Nevirapin Mylan 400 mg Retardtabletten

Ne­vi­ra­pin Mylan ist in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Arzneimit­teln zur Be­handlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 3 Jahren indiziert. Die Kinder müssen in der Lage sein, die Ta­blet­ten zu schlucken (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die eine Ne­vi­ra­pin-Therapie beginnen, sind die Re­tard­ta­blet­ten nicht für die 14-tägige Einleitungsphase geeignet. Hierfür sollten andere Ne­vi­ra­pin-Darreichungsformen, wie unverzögert freisetzende Ta­blet­ten oder eine Suspension zum Einnehmen, an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die meisten Erkenntnisse beziehen sich auf Ne­vi­ra­pin in Kombination mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern. Die Entscheidung, welche Therapie nach ei­ner Be­handlung mit Ne­vi­ra­pin Mylan gewählt wird, sollte auf klinischer Er­fahrung und Resistenztestung basieren (siehe Abschnitt 5.1).

Ne­vi­ra­pin Mylan ist von Ärzten zu verordnen, die mit der Be­handlung der HIV-Infektion Er­fahrung haben.

Dosierung

Erwachsene

Patienten, bei denen eine Ne­vi­ra­pin-Therapie eingeleitet wird, wird während der ersten 14 Tage die Einnahme von 1 x täglich 1 Ta­blet­te zu 200 mg unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin empfohlen (diese Einleitungsphase muss eingehalten werden, da sich herausgestellt hat, da auf diese Weise weni­ger häufig Haut­aus­schlag auftritt). Darauf folgt dann 1 x täglich 1 Re­tard­ta­blet­te zu 400 mg in Kombination mit mindestens zwei wei­te­ren anti­retro­vi­ral wirksamen Sub­stan­zen.

Patienten, die bereits ein Be­handlungsschema mit 2 x täglicher Einnahme ei­ner unverzögert freisetzenden Ta­blet­te befolgen:
Patienten, die bereits ein Be­handlungsschema mit 2 x täglicher Einnahme ei­ner unverzögert freisetzenden Ta­blet­te in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Sub­stan­zen befolgen, kön­nen ohne Einleitungsphase mit ei­ner unverzögert freisetzenden Ta­blet­te auf Ne­vi­ra­pin Mylan 400 mg Re­tard­ta­blet­ten 1 x täglich in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Sub­stan­zen umgestellt werden.

Ne­vi­ra­pin Mylan sollte mit mindestens zwei wei­te­ren anti­retro­vi­ral wirksamen Sub­stan­zen kombiniert werden. Für die gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­tel sind die Dosis­emp­fehl­ung­en der Hersteller zu befolgen.

Wird innerhalb von 12 Stunden nach der vorgesehenen Einnahmezeit bemerkt, dass eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient die vergessene Dosis so bald wie möglich einnehmen. Wenn eine Dosis vergessen wird und dies mehr als 12 Stunden später bemerkt wird, sollte der Patient nur die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.

Pädiatrische Patienten

Kinder ab 3 Jahren und Jugendliche

Entsprechend den Dosis­emp­fehl­ung­en für Kinder und Jugendliche kön­nen Ne­vi­ra­pin Mylan 400 mg Re­tard­ta­blet­ten auch von Kindern gemäß dem Dosierungsschema für Erwachsene eingenommen werden, wenn sie:

• mindestens 8 Jahre alt sind und mindestens 43,8 kg wiegen oder

• jünger als 8 Jahre sind und mindestens 25 kg wiegen oder

• eine Körperoberfläche von mindestens 1,17 m² ent­sprechend der Mosteller-Formel haben.

Für Kinder ab 3 Jahren sind 100 mg Re­tard­ta­blet­ten verfügbar.

Kinder unter 3 Jahren
Die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit von Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten bei Kindern unter 3 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Für Kinder unter 3 Jahren und für alle anderen Altersgruppen steht eine unverzögert freisetzende Suspension zum Einnehmen zur Verfügung (siehe ent­sprechende „Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels“).
Empfehlungen zur Dosierung

Die Tagesgesamtdosis darf bei kei­nem Patienten und zu kei­nem Zeitpunkt während der Be­handlung 400 mg überschreiten. Die Patienten sollen angewiesen werden, Ne­vi­ra­pin Mylan täglich wie vorgeschrieben einzunehmen.

Bei Patienten, bei denen während der 14-tägigen Einleitungsphase mit 200 mg/ Tag ein Haut­aus­schlag auftritt, darf die Be­handlung mit Ne­vi­ra­pin Mylan 400 mg Re­tard­ta­blet­ten erst begonnen werden, wenn sich der Haut­aus­schlag vollständig zurückgebildet hat. Isoliert auftretender Haut­aus­schlag ist engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Das Dosierungsschema während der Einleitungsphase mit 1 x täglich 200 mg unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin sollte nicht über einen Zeitraum von mehr als 28 Tagen fortgesetzt werden. Ab diesem Zeitpunkt sollte aufgrund des möglichen Risikos von Unterdosierung und Re­sis­tenz­ent­wick­lung eine Be­handlungsalterna­ti­ve gesucht werden.

Patienten, die die Ne­vi­ra­pin-Therapie länger als 7 Tage unterbrechen, nehmen die Be­handlung gemäß dem empfohlenen Dosierungsschema unter Einhaltung der 14-tägigen Einleitungsphase wieder auf.

Es gibt toxische Wirkungen, die ein Absetzen von Ne­vi­ra­pin erfordern, siehe Abschnitt 4.4.

Ältere Patienten

Ne­vi­ra­pin wurde an Patienten über 65 Jahre nicht speziell untersucht.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei erwachsenen Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, die eine Dialyse benötigen, wird eine zusätzliche Dosis von unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin zu 200 mg nach jeder Dialysebehandlung empfohlen. Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance ≥20 ml/min benötigen keine Dosis­an­pas­sung (siehe Abschnitt 5.2). Bei Kindern und Jugendlichen mit beeinträchtigter Nierenfunktion, die eine Dialyse benötigen, wird nach jeder Dialyse eine zusätzliche halbe Tagesdosis ei­ner Ne­vi­ra­pin-Suspension zum Einnehmen oder unverzögert freisetzenden Ne­vi­ra­pin-Ta­blet­te empfohlen, um die Wirkung der Dialyse auf die Ne­vi­ra­pin-Clearance auszuglei­chen. Ne­vi­ra­pin Mylan-Re­tard­ta­blet­ten wurden bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion nicht untersucht; deshalb sollte unverzögert freisetzendes Ne­vi­ra­pin an­ge­wendet werden.

Le­berfunktionsstörung

Ne­vi­ra­pin darf bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh C, siehe Abschnitt 4.3) nicht an­ge­wendet werden. Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten wurden bei Patienten mit beeinträchtigter Le­berfunktion nicht untersucht; deshalb sollte unverzögert freisetzendes Ne­vi­ra­pin an­ge­wendet werden.

Art der Anwendung

Die Re­tard­ta­blet­ten sind unzerkaut und ungeteilt mit Flüs­sig­keit einzunehmen. Ne­vi­ra­pin Mylan kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Wiederaufnahme der Einnahme bei Patienten, bei denen die Be­handlung wegen schweren Haut­aus­schlages, Haut­aus­schlages zusammen mit anderen körperlichen Symptomen, Über­emp­find­lich­keitsreaktionen oder klinisch manifester He­pa­ti­tis in Zusammenhang mit Ne­vi­ra­pin abgebrochen wurde.

Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Le­berfunktion (Child-Pugh C) oder vorbe­ste­henden Serumspiegeln von Aspartat-Ami­nostransferase (AST) oder Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) von mehr als dem 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs, wenn sich die Ausgangswerte von AST/ALT unter dem 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs stabilisiert haben.

Wiederaufnahme der Einnahme bei Patienten, deren AST-oder ALT-Serumspiegel während ei­ner Ne­vi­ra­pin-Be­handlung mehr als das 5fache der Obergrenze des Normalbereichs aufwies und bei denen nach erneuter Gabe von Ne­vi­ra­pin wieder von der Norm abweichende Le­ber­funk­tions­wer­te auftraten (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung von pflanz­lichen Zu­be­reitungen, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten, da das Risiko re­du­zierter Plasmakon­zentrationen und verminderter klinischer Wirkungen von Ne­vi­ra­pin be­steht (siehe Abschnitt 4.5).

Ne­vi­ra­pin sollte ausschließlich zusammen mit mindestens zwei wei­te­ren anti­retro­vi­ral wirksamen Sub­stan­zen verwendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Ne­vi­ra­pin darf nicht als alleini­ger anti­retro­vi­ra­ler Wirkstoff an­ge­wendet werden, da die Mo­notherapie mit jedem anti­retro­vira­len Arzneimit­tel erwiesenermaßen zu viraler Resistenz führt.

Auswirkungen auf die Haut

Schwere und lebensbedrohliche Auswirkungen auf die Haut, einschließlich le­taler Verläufe, sind hauptsächlich während der ersten 6 Wochen der Be­handlung mit Ne­vi­ra­pin vorgekommen.
Dazu gehörten Fälle von Stevens-Johnson-Syn­drom, toxisch epidermaler Nekrolyse und Überempfindlichkeitsreaktionen, deren Charakteristika Haut­aus­schlag, Beeinträchtigung der körperlichen Verfassung und Beteiligung der inneren Organe waren. Die Patienten müssen während der ersten 18 Be­handlungswochen intensiv überwacht werden, insbesondere sind sie engmaschig auf das Auftreten ei­nes isolierten Haut­aus­schlages hin zu kontrollieren. Ne­vi­ra­pin muss bei allen Patienten dauerhaft abgesetzt werden, bei denen ein schwerer Haut­aus­schlag oder Haut­aus­schlag in Verbindung mit körperlichen Symptomen (wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödemen, Myalgie, Ar­thral­gie oder allgemei­nem Unwohlsein), einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom oder toxisch epidermaler Nekrolyse, auftritt. Ne­vi­ra­pin muss bei allen Patienten dauerhaft abgesetzt werden, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion (Haut­aus­schlag in Verbindung mit körperlichen Symptomen sowie Beteiligung innerer Organe, welche sich als He­pa­ti­tis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen äußert) auftritt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Ne­vi­ra­pin in höheren als den empfohlenen Dosierungen kann Häufigkeit und Schweregrad der Auswirkungen auf die Haut, wie des Stevens-Johnson-Syn­droms und der toxisch epidermalen Nekrolyse, steigern.
Rhabdomyolyse wurde bei Patienten, bei denen in Zusammenhang mit ei­ner Ne­vi­ra­pin-Anwendung Haut-und/oder Le­berreaktionen auftraten, be­ob­ach­tet.

Die gleichzeitige Anwendung von Pred­ni­son (40 mg/Tag in den ersten 14 Tagen der Be­handlung mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin) hat nachgewiesenermaßen die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von durch Ne­vi­ra­pin ausgelösten Haut­aus­schlägen nicht verringert und kann zu ei­nem in Häufigkeit und Schweregrad verstärkten Auftreten von Haut­aus­schlägen während der ersten 6 Wochen der Ne­vi­ra­pin-Therapie führen.

Einige Risikofak­toren für das Auftreten schwerwiegender Auswirkungen auf die Haut sind identifiziert worden; zu diesen gehören die Nichtbeachtung der anfänglichen Tagesdosis während der Einleitungsphase mit 200 mg und große Verzögerungen zwischen dem Auftreten erster Symptome und dem Aufsuchen des behandelnden Arztes. Frauen scheinen ge­genüber Männern ein höheres Risiko für die Entwicklung von Haut­aus­schlägen zu haben, egal ob sie eine Ne­vi­ra­pin-Be­handlung erhalten oder mit ei­nem nicht Ne­vi­ra­pin-haltigen Regime behandelt werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine wesentliche toxische Reaktion auf Ne­vi­ra­pin im Haut­aus­schlag be­steht. Sie sollten dazu angehalten werden, den behandelnden Arzt unverzüglich über jeden auftretenden Haut­aus­schlag zu informieren und jede Verzögerung zwischen dem Auftreten erster Symptome und dem Aufsuchen des Arztes zu vermeiden. Die Mehrheit der in Verbindung mit Ne­vi­ra­pin stehenden Haut­aus­schläge tritt in den ersten 6 Wochen nach Be­handlungsbeginn auf. Daher müssen die Patienten während dieser Zeit sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Haut­aus­schlägen überwacht werden.
Den Patienten muss erklärt werden, dass, wenn ein Haut­aus­schlag während der 14-tägigen Einleitungsphase mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin auftritt, mit der Einnahme von Ne­vi­ra­pin Mylan Re­tard­ta­blet­ten so lange nicht begonnen werden darf, bis der Haut­aus­schlag vollständig zurückgebildet ist. Das Dosierungsschema mit 1 x täglich unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin zu 200 mg sollte nicht über einen Zeitraum von mehr als 28 Tagen fortgesetzt werden. Ab diesem Zeitpunkt sollte aufgrund des möglichen Risikos von Unterdosierung und Re­sis­tenz­ent­wick­lung eine Be­handlungsalterna­ti­ve gesucht werden.

Auswirkungen auf die Le­ber
Bei mit Ne­vi­ra­pin behandelten Patienten ist es zu schwerer und le­bens­be­droh­li­cher Le­berschädigung, einschließlich le­tal verlaufener aku­ter Le­bernekrose, gekommen. Die ersten 18 Wochen der Be­handlung sind ein kritischer Zeitabschnitt, der eine engmaschige Überwachung des Patienten erfordert. Das Risiko für unerwünschte hepatische Wirkungen ist in den ersten 6 Wochen der Be­handlung am größten. Jedoch ist auch über diesen Zeitraum hinaus mit ei­nem gewissen Risiko zu rechnen, so dass die Überwachung während der Be­handlung in engen Intervallen fortgesetzt werden sollte.

Rhabdomyolyse wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, bei denen in Zusammenhang mit ei­ner Ne­vi­ra­pin-Anwendung Haut-und/oder Le­berreaktionen auftraten.

Erhöhte Werte der Serumspiegel von AST oder ALT über dem 2,5fachen der Obergrenze des Normalbereichs und/oder eine Co-Infektion mit He­pa­ti­tis (Typ B und/oder C) zu Beginn ei­ner anti­retro­vira­len Therapie sind mit ei­nem größeren Risiko hepatischer Nebenwirkungen während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie im Allgemeinen, einschließlich ei­nes Ne­vi­ra­pin-haltigen Regimes, verbunden.

Bei Frauen und bei nicht vorbehandelten Patienten mit höherer CD4+-Zellzahl zu Beginn der Ne­vi­ra­pin-Be­handlung be­steht ein erhöhtes Risiko für unerwünschte hepatische Wirkungen. In ei­ner retrospektiven Analyse gepoolter klinischer Studien mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin-Ta­blet­ten, unterlagen Frauen ei­nem 3fach höheren Risiko als Männer für die Entwicklung von symptomatischen, oft mit Haut­aus­schlag einhergehenden hepatischen Er­eignissen (5,8% versus 2,2%). Auch bei nicht vorbehandelten Patienten mit nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma und höherer CD4+-Zellzahl zu Beginn der Ne­vi­ra­pin-Be­handlung bestand, unabhängig vom Geschlecht, ein höheres Risiko für symptomatische hepatische Er­eignisse bei Be­handlung mit Ne­vi­ra­pin.

Von Patienten mit zumeist ei­ner HIV-1-Vi­ruslast ≥50 Kopien/ml im Plasma hatten Frauen mit CD4+-Zellzahlen >250 Zel­len/mm³ ein 12fach höheres Risiko für symptomatische hepatische Wirkungen verglichen mit Frauen, deren CD4+-Zellzahl bei <250 Zel­len/mm³ lag (11% versus 0,9%). Ein erhöhtes Risiko wurde auch bei Männern mit nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma be­ob­ach­tet, deren CD4+-Zellzahl >400 Zel­len/mm³ betrug (6,3% versus 1,2% bei Männern mit CD4-Zellzahl <400 Zel­len/mm³). Bei Patienten mit nicht nachweisbarer HIV-1 RNA im Plasma (d. h. <50 Kopien/ml) wurde dieses, auf CD4+-Schwellenwerten basierende, erhöhte Toxizitätsrisiko nicht festgestellt.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass unerwünschte hepatische Er­eignisse wesentliche toxische Reaktionen auf Ne­vi­ra­pin darstellen und deswegen eine engmaschige Überwachung während der ersten 18 Wochen erforderlich ist. Sie sollten angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen, die auf He­pa­ti­tis hindeuten, Ne­vi­ra­pin abzusetzen und sich unverzüglich ei­ner me­di­zi­ni­schen Untersuchung, einschließlich Le­berfunktionstests, zu unterziehen.

Überwachung von Le­ber­funk­tions­wer­ten

Untersuchungen zur klinischen Chemie, einschließlich Le­berfunktionstests, sollten vor Beginn der Ne­vi­ra­pin-Therapie sowie in ange­mes­senen Abständen während der Therapie durchgeführt werden.

Unter Ne­vi­ra­pin wurden erhöhte Le­ber­funk­tions­wer­te be­ob­ach­tet, in einigen Fällen bereits während der ersten Be­handlungswochen.

Asymptomatische Anstiege von Le­ber­enzymkon­zentrationen werden häufig beschrieben und stellen nicht in jedem Fall eine Ge­gen­anzeige für Ne­vi­ra­pin dar. Asymptomatische GGT-Kon­zen­tra­tionsanstiege sind keine Ge­gen­anzeige für die Fortsetzung der Be­handlung.

Die Überprüfung der Le­berfunktion sollte während der ersten 2 Be­handlungsmonate alle 2 Wochen, außerdem im 3. Be­handlungsmonat und danach regelmäßig vorgenommen werden. Ferner sollte eine Überprüfung der Le­berfunktion durchgeführt werden, wenn ein Patient Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf He­pa­ti­tis und/oder Überempfindlichkeit hindeuten.

Bei Patienten, die bereits 2 x täglich unverzögert freisetzendes Ne­vi­ra­pin erhalten und die auf Ne­vi­ra­pin Mylan Re­tard­ta­blet­ten umgestellt werden, ist keine Änderung der regelmäßigen Kontrollen erforderlich.

Wenn die Serumspiegel von AST oder ALT vor oder während der Therapie mehr als das 2,5fache der Obergrenze des Normalbereichs betragen, sollte anlässlich der regelmäßigen Kontrollbesuche häufiger eine Überprüfung der Le­berfunktion erfolgen. Ne­vi­ra­pin darf bei Patienten mit AST oder ALT über dem 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs so lange nicht an­ge­wendet werden, bis sich die Ausgangswerte von AST/ALT unterhalb des 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs stabilisiert haben (siehe Abschnitt 4.3).

Le­bererkrankungen

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten wurde bei Patienten mit signifikanten zugrunde liegenden Le­berfunktionsstörungen nicht untersucht. Ne­vi­ra­pin Mylan ist bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh C) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrund pharmakokinetischer Untersuchungsergebnisse sollte Ne­vi­ra­pin bei Patienten mit mäßiger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh B) nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Patienten mit chronischer He­pa­ti­tis B oder C, die mit ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise le­tale Auswirkungen auf die Le­ber. Im Falle ei­ner antiviralen Begleittherapie ge­gen He­pa­ti­tis B und C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimit­tel verwiesen.

Patienten mit vorbe­ste­henden Le­berfunktionsstörungen, einschließlich chronischer aktiver He­pa­ti­tis, zeigen bei ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der Le­berwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlimmerung der Le­bererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Weitere Warnhinweise

Postexpositionelle Prophylaxe: Von schwerwiegender Le­berschädigung einschließlich Le­berversagen mit Erfordernis ei­ner Transplantation ist in einzelnen Fällen nicht HIV-1-infizierter Patienten berichtet worden, die mehrere Dosen Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten im Rahmen der post­ex­po­si­tio­nellen Prophylaxe (PEP), ei­ner nicht zugelassenen Anwendung, eingenommen hatten. Über die Verwendung von Ne­vi­ra­pin zur PEP, insbesondere auch hinsichtlich der Be­hand­lungs­dauer, gibt es keine gezielte Studie und deshalb wird nachdrücklich von ei­ner der­ar­ti­gen Verwendung abgeraten.

Eine Kombinationstherapie mit Ne­vi­ra­pin führt nicht zu ei­ner Heilung der HIV-1-Infektion. Bei den Patienten können weiterhin Krankheiten, die bei ei­ner fortgeschrittenen HIV-1-Infektion zu beobachten sind, auftreten, z. B. opportunistische Infektionen.

Hormonale Verhütungsmit­tel außer De­pot-Medroxyprogesteron-Acetat (DMPA) dürfen von Frauen, die Ne­vi­ra­pin einnehmen, nicht als einzige Verhütungsmit­tel verwendet werden, da Ne­vi­ra­pin eventuell die Plasmaspiegel dieser Arzneimit­tel senken kann. Deswegen und um das Risiko ei­ner HIV-Übertragung zu vermindern, werden mechanische Verhütungsmethoden (z. B. Kondome) empfohlen. Wird neben der Be­handlung mit Ne­vi­ra­pin eine postmenopausale Hormontherapie an­ge­wendet, ist deren therapeutische Wirkung zu überwachen.

Gewicht und metabolische Parameter: Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teil­weise mit der Be­handlung der Er­krankung und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Be­handlung auf die Lipide erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis ei­nes Zusammenhangs mit ei­ner bestimmten Be­handlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV–Therapieleitlinien verwiesen. Die Be­handlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

In vom Originator durchgeführten klinischen Studien stand Ne­vi­ra­pin mit ei­nem Anstieg des HDL-Cholesterins und ei­ner generellen Verbesserung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin in Zusammenhang. Aufgrund fehlender spezifischer Studien ist die klinische Bedeutung dieser Erkenntnisse bisher jedoch noch nicht bekannt. Außerdem wurde für Ne­vi­ra­pin keine Beeinträchtigung der Blutglucosewerte nachgewiesen.

Osteonekrose: Obwohl eine multifak­torielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, Al­ko­holkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Er­krankung und/oder Langzeitanwendung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und –schmerzen, Ge­lenk­stei­fe oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Immun-Reaktivierungs-Syn­drom: Bei HIV-1-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Leiden oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART be­ob­ach­tet. Wichtige Beispiele sind CMV-Retinitis, ge­ne­ra­li­sierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Be­handlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen ei­ner Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Er­eignisse können viele Monate nach Beginn der Be­handlung auftreten.

Aufgrund der vorhandenen pharmakokinetischen Daten wird die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Ne­vi­ra­pin nicht empfohlen. Außerdem wird die gleichzeitige Anwendung der folgenden Wirkstoffe mit Ne­vi­ra­pin nicht empfohlen: Efa­vi­renz, Ke­to­con­azol, Etra­vi­rin, Ril­pi­vi­rin, El­vi­te­gra­vir (in Kombination mit Co­bi­cis­tat), Ata­za­na­vir (in Kombination mit Ri­to­na­vir), Fosam­pre­na­vir (sofern nicht gleichzeitig mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir an­ge­wendet) (siehe Abschnitt 4.5).

Granulozytopenien sind häufig mit Zi­do­vu­din assoziiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Ne­vi­ra­pin und Zi­do­vu­din erhalten, besonders bei pädiatrischen Patienten, bei Patienten, die höhere Zi­do­vu­din-Dosen erhalten oder bei Patienten mit mangelnder Knochenmarkreserve, insbesondere bei fortgeschrittener HIV-Er­krankung, be­steht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Granulozytopenie. Die hämatologischen Parameter dieser Patienten sind sorgfältig zu überwachen

Einige Patienten haben über das Auftreten von Restbestandteilen in den Faeces berichtet, die intakten Ta­blet­ten glei­chen können. Auf Ba­sis der bisher verfügbaren Daten hat sich kein Einfluss auf das therapeutische Ansprechen gezeigt. Wenn Patienten so ein Er­eignis berichten, sollte man sich vergewissern, dass das Ansprechen auf die Therapie nicht beeinflusst wird.

Ne­vi­ra­pin Mylan enthält Lac­to­se und Na­tri­um
Ne­vi­ra­pin Mylan Re­tard­ta­blet­ten enthalten in der empfohlenen Tageshöchstdosis 378 mg Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Ne­vi­ra­pin Mylan nicht einnehmen.

Ne­vi­ra­pin Mylan enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Re­tard­ta­blet­te, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Die folgenden Daten wurden nach der Einnahme von unverzögert freisetzenden Ne­vi­ra­pin-Ta­blet­ten gewonnen. Es ist jedoch davon auszugehen, dass sie auf alle Darreichungsformen anwendbar sind.

Ne­vi­ra­pin ist ein Induktor von CYP3A und möglicherweise auch von CYP2B6, mit ei­ner maximalen Induktion innerhalb von 2-4 Wochen nach Beginn der Be­handlung mit Mehrfachgaben.

Arzneimit­tel, die diesen Stoffwechselweg nutzen, können verringerte Plasmaspiegel aufweisen, wenn sie zusammen mit Ne­vi­ra­pin an­ge­wendet werden. Daher wird die sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirk­samkeit von gemeinsam mit Ne­vi­ra­pin an­ge­wendeten Arzneimit­teln, die der P450-Metabolisierung unterliegen, empfohlen.

Die Resorption von Ne­vi­ra­pin wird durch Nahrungsmit­tel, Ant­azida oder Arzneimit­tel, die mit ei­nem alkalischen Puffer formuliert sind, nicht beeinträchtigt.

Die Daten zu Wechselwirkungen werden als geometrisches Mittel mit ei­nem 90%igen Konfidenzintervall (90% KI) angegeben, wenn diese Daten verfügbar sind. n.b. = nicht bestimmt, ↑ = erhöht, ↓ = verringert, ↔ = keine Auswirkung.

Weitere Angaben
Ne­vi­ra­pin-Metaboliten: In Studien mit hu­manen Le­bermikrosomen konnte gezeigt werden, dass die Bildung hydroxylierter Ne­vi­ra­pin-Metaboliten in Anwesenheit von Dap­son, Rifabutin, Rifampicin und Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol nicht beeinträchtigt wurde. Ke­to­con­azol und Ery­thro­my­cin hemmten die Bildung dieser Metaboliten signifikant.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter / Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter dürfen orale Kon­tra­zep­ti­va nicht als einzige Methode zur Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung anwenden, weil Ne­vi­ra­pin die Plasmakon­zentration dieser Arzneimit­tel verringern könnte (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Schwangerschaft

Derzeit verfügbare Daten von Schwangeren zeigen keine zu Missbildungen führende oder fötale/neonatale Toxizität. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. In reproduktionstoxikologischen Studien, die an trächtigen Ratten und Ka­nin­chen durchgeführt wurden, konnten keine teratogenen Wirkungen nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine hinreichenden und kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Vorsicht ist geboten, wenn Ne­vi­ra­pin schwangeren Frauen verschrieben wird (siehe Abschnitt 4.4). Da Le­bertoxizität bei Frauen mit ei­ner CD4+-Zellzahl >250 mm³ und nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma (≥50 Kopien/ml) häufiger auftritt, sollte dieser Umstand bei der therapeutischen Entscheidung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Es be­stehen keine hinreichenden Belege dafür, dass das Fehlen ei­nes erhöhten Toxizitätsrisikos, wie es bei vorbehandelten Frauen mit nicht nachweisbarer Vi­ruslast (<50 HIV-1-Kopien/ml im Plasma) und CD4+-Zellzahlen >250 Zel­len/mm³ zu Beginn der Ne­vi­ra­pin-Be­handlung festgestellt wurde, auch auf schwangere Frauen übertragen werden kann. In allen ran­do­mi­sier­ten Studien, die sich speziell mit diesem Thema beschäftigten, waren Schwangere von der Teilnahme ausgeschlossen, und auch in den Kohortenstudien ebenso wie in den Metaanalysen waren Schwangere zahlenmäßig unterrepräsentiert.

Stillzeit

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten eine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dass während der Ne­vi­ra­pin-Be­handlung Nebenwirkungen wie Müdigkeit auftreten kön­nen. Bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen ist daher Vorsicht geboten. Beim Auftreten von Müdigkeit sollten Patienten potenziell gefährliche Tätigkeiten (z. B. Teilnahme am Straßenverkehr, Bedienen von Maschinen) vermeiden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in der klinischen Studie 1100.1486 (VERxVE) am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die mit Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten bei bisher unbehandelten Patienten (einschließlich der Einleitungsphase mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin) in Verbindung gebracht wurden, waren Haut­aus­schlag, Übelkeit, abnormer Le­berfunktionstest, Kopf­schmerzen, Müdigkeit, He­pa­ti­tis, Bauchschmerzen, Durchfall und Fieber. Es wurden keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen für Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten be­ob­ach­tet, die nicht bereits für die unverzögert freisetzenden Ne­vi­ra­pin-Ta­blet­ten und Ne­vi­ra­pin-Suspension zum Einnehmen identifiziert wurden.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Von folgenden unerwünschten Wirkungen wurde berichtet, die möglicherweise mit der Anwendung von Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten in Zusammenhang stehen. Die nachfolgenden Angaben zur Häufigkeit basieren auf den Rohdaten zur Nebenwirkungsinzidenz, die in den Be­handlungsgruppen mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin (Einleitungsphase, Tabelle 1) und Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten (ran­do­mi­sier­te Phase/ Erhaltungsphase, Tabelle 2) der klinischen Studie 1100.1486, in der 1.068 Patienten Ne­vi­ra­pin und eine Therapie mit Tenofovir/Em­tri­ci­ta­bin erhielten, be­ob­ach­tet wurde.

Die Häufigkeit ist gemäß der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (>1/10); häufig (≥1/100, <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000).

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen zeigten sich in anderen Ne­vi­ra­pin-Studien oder nach Markteinführung, wurden jedoch nicht in der ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studie 1100.1486 des Originators be­ob­ach­tet.

Da Granulozytopenie, arzneimit­telbedingte Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, ana­phy­laktische Reaktionen, Gelbsucht, fulminante He­pa­ti­tis (mit möglicherweise tödlichem Ausgang), Urtikaria, verringerter Phosphorwert im Blut und erhöhter Blutdruck während der Einleitungsphase mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin nicht in Studie 1100.1486 be­ob­ach­tet wurden, wurde die Häufigkeitskategorie anhand statistischer Berechnungen basierend auf der Gesamtanzahl der Patienten ermit­telt, die während der Einleitungsphase der ran­do­mi­sier­ten kontrollierten klinischen Studie 1100.1486 unverzögert freisetzendes Ne­vi­ra­pin erhielten (n=1.068).

Dement­sprechend, da Anämie, Granulozytopenie, ana­phy­laktische Reaktionen, Gelbsucht, Stevens-Johnson-Syn­drom/ toxisch epidermale Nekrolyse (mit möglicherweise tödlichem Ausgang), Angioödem, verringerter Phosphorwert im Blut und erhöhter Blutdruck während der Erhaltungsphase mit Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten in der Originator-Studie 1100.1486 nicht be­ob­ach­tet wurden, wurde die Häufigkeitskategorie anhand statistischer Berechnungen basierend auf der Gesamtanzahl der Patienten ermit­telt, die während der Erhaltungsphase der ran­do­mi­sier­ten kontrollierten klinischen Studie 1100.1486 Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten erhielten (n=505).

Metabolische Parameter
Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4.).

Antiretrovirale Kombinationstherapien wurden mit Stoffwechselstörungen wie Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, In­su­linresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Von den folgenden unerwünschten Wirkungen wurde ebenfalls berichtet, wenn Ne­vi­ra­pin in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Sub­stan­zen an­ge­wendet wurde: Pan­krea­ti­tis, periphere Neu­ropathie und Throm­bo­zyto­pe­nie. Diese unerwünschten Wirkungen treten häufig in Verbindung mit anderen anti­retro­vira­len Sub­stan­zen auf und können erwartet werden, wenn Ne­vi­ra­pin in Kombination mit diesen an­ge­wendet wird; es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie auf die Be­handlung mit Ne­vi­ra­pin zurückzuführen sind. Selten wurde über hepatorenale Syn­dro­me berichtet.
Immunreaktivierungssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Er­eignisse können viele Monate nach Beginn der Be­handlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofak­toren, fortgeschrittener HIV-Er­krankung oder Langzeitanwendung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4.

Haut und Unterhautgewebe

Die häufigste klinische Nebenwirkung von Ne­vi­ra­pin ist Haut­aus­schlag. Der Haut­aus­schlag ist in der Regel eine leicht bis mäßig ausgeprägte makulopapulöse, erythematöse Hauteruption mit oder ohne Juckreiz, die am Stamm, im Gesicht und an den Extremitäten auftritt. Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich ana­phy­laktische Reaktionen, Angioödem und Urtikaria) wurden berichtet. Haut­aus­schläge treten isoliert oder in Verbindung mit arzneimit­telbedingten Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, in Form von Haut­aus­schlag zusammen mit anderen körperlichen Symptomen wie Fieber, Ar­thral­gie, Myalgie und Lymph­ade­no­pa­thie sowie zusätzlicher Beteiligung der inneren Organe, welche sich als He­pa­ti­tis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen äußert, auf.

Bei mit Ne­vi­ra­pin behandelten Patienten traten schwerwiegende und lebensbedrohliche Auswirkungen auf die Haut auf, darunter Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN). Letale Verläufe von SJS, TEN und arzneimit­telbedingten Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen sind bekannt geworden. Die Mehrzahl der schwerwiegenden Haut­aus­schläge trat innerhalb der ersten 6 Be­handlungswochen auf; bei einigen war eine stationäre Aufnahme und bei ei­nem Patienten eine chirurgische Intervention erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

In der vom Originator durchgeführten Studie 1100.1486 (VERxVE) erhielten zuvor nicht anti­retro­vi­ral behandelte Patienten 14 Tage lang 1 x täglich eine Einleitungsdosis von 200 mg an unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin (n = 1.068) und wurden dann randomisiert der Be­handlung mit 200 mg an unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin 2 x täglich oder Re­tard­ta­blet­ten mit 400 mg Ne­vi­ra­pin 1 x täglich zugeteilt. Alle Patienten erhielten Tenofovir und Em­tri­ci­ta­bin als Ba­sistherapie. Die Daten zur Sicherheit beinhalteten alle Patientenvisiten bis zu dem Zeitpunkt, an dem der letzte Patient 144 Wochen der Studie vollendet hatte. Diese schließen Sicherheitsdaten von Patientenvisiten der nach 144 Wochen durchgeführten Open-Label-Extension-Studie ein (an der Patienten aller Be­handlungsgruppen teilnehmen konnten, die die verblindete Phase über 144 Wochen vollendet hatten). Schwerwiegender oder le­bens­be­droh­li­cher Haut­aus­schlag, der auf die Ne­vi­ra­pin-Be­handlung zurückgeführt wurde, trat während der Einleitungsphase mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin bei 1,1% der Patienten auf. Schwerwiegende Haut­aus­schläge traten während der ran­do­mi­sier­ten Phase bei 1,4% der mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin behandelten Patienten bzw. bei 0,2% der mit Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten behandelten Patienten auf. Lebensbedrohliche (Grad 4) Haut­aus­schläge, die in ei­nem vermuteten Zusammenhang mit Ne­vi­ra­pin stehen, wurden während der ran­do­mi­sier­ten Phase dieser Studie nicht berichtet. In der Studie wird von sechs Fällen mit Stevens-Johnson-Syn­drom berichtet, die alle bis auf einen Fall innerhalb der ersten 30 Tage der Ne­vi­ra­pin-Be­handlung auftraten.

In der vom Originator durchgeführten Studie 1100.1526 (TRANxITION) wurden Patienten, die über mindestens 18 Wochen 2 x täglich 200 mg an unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin erhalten hatten, randomisiert der Grup­pe, die 1 x täglich Ne­vi­ra­pin 400 mg Re­tard­ta­blet­ten (n=295) erhielt, oder der Grup­pe, bei der die Be­handlung mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin (n=148) fortgesetzt wurde, zugeteilt. In dieser Studie trat in kei­ner der Be­handlungsgruppen ein Haut­aus­schlag Grad 3 oder 4 auf.

Le­ber und Galle

Die meisten be­ob­ach­teten Veränderungen von Laborwerten sind Anstiege von Le­ber­funk­tions­wer­ten, darunter ALT, AST, γ-GT, Gesamtbilirubin und alkalische Phos­phatase. Am häufigsten sind asymptomatische Anstiege der γ-GT-Kon­zen­tra­tion. Von Ikterus-Fällen ist berichtet worden. Fälle von He­pa­ti­tis (schwere und lebensbedrohliche Le­berschädigung, einschließlich le­tal verlaufener aku­ter Le­bernekrose) sind bei mit Ne­vi­ra­pin behandelten Patienten festgestellt worden. Der beste Indikator für nachfolgende schwerwiegende hepatische Er­eignisse waren erhöhte Le­ber­funk­tions­wer­te zu Beginn der Be­handlung. Die ersten 18 Be­handlungswochen sind ein kritischer Zeitraum, während dessen eine engmaschige Überwachung erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.4).

In der vom Originator durchgeführten Studie 1100.1486 (VERxVE) erhielten zuvor unbehandelte Patienten 14 Tage lang 1 x täglich eine Einleitungsdosis von 200 mg unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin und wurden dann randomisiert der Be­handlung mit 200 mg an unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin 2 x täglich oder Ne­vi­ra­pin 400 mg Re­tard­ta­blet­ten 1 x täglich zugeteilt. Alle Patienten erhielten Tenofovir und Em­tri­ci­ta­bin als Ba­sistherapie. Die Patienten wurden mit CD4-Zellzahlen von <250 Zel­len/mm³ (Frauen) und <400 Zel­len/mm³ (Männer) in die Studie aufgenommen. Daten zu möglichen Symptomen hepatischer Er­eignisse wurden in dieser Studie prospektiv erfasst. Die Daten zur Sicherheit beinhalten alle Patientenvisiten bis zu dem Zeitpunkt, an dem der letzte Patient die 144. Woche der Studie vollendet hatte. Die Inzidenz von symptomatischen hepatischen Er­eignissen während der Einleitungsphase mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin lag bei 0,5%. Nach der Einleitungsphase lag die Inzidenz symptomatischer hepatischer Er­eignisse in der Grup­pe der mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin behandelten Patienten bei 2,48%, während sie in der mit Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten behandelten Grup­pe 1,6% betrug. Insgesamt war die Inzidenz symptomatischer hepatischer Er­eignisse unter den in die VERxVE-Studie eingeschlossenen männlichen und weib­li­chen Patienten vergleichbar.

In vom Originator durchgeführten Studie 1100.1526 (TRANxITION) wurden in kei­ner der Be­handlungsgruppen klinische hepatische Er­eignisse Grad 3 oder 4 be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Gemäß der Er­fahrung des Originators mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin und Ne­vi­ra­pin-Suspension zum Einnehmen mit 361 in klinischen Studien behandelten pädiatrischen Patienten – von denen die Mehrzahl eine Kombinationsbehandlung mit Zi­do­vu­din und/oder Di­da­no­sin erhielten – waren die häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die mit Ne­vi­ra­pin in Verbindung gebracht wurden, ähnlich denen, die bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurden. Granulozytopenie wurde bei Kindern häufiger festgestellt. In ei­ner vom Originator durchgeführten offenen klinischen Studie (ACTG 180) trat Granulozytopenie – bewertet als in Zusammenhang mit dem Arzneimit­tel stehend – bei 5 von 37 Patienten (13,5%) auf. In ACTG 245, ei­ner dop­pel­blinden, Plazebo-kontrollierten Studie, betrug die Häufigkeit schwerer in Zusammenhang mit dem Arzneimit­tel stehender Granulozytopenien 5 von 305 Patienten (1,6%). Einzelfälle von Stevens-Johnson-Syn­drom oder Übergangssyndrom vom Stevens-Johnson-Syn­drom zu toxisch epidermaler Nekrolyse sind bei diesem Kollektiv be­ob­ach­tet worden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Für eine Ne­vi­ra­pin-Überdosierung ist kein Antidot bekannt. Es wurden Fälle von Überdosierungen mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin mit Tagesdosen zwischen 800 mg und 6.000 mg über bis zu 15 Tage berichtet. Bei diesen Patienten wurden Ödeme, Ery­thema no­dosum, Müdigkeit, Fieber, Kopf­schmerz, Schlaflosigkeit, Übelkeit, pulmonale Infiltrate, Haut­aus­schlag, Schwindel, Erbrechen, erhöhte Transaminasen und Gewichtsverlust be­ob­ach­tet. All diese Erscheinungen verschwanden nach dem Absetzen von Ne­vi­ra­pin.

Kinder und Jugendliche

Es wurde ein Fall ei­ner versehentlichen mas­si­ven Überdosierung bei ei­nem Neugeborenen berichtet. Die eingenommene Dosis überschritt die empfohlene Tagesdosis von 2 mg/kg um das 40fache. Es wurden eine leichte isolierte Neu­tro­pe­nie und Hyper­lak­tat­ämie be­ob­ach­tet, die sich innerhalb ei­ner Woche ohne klinische Kom­plikationen spontan zurückbildeten. Der Entwicklungsverlauf des Kindes war auch ein Jahr nach der Geburt unauffällig.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antivirale Arzneimit­tel zur systemischen Anwendung, nichtnukleosidischer Reverser-Transkriptase-Hem­mer, ATC-Code J05AG01.

Wirkmechanismus

Ne­vi­ra­pin ist ein NNRTI des HIV-1. Ne­vi­ra­pin ist ein nicht-kompetitiver Hem­mer der reversen Transkriptase von HIV-1, der jedoch die Wirkung der reversen Transkriptase von HIV-2 oder der eukaryoten DNA-Poly­merasen α, β, γ, oder δ biologisch nicht signifikant hemmt.

Antivirale Wirkung in vitro

Der mediane EC₅₀-Wert (50%ige Hemmkon­zentration) von Ne­vi­ra­pin liegt bei 63 nM ge­gen ein Testpanel von HIV-1-Isolaten der Grup­pe M mit den Subtypen A, B, C, D, F, G und H sowie von zirkulierenden re­kom­bi­nanten Formen (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG und CRF12_BF, die sich in hu­manembryonischen Nierenzellen 293 replizieren. Bei ei­nem Testpanel von 2.923 klinischen HIV-1-Isolaten vorwiegend des Subtyps B betrug der mittlere EC₅₀-Wert 90 nM. Vergleichbare EC₅₀-Werte wurden bei der Messung der antiviralen Aktivität von Ne­vi­ra­pin in peripheren mononuklearen Blutzellen, bei von Mo­nozyten ab­ge­lei­teten Makrophagen oder lymphoblastoiden Zelllinien erreicht. Ne­vi­ra­pin hatte in Zellkulturen keine antivirale Aktivität ge­gen Isolate von HIV-1 der Grup­pe O und ge­gen HIV-2-Isolate.

Die Anti-HIV-1-Aktivität von Ne­vi­ra­pin in Kombination mit Efa­vi­renz erwies sich in vitro als stark antagonistisch (siehe Abschnitt 4.5) und als additiv bis antagonistisch in Kombination mit dem Pro­te­asehemmer Ri­to­na­vir oder dem Fusionshemmer En­fu­vir­tid. Ne­vi­ra­pin zeigte eine additive bis synergistische Anti-HIV-1-Aktivität in Kombination mit den Pro­te­asehemmern Amprenavir, Ata­za­na­vir, Indinavir, Lo­pi­na­vir, Sa­qui­na­vir und Tip­ra­na­vir sowie mit den NRTIs Aba­ca­vir, Di­da­no­sin, Em­tri­ci­ta­bin, La­mi­vu­din, Sta­vu­din, Tenofovir und Zi­do­vu­din. Die Anti-HIV-1-Aktivität von Ne­vi­ra­pin wurde in vitro durch das Anti-HBV-Arzneimit­tel Adefovir und das Anti-HCV-Arzneimit­tel Ri­ba­vi­rin antagonisiert.

Resistenz

HIV-1-Isolate mit ei­ner verringerten Emp­find­lichkeit (100-250fach) ge­genüber Ne­vi­ra­pin entwickeln sich in Zellkulturen. Untersuchungen des Genotyps zeigten Mutationen des HIV-1-RT-Gens Y181C und/oder V106A in Abhängigkeit von dem eingesetzten Vi­russtamm und der eingesetzten Zelllinie. Die Zeit bis zum Eintreten ei­ner Ne­vi­ra­pin-Resistenz blieb bei Zellkulturen unverändert, wenn zur Auswahl Ne­vi­ra­pin in Kombination mit mehreren anderen NNRTIs gehörte.

Die genotypische Auswertung der Isolate bei nicht anti­retro­vi­ral vorbehandelten Patienten, bei denen ein virologisches Therapieversagen auftrat (n=71) und die über 48 Wochen 1 x täglich (n=25) oder 2 x täglich (n=46) mit Ne­vi­ra­pin in Kombination mit La­mi­vu­din und Sta­vu­din behandelt wurden, zeigte, dass Isolate von 8/25 bzw. 23/46 Patienten eine oder mehrere der folgenden mit ei­ner NNRTI-Resistenz assoziierten Substitutionen enthielten: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L und M230L.

Eine genotypische Analyse wurde bei Isolaten von 86 zuvor anti­retro­vi­ral unbehandelten Patienten durchgeführt, die die VERxVE-Studie (1100.1486) aufgrund ei­nes virologischen Therapieversagens (Rebound, par­tielles Ansprechen) oder aufgrund von unerwünschten Er­eignissen abbrachen oder bei denen es im Verlauf der Studie zu ei­nem transienten Anstieg der Vi­ruslast kam. Die Analyse dieser Proben von Patienten, die 2 x täglich unverzögert freisetzendes Ne­vi­ra­pin oder 1 x täglich Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten in Kombination mit Tenofovir und Em­tri­ci­ta­bin erhielten, zeigte, dass Isolate von 50 Patienten Resistenzmutationen aufwiesen, die bei ei­nem Ne­vi­ra­pin-basierten Be­handlungsschema erwartet werden. Von diesen 50 Patienten entwickelten 28 eine Resistenz ge­genüber Efa­vi­renz und 39 eine Resistenz ge­genüber Etra­vi­rin (die am häufigsten aufgetretene Resistenzmutation war Y181C). Es gab keine Unterschiede in Bezug auf die eingenommene Formulierung (Ta­blet­ten mit unverzögerter Freisetzung 2 x täglich oder Re­tard­ta­blet­ten 1 x täglich).

Die be­ob­ach­teten Mutationen bei Therapieversagen waren Mutationen, die bei ei­nem Ne­vi­ra­pin-basierten Be­handlungsschema erwartet werden. Es wurden zwei neue Substitutionen an Codons, die zuvor mit Ne­vi­ra­pin-Resistenz assoziiert wurden, be­ob­ach­tet: Ein Patient mit Y181I in der mit Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten behandelten Grup­pe und ein Patient mit Y188N in der mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin behandelten Grup­pe. Die Resistenz ge­genüber Ne­vi­ra­pin wurde im Phänotyp bestätigt.

Kreuzresistenz

In vitro ist eine schnelle Entwicklung von HIV-Stämmen, die kreuzresistent ge­genüber NNRTIs sind, zu beobachten.

Bei ei­nem virologischen Therapieversagen mit Ne­vi­ra­pin ist eine Kreuzresistenz ge­gen Efa­vi­renz zu erwarten. Je nach den Ergebnissen der Resistenztestung kann im Anschluss ein Regime angewandt werden, das Etra­vi­rin enthält.

Eine Kreuzresistenz zwischen Ne­vi­ra­pin und entweder HIV-Pro­te­asehemmern, HIV-Integrase-In­hi­bi­toren oder HIV-Entry-In­hi­bi­toren ist unwahrscheinlich, da sich die betroffenen Zielstrukturen unterscheiden. In gleicher Weise ist die Möglichkeit ei­ner Kreuzresistenz zwischen Ne­vi­ra­pin und den NRTIs gering, da die Moleküle verschiedene Bindungsstellen an der reversen Transkriptase haben.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Ne­vi­ra­pin ist sowohl an bisher unbehandelten als auch an vorbehandelten Patienten geprüft worden.

Klinische vom Originator durchgeführte Studien mit Re­tard­ta­blet­ten

Die klinische Wirk­samkeit von Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten basiert auf 48-Wochen-Daten ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Double-Dummy-Phase-III-Studie (VERxVE – Studie 1100.1486) mit zuvor unbehandelten Patienten sowie auf 24-Wochen-Daten ei­ner ran­do­mi­sier­ten, unverblindeten Studie mit Patienten, deren Be­handlung von der 2 x täglichen Einnahme von unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin auf die 1 x tägliche Einnahme von Ne­vi­ra­pin- Re­tard­ta­blet­ten umgestellt wurde (TRANxITION – Studie 1100.1526).

Zuvor unbehandelte Patienten

Bei der vom Originator durchgeführten VERxVE-Studie (Studie 1100.1486) handelt es sich um eine Phase-III-Studie, in der zuvor unbehandelte Patienten 1 x täglich 200 mg unverzögert freisetzendes Ne­vi­ra­pin über 14 Tage einnahmen und dann randomisiert der Be­handlung mit 200 mg unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin 2 x täglich oder Ne­vi­ra­pin 400 mg Re­tard­ta­blet­ten 1 x täglich zugeteilt wurden. Alle Patienten erhielten Tenofovir und Em­tri­ci­ta­bin als Ba­sistherapie. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde durch Screening der HIV-1-RNA-Kon­zen­tra­tion (<100.000 Kopien/ml und >100.000 Kopien/ml) stratifiziert. Ausgewählte Patientendaten und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn werden in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Patientendaten und Krankheitsmerkmale zu Beginn der Studie 1100.1486(vom Originator durchgeführt)

* Einschließlich 2 Patienten, die zwar randomisiert wurden, die verblindeten Arzneimit­tel jedoch nie erhalten haben.

** Einschließlich indigene Völker Amerikas / Ureinwohner Alaskas und Hawaiianer / Ureinwohner der pazifischen Inseln.

Tabelle 2 enthält die Ergebnisse der vom Originator durchgeführten VERxVE-Studie (1100.1486) nach Woche 48. Diese Ergebnisse beziehen sich auf alle Patienten, die nach der 14-tägigen Einleitungsphase mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin randomisiert wurden und mindestens eine Dosis des verblindeten Arzneimit­tels erhalten haben.
Tabelle 2: Ergebnisse der Studie nach 48 Wochen*(vom Originator durchgeführt)

* Einschließlich der Patienten, die nach der Ran­do­mi­sie­rung mindestens eine Dosis des verblindeten Arzneimit­tels erhalten haben. Patienten, die die Be­handlung während der Einleitungsphase abgebrochen haben, wurden ausgeschlossen.

** Einschließlich Patienten, die aus der Beobachtung herausgefallen sind, die ihre Einverständniserklärung widerrufen haben, die die Therapie nicht befolgt haben, die schwanger wurden, bei denen keine Wirkung be­ob­ach­tet wurde etc.

Nach Woche 48 lag die mittlere Änderung ge­genüber dem Ausgangswert in Bezug auf die CD4-Zellzahl bei der Grup­pe, die mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin behandelt wurde, bei 184 Zel­len/mm³, während die mittlere Änderung für die mit Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten behandelte Grup­pe bei 197 Zel­len/mm³ lag.

Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse der vom Originator durchgeführtenStudie 1100.1486 in Woche 48 (nach der Ran­do­mi­sie­rung) im Vergleich zur Vi­ruslast bei Studienbeginn.
Tabelle 3: Ergebnisse der Studie 1100.1486 nach 48 Wochen im Vergleich zur Vi­ruslast zu Studienbeginn*(vom Originator durchgeführt)

* Einschließlich der Patienten, die nach der Ran­do­mi­sie­rung mindestens eine Dosis des verblindeten Arzneimit­tels erhalten haben. Patienten, die die Be­handlung während der Einleitungsphase abgebrochen haben, wurden ausgeschlossen.

** Basierend auf der Cochran-Statistik mit Kontinuitätskorrektur für die Varianzberechnung.

Der Gesamtprozentsatz der auf die Be­handlung ansprechenden Patienten in Studie 1100.1486 (einschließlich Einleitungsphase) liegt unabhängig von der Formulierung bei 793/1.068 = 74,3%.
Die Anzahl von 1.068 beinhaltet 55 Patienten, die die Be­handlung während der Einleitungsphase abgebrochen haben und 2 Patienten, die zwar randomisiert wurden, aber nie mit der zugeteilten Dosis behandelt wurden. 793 ist die Anzahl der Patienten, die bis Woche 48 auf die Be­handlung angesprochen haben; 384 Patienten hatten unverzögert freisetzendes Ne­vi­ra­pin und 409 Patienten Re­tard­ta­blet­ten erhalten).

Lipidwerte, Änderung im Vergleich zu Studienbeginn

Die Änderungen der Nüchtern-Lipide im Vergleich zum Studienbeginn werden in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Lipid-Laborwerte zu Studienbeginn (Screening) und nach Woche 48 – Studie 1100.1486(vom Originator durchgeführt)

* Die Änderung in % ist nicht die einfache Differenz zwischen den Mittelwerten zu Studienbeginn und den Werten nach Woche 48, sondern der Median der Änderungen nach Woche 48 im Vergleich zu Studienbeginn für jeden einzelnen Patienten.

Patienten, die von unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin auf Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten umgestellt werden

Die vom Originator durchgeführten TRANxITION-Studie (Studie 1100.1526) ist eine Phase-III-Studie zur Bewertung der Sicherheit und der antiviralen Wirkung bei Patienten, die von unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin auf Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten umgestellt werden. In dieser offenen Studie wurden 443 Patienten mit ei­nem bereits be­ste­henden antiviralen Be­handlungsschema mit 200 mg unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin 2 x täglich und mit ei­ner HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml im Verhältnis von 2:1 randomisiert und ei­ner Be­handlung mit Ne­vi­ra­pin 400 mg Re­tard­ta­blet­ten 1 x täglich oder 200 mg an unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin 2 x täglich zugeteilt. Ungefähr die Hälfte der Patienten erhielt eine Ba­sistherapie mit Tenofovir und Em­tri­ci­ta­bin, während die restlichen Patienten Aba­ca­virsul­fat und La­mi­vu­din oder Zi­do­vu­din und La­mi­vu­din erhielten. Ungefähr die Hälfte der Patienten war vor der Teilnahme an der Studie 1100.1526 mindestens drei Jahre lang mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin behandelt worden.

In der TRANxITION-Studie hatten 92,6% der 2 x täglich mit 200 mg unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin behandelten Patienten und 93,6 % der mit Ne­vi­ra­pin 400 mg Re­tard­ta­blet­ten 1 x täglich behandelten Patienten 24 Wochen nach der Ran­do­mi­sie­rung weiterhin eine HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml.

Kinder und Jugendliche

Die Ergebnisse der in Südafrika über 48 Wochen vom Originator durchgeführten Studie (BI 1100.1368) bestätigten für die Ne­vi­ra­pin-Dosierungen von 4 bzw. 7 mg/kg oder 150 mg/m² eine gute Verträglichkeit und Wirk­samkeit bei der Be­handlung anti­retro­vi­ral unbehandelter Kinder. Bei beiden Dosis-Regimen wurde während der 48 Wochen eine deutliche Verbesserung des An­teils der CD4+-Zel­len be­ob­ach­tet. Ebenso erwiesen sich beide Dosis-Regime als wirksam in der Verringerung der Vi­ruslast. In dieser Studie über 48 Wochen traten bei kei­nem der verwendeten Dosis-Regime unerwartete Nebenwirkungen auf.

Es liegen keine Daten zur Austauschbarkeit der 400 mg und 100 mg Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten vor.

Resorption

Die Pharmakokinetik von Ne­vi­ra­pin wurde vom Originator in ei­ner Einzeldosis-Studie (Studie 1100.1485) mit Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten bei 17 gesunden Probanden untersucht. Die relative Bioverfügbarkeit von Ne­vi­ra­pin lag in der Dosierung ei­ner Ne­vi­ra­pin 400 mg Re­tard­ta­blet­te im Vergleich zu zwei Ne­vi­ra­pin 200 mg unverzögert freisetzenden Ta­blet­ten bei 75%. Die mittlere maximale Ne­vi­ra­pin-Plasmakon­zentration betrug bei ei­ner im Durchschnitt 24,5 Stunden nach der Einnahme von Ne­vi­ra­pin 400 mg Re­tard­ta­blet­ten durchgeführten Messung 2.060 ng/ml.

Die Pharmakokinetik von Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten wurde darüber hinaus vom Originator auch in ei­ner Mehrfachdosis-Studie zur Pharmakokinetik (Studie 1100.1489) bei 24 Patienten mit HIV-1-Infektion untersucht, die von ei­ner Dauertherapie mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin auf Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten umgestellt wurden. Die AUC_0-24,ss und C_min,ss, die für Ne­vi­ra­pin nach 19 Tagen ge­mes­sen wurden, in denen Ne­vi­ra­pin 400 mg Re­tard­ta­blet­ten 1 x täglich in nüchternem Zustand eingenommen wurden, betrugen ungefähr 80% bzw. 90% der bei Patienten unter ei­ner Dosierung mit Ne­vi­ra­pin 200 mg Ta­blet­ten mit unverzögerter Freisetzung 2 x täglich ge­mes­senen AUC_0-24,ss und C_min,ss. Der geometrische mittlere C_min,ss-Wert für Ne­vi­ra­pin betrug 2.770 ng/ml.

Wenn die Dosis Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten mit ei­ner Mahlzeit mit hohem Fettanteil eingenommen wurde, betrugen die Werte für AUC_0-24,ss und C_min,ss ungefähr 94% bzw. 98% der Werte, die bei Patienten ge­mes­sen wurden, die mit Ne­vi­ra­pin-Ta­blet­ten mit unverzögerter Freisetzung behandelt wurden. Die be­ob­ach­tete Differenz in der Pharmakokinetik von Ne­vi­ra­pin bei der Einnahme von Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten im nüchternen oder im nicht nüchternen Zustand wird nicht als klinisch relevant eingestuft. Ne­vi­ra­pin Mylan Re­tard­ta­blet­ten kön­nen zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Einige Patienten haben über das Auftreten von Restbestandteilen in den Faeces berichtet, die intakten Ta­blet­ten glei­chen kön­nen. Auf Ba­sis der bisher verfügbaren Daten hat sich kein Einfluss auf das therapeutische Ansprechen gezeigt. Wenn Patienten so ein Er­eignis berichten, sollte man sich vergewissern, dass das Ansprechen auf die Therapie nicht beeinflusst wird.

Verteilung

Ne­vi­ra­pin ist lipophil und liegt bei physiologischem pH im Wesentlichen in nicht­ionisierter Form vor. Nach der intravenösen Ap­pli­kation an gesunden Erwachsenen betrug das Verteilungsvolumen (Vdss) von Ne­vi­ra­pin 1,21 ± 0,09 l/kg. Dies zeigt an, dass Ne­vi­ra­pin beim Men­schen ein großes Verteilungsvolumen aufweist. Ne­vi­ra­pin passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über. Es wird in ei­nem Kon­zen­tra­tionsbereich von 1 bis 10 µg/ml zu 60% an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Die Ne­vi­ra­pin-Kon­zen­tra­tion in hu­manem Liquor cerebrospi­nalis (n=6) betrug 45% (± 5%) der Plasmakon­zentration. Dieses Verhältnis ent­spricht ungefähr der nicht an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­denen Fraktion.

Biotransformation und Elimination

In-vivo-Studien bei Men­schen und In-vitro-Studien mit hu­manen Le­bermikrosomen haben gezeigt, dass Ne­vi­ra­pin vorwiegend über das Cytochrom-P450-System verstoffwechselt wird (oxidative Metabolisierung). Dabei entstehen mehrere hydroxylierte Metaboliten. Die Ergebnisse von In vitro-Studien mit hu­manen Le­bermikrosomen sprechen dafür, dass die oxidative Verstoffwechslung von Ne­vi­ra­pin vorwiegend durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme der CYP3A-Familie erfolgt, obwohl andere Isoenzyme ebenfalls eine Rolle spielen kön­nen. In der Massenbilanz-/Ausscheidungsstudie des Originators wurden bei acht gesunden männlichen Probanden, bei denen mit 2 x täglich 200 mg Ne­vi­ra­pin SteadyState-Bedingungen her­ge­stellt worden waren, nach einmaliger Anwendung von 50 mg 14C-Ne­vi­ra­pin ungefähr 91,4 ± 10,5% der radioaktiv markierten Dosis wiedergefunden. Die Ausscheidung erfolgte vorwiegend renal (Wiederfindungsrate im Urin 81,3 ± 11,1%, in den Faeces 10,1 ± 1,5 %). Mehr als 80% der im Urin bestimmten Radioaktivität stammte von Glucuronidkonjugaten hydroxylierter Metaboliten. Somit stellen der Cytochrom-P450-Stoffwechsel, die Glucuronidkonjugation und die renale Ausscheidung der glucuronidierten Metaboliten den Hauptstoffwechsel- und Ausscheidungsweg für Ne­vi­ra­pin beim Men­schen dar. Nur ein klei­ner Teil (<5%) der im Urin bestimmten Radioaktivität (<3% der Gesamtdosis) war auf die Muttersubstanz zurückzuführen. Daher spielt die renale Ausscheidung bei der Elimination der Muttersubstanz nur eine untergeordnete Rolle.

Es konnte gezeigt werden, dass Ne­vi­ra­pin ein Induktor der En­zy­me des hepatischen Cytochrom-P450-Systems ist. Die Pharmakokinetik der Autoinduktion ist durch eine 1,5 bis 2fache Zunahme der scheinbaren Ne­vi­ra­pin-Clearance nach oraler Anwendung gekennzeichnet, wenn nach ei­ner einmaligen Gabe die Be­handlung mit 200 bis 400 mg täglich über 2-4 Wochen fortgesetzt wird. Die Autoinduktion führt auch zu ei­ner ent­sprechenden Abnahme der ter­mi­na­len Halbwertszeit von Ne­vi­ra­pin im Plasma von ungefähr 45 Stunden (einmalige Gabe) auf ungefähr 25 bis 30 Stunden nach mehreren Dosen (200 bis 400 mg/Tag).

Besondere Bevölkerungsgruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

Die Pharmakokinetik der unverzögert freisetzenden Ne­vi­ra­pin-Einzeldosis wurde bei 23 Patienten mit leichter (Krea­tinin-Clearance zwischen 80 ml/min und 50 ml/min), mittlerer (Krea­tinin-Clearance zwischen 50 ml/min und 30 ml/min) und schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min), Nierenfunktionsschwächen und dialysepflichtigem Nierenleiden im Endstadium (ESRD) sowie bei 8 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance über 80 ml/min) verglei­chend untersucht. Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (leicht, mit­tel und schwer) führten zu kei­ner signifikanten Veränderung der Pharmakokinetik von Ne­vi­ra­pin. Bei den Patienten mit dialysepflichtigem ESRD ergab sich hinge­gen eine 43,5%ige Verringerung der Ne­vi­ra­pin-AUC im Verlauf ei­ner einwöchigen Exposition. Außerdem erfolgte eine Anreicherung von Ne­vi­ra­pin-Hy­dro­xymetaboliten im Plasma.

Die Ergebnisse sprechen dafür, dass eine über die Ne­vi­ra­pin-Therapie für Erwachsene hinausgehende wei­te­re Gabe ei­ner 200 mg unverzögert freisetzenden Ta­blet­te nach jeder Dialyse helfen würde, die Auswirkungen der Dialyse auf die Ne­vi­ra­pin-Clearance auszuglei­chen. Ansonsten sind für Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von mindestens 20 ml/min keine Ne­vi­ra­pin-Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich. Bei Kindern und Jugendlichen mit beeinträchtigter Nierenfunktion, die eine Dialyse benötigen, wird eine zusätzliche halbe Tagesdosis von Ne­vi­ra­pin- Suspension zum Einnehmen oder unverzögert freisetzenden Ta­blet­ten empfohlenen, um die Wirkung der Dialyse auf die Ne­vi­ra­pin-Clearance auszuglei­chen. Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten wurden nicht bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion untersucht; deshalb sollte unverzögert freisetzendes Ne­vi­ra­pin an­ge­wendet werden.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Eine Studie im Steady-State wurde an 46 Patienten mit

• leichter (n=17; Ishak Score 1-2),

• mä­ßi­ger (n=20; Ishak Score 3-4)

• oder schwerer (n=9; Ishak Score 5-6, 8 Patienten mit Child-Pugh A bzw. 1 Patient ohne verfügbaren Child-Pugh-Score)

Le­berfibrose als Maß der Le­berfunktionsstörung verglei­chend vom Originator durchgeführt.

Die untersuchten Patienten erhielten eine anti­retro­vi­ra­le Therapie einschließlich 2 x täglich 200 mg unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin für mindestens 6 Wochen bevor Proben zur Untersuchung der Pharmakokinetik entnommen wurden. Die mittlere Be­hand­lungs­dauer betrug 3,4 Jahre. In dieser Studie war die pharmakokinetische Disposition bei Mehrfachgabe weder für Ne­vi­ra­pin noch für die fünf oxidativen Metaboliten verändert.

Trotzdem hatten ungefähr 15% dieser Patienten mit Le­berfibrose eine Ne­vi­ra­pin-Talkon­zentration über 9.000 ng/ml (2faches des üblichen mittleren Talwertes). Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen sollten sorgfältig auf Anzeichen ei­ner Arzneimit­tel-induzierten Toxizität untersucht werden.

In ei­ner pharmakokinetischen Studie mit 200 mg unverzögert freisetzenden Ne­vi­ra­pin-Ta­blet­ten an HIV-negativen Patienten mit leichter und mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), in der 200 mg Ne­vi­ra­pin als Einzeldosis an­ge­wendet wurden, war bei ei­nem Child-Pugh B Patienten mit Aszites ein signifikanter Anstieg der AUC von Ne­vi­ra­pin zu beobachten. Dies weist darauf hin, dass bei Patienten mit ei­ner Verschlechterung der Le­berfunktion und Aszites ein Risiko ei­ner Ne­vi­ra­pin-Akkumulation im systemischen Kreislauf vorliegt. Da eine Mehrfachgabe von Ne­vi­ra­pin den substanzeigenen Metabolismus induziert, wird durch die Einzeldosisstudie der Einfluss der Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik bei Mehrfachgabe nicht widergespiegelt (siehe Abschnitt 4.4). Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten wurden nicht bei Patienten mit beeinträchtigter Le­berfunktion untersucht; deshalb sollte unverzögert freisetzendes Ne­vi­ra­pin an­ge­wendet werden.

Geschlecht

In der multinationalen 2NN-Studie des Originators mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin wurde eine Substudie zur Pharmakokinetik an 1.077 Patienten (davon 391 Frauen) durchgeführt. Weibliche Patienten zeigen eine um 13,8% geringere Ne­vi­ra­pin-Clearance als männliche Patienten. Dieser Unterschied wird als klinisch nicht relevant angesehen. Da weder das Körpergewicht noch der Body-Mass-Index (BMI) einen Einfluss auf die Ne­vi­ra­pin-Clearance zeigten, lässt sich der geschlechtsspezifische Effekt nicht durch die Körpergröße erklären.

Die Auswirkungen des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten wurden in der Studie 1100.1486, die vom Originator durchgeführt wurde, untersucht. Weibliche Patienten tendieren sowohl bei der Einnahme von Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten als auch von unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin zu hö­he­ren (ungefähr 20–30%) Talspiegeln.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Ne­vi­ra­pin bei Erwachsenen mit HIV-1-Infektion scheint sich mit fortschreitendem Alter (Altersbereich: 18 bis 68 Jahre) nicht zu verändern. Ne­vi­ra­pin ist nicht speziell an Patienten über 65 Jahre erprobt worden. Patienten mit schwarzer Hautfarbe (n=80/Grup­pe) zeigten in der Studie 1100.1486 des Originators sowohl in der mit unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin behandelten Grup­pe als auch in der mit Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten behandelten Grup­pe über 48 Be­handlungswochen mit 400 mg/Tag ungefähr 30% hö­he­re Talspiegel als Patienten mit wei­ßer Hautfarbe (250–235 Patienten/Grup­pe).

Kinder und Jugendliche

Die Daten zur Pharmakokinetik von Ne­vi­ra­pin wurden vom Originator erhoben und stammen aus zwei größeren Quellen: ei­ner in Südafrika durchgeführten Studie über 48 Wochen (BI 1100.1368) an insgesamt 123 HIV-1-positiven, anti­retro­vi­ral unbehandelten Kindern im Alter von 3 Monaten bis 16 Jahren und ei­ner konso­lidierten Analyse von fünf Studien der Paediatric AIDS Clinical Trial Group (PACTG), in die 495 Patienten im Alter von 14 Tagen bis 19 Jahren eingeschlossen wurden.

Die pharmakokinetischen Daten von 33 Patienten (im Alter von 0,77-13,7 Jahren) aus der Grup­pe mit engmaschiger Probennahme zeigten mit Zunahme des Alters – ent­sprechend der Zunahme der Körperoberfläche – eine Erhöhung der Ne­vi­ra­pin-Clearance. Bei ei­ner Ne­vi­ra­pin-Dosierung von 2 x täglich 150 mg/m² (nach ei­ner 14-tägigen Einleitungsphase von 1 x täglich 150 mg/m²) kommt es zu geometrisch mittleren oder mittleren Ne­vi­ra­pin-Talkon­zentrationen zwischen 4-6 µg/ml (wie auf Grundlage der bei Erwachsenen be­ob­ach­teten Daten angestrebt). Weiters waren die be­ob­ach­teten Ne­vi­ra­pin-Talkon­zentrationen bei beiden Dosierungsmethoden vergleichbar.

Die konso­lidierte Analyse der Protokolle 245, 356, 366, 377 und 403 der Paediatric AIDS Clinical Trial Group erlaubt die Evaluierung der Daten der in diesen PACTG-Studien eingeschlossenen Kinder unter 3 Monaten (n=17). Die be­ob­ach­teten Plasmakon­zentrationen von Ne­vi­ra­pin lagen innerhalb des bei erwachsenen Patienten und der übrigen pä­di­atrischen Population be­ob­ach­teten Bereichs, zeigten jedoch – insbesondere im 2. Lebensmonat – eine größere interindividuelle Variabilität.

Die Pharmakokinetik von Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten wurde vom Originator in der Studie 1100.1518 untersucht. 85 Patienten (3-18 Jahre) erhielten mindestens 18 Wochen lang eine an das Gewicht oder die Körperoberfläche angepasste Dosis unverzögert freisetzendes Ne­vi­ra­pin und wurden dann für 10 Tage auf Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten (1 x täglich 2 x 100 mg, 3 x 100 mg oder 1 x 400 mg) in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Sub­stan­zen umgestellt. Im Vergleich zu unverzüglich freisetzendem Ne­vi­ra­pin Mylan lagen C_min,ss und AUC_ss für Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten bei ca. 90% (geometrisches Mittel der Verhältniswerte) mit 90%-Konfidenzintervallen zwischen 80% und 125%; der Verhältniswert für C_max,ss war nied­ri­ger und mit ei­ner 1 x täglichen Darreichungsform für Re­tard­ta­blet­ten konsistent. Für Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten betrugen die geometrischen Mittelwerte der Talspiegel im Steady State vor der nächsten Einnahme in den Altersgruppen 3-6 Jahre, 6-12 Jahre und 12-18 Jahre je­weils 3.880 ng/ml, 3.310 ng/ml und 5.350 ng/ml. Insgesamt war die Exposition bei Kindern mit der vergleichbar, die in der Studie 1100.1486 bei mit Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten behandelten Erwachsenen be­ob­ach­tet wurde.

In den Einzeldosis-Studien des Originators mit Parallelgruppen zur Untersuchung der Bioverfügbarkeit (Studien 1100.1517 und 1100.1531) wurden sowohl bei der Einnahme von Ne­vi­ra­pin 50 mg Re­tard­ta­blet­ten als auch von Ne­vi­ra­pin 100 mg Re­tard­ta­blet­ten eine verlängerte Freisetzung mit verlängerter Resorption und geringeren maximalen Kon­zen­tra­tio­nen festgestellt, die mit den Ergebnissen beim Vergleich ei­ner Re­tard­ta­blet­te mit 400 mg mit 200 mg unverzögert freisetzendem Ne­vi­ra­pin vergleichbar sind. Wenn eine Dosis von 200 mg nicht in zwei Dosen zu je 100 mg, sondern in 4 Dosen zu je 50 mg aufgeteilt wurde, wurde eine um 7-11% größere Gesamtresorption bei vergleichbaren Raten für die Wirk­stoff­frei­set­zung erreicht.

Der be­ob­ach­tete Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen den Ne­vi­ra­pin-Re­tard­ta­blet­ten mit 50 mg und 100 mg ist nicht klinisch relevant. Die Re­tard­ta­blet­te mit 50 mg kann als Alterna­ti­ve zu der et­was größeren Ta­blet­te zu 100 mg eingesetzt werden.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen als die in den klinischen Studien be­ob­ach­teten erkennen.

In Karzinogenitätsstudien induziert Ne­vi­ra­pin Le­bertumoren bei Ratten und Mäusen. Diese Befunde sind höchstwahrscheinlich auf die starke Le­ber­enzym-Induktion von Ne­vi­ra­pin und nicht auf einen genotoxischen Wirkmechanismus zurückzuführen.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Hypro­mel­lo­se
Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

3 Jahre
HDPE-Flasche: Bei Verwendung von Flaschen ist das Arzneimit­tel nach Anbruch 100 Tage verwendbar.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterstreifen mit 14, 30, 30 x 1 (Einzeldosisblister), 60, 90, 100 und 120 Re­tard­ta­blet­ten.

Weiße HDPE-Flasche mit ei­nem Schraubverschluss aus wei­ßem opakem Polypropylen (PP) und induktionsversiegelter Alu­mi­ni­umfolie und saugfä­hi­ger Baum­wollwatte mit 30, 90, 250 und 500 Re­tard­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.