, nied­ri­ger als die der Patienten, die ihre Sta­vu­din- oder Zi­do­vu­din‑haltige Therapie beibehielten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

In der Studie GS‑US‑104‑0352 wurden 89 HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten mit ei­nem medianen Alter von 7 Jahren (Altersspanne 2 bis 15 Jahre) für einen medianen Zeitraum von 331 Wochen mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil behandelt. Acht von den 89 Patienten (9,0 %) brachen die Studienmedikation aufgrund von renalen unerwünschten Er­eignissen ab. Fünf Patienten (5,6 %) wiesen Laborbefunde auf, die klinisch mit ei­ner proximalen renalen Tubulopathie vereinbar waren; 4 von diesen Patienten brachen die Therapie mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ab. Sieben Patienten hatten eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zwischen 70 und 90 ml/min/1,73 m². Darunter waren 3 Patienten mit ei­ner klinisch bedeutsamen Abnahme der geschätzten GFR während der Be­handlung, die sich nach dem Absetzen von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil verbesserte.

Sonstige besondere Populationen

Personen mit Nierenfunktionsstörungen: Da Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei allen Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörungen empfohlen, die Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil anwenden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Die Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wird bei Personen unter 18 Jahren mit Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Patienten mit HIV/HBV‑ oder HCV‑Koinfektion: Das Nebenwirkungsprofil von Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei ei­ner begrenzten Anzahl HIV‑infizierter Patienten in Studie GS‑01‑934, die mit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koninfiziert waren, ähnelte dem von Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT‑Werte häufiger vor als bei Patienten, die allein mit HIV infiziert sind.

He­pa­ti­tis-Exazerbationen nach Beendigung der Be­handlung: Bei HBV‑infizierten Patienten traten nach Beendigung der Be­handlung klinische und laborchemische Zeichen ei­ner He­pa­ti­tis auf (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Im Falle ei­ner Überdosierung ist die Person auf Anzeichen ei­ner Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten. Falls erforderlich, müssen ent­sprechende unterstützende Standardtherapiemaßnahmen eingeleitet werden.

Bis zu 30% der Em­tri­ci­ta­bin-Do­sis und ungefähr 10% der Tenofovir-Do­sis kön­nen durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Em­tri­ci­ta­bin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden kön­nen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; antivirale Mittel zur Be­handlung von HIV‑Infektionen, Kombinationen. ATC‑Code: J05AR03

Wirkmechanismus

Bei Em­tri­ci­ta­bin handelt es sich um ein Nukleosidanalogon von Cytidin. Te­no­fo­vir­di­so­pro­xilwird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophos­phat-(Nukleotid)-Analogon von Ade­no­sinmonophos­phat. Sowohl Em­tri­ci­ta­bin als auch Tenofovir wirken spezifisch ge­gen das Humane Immundefizienzvirus (HIV‑1 und HIV‑2) sowie ge­gen das He­pa­ti­tis‑B‑Vi­rus.

Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir werden durch zelluläre En­zy­me zu Em­tri­ci­ta­bin-Triphos­phat bzw. Tenofovir-Diphos­phat phos­phoryliert. In‑vitro-Studien belegen, dass eine vollständige Phosphorylierung sowohl von Em­tri­ci­ta­bin als auch von Tenofovir in Zel­len erfolgen kann, wenn Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir kombiniert werden. Em­tri­ci­ta­bin-Triphos­phat und Tenofovir-Diphos­phat hemmen die Reverse Transkriptase von HIV‑1 kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA‑Kettenabbruch.

Sowohl Em­tri­ci­ta­bin-Triphos­phat als auch Tenofovir-Diphos­phat hemmen die DNA-Poly­merasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.

Antivirale Aktivität in vitro

Bei der Kombination von Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir wurde in vitro eine synergistische antivirale Wirkung beschrieben. Additive bis synergistische Effekte wurden im Rahmen von Kombinationsstudien mit Pro­te­asehemmern und mit nukleosidischen und nichtnukleosidischen In­hi­bi­toren der Reversen Transkriptase von HIV be­ob­ach­tet.

Resistenz

In vitro: In vitro und bei einigen HIV‑1‑infizierten Patienten wurden Resistenzen beschrieben – bei Em­tri­ci­ta­bin aufgrund der Entwicklung der M184V/I‑Mutation oder bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung der K65R‑Mutation. Em­tri­ci­ta­bin-resistente Vi­ren mit der M184V/I‑Mutation waren kreuzresistent ge­genüber La­mi­vu­din, blieben aber empfindlich ge­genüber Di­da­no­sin, Sta­vu­din, Tenofovir und Zi­do­vu­din. Die K65R‑Mutation kann auch durch Aba­ca­vir oder Di­da­no­sin selektiert werden und vermindert die Emp­find­lichkeit ge­genüber diesen Sub­stan­zen sowie ge­genüber La­mi­vu­din, Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir. Die Anwendung von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ist bei Patienten, deren HIV‑1 eine K65R‑Mutation zeigt, zu vermeiden. Außerdem wurde durch Tenofovir eine K70E‑Substitution in der HIV‑1‑Reversen Transkriptase selektiert, was zu ei­ner geringfügig verminderten Emp­find­lichkeit ge­genüber Aba­ca­vir, Em­tri­ci­ta­bin, La­mi­vu­din und Tenofovir führt.
HIV‑1, das drei oder mehr Thymidin-Ana­lo­ga-assoziierte-Mutationen (TAMs) exprimiert, darunter auch entweder die M41L‑Mutation oder die L210W‑Mutation der Reversen Transkriptase, weist eine re­du­zierte Emp­find­lichkeit ge­genüber Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil auf.

In vivo - HIV-1-Be­handlung: Im Rahmen ei­ner nicht verblindeten klinischen Studie (GS‑01‑934) mit anti­retro­vi­ral nicht vorbehandelten Patienten wurde bei allen Patienten mit ei­nem bestätigten HIV‑RNA-Wert > 400 Kopien/ml in Woche 48, 96 oder 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung durchgeführt. Die Ergebnisse in Woche 144:

• Die M184V/I‑Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5%) analysierten Vi­rusisolaten von Patienten aus der mit Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil/Efa­vi­renz behandelten Grup­pe und bei 10 von 29 (34,5%) analysierten Vi­rusisolaten aus der mit La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din/Efa­vi­renz behandelten Grup­pe nachgewiesen (p‑Wert < 0,05, Exakter Test nach Fisher: Vergleich der Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil-Grup­pe mit der La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din-Grup­pe bei allen Patienten).

• Kei­nes der untersuchten Vi­rusisolate zeigte die K65R‑ oder die K70E‑Mutation.

• Eine genotypische Resistenz ge­genüber Efa­vi­renz, hauptsächlich die K103N‑Mutation, entwickelte sich bei Vi­ren von 13 von 19 (68%) Patienten der Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil/Efa­vi­renz-Grup­pe und bei Vi­ren von 21 von 29 (72%) Patienten der Vergleichsgruppe.

In vivo – Prä-Expositions-Prophylaxe: Plasmaproben aus 2 klinischen Studien (iPrEx und Partners PrEP) mit Studienteilnehmern ohne HIV-1-Infektion wurden auf 4 HIV-1-Varianten untersucht, die Ami­nosäuresubstitutionen exprimieren (d. h. K65R, K70E, M184V und M184I), welche potenziell zu ei­ner Resistenz ge­gen Tenofovir oder Em­tri­ci­ta­bin führen können. In der klinischen iPrEx-Studie wurden zum Zeitpunkt der Serokonversion bei Studienteilnehmern, die sich nach der Aufnahme in die Studie mit HIV-1 infizierten, keine HIV-1-Varianten nachgewiesen, die K65R, K70E, M184V oder M184I exprimierten. Bei 3 von 10 Studienteilnehmern, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine aku­te HIV-Infektion hatten, wurden M184I- und M184V-Mutationen des HI-Vi­rus nachgewiesen. Davon betroffen waren 2 der 2 Studienteilnehmer in der Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil-Grup­pe und 1 von 8 Studienteilnehmer in der Placebogruppe.

In der klinischen Partners-PrEP-Studie wurden zum Zeitpunkt der Serokonversion bei Studienteilnehmern, die sich während der Studie mit HIV-1 infizierten, keine HIV-1-Varianten nachgewiesen, die K65R, K70E, M184V oder M184I exprimierten. Vierzehn Personen hatten zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine aku­te HIV-Infektion. Bei 2 von diesen wurden Resistenzmutation des HI-Vi­rus nachgewiesen: bei 1 der 5 Teilnehmer in der Grup­pe mit 245 mg Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil (als Fumarat) die K65R-Mutation und bei 1 der 3 Teilnehmer in der Grup­pe mit Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil die M184V-Mutation (verbunden mit ei­ner Resistenz ge­gen Em­tri­ci­ta­bin).

Klinische Daten

Be­handlung ei­ner HIV-1-Infektion: In ei­ner nicht verblindeten, ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie (GS‑01‑934) erhielten anti­retro­vi­ral nicht vorbehandelte erwachsene HIV‑1‑infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Em­tri­ci­ta­bin, Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und Efa­vi­renz (n = 255) oder zweimal täglich eine Fixkombination aus La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din plus einmal täglich Efa­vi­renz (n = 254). Die Patienten des Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Be­handlungsarms erhielten von Woche 96 bis Woche 144 Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und Efa­vi­renz. Beide ran­do­mi­sier­ten Be­handlungsgruppen zeigten zu Beginn ähnliche mediane HIV‑1‑RNA‑Plasmakon­zentrationen (5,02 und 5,00 log₁₀ Kopien/ml) sowie CD4‑Zellzahlen (233 und 241 Zel­len/mm³). Der primäre Endpunkt für die Wirk­samkeit in dieser Studie war das Erreichen und Beibehalten ei­ner bestätigten HIV‑1‑RNA‑Kon­zen­tra­tion von < 400 Kopien/ml über 48 Wochen. Die sekundäre Analyse der Wirk­samkeit über 144 Wochen schloss den An­teil an Patienten mit HIV‑1‑RNA-Kon­zen­tra­tio­nen < 400 oder < 50 Kopien/ml und Veränderungen des Ausgangswertes der CD4‑Zellzahl mit ein.

Die primären Daten zum Endpunkt nach 48 Wochen zeigten, dass die Kombination aus Em­tri­ci­ta­bin, Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und Efa­vi­renz eine überlegene Wirk­samkeit im Vergleich zur Fixkombination La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din und Efa­vi­renz aufwies (siehe Tabelle 4). Die Daten zu den sekundären Endpunkten nach 144 Wochen sind auch in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Daten zur Wirk­samkeit nach 48 und 144 Wochen aus der Studie GS‑01‑934 in der Em­tri­ci­ta­bin, Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und Efa­vi­renz bei nicht vorbehandelten Patienten mit HIV‑1‑Infektion an­ge­wendet wurde

* Patienten, die mit Em­tri­ci­ta­bin, Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und Efa­vi­renz und von Woche 96 bis Woche 144 mit Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und Efa­vi­renz behandelt worden waren
** Der p‑Wert basiert auf dem Cochran-Mantel-Haenszel Test stratifiziert nach der ursprünglichen CD4‑Zellzahl
TLOVR = Time to Loss of Virologic Response
a: Van Elteren Test

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie (M02‑418) wurden 190 anti­retro­vi­ral nicht vorbehandelte, erwachsene Patienten einmal täglich mit Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil in Kombination mit Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir einmal oder zweimal täglich behandelt. Nach 48 Wochen lagen die HIV‑1‑RNA-Werte bei 70% der Patienten, die einmal täglich Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir erhalten hatten und bei 64% der Patienten, die zweimal täglich Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir erhalten hatten, unterhalb von 50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4‑Zellzahl ge­genüber dem Ausgangswert betrug +185 Zel­len/mm³ und +196 Zel­len/mm³.

Begrenzte klinische Er­fahrungen bei HIV‑infizierten Patienten mit HBV‑Koinfektion weisen darauf hin, dass die Therapie mit Em­tri­ci­ta­bin oder Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil in Kombination mit ei­ner anderen anti­retro­vira­len Kombinationstherapie zur Kontrolle der HIV‑Infektion zu ei­ner Senkung des HBV‑DNA‑Titers führt (Senkung um 3 log₁₀ bzw. Senkung um 4 bis 5 log₁₀) (siehe Abschnitt 4.4).

Prä-Expositions-Prophylaxe
Die iPrEx-Studie (CO-US-104-0288) untersuchte Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil oder Placebo bei 2.499 nicht HIV-1-infizierten Männern (oder Transgender-Frauen), die Geschlechtsverkehr mit Männern haben und als Personen mit ei­nem hohen Risiko für eine HIV-Infektion angesehen wurden. Die Studienteilnehmer wurden über einen Zeitraum von 4.237 Personenjahren nachverfolgt. Die Ausgangsmerkmale sind in der Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Studienpopulation der Studie CO-US-104-0288 (iPrEx)

URAI = unprotected receptive anal intercourse (Ungeschützter rezeptiver Analverkehr)

Die Inzidenzen ei­ner HIV-Serokonversion insgesamt und in der Untergruppe mit berichtetem un­geschützten rezeptiven Analverkehr ist in Tabelle 6 dargestellt. Die Wirk­samkeit korrelierte eng mit der Adhärenz; dies wurde in ei­ner Fallkontrollstudie anhand des Nachweises der plasmatischen oder in­tra­zellulären Wirk­stoff­spie­gel bestimmt (Tabelle 7).

Tabelle 6: Wirk­samkeit in der Studie CO-US-104-0288 (iPrEx)

^a p-Werte laut Log-Rang-Test. Die p-Werte für URAI beziehen sich auf die Nullhypothese von Unterschieden bei der Wirk­samkeit zwischen den Subgruppen (URAI vs. kein URAI).
^b Die relative Risikoreduktion wurde für die mITT-Population berechnet, basierend auf der Serokonversion-Inzidenz, d. h. nach der Baseline auftretend und im Rahmen der ersten Visite nach Be­handlung (et­wa 1 Monat nach der letzten Ausgabe der Studienmedikation) erfasst.

Tabelle 7: Wirk­samkeit und Adhärenz in der Studie CO-US-104-0288 (iPrEx, gematchte Fallkontrollanalyse)

^a Die relative Risikoreduktion wurde anhand der Serokonversion-Inzidenz (nach Baseline) im Rahmen der dop­pel­blinden Be­handlungsphase und während der 8-wöchigen Verlaufsbeobachtung berechnet. Es wurden nur Proben von Studienteilnehmer ausgewertet, die randomisiert Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erhalten hatten, um die Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil-DP-Wirk­stoff­spie­gel im Plasma oder in­tra­zellulär nachzuweisen.

In der klinischen Partners-PrEP-Studie (CO-US-104-0380) wurden Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil, 245 mg Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil (als Fumarat) und Placebo bei 4.758 nicht HIV-1-infizierten Studienteilnehmern aus Kenia oder Uganda in se­rodiskordanten heterosexuellen Partnerschaften untersucht. Die Studienteilnehmer wurden über einen Zeitraum von 7.830 Personenjahren nachverfolgt. Die Ausgangsmerkmale sind in der Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Studienpopulation der Studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Die Inzidenz der HIV-Serokonversion ist in Tabelle 9 dargestellt. Die Rate der HIV-1-Serokonversion bei Männern betrug 0,24/100 Personenjahren der Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil-Exposition und bei Frauen 0,95/100 Personenjahre der Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil-Exposition. Die Wirk­samkeit korrelierte eng mit der Adhärenz; dies wurde anhand des Nachweises der plasmatischen oder in­tra­zellulären Wirk­stoff­spie­gel bestimmt. Die Wirk­samkeit war besser bei Teilnehmern ei­ner Teilstudie, die eine aktive Beratung zur Adhärenz erhielten (siehe Tabelle 10).

Tabelle 9: Wirk­samkeit in der Studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

^a Die relative Risikoreduktion wurde für die mITT-Kohorte anhand der Serokonversion-Inzidenz (nach Baseline) berechnet. Die Vergleiche für die aktiven Studiengruppen wurden vs. Placebo durchgeführt.

Tabelle 10: Wirk­samkeit und Adhärenz in der Studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

^a ‚Fall‘ = HIV-Serokonverter; ‚Kohorte‘ = 100 ran­do­mi­sier­te Studienteilnehmer aus den Grup­pen mit 245 mg Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil. Nur Fall- oder Kohorte-Proben von Studienteilnehmern, die randomisiert 245 mg Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil oder Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil zugeteilt wurden, wurden auf Tenofovir-Plasmaspiegel untersucht.
^b Teilstudienteilnehmer wurden aktiv überwacht, z. B. durch unangekündigte Besuche zuhause und Überprüfung der Ta­blet­tenzahlen, und im Hinblick auf eine Verbesserung der Adhärenz beraten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Be­handlung ei­ner HIV-1-Infektion bei Kindern und Jugendlichen
Es wurden keine klinischen Studien zu Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Kindern und Jugendlichen mit HIV-Infektion durchgeführt.

Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wurde in Studien belegt, die mit Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil als Einzelwirkstoffe durchgeführt wurden.

Studien zu Em­tri­ci­ta­bin
Bei Kindern und Kleinkindern ab 4 Monaten, die Em­tri­ci­ta­bin einnahmen, wurde die HIV‑1‑RNA im Plasma über 48 Wochen bei ei­nem Großteil der Patienten unter die Nachweisgrenze gesenkt bzw. blieb unter der Nachweisgrenze (89 % erreichten ≤ 400 Kopien/ml und 77 % erreichten ≤ 50 Kopien/ml.

Studien zu Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil
In Studie GS‑US‑104‑0321 wurden 87 HIV‑1-infizierte vorbehandelte Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil (n = 45) oder Placebo (n = 42) in Kombination mit ei­ner optimierten Ba­sistherapie (OBR, optimised background regimen) über 48 Wochen behandelt. Aufgrund von Einschränkungen der Studie wurde ein Nutzen von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ge­genüber Placebo auf der Ba­sis der HIV‑1‑RNA‑Plasmakon­zentrationen in Woche 24 nicht gezeigt. Anhand der Extrapolation der Daten von Erwachsenen und den verglei­chenden pharmakokinetischen Daten ist jedoch ein Nutzen für Jugendliche zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten, die eine Be­handlung mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil oder Placebo erhielten, betrug zu Studienbeginn der mittlere BMD Z‑Score der Lendenwirbelsäule ‑1,004 bzw. ‑0,809 und der mittlere Ganzkörper-BMD Z‑Score ‑0,866 bzw. ‑0,584. Die durchschnittliche Änderung in Woche 48 (Ende der dop­pel­blinden Phase) betrug für den BMD Z‑Score der Lendenwirbelsäule in der Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil‑Grup­pe ‑0,215 bzw. -0,165 in der Placebo-Grup­pe und für den Ganzkörper-BMD Z‑Score ‑0,254 bzw. -0,179. Verglichen mit der Placebo-Grup­pe war die mittlere Zunahme der BMD in der Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil‑Grup­pe geringer. In Woche 48 hatten sechs Jugendliche in der Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil‑Grup­pe und ein Jugendlicher in der Placebo-Grup­pe eine signifikante Abnahme der BMD der Lendenwirbelsäule (definiert als eine Abnahme > 4 %). Bei 28 Patienten, die eine 96‑wöchige Be­handlung mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erhielten, verminderte sich der BMD Z-‑Score der Lendenwirbelsäule um -0,341 und der Ganzkörper‑BMD Z‑Score um ‑0,458.

In der Studie GS‑US‑104‑0352 wurden 97 vorbehandelte Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit stabiler virologischer Suppression unter Sta­vu­din- oder Zi­do­vu­din-haltigen Therapien randomisiert und entweder ei­nem Ersatz von Sta­vu­din oder Zi­do­vu­din durch Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil (n = 48) oder ei­ner Beibehaltung der ursprünglichen Therapie (n = 49) über 48 Wochen zugeteilt. In Woche 48 wiesen 83 % der Patienten in der Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil-Grup­pe und 92 % der Patienten in der Sta­vu­din‑ oder Zi­do­vu­din-Grup­pe HIV‑1‑RNA‑Kon­zen­tra­tio­nen von < 400 Kopien/ml auf. Der Unterschied im An­teil der Patienten, die in Woche 48 eine Kon­zen­tra­tion von < 400 Kopien/ml aufwiesen, war hauptsächlich durch den höheren An­teil an Therapieabbrüchen in der Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil‑Grup­pe bedingt. Nach Ausschluss fehlender Daten wiesen 91 % der Patienten in der Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil‑Grup­pe und 94 % der Patienten in der Sta­vu­din- oder Zi­do­vu­din-Grup­pe in Woche 48 HIV‑1‑RNA‑Kon­zen­tra­tio­nen von < 400 Kopien/ml auf.

Bei pädiatrischen Patienten wurde eine Abnahme der BMD be­ob­ach­tet. Bei den Patienten, die eine Be­handlung mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil oder Sta­vu­din/Zi­do­vu­din erhielten, betrug der durchschnittliche BMD Z‑Score der Lendenwirbelsäule zu Studienbeginn ‑1,034 bzw. ‑0,498 und der durchschnittliche Ganzkörper‑BMD Z‑Score ‑0,471 bzw. ‑0,386. Die durchschnittliche Änderung in Woche 48 (Ende der ran­do­mi­sier­ten Phase) betrug für den BMD Z‑Score der Lendenwirbelsäule in der Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil‑Grup­pe 0,032 bzw. 0,087 in der Sta­vu­din/Zi­do­vu­din‑Grup­pe und für den Ganzkörper‑BMD Z‑Score ‑0,184 bzw. -0,027. Die mittlere Knochenzunahme an der Lendenwirbelsäule war in Woche 48 zwischen der Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil‑Grup­pe und der Sta­vu­din/Zi­do­vu­din‑Grup­pe ähnlich. Die Gesamtknochenzunahme war in der Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil-Grup­pe geringer als in der Grup­pe, die mit Sta­vu­din oder Zi­do­vu­din behandelt worden war. Ein Patient der Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil‑Grup­pe und kei­ner der mit Sta­vu­din oder Zi­do­vu­din behandelten Patienten wies in Woche 48 eine signifikante (> 4 %) Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule auf. Bei den 64 Patienten, die 96 Wochen lang Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erhielten, nahm der BMD Z‑Score an der Lendenwirbelsäule um ‑0,012 und der Ganzkörper‑BMD Z‑Score um -0,338 ab. Die BMD Z‑Scores wurden nicht nach Körpergröße und -gewicht adjustiert.

In der Studie GS‑US‑104‑0352 brachen 8 von 89 pädiatrischen Patienten (9,0 %), die mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil behandelt wurden, die Studienmedikation aufgrund von renalen unerwünschten Er­eignissen ab. Fünf Patienten (5,6 %) wiesen Laborbefunde auf, die klinisch mit ei­ner proximalen renalen Tubulopathie vereinbar waren; 4 von diesen Patienten brachen die Therapie mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ab (mediane Exposition ge­genüber Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil: 331 Wochen).

Prä-Expositions-Prophylaxe bei Kindern und Jugendlichen
Es ist zu erwarten, dass die Sicherheit und Wirk­samkeit von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil für die Prä-Expositions-Prophylaxe bei Jugendlichen, die ein tägliches Dosierungsschema einhalten, der von Erwachsenen mit gleicher Adhärenz ent­spricht. Die möglichen Auswirkungen auf die Nieren und Knochen bei langfristiger Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil für die Prä-Expositions-Prophylaxe bei Jugendlichen sind nicht geklärt (siehe Abschnitt 4.4).

Resorption

Die Bioäquivalenz ei­ner Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil-Film­ta­blet­te mit ei­ner Em­tri­ci­ta­bin-200‑mg‑Hartkapsel in Kombination mit ei­ner Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil-245‑mg‑Film­ta­blet­te wurde nach Anwendung der Einzeldosierungen bei nüchternen Probanden untersucht. Nach oraler Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil an Probanden werden Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil schnell resorbiert und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wird in Tenofovir umgewandelt. Die maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir werden bei der Einnahme auf nüchternen Magen innerhalb von 0,5 bis 3,0 Stunden erreicht. Im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen führte die Einnahme von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil zusammen mit ei­ner fettreichen oder ei­ner leichten Mahlzeit zu ei­ner Verzögerung von circa ei­ner Dreiviertelstunde bis zum Erreichen der maximalen Tenofovir-Kon­zen­tra­tion und zu ei­nem Anstieg der AUC von Tenofovir um ca. 35% und der C_max von Tenofovir um ca. 15%. Um die Resorption von Tenofovir zu optimieren, wird empfohlen, Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil vorzugsweise zu ei­ner Mahlzeit einzunehmen.

Verteilung

Nach der in­tra­ve­nösen Anwendung lag das Verteilungsvolumen von Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir bei ungefähr 1,4 l/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe von Em­tri­ci­ta­bin oder Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil, werden Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die Bindung von Em­tri­ci­ta­bin an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne lag im Kon­zen­tra­tionsbereich von 0,02‑200 µg/ml in vitro kon­zentrationsunabhängig bei < 4 %. In vitro betrug die Pro­te­inbindung von Tenofovir in ei­nem Kon­zen­tra­tionsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weni­ger als 0,7% bei Plas­ma­pro­tei­nen bzw. 7,2% bei Serumproteinen.

Biotransformation

Em­tri­ci­ta­bin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Em­tri­ci­ta­bin umfasst die Oxidation des Thiol-An­teils zu 3'‑Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Do­sis) sowie die Konjugation mit Glucuronsäure zum 2'‑O‑Glucuronid (ca. 4% der Do­sis). In‑vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil noch Tenofovir ein Substrat für CYP450‑En­zy­me ist. Weder Em­tri­ci­ta­bin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von ei­nem der wichtigen hu­manen CYP450‑Isoenzyme, die an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt sind, vermittelt wird. Em­tri­ci­ta­bin hemmte auch nicht das für die Glucuronidierung verantwortliche Enzym Uridin‑5'‑Diphos­phoglucuronyl-Trans­fe­ra­se.

Elimination

Em­tri­ci­ta­bin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Do­sis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und der Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13% der Em­tri­ci­ta­bin-Do­sis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Em­tri­ci­ta­bin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit bei ca. 10 Stunden.

Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch das aktive tubuläre Transportsystem, wobei nach in­tra­ve­nö­ser Anwendung et­wa 70‑80 % der Do­sis als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance betrug ungefähr 210 ml/min; damit war diese Rate höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Se­kre­tion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt. Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei et­wa 12‑18 Stunden.

Ältere Patienten

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin oder Tenofovir (als Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil) bei älteren Patienten (im Alter von über 65 Jahren) durchgeführt.

Geschlecht

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir bei männlichen und weib­li­chen Patienten sind vergleichbar.

Ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund der ethnischen Zugehörigkeit für Em­tri­ci­ta­bin festgestellt. Die Pharmakokinetik von Tenofovir (an­ge­wendet als Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil) wurde in ver­schie­de­nen ethnischen Grup­pen nicht speziell untersucht.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren) durchgeführt. Die Pharmakokinetik von Tenofovir im Steady‑state wurde bei 8 HIV‑1‑infizierten jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) mit ei­nem Körpergewicht ≥ 35 kg und bei 23 HIV‑1‑infizierten Kindern im Alter von 2 bis < 12 Jahren untersucht. Diese Patienten erhielten orale Tagesdosen von 245 mg Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil oder 6,5 mg/kg Körpergewicht Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bis zu ei­ner maximalen Do­sis von 245 mg. Die hierdurch erreichte Tenofovir-Exposition war ähnlich der Exposition, die bei Erwachsenen mit einmal täglich 245 mg Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erreicht wurde. Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Kindern unter 2 Jahren durchgeführt. Im Allgemeinen ähnelt die Pharmakokinetik von Em­tri­ci­ta­bin bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen (im Alter von 4 Monaten bis zu 18 Jahren) der von Erwachsenen.

Es wird erwartet, dass die Pharmakokinetik von Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir (an­ge­wendet als Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil) bei Jugendlichen mit HIV‑1‑Infektion und ohne Infektion gleich ist, basierend auf den ähnlichen Expositionen mit Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir bei HIV‑1‑infizierten Jugendlichen und Erwachsenen und den ähnlichen Expositionen mit Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir bei Erwachsenen mit HIV‑1‑Infektion und ohne Infektion.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir als separate Arzneimittel oder als Kombinationspräparat bei Patienten mit ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vor. Die pharmakokinetischen Parameter wurden haupt­säch­lich nach der Gabe von Einzeldosen Em­tri­ci­ta­bin 200 mg bzw. Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil 245 mg bei nicht HIV‑infizierten Probanden mit unterschiedlich schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen bestimmt. Der Schweregrad der Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurde anhand der Krea­tinin-Clearance (Cl_Cr) zu Beginn bestimmt (normale Nierenfunktion bei Cl_Cr > 80 ml/min, leichte Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung bei Cl_Cr = 50‑79 ml/min, mittelgradige Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung bei Cl_Cr = 30‑49 ml/min und schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung bei Cl_Cr = 10‑29 ml/min).

Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient) ge­genüber Em­tri­ci­ta­bin stieg von 12 µg•h/ml (25%) bei Probanden mit normaler Nierenfunktion auf 20 µg•h/ml (6%) bei Probanden mit ei­ner leichten, auf 25 µg•h/ml (23%) bei Patienten mit ei­ner mittelgradigen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und auf 34 µg•h/ml (6%) bei Patienten mit ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung. Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient) ge­genüber Tenofovir stieg von 2.185 ng•h/ml (12%) bei Probanden mit normaler Nierenfunktion auf 3.064 ng•h/ml (30%) bei Probanden mit ei­ner leichten Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, auf 6.009 ng•h/ml (42%) bei Probanden mit ei­ner mittelgradigen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und auf 15.985 ng•h/ml (45%) bei Probanden mit ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung.

Es ist zu erwarten, dass das verlängerte Dosierungsintervall von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei HIV‑infizierten Patienten mit ei­ner mittelgradigen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung zu hö­he­ren maximalen Plasmakon­zentrationen und nied­ri­geren C_min‑Werten führt als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei hämodialysepflichtigen Probanden mit ei­ner ter­mi­na­len Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) kam es zwischen zwei Dialysebehandlungen zu ei­nem ausgeprägten Anstieg der Exposition ge­genüber Em­tri­ci­ta­bin über 72 Stunden auf 53 µg•h/ml (19%) und ge­genüber Tenofovir über 48 Stunden auf 42.857 ng•h/ml (29%).

Zur Untersuchung der Sicherheit, antiviralen Wirk­samkeit und Pharmakokinetik von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil in Kombination mit Em­tri­ci­ta­bin bei HIV‑infizierten Patienten mit ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurde eine kleine klinische Studie durchgeführt. Eine Untergruppe von Patienten mit ei­nem Krea­tinin-Clearance-Ausgangswert zwischen 50 und 60 ml/min, die eine einmal täglich Dosierung erhielten, zeigte einen 2‑4 fachen Anstieg der Exposition ge­genüber Tenofovir und eine Verschlechterung der Nierenfunktion.

Die Pharmakokinetik von Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir (an­ge­wendet als Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil) wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht untersucht. Es sind keine Daten zu Dosierungsempfehlungen verfügbar (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Le­berfunktionsstörung

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wurden nicht bei Patienten mit ei­ner Le­berfunktionsstörung geprüft.

Die Pharmakokinetik von Em­tri­ci­ta­bin wurde bei nicht HBV‑infizierten Patienten mit unterschiedlich schwerer Le­berinsuffizienz nicht untersucht. Im Allgemeinen ent­sprach die Pharmakokinetik von Em­tri­ci­ta­bin bei HBV‑infizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIV‑infizierten Patienten.

Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht‑HIV‑infizierten Probanden mit unterschiedlich stark ausgeprägten Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (Definition gemäß Child‑Pugh‑Turcotte‑Klassifikation) an­ge­wendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit ei­ner Le­berfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Für Tenofovir betrug der durchschnittliche C_max-Wert (% Variationskoeffizient) bei gesunden Probanden 223 (34,8%) ng/ml, die AUC_0‑∞ betrug 2.050 (50,8%) ng•h/ml. Bei Probanden mit ei­ner mittelgradigen Le­berfunktionsstörung lag C_max bei 289 (46,0%) ng/ml und die AUC bei 2.310 (43,5%) ng•h/ml. Bei Probanden mit ei­ner schweren Le­berfunktionsstörung lag C_max bei 305 (24,8%) ng/ml, die AUC lag bei 2.740 (44,0%) ng•h/ml.

Em­tri­ci­ta­bin
Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten zu Em­tri­ci­ta­bin keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil
Präklinische Studien zur Sicherheitspharmakologie von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil lassen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Daten aus Studien an Ratten, Hunden und Affen zur Toxizität bei wiederholter Gabe nach Exposition über oder im hu­mantherapeutischen Bereich, die als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, schließen Nieren- und Knochentoxizität sowie eine Abnahme der Serumphos­phat-Kon­zen­tra­tion ein. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter BMD (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Zu ei­ner Knochentoxizität bei jungen erwachsenen Ratten und Hunden kam es bei Expositionen, die der ≥ 5‑fachen Exposition von jugendlichen oder erwachsenen Patienten ent­sprachen. Zu ei­ner Knochentoxizität bei jugendlichen infizierten Affen kam es bei sehr hohen Expositionen nach subkutaner Do­sis (≥ der 40‑fachen Exposition von Patienten). Die Ergebnisse aus den Studien an Ratten und Affen deuten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der in­tes­ti­nalen Phos­phatresorption mit möglicher sekundärer Verringerung der BMD hin.

Genotoxizitätsstudien zeigten positive Ergebnisse im In‑vitro‑Maus‑Lymphom‑Assay, keine eindeutigen Ergebnisse bei ei­nem der Stämme, die im Ames-Test verwendet wurden, und schwach positive Ergebnisse bei ei­nem UDS‑Test an primären Ratten-Hepatozyten. Jedoch war das Ergebnis in ei­nem In-vivo-Mikronukleus‑Test am Knochenmark von Mäusen negativ.

Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Gabe zeigten nur eine geringe Inzidenz von Duodenal-Tumoren bei extrem hohen Dosen an Mäusen. Es ist unwahrscheinlich, dass dies für den Men­schen relevant ist.

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Ka­nin­chen zeigten keine Auswirkungen auf Fortpflanzungs-, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fe­tale Parameter. In peri- und postnatalen Studien mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil allerdings waren in maternaltoxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Kombination von Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil
In einmonatigen oder kür­ze­ren Studien zur Genotoxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe der Kombination dieser beiden Wirkstoffe wurden keine ver­mehrten toxischen Effekte im Vergleich zu Studien mit den einzelnen Wirk­stof­fen festgestellt.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hypro­lo­se (nied­rig sub­sti­tu­iert)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Ta­blet­tenfilm

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E171)
Tria­ce­tin
Bril­lant­blau-FCF-Alu­mi­ni­um­salz (E 133)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Flasche
Nach dem ersten Öffnen innerhalb von 90 Tagen aufbrauchen.

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

HDPE-Flasche mit wei­ßem, undurchsichtigem Polypropylen-Schraubdeckel oder wei­ßem, undurchsichtigem kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen mit ei­ner Alu­mi­ni­uminduktionssiegeleinlage und ei­nem Trockenmittel.
Pa­ckungs­grö­ßen: 30 oder 90 Film­ta­blet­ten und Mehrstückpackungen mit 90 (3 Pa­ckun­gen mit 30) Film­ta­blet­ten.

Kaltgeformte Blisterpackung mit eingebetteter Trockenmittelschicht auf ei­ner Seite und mit be­schich­te­ter Alu­mi­ni­umfolie auf der anderen Seite.
Pa­ckungs­grö­ßen: 30 Film­ta­blet­ten und Einzeldosisblisterpackungen mit 30 x 1, 90 x 1 und 100 x 1 Film­ta­blet­ten.

Kaltgeformte Blisterpackungen mit OPA/Alu/PVC-Fo­lie auf ei­ner Seite und be­schich­te­ter Alu­mi­ni­umfolie auf der anderen Seite.
Pa­ckungs­grö­ßen: 30 Film­ta­blet­ten und Einzeldosisblisterpackungen mit 30 x 1 und 90 x 1 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.