Itraconazol dura 100 mg Hartkapseln

• Vulvovaginale Candidose

• orale Candidose

• Dermatomykosen (z. B. Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea manus)

• Onychomykosen (durch Dermatophyten und Hefen verursacht)

• Pityriasis ver­si­co­lor

• Lymphokutane Sporotrichose, Parakokzidioidomykose, Blastomykose (bei immunkompetenten Patienten) und Histoplasmose

• Itra­cona­zol kann zur Be­handlung von Patienten an­ge­wendet werden, die an invasiver Aspergillose leiden und nicht auf eine adäquate Therapie mit Am­pho­te­ri­cin B ansprachen oder diese nicht tolerierten

Die offiziellen Richtlinien zum ange­mes­senen Gebrauch von Antimykotika sind zu beachten.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche

• Vulvovaginale Candidose: 200 mg morgens und 200 mg abends für einen Tag oder 200 mg einmal am Tag über 3 Tage.

• Orale Candidose: 100 mg einmal täglich über 2 Wochen.

• Tinea corporis/Tinea cruris: 100 mg einmal täglich über 2 Wochen.

• Tinea pedis/Tinea manus:100 mg einmal täglich über 4 Wochen.

• Pityriasis ver­si­co­lor: 200 mg einmal täglich über 1 Woche.

• Onychomykosen:

  • Intervalltherapie:
    Ein Be­handlungszyklus be­steht aus 200 mg zweimal täglich (400 mg/Tag) über 1 Woche, gefolgt von ei­ner Einnahmepause von 3 Wochen.
    Bei Infektionen der Fußnägel werden insgesamt 3 Be­handlungszyklen an­ge­wendet, bei Infektionen der Fingernägel werden 2 Be­handlungszyklen empfohlen.

  • Kontinuierliche Be­handlung:
    200 mg einmal täglich über 3 Monate.

  • Das Be­handlungsergebnis wird sich auch nach Beendigung der Be­handlung fortsetzen, wenn der Nagel nachwächst.

• Lymphokutane Sporotrichose*: 100 mg einmal täglich über 3 Monate.

• Parakokzidioidomykose*: 100 mg einmal täglich über 6 Monate. Es liegen keine Daten über die Wirk­samkeit von Itra­cona­zol Hartkapseln in dieser Dosierung bei AIDS-Patienten vor.

• Blastomykose*: 100 mg einmal täglich. Die Do­sis kann auf 200 mg zweimal täglich über 6 Monate erhöht werden.

• Histoplasmose*: 200 mg einmal täglich. Die Do­sis kann auf 200 mg zweimal täglich über 8 Monate erhöht werden.

• Systemische Aspergillose: 200 mg einmal täglich bis die Kul­turen negativ sind oder die Läsionen verschwunden sind. Bei ei­ner invasiven Infektion beginnt die Be­handlung mit ei­ner Dosierung von 200 mg dreimal täglich über 4 Tage und wird mit ei­ner Dosierung von 200 mg zweimal täglich so lange fortgesetzt, bis die Kul­turen negativ oder die Läsionen abgeheilt sind (nach 2-5 Monaten) oder sich zumindest die Neu­tro­pe­nie nor­ma­li­siert hat.

* Die angegebenen Be­handlungszeiten sind Durchschnittswerte, die abhängig von der Schwere der Beschwerde oder der klinischen und mykologischen Heilung variieren kön­nen.

Eine optimale klinische Wirkung wird bei Hautinfektionen 2-4 Wochen und bei Nagelinfektionen 6-9 Monate nach Abschluss der Be­handlung erzielt. Der Grund hierfür ist, dass Itra­cona­zol langsamer aus der Haut und aus den Nägeln als aus dem Plasma eliminiert wird.

Patienten mit eingeschränkter gas­tro­in­tes­ti­naler Motilität
Bei der Be­handlung von Patienten mit schweren Pilz­in­fek­tio­nen oder bei der Anwendung zur Prophylaxe von Pilz­in­fek­tio­nen bei Patienten mit ge­stör­ter gas­tro­in­tes­ti­naler Motilität sollten die Patienten sorgfältig überwacht und gegebenenfalls ein therapeutisches Drug-Monitoring in Betracht gezogen werden, sofern verfügbar.

Kinder und Jugendliche (unter 12 Jahren)
Klinische Daten zur Anwendung von Itra­cona­zol bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt. Die Anwendung von Itra­cona­zol bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der po­ten­zielle Nutzen die po­ten­ziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).
Ältere Patienten
Da zur Be­handlung von älteren Patienten mit Itra­cona­zol nur begrenzt klinische Daten vorliegen, sollten ältere Patienten nur mit Itra­cona­zol behandelt werden, wenn der po­ten­zielle Nutzen die po­ten­ziellen Risiken überwiegt. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei der Wahl der Dosierung für einen älteren Patienten das häufigere Auftreten ei­ner verminderten Le­ber-, Nieren- oder Herzfunktion, von Begleiterkrankungen oder von wei­te­ren Arzneimitteltherapien zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).
Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Itra­cona­zol wird überwiegend in der Le­ber metabolisiert. Bei Patienten mit Le­berzirrhose wurde ein leichter, statistisch nicht signifikanter Rückgang der oralen Bioverfügbarkeit be­ob­ach­tet. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit war nur geringfügig, aber statistisch signifikant verlängert. Bei Bedarf sollte die Do­sis angepasst werden. Eine Überwachung der Plasmaspiegel kann notwendig sein (siehe Abschnitt 4.4).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Zur Anwendung von oralem Itra­cona­zol bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Die Exposition ge­genüber Itra­cona­zol kann bei einigen Patienten mit Niereninsuffizienz geringer sein und große interindividuelle Schwan­kun­gen wurden be­ob­ach­tet, wenn diese Patienten Itra­cona­zol in Form von Kapseln einnahmen (siehe Abschnitt 5.2). Deshalb sollte dieses Arzneimittel bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht gegeben werden. Eine Anpassung der Do­sis oder die Umstellung auf ein anderes Antimykotikum kann nach Beurteilung der klinischen Wirk­samkeit in Betracht gezogen werden.
Verringerte Magenazidität
Die Resorption von Itra­cona­zol wird durch eine verringerte Magenazidität eingeschränkt. Für Informationen zu Patienten mit Achlor­hy­drie und Patienten, die mit Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren oder mit Ant­azida behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die eingeschränkte Resorption von Itra­cona­zol bei AIDS-Patienten und bei neu­tro­penischen Patienten kann zu ernied­rigten Blutspiegeln von Itra­cona­zol und fehlender Wirk­samkeit führen. In diesen Fällen ist eine Überwachung der Blutspiegel und, falls erforderlich, eine Dosis­an­pas­sung angezeigt.

Art der Anwendung

Itra­cona­zol Hartkapseln sind zum Einnehmen. Die Hartkapseln sind während oder direkt nach ei­ner Mahlzeit einzunehmen. Die Hartkapseln sind unzerkaut einzunehmen.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Die gleichzeitige Be­handlung mit Itra­cona­zol und den folgenden Arzneimitteln ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.5):

  • über CYP3A4 metabolisierte Substrate, die das QT-Intervall verlängern kön­nen, z. B. Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Dofetilid, Levacetylmethadol (Levomethadyl), Mi­zo­las­tin, Pimozid, Chinidin, Ser­tin­dol und Terfenadin. Die gleichzeitige Be­handlung mit Itra­cona­zol kann zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Substrate und somit zu Verlängerungen des QT-Intervalls und in seltenen Fällen zu Torsade de pointes führen.

  • über CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Ator­va­sta­tin, Lo­va­sta­tin und Sim­va­sta­tin.

  • Triazolam und orale Darreichungsformen von Mi­da­zo­lam

  • Er­got­al­ka­lo­ide wie Di­hy­dro­er­gotamin, Er­go­me­trin (Ergonovin), Er­got­a­min und Me­thyl­ergo­me­trin (Me­thyl­er­go­no­vin)

  • Ele­trip­tan

  • Ni­sol­di­pin

• Itra­cona­zol sollte nicht bei Patienten an­ge­wendet werden, die Zeichen ei­ner ven­trikulären Dysfunktion aufweisen wie dekompensierte Herzinsuffizienz (auch in der Krankengeschichte). Davon ausgenommen ist die Be­handlung le­bens­be­droh­li­cher oder anderer schwerwiegender Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

• Itra­cona­zol darf nicht in der Schwangerschaft an­ge­wendet werden (davon ausgenommen sind lebensbedrohliche Er­krankungsfälle) (siehe Abschnitt 4.6).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die Itra­cona­zol einnehmen, müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. Ein wirksamer Emp­fäng­nis­schutz muss bis zum Einsetzen der ersten Mens­tru­a­tion nach Abschluss der Be­handlung mit Itra­cona­zol fortgesetzt werden.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter gas­tro­in­tes­ti­naler Motilität

Bei der Be­handlung von Patienten mit schweren Pilz­in­fek­tio­nen oder bei der Anwendung zur Prophylaxe von Pilz­in­fek­tio­nen bei Patienten mit ge­stör­ter gas­tro­in­tes­ti­naler Motilität sollten die Patienten sorgfältig überwacht und gegebenenfalls ein therapeutisches Drug-Monitoring in Betracht gezogen werden, sofern verfügbar.

Kreuzallergien

Es liegen keine Informationen bezüglich Kreuzallergien zwischen Itra­cona­zol und anderen Azol-Antimykotika vor. Bei der Ve­rordnung von Itra­cona­zol an Patienten mit bekannter Über­emp­find­lich­keit ge­genüber anderen Azolen ist deshalb Vorsicht geboten.

Kardiale Wirkungen

In ei­ner Studie mit gesunden Probanden führte die in­tra­ve­nöse Anwendung von Itra­cona­zol zu ei­ner vo­rü­ber­ge­hen­den, asymptomatischen Einschränkung der links­ven­trikulären Auswurfleistung, die bis zur Anwendung der nächsten Infusion verschwand. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung für die Anwendung oraler Darreichungsformen ist nicht bekannt.

Itra­cona­zol scheint einen negativ ino­tro­pen Effekt zu haben. Die Anwendung von Itra­cona­zol ist mit Berichten über dekompensierte Herzinsuffizienz verbunden. Herzinsuffizienz wurde häufiger in Spontanberichten bei ei­ner Tagesgesamtdosis von 400 mg dokumentiert als bei nied­ri­geren Tagesdosen. Dies legt die Vermutung nahe, dass das Risiko ei­ner Herzinsuffizienz mit der Tagesgesamtdosis von Itra­cona­zol steigen könnte.

Itra­cona­zol darf bei Patienten mit be­ste­hen­der dekompensierter Herzinsuffizienz oder dekompensierter Herzinsuffizienz in der Krankengeschichte nicht an­ge­wendet werden, außer wenn der Nutzen der Be­handlung die Risiken deutlich überwiegt. Bei der Abwägung des Nutzens und der Risiken der Be­handlung für den einzelnen Patienten sind Faktoren wie die Schwere der Indikation, Dosierung (z. B. Tagesgesamtdosis) und individuelle Risikofak­toren für eine dekompensierte Herzinsuffizienz zu berücksichtigen. Zu den Risikofak­toren zählen Herzerkrankungen wie ischämische Herzerkrankungen und Herz­klap­pen­er­kran­kungen, bedeutende Lungenerkrankungen wie chronisch obstruktive Lungenerkrankungen sowie Nie­ren­ver­sa­gen und andere Er­krankungen, die zu Ödemen führen kön­nen. Betroffene Patienten sollten über die Symptome ei­ner dekompensierten Herzinsuffizienz informiert werden, mit besonderer Vorsicht behandelt und während der Be­handlung auf Symptome ei­ner dekompensierten Herzinsuffizienz überwacht werden. Treten während der Be­handlung derartige Symptome auf, ist Itra­cona­zol abzusetzen.

Cal­ciumkanalblocker kön­nen negativ ino­tro­pe Effekte haben, die additiv zu den Effekten von Itra­cona­zol sein kön­nen. Itra­cona­zol kann zudem die Metabolisierung von Cal­ciumkanalblockern hemmen. Deshalb ist bei gleichzeitiger Be­handlung mit Itra­cona­zol und Cal­ciumkanalblockern aufgrund des erhöhten Risikos ei­ner dekompensierten Herzinsuffizienz Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen auf die Le­ber

In sehr seltenen Fällen kam es unter Be­handlung mit Itra­cona­zol zu schweren hepatotoxischen Reaktionen, darunter einige Fälle von aku­tem Le­berversagen mit töd­li­chem Verlauf. In den meisten Fällen betraf dies Patienten mit vorbe­ste­hen­der Le­bererkrankung, Patienten, die wegen systemischer Indikationen behandelt wurden, andere schwerwiegende Er­krankungen hatten und/oder andere hepatotoxische Arzneimittel einnahmen. Bei einigen Patienten gab es keine bedeutenden Risikofak­toren für eine Le­bererkrankung. Einige der Fälle wurden während des ersten Be­handlungsmonats be­ob­ach­tet, manche davon bereits in der ersten Woche. Bei Patienten, die mit Itra­cona­zol behandelt werden, ist eine Überwachung der Le­berfunktion in Betracht zu ziehen. Die Patienten sind auch anzuweisen, ihren Arzt umgehend über Anzeichen und Symptome ei­ner He­pa­ti­tis wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Bauchschmerzen und dunkel gefärbter Urin zu informieren. Bei diesen Patienten ist die Be­handlung umgehend abzusetzen und eine Le­berfunktionsprüfung durchzuführen.

Ernied­rigte Azidität des Magens

Die Resorption von Itra­cona­zol aus Itra­cona­zol Hartkapseln wird durch ein Absinken des pH-Wertes im Magen beeinflusst. Bei Patienten, die gleichzeitig mit säureneu­tralisierenden Mitteln (z. B. Alu­mi­ni­um­hy­dro­xid) behandelt werden, sind diese Mittel frühestens 2 Stunden nach Einnahme von Itra­cona­zol anzuwenden. Patienten mit Achlor­hy­drie wie manche AIDS-Patienten und Patienten, die mit Arzneimitteln zur Hemmung der Magen­säu­resekretion (z. B. H₂-Antagonisten, Protonenpumpen­inhibitoren) behandelt werden, wird geraten, Itra­cona­zol dura mit ei­nem kohlen­säu­rehaltigen Getränk mit nied­rigem pH-Wert einzunehmen.

Kinder und Jugendliche

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Itra­cona­zol bei Kindern vor. Itra­cona­zol Hartkapseln sollten bei Kindern nur an­ge­wendet werden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.

Ältere Patienten

Da zur Be­handlung von älteren Patienten mit Itra­cona­zol nur begrenzt klinische Daten vorliegen, sollten ältere Patienten nur mit Itra­cona­zol behandelt werden, wenn der po­ten­zielle Nutzen die po­ten­ziellen Risiken überwiegt. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei der Wahl der Dosierung für einen älteren Patienten das häufigere Auftreten ei­ner verminderten Le­ber-, Nieren- oder Herzfunktion, von Begleiterkrankungen oder von wei­te­ren Arzneimitteltherapien zu berücksichtigen.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Zur Anwendung von oralem Itra­cona­zol bei Patienten mit Le­berinsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Deshalb sollte dieses Arzneimittel bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht gegeben werden. Es wird empfohlen, Patienten mit Le­berinsuffizienz während der Einnahme von Itra­cona­zol sorgfältig zu überwachen. Bei der Entscheidung über einen Therapiebeginn mit anderen Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, wird empfohlen, die verlängerte Eliminationshalbwertzeit von Itra­cona­zol zu beachten, die in ei­ner klinischen Studie mit oralen Einzeldosen von Itra­cona­zol Kapseln bei Patienten mit Zirrhose be­ob­ach­tet wurde.

Bei Patienten mit erhöhten oder auffälligen Le­ber­enzymwerten oder aktiver Le­bererkrankung oder bei Patienten, bei denen es mit anderen Arzneimitteln zu ei­ner hepatotoxischen Reaktion gekommen ist, wird von ei­ner Be­handlung mit Itra­cona­zol dringend abgeraten, es sei denn, es liegt eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Situation vor, in welcher der erwartete Nutzen das Risiko übersteigt. Bei Patienten mit vorbe­ste­henden auffälligen Le­ber­funk­tions­wer­ten sowie bei Patienten, bei denen mit anderen Arzneimitteln eine hepatotoxische Reaktion aufgetreten ist, wird eine Überwachung der Le­berfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

Zur Anwendung von oralem Itra­cona­zol bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Die Exposition ge­genüber Itra­cona­zol kann bei einigen Patienten mit Niereninsuffizienz geringer sein. Große interindividuelle Schwan­kun­gen wurden be­ob­ach­tet, wenn diese Patienten Itra­cona­zol in Form von Kapseln einnahmen (siehe Abschnitt 5.2). Deshalb sollte dieses Arzneimittel dieser Patientengruppe mit Vorsicht gegeben werden. Eine Anpassung der Do­sis oder die Umstellung auf ein anderes Antimykotikum kann nach Beurteilung der klinischen Wirk­samkeit in Betracht gezogen werden.

Hörverlust

Unter Be­handlung mit Itra­cona­zol wurde über vo­rü­ber­ge­hen­den und dauerhaften Hörverlust berichtet. Bei einigen dieser Berichte wurde Itra­cona­zol zusammen mit Chinidin an­ge­wendet. Die gleichzeitige Anwendung ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Der Hörverlust geht gewöhnlich vorüber, sobald die Be­handlung abgesetzt wird, kann aber in manchen Fällen auch anhalten.

Immun­geschwächte Patienten

Bei manchen immun­geschwächten Patienten (z. B. Neu­tro­pe­nie, AIDS-Patienten und or­gantransplantierte Patienten), die aggressiv mit Chemotherapeutika und Antibiotika behandelt wurden, kann die Bioverfügbarkeit von Itra­cona­zol herabgesetzt sein. Daher wird empfohlen, die Plasmakon­zentration von Itra­cona­zol in diesen Patienten zu beobachten und die Do­sis bei Bedarf zu erhöhen.

Patienten mit akut le­bens­be­droh­li­ch­en systemischen Pilz­in­fek­tio­nen

Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.2) wird Itra­cona­zol nicht zur Einleitung der Be­handlung bei Patienten mit akut le­bens­be­droh­li­ch­en systemischen Pilz­in­fek­tio­nen empfohlen.

AIDS-Patienten

Bei AIDS-Patienten, die wegen ei­ner systemischen Pilz­in­fektion wie Sporotrichose, Blastomykose, Histoplasmose oder Kryptokokkose (meningeal und nicht-meningeal) behandelt wurden und bei denen ein Re­zi­divrisiko be­steht, sollte der behandelnde Arzt beurteilen, ob eine Erhaltungstherapie notwendig ist.

Neu­ropathie

Bei Auftreten ei­ner Neu­ropathie, die möglicherweise auf die Be­handlung mit Itra­cona­zol zurückzuführen ist, ist die Be­handlung abzusetzen.

Kreuzresistenz

Bei Vorliegen ei­ner systemischen Candidose und bei Verdacht auf Flu­cona­zol-resistente Stämme der Can­di­da-Spezies kann nicht davon ausgegangen werden, dass sie Itra­cona­zol-empfindlich sind. Vor Beginn der Be­handlung mit Itra­cona­zol ist daher ein Emp­find­lichkeitstest durchzuführen.

Wechselwirkungspotential

Itra­cona­zol kann klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben (siehe Abschnitt 4.5).

Itra­cona­zol sollte nicht innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen ei­ner Be­handlung mit CYP 3A4-Induktoren (Rifam­pi­cin, Rifabutin, Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Hy­pe­ri­cum per­fora­tum [Jo­han­nis­kraut]) an­ge­wendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Itra­cona­zol mit diesen Arzneimitteln kann zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln von Itra­cona­zol und so zu Be­handlungsversagen führen.

Austauschbarkeit
Es wird nicht empfohlen, Itra­cona­zol Kapseln und Itra­cona­zol Lö­sungen zum Einnehmen ge­geneinander auszutauschen, da bei gleicher Dosierung die Arz­nei­mit­tel­ex­po­si­tion bei Einnahme der oralen Lö­sung größer ist als bei Einnahme der Kapseln.

Langzeitbehandlung (länger als 6 aufeinander folgende Monate oder insgesamt länger als 6 Monate) wird nicht empfohlen, es sei denn, es stehen keine anderen therapeutischen Alterna­ti­ven zur Verfügung.

Störungen des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels

Itra­cona­zol dura enthält Sucro­se. Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­to­se-Intoleranz, Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion oder Sucrase-Iso­maltase-Mangel sollten Itra­cona­zol dura nicht einnehmen.

1. Einfluss anderer Arzneimittel auf die Resorption von Itra­cona­zol
Arzneimittel, die die Magenazidität reduzieren, beeinträchtigen die Resorption von Itra­cona­zol aus Itra­cona­zol Hartkapseln (siehe Abschnitt 4.4).

2. Einfluss anderer Arzneimittel auf den Metabolismus von Itra­cona­zol
Itra­cona­zol wird haupt­säch­lich über CYP3A4 metabolisiert.
Es wurden Wechselwirkungsstudien mit Rifam­pi­cin, Rifabutin und Phe­ny­toin durchgeführt, die wirksame CYP3A4-Induktoren sind. Die Bioverfügbarkeit von Itra­cona­zol und Hy­dro­xy-Itra­cona­zol war in diesen Studien so stark verringert, dass die Wirk­samkeit deutlich herabgesetzt sein könnte. Eine Kombination von Itra­cona­zol mit wirksamen En­zym­in­duk­to­ren wird nicht empfohlen. Es liegen keine formellen Studiendaten für andere En­zym­in­duk­to­ren wie Car­bama­ze­pin, Hy­pe­ri­cum per­fora­tum (Jo­han­nis­kraut), Phe­no­bar­bi­tal und Iso­ni­azid vor, aber es sind auch für diese En­zym­in­duk­to­ren ähnliche Wirkungen zu erwarten. Wirksame CYP3A4-Induktoren wie Ri­to­na­vir, Indinavir, Clari­thro­mycin und Ery­thro­my­cin kön­nen die Bioverfügbarkeit von Itra­cona­zol erhöhen.

3. Einfluss von Itra­cona­zol auf den Metabolismus anderer Arzneimittel
3.1 Itra­cona­zol kann den Metabolismus von Arzneimitteln hemmen, die über CYP3A–En­zy­me verstoffwechselt werden. Dies kann zu verstärkten und/oder verlängerten Wirkungen, einschließlich der Nebenwirkungen, dieser Arzneimittel führen. Bei der gleichzeitigen Anwendung anderer Arzneimittel ist die jeweilige Fachinformation hinsichtlich der Metabolisierungswege zu konsultieren. Nach Beendigung der Be­handlung nehmen die Plasmakon­zentrationen von Itra­cona­zol abhängig von der Do­sis und der Dauer der Be­handlung allmählich ab (siehe Abschnitt 5.2). Hieran ist bei der hemmenden Wirkung von Itra­cona­zol auf gleichzeitig an­ge­wendete Arzneimittel zu denken.

Beispiele:

Folgende Arzneimittel sind bei gleichzeitiger Anwendung mit Itra­cona­zol kon­tra­in­di­ziert:

• Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Dofetilid, Chinidin, Levacetylmethadol (Levomethadyl), Mi­zo­las­tin, Pimozid, Ser­tin­dol und Terfenadin sind bei Be­handlung mit Itra­cona­zol kon­tra­in­di­ziert, da die gleichzeitige Anwendung zu erhöhten Plasmakon­zentrationen dieser Substrate und somit zu Verlängerungen des QT-Intervalls und in seltenen Fällen zu Torsade de pointes führen kön­nen.

• über CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Ator­va­sta­tin, Lo­va­sta­tin und Sim­va­sta­tin.

• Triazolam und orale Darreichungsformen von Mi­da­zo­lam.

• Er­got­al­ka­lo­ide wie Di­hy­dro­er­gotamin, Er­go­me­trin (Ergonovin), Er­got­a­min und Me­thyl­ergo­me­trin (Me­thyl­er­go­no­vin)

• Ele­trip­tan

• Ni­sol­di­pin

Aufgrund des erhöhten Risikos für eine dekompensierte Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Itra­cona­zol mit Cal­ciumkanalblockern. Neben möglichen pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit dem Stoffwechselenzym CYP3A4 kön­nen Cal­ciumkanalblocker negativ ino­tro­pe Effekte haben, die additiv zu den Effekten von Itra­cona­zol sein kön­nen.

Die folgenden Arzneimittel sollten mit Vorsicht an­ge­wendet und ihre Plasmakon­zentrationen, Wirkungen und Nebenwirkungen überwacht werden. Die Do­sis dieser Arzneimittel sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Itra­cona­zol ggf. gesenkt werden:

• Orale Antikoagulanzien

• HIV-Pro­te­asehemmer wie Indinavir, Ri­to­na­vir und Sa­qui­na­vir

• Bestimmte Antineoplastika wie Bu­sul­fan, Do­ce­ta­xel, Trimetrexat und Vinca-Alkaloide;

• Cal­ciumkanalblocker, die über CYP3A4 metabolisiert werden, wie Dihydropyridine und Ve­ra­pa­mil;

• Bestimmte Immunsuppressiva: Ci­clo­spo­rin, Rapamycin (auch bekannt als Si­ro­li­mus), Ta­cro­li­mus;

• Bestimmte Glucocorticosteroide wie Bu­de­so­nid, Dexa­me­tha­son, Flu­ti­ca­son und Me­thyl­pred­ni­so­lon;

• Di­go­xin (über Hemmung des P-Gly­ko­pro­teins)

• Andere: Al­fen­ta­nil, Al­pra­zo­lam, Bro­ti­zo­lam, Bu­spi­ron, Car­bama­ze­pin, Ci­los­ta­zol, Disopyramid, Ebas­tin, Fen­ta­nyl, Ha­lo­fan­trin, in­tra­ve­nöses Mi­da­zo­lam, Re­bo­xe­tin, Re­pa­gli­nid, Rifabutin.

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Itra­cona­zol und Lo­pe­ra­mid, ein CYP3A4, CYP2C8 und P-Gly­ko­pro­tein Substrat, führte zu ei­ner 3 bis 4‑fachen Erhöhung der Lo­pe­ra­mid-Plasmalevel. Da diese Erhöhung nicht mit mess­ba­ren Auswirkungen auf das zen­tra­le Nervensystem einherging, ist die klinische Relevanz dieser pharmakokinetischen Wechselwirkung unbekannt.

3.2 Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Itra­cona­zol und Zi­do­vu­din (AZT) und Flu­vas­ta­tin be­ob­ach­tet. Itra­cona­zol hatte keine induzierende Wirkung auf den Metabolismus von Ethinyl­es­tra­diol und Nor­ethi­ste­ron. Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Itra­cona­zol (200 mg/Tag über 16 Tage) und ei­ner einzelnen Einnahme (an Tag 15) ei­nes oralen Kon­tra­zeptivums mit 1 mg Nor­ethi­ste­ron und 0,035 mg Ethinyl­es­tra­diol zeigte, dass die C_max dieser Be­stand­tei­le nicht signifikant erhöht waren; die AUC stieg um ungefähr 37 % bzw. 25 %. Das heißt, dass keine Veränderung der Wirkung von oralen Kon­tra­zep­ti­va, die Nor­ethi­ste­ron und Ethinyl­es­tra­diol enthalten, bei gleichzeitiger Anwendung mit Itra­cona­zol erwartet wird.

4. Einfluss auf die Pro­te­inbindung
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass es zwischen Itra­cona­zol und Imi­pra­min, Pro­pra­no­lol, Di­aze­pam, Ci­me­ti­din, Indomethacin, Tolbutamid und Sulfamethazin keine Wechselwirkungen hinsichtlich der Plas­ma­pro­teinbindung gibt.

Schwangerschaft

Itra­cona­zol darf nur in le­bens­be­droh­li­ch­en Fällen, wenn der potentielle Nutzen für die Mutter den potentiellen Schaden für das Kind überwiegt, an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Itra­cona­zol bei Schwangeren vor. Nach Markteinführung wurden Fälle von Missbildungen berichtet. Diese Fälle umfassten Fehlbildungen des Skeletts, des Uro­ge­ni­tal­trak­tes, des Herz-Kreislauf-Systems und der Augen sowie multiple chromosomale Fehlbildungen. Ein ursächlicher Zusammenhang mit der Be­handlung mit Itra­cona­zol wurde nicht nachgewiesen.

Epidemiologische Daten zur Gabe von Itra­cona­zol während des ersten Trimenons – meistens bei Patientinnen zur Kurzzeitbehandlung der vulvovaginalen Candidose – zeigten im Vergleich zu Kontrollpatientinnen ohne Exposition ge­genüber bekannten teratogenen Sub­stan­zen kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die Itra­cona­zol einnehmen, müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. Ein wirksamer Emp­fäng­nis­schutz muss bis zum Einsetzen der ersten Mens­tru­a­tion nach Abschluss der Be­handlung mit Itra­cona­zol fortgesetzt werden.

Stillzeit

Itra­cona­zol wird in sehr geringen Men­gen in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Der erwartete Nutzen der Be­handlung mit Itra­cona­zol muss daher ge­gen das potentielle Risiko des Stillens abgewogen werden. Im Zweifelsfall sollte die Patientin nicht stillen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass es zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Seh­stö­run­gen und Hörverlust (siehe Abschnitt 4.8) kommen kann.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die unter der Be­handlung mit Itra­cona­zol Kapseln am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und/oder anhand von Spontanberichten identifiziert wurden, waren Kopf­schmerzen, Bauchschmerzen und Übelkeit. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren schwere allergische Reaktionen, Herzversagen/kongestive Herzinsuffizienz/Lungenödem, Pan­krea­ti­tis, schwere Hepatotoxizität (einschließlich eini­ger Fälle von aku­tem Le­berversagen mit le­talem Ausgang) und schwere Hautreaktionen. Hinsichtlich Häufigkeiten und anderer be­ob­ach­teter Nebenwirkungen siehe den Unterabschnitt Tabellarische Liste der Nebenwirkungen. Für zusätzliche Informationen zu anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4 („Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen in der folgenden Tabelle stammen aus offenen und dop­pel­blinden klinischen Studien mit Itra­cona­zol Kapseln, in denen 8.499 Patienten ge­gen Dermato- oder Onychomykosen behandelt wurden, sowie aus Spontanberichten.

Die untenstehende Tabelle zeigt die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Systemor­ganklasse. Innerhalb der einzelnen Systemor­ganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit mithilfe der folgenden Klassifizierung dargestellt:

Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100 bis <1/10); Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); Sehr selten (<1/10.000).

* siehe Abschnitt 4.4

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die folgende Liste enthält wei­te­re mit Itra­cona­zol assoziierte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Itra­cona­zol Lösung zum Einnehmen und Itra­cona­zol Infusionslösung berichtet wurden, mit Ausnahme der Nebenwirkung „Entzündung an der In­jektionsstelle“, die für die intravenöse Art der Anwendung spezifisch ist.

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems: Granulozytopenie, Throm­bo­zyto­pe­nie
Er­krankungen des Immunsystems: Anaphylaktoide Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie
Psychiatrische Er­krankungen: Ver­wirrt­heits­zu­stand
Er­krankungen des Nervensystems: Periphere Neu­ropathie*, Schwindel, Som­no­lenz, Tremor
Herzerkrankungen: Herzversagen, links­ven­trikuläre Insuffizienz, Tachykardie
Gefäßerkrankungen: Hypertonie, Hypotonie
Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums: Lungenödem, Dys­pho­nie, Husten
Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts: Gastroin­tes­ti­nale Störung
Le­ber- und Gallenerkrankungen: Le­berversagen*, He­pa­ti­tis, Gelbsucht
Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Ery­thematöser Haut­aus­schlag, Hyper­hi­dro­se
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie, Ar­thral­gie
Er­krankungen der Nieren und Harnwege: eingeschränkte Nierenfunktion, Harninkontinenz
Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort: Generalisiertes Ödem, Gesichtsödem, Schmerzen im Brustkorb, Fieber, Schmerzen, Fatigue, Schüttelfrost
Untersuchungen: Erhöhte Ala­nin-Amino­trans­ferase, erhöhte Aspartat-Amino­trans­ferase, erhöhte alkalische Phos­phatase im Blut, erhöhte Lactatde­hy­dro­ge­nase im Blut, erhöhte Blut­harn­stoff­wer­te, erhöhte Gam­ma-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se, erhöhte Le­ber­enzymwerte, auffällige Harnanalyse

* siehe Abschnitt 4.4

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Itra­cona­zol Kapseln wurde anhand von 165 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren, die an 14 klinischen Studien (4 dop­pel­blinde, placebokontrollierte Studien, 9 offene Studien und 1 Studie mit ei­ner offenen Phase gefolgt von ei­ner dop­pel­blinden Phase) teilnahmen, ausgewertet. Diese Patienten erhielten mindestens eine Do­sis Itra­cona­zol Kapseln zur Be­handlung von Pilz­in­fek­tio­nen und lieferten die Sicherheitsdaten.

Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten Kopf­schmerzen (3,0%), Erbrechen (3,0%), Abdominalschmerz (2,4%), Diarrhö (2,4%), anomale Le­berfunktion (1,2%), Hypotonie (1,2%), Übelkeit (1,2%) und Urtikaria (1,2 %). Die Ausprägung der Nebenwirkungen ist bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie sie bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurden, die Inzidenz ist bei pädiatrischen Patienten jedoch höher.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Symptome
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Überdosierungen waren im Allgemeinen übereinstimmend mit den Nebenwirkungen, die bei normaler Anwendung von Itra­cona­zol aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.8).

Be­handlung
Im Fall ei­ner Überdosierung sollten unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. In der ersten Stunde nach der Überdosierung kann eine Magenspülung durchgeführt werden. Bei Bedarf kann Ak­tiv­koh­le gegeben werden.
Itra­cona­zol kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden. Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate.
ATC-Code: J02A C02

Itra­cona­zol ist eine syn­thetisch her­ge­stellte Triazolverbindung mit fungizider Wirkung ge­gen Dermatophyten, Hefen, As­per­gil­lus spp. und andere pathogene Pilze.

Wirkmechanismus
Itra­cona­zol hemmt die Biosynthese von Ergosterol, dem wichtigsten Sterol in der Zellmembran von Hefen und Pil­zen, in Kon­zen­tra­tio­nen von gewöhnlich ≤ 0,025 bis 0,8 µg/ml. Dies resultiert in Änderungen der Permeabilität und Lipidzusammensetzung der Zellmembran.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Die Pharmakokinetische/pharmakodynamische-Be­ziehung von Itra­cona­zol und der Triazole im Allgemeinen ist wenig verstanden und wird durch das begrenzte Verständnis der antimykotischen Pharmakokinetik noch verkompliziert.

Resistenzmechanismen
Eine Resistenz der Pilze ge­gen Azole scheint sich langsam zu entwickeln und ist häufig das Ergebnis mehre­rer genetischer Mutationen. Folgende Mechanismen sind bisher beschrieben worden:

• Überexpression von ERG11, dem Gen, das für die 14-alpha-Deme­thylase (das Zielenzym) kodiert

• Punktmutationen in ERG11, die zu ei­ner verminderten Affinität der 14-alpha-Deme­thylase zu Itra­cona­zol führen

• Arzneimittel-Transporter-Überexpression, die zu ei­nem erhöhten Efflux von Itra­cona­zol aus den Pilzzellen führt (d. h. Entfernung von Itra­cona­zol von sei­nem Zielort)

• Kreuzresistenzen. Innerhalb der Can­di­da-Arten wurden zwischen ver­schie­de­nen Mitgliedern der Arzneimittelklasse der Azole Kreuzresistenzen be­ob­ach­tet, wobei eine Resistenz ge­gen ein Mitglied der Klasse nicht unbedingt eine Resistenz ge­gen andere Azole nach sich zieht.

Grenzwerte (Breakpoints)

Mit der EUCAST-Methode wurden zu Pil­zen bisher keine Grenzwerte für Itra­cona­zol etabliert.

Mit der Methode des CLSI wurden bisher nur für Can­di­da-Arten aus oberflächlichen Pilz­in­fek­tio­nen Grenzwerte für Itra­cona­zol etabliert. Die CLSI-Grenzwerte sind: für empfindlich ≤ 0,125 mg/l und für resistent ≥ 1 mg/l.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz kann örtlich und im Verlauf der Zeit für selektierte Spezies variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Be­handlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung des Wirk­stoffs zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Die In-vitro-Emp­find­lichkeit der Pilze ge­gen Itra­cona­zol hängt von der Inokulationsmenge, der Inkubationstemperatur und der Wachstumsphase der Pilze ab sowie vom eingesetzten Kul­turmedium. Aus diesem Grund kann die minimale Hemmstoffkon­zentration von Itra­cona­zol weit variieren. Die Emp­find­lichkeiten in der Tabelle unten basieren auf ei­ner MHK90 < 1 mg Itra­cona­zol/l. Es be­steht keine Korrelation zwischen In-vitro-Emp­find­lichkeit und klinischer Wirk­samkeit.

¹ Diese Organismen können in Patienten, die von ei­ner Reise außerhalb Europas zurückgekehrt sind, vorgefunden werden.
² Über Itra­cona­zol-resistente Stämme von As­per­gil­lus fumigatus wurde berichtet.
³ Natürliche intermediäre Emp­find­lichkeit.

Die Plasmaspiegel zeigen sowohl bei Einmal- als auch Mehrfachgabe große interindividuelle Unterschiede.

Allgemeine pharmakokinetische Merkmale
Die maximalen Itra­cona­zol-Plasmaspiegel werden innerhalb von 2-5 Stunden nach oraler Einnahme (Kapsel) erreicht. In Konsequenz ei­ner nicht-linearen Pharmakokinetik akkumuliert Itra­cona­zol im Plasma bei Mehrfachgabe. Steady-state-Kon­zen­tra­tio­nen werden innerhalb von rund 15 Tagen erreicht, wobei die C_max-Werte nach 100 mg 1x/Tag 0,5 μg/ml, nach 200 mg 1x/Tag 1,1 μg/ml und nach 200 mg 2x/Tag 2,0 μg/ml erreichen. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Itra­cona­zol variiert im Allgemeinen zwischen 16 und 28 Stunden nach Einzelgabe und steigert sich auf 34 bis 42 Stunden bei wiederholter Gabe. Wird die Be­handlung beendet, sinken die Plasmakon­zentrationen von Itra­cona­zol innerhalb von 7 bis 14 Tagen fast bis unter die Nachweisgrenze ab, dies in Abhängigkeit von Dosierung und Dauer der Be­handlung. Die mittlere Itra­cona­zol-Plasma-Clearance nach in­tra­ve­nö­ser Anwendung beträgt 278 ml/Min. Aufgrund ei­nes gesättigten hepatischen Metabolismus fällt die Itra­cona­zol-Clearance bei hö­he­rer Dosierung.

Resorption
Nach oraler Einnahme wird Itra­cona­zol schnell resorbiert. Spitzenplasmakon­zentrationen des unveränderten Wirk­stof­fes werden innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach Einnahme ei­ner Kapsel erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Itra­cona­zol beträgt ungefähr 55%. Eine maximale orale Bioverfügbarkeit wird erreicht, wenn die Kapseln direkt nach ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.

Die Resorption von Itra­cona­zol aus Itra­cona­zol Kapseln ist bei Patienten mit ernied­rigter Azidität des Magens beeinträchtigt, wie z. B. bei Patienten, die Arzneimittel zur Verminderung der Magensekretion einnehmen (wie z. B. H₂-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en, Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren) oder bei Patienten mit Achlor­hy­drie verursacht durch bestimmte Er­krankungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Resorption von Itra­cona­zol kann bei Patienten durch Nüchterneinnahme gesteigert werden, wenn Itra­cona­zol Kapseln mit ei­nem säurehaltigen Getränk, wie ein nicht-diätetisches Cola-Getränk, eingenommen werden. Als Itra­cona­zol Kapseln als 200 mg Einzelgabe nüchtern mit ei­ner nicht-diätetischen Cola nach Ra­ni­ti­din-Vorbehandlung (ei­nem H₂-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en) eingenommen wurden, war die Itra­cona­zol Resorption vergleichbar mit der Resorption bei der alleinigen Einnahme von Itra­cona­zol Kapseln (siehe Abschnitt 4.5).

Verteilung
Der Großteil von Itra­cona­zol wird an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den (99,8%) mit Al­bu­min als Hauptbindungsprotein (99,6% für den Hy­dro­xymetaboliten). Es hat zudem eine ausgeprägte Affinität zu Lipiden. Itra­cona­zol liegt nur zu 0,2% als freie Substanz im Plasma vor. Itra­cona­zol hat ein großes scheinbares Verteilungsvolumen (> 700 l), was eine extensive Ge­we­beverteilung vermuten lässt. Die gefundenen Kon­zen­tra­tio­nen in Lunge, Nieren, Le­ber, Knochen, Magen, Milz und Muskeln waren zwei-bis dreimal höher als die ent­sprechenden Plasmakon­zentrationen und die Aufnahme in keratinöses Ge­we­be, besonders in die Haut, bis zu viermal höher. Die Kon­zen­tra­tio­nen in der Zerebrospi­nalflüs­sigkeit sind um einiges nied­ri­ger als im Plasma, aber die Wirk­samkeit ge­genüber Infektionen in der Zerebrospi­nalflüs­sigkeit konnte gezeigt werden.

Biotransformation
Itra­cona­zol wird extensiv in der Le­ber metabolisiert, wobei eine Vielzahl von Metaboliten entsteht. In‑vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP3A4 das wesentliche Enzym bei der Metabolisierung von Itra­cona­zol ist. Der Haupt-Metabolit ist Hy­dro­xy-Itra­cona­zol, welcher in-vitro eine vergleichbare antimykotische Ak­ti­vi­tät wie Itra­cona­zol besitzt. Die Plasmakon­zentrationen des Metaboliten sind ungefähr zweimal höher als die von Itra­cona­zol.

Elimination
Itra­cona­zol wird haupt­säch­lich als inaktive Metaboliten über den Urin (35%) und mit den Fäzes (54%) innerhalb ei­ner Woche nach Gabe ei­ner Do­sis der oralen itraconazolhaltigen Lö­sung ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Itra­cona­zol und dem aktiven Metaboliten Hy­dro­xy-Itra­cona­zol beträgt weni­ger als 1% ei­ner in­tra­ve­nösen Do­sis. Bezogen auf eine orale, radioaktiv markierte Do­sis variiert die fäkale Ausscheidung der unveränderten Substanz zwischen 3 und 18% der Do­sis.

Da die Rückverteilung von Itra­cona­zol aus keratinösem Ge­we­be vernachlässigbar zu sein scheint, geht die Elimination von Itra­cona­zol aus diesen Ge­we­ben mit der epidermalen Regeneration einher. Im Gegensatz zum Plasma bleibt die Kon­zen­tra­tion in der Haut für 2 bis 4 Wochen nach Beendigung ei­ner 4-wöchigen Be­handlung und im Ke­ra­tin des Nagels, in dem Itra­cona­zol frühestens 1 Woche nach Be­handlungsbeginn nachgewiesen werden kann, für mindestens 6 Monate nach Ende ei­ner 3‑monatigen Be­handlungszeit be­stehen.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Le­berfunktion
Itra­cona­zol wird überwiegend in der Le­ber metabolisiert. Eine pharmakokinetische Studie wurde an 6 gesunden Probanden und 12 zir­rho­tis­chen Patienten durchgeführt, in der eine 100-mg-Einzeldosis Itra­cona­zol in Form ei­ner Kapsel gegeben wurde. Bei den zir­rho­tis­chen Patienten wurde im Vergleich zu den gesunden Probanden eine statistisch signifikante Reduktion der mittleren C_max (47 %) und ein zweifacher Anstieg der Eliminationshalbwertszeit (37 ± 17 versus 16 ± 5 Stunden) von Itra­cona­zol be­ob­ach­tet. Die Gesamtexposition von Itra­cona­zol, ge­mes­sen an der AUC, war jedoch bei zir­rho­tis­chen Patienten und gesunden Probanden gleich. Daten zur Langzeitanwendung von Itra­cona­zol bei zir­rho­tis­chen Patienten liegen nicht vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Zur Anwendung von oralem Itra­cona­zol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nur begrenzt Daten vor. Eine pharmakokinetische Studie, in der eine 200-mg-Einzeldosis Itra­cona­zol (4 Kapseln zu 50 mg) gegeben wurde, wurde bei drei Patientengruppen mit eingeschränkter Nierenfunktion (Urämie: n = 7; Hämodialyse: n = 7 und kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse: n = 5) durchgeführt. Bei den urämischen Patienten mit ei­ner mittleren Krea­tinin-Clearance von 13 ml/min x 1,73 m² war die Exposition, ge­mes­sen an der AUC, im Vergleich zu Patienten mit normalen Parametern geringfügig re­du­ziert. Diese Studie zeigte keinen signifikanten Effekt der Hämodialyse oder der kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse auf die Pharmakokinetik von Itra­cona­zol (T_max, C_max und AUC_0-8h). Die Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurven zeigten in allen drei Grup­pen eine große interindividuelle Variabilität.

Nach ei­ner in­tra­ve­nösen Einzeldosis waren die durchschnittlichen ter­mi­na­len Halbwertszeiten von Itra­cona­zol bei Patienten mit leichter (in dieser Studie definiert als CrCl 50-79 ml/min), mä­ßi­ger (in dieser Studie definiert als CrCl 20-49 ml/min) und schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (in dieser Studie definiert als CrCl < 20 ml/min) vergleichbar mit jenen von gesunden Probanden (mittlerer Bereich von 42-49 Stunden versus 48 Stunden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bzw. gesunden Probanden). Die Gesamtexposition von Itra­cona­zol, ge­mes­sen an der AUC war bei Patienten mit mä­ßi­ger und schwerer eingeschränkter Nierenfunktion um ungefähr 30% bzw. 40% vermindert verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Es sind keine Daten bezüglich ei­ner Langzeitanwendung von Itra­cona­zol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar. Eine Dialyse hat keine Auswirkung auf die Halbwertszeit oder die Clearance von Itra­cona­zol oder Hy­dro­xy-Itra­cona­zol (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung von Itra­cona­zol bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzt pharmakokinetische Daten vor. Klinische pharmakokinetische Studien mit Kindern und Jugendlichen zwischen 5 Monaten und 17 Jahren wurden mit Itra­cona­zol Kapseln, oraler Lö­sung und in­tra­ve­nö­ser Formulierung durchgeführt. Die individuelle Dosierung der Kapsel und der oralen Lö­sung variiert zwischen 1,5 und 12,5 mg/kg KG/Tag, einmal oder zweimal täglich an­ge­wendet. Die in­tra­ve­nöse Formulierung wurde entweder als 2,5 mg/kg KG Einzelinfusion oder als 2,5 mg/kg KG-Infusion, einmal oder zweimal täglich an­ge­wendet. Es wurde keine signifikante Altersabhängigkeit für die Itra­cona­zol AUC sowie die gesamte Körperclearance be­ob­ach­tet, wohinge­gen schwache Assoziation zwischen Alter und Itra­cona­zol Verteilungsvolumen, C_max und ter­mi­na­le Eliminationsrate bemerkt wurden. Die apparente Itra­cona­zol Clearance und das Verteilungsvolumen scheinen vom Körpergewicht abhängig zu sein.

In Studien zur subaku­ten und chronischen Toxizität wurden Nebenwirkungen in Nebennieren, Le­ber und Ovarien weiblicher Ratten be­ob­ach­tet. Bei Ratten kam es zu Fett­stoff­wech­sel­störungen. Nicht klinische Studien ergaben keinen Hinweis auf die Entwicklung genetischer Mutationen. Die toxischen Effekte traten unter klinisch relevanten Plasmaspiegeln auf. Die klinische Bedeutung dieser in Tierstudien be­ob­ach­teten Wirkungen ist nicht bekannt.

In präklinischen Studien zeigte sich bei männlichen Ratten nach ei­ner 2-jährigen Be­handlung eine hö­he­re Inzidenz von Weichteilsarkomen. Das potentielle Risiko beim Men­schen ist nicht bekannt.

Es gibt keinen Hinweis auf einen primären Einfluss von Itra­cona­zol auf die Fertilität. In hohen Dosen führte Itra­cona­zol bei Ratten und Mäusen zu ei­ner erhöhten, dosis­ab­hängigen maternalen Toxizität, Em­bryo­to­xi­zi­tät und Teratogenität. Bei Ratten zeigte sich die Teratogenität in Form schwerer Skelettanomalien; bei Mäusen in Form von Enzephalozelen und Makroglossie.

Kap­sel­in­halt:
Zu­cker-Stär­ke-Pel­lets (Sucro­se, Mais­stär­ke)
Hypro­mel­lo­se
Sor­bi­tan­ste­a­rat
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

Kapsel (Ober-/Unterteil):
Ge­la­ti­ne
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Nicht über 25 ºC lagern.

PVC/PVdC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen
Blisterpackungen mit 4, 7, 14, 15, 28 oder 30 Hartkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.