Nevirapin Mylan 200 mg Tabletten

Ne­vi­ra­pin Mylan ist in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Arzneimitteln zur Be­handlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern jeden Alters indiziert (siehe Abschnitt4.2).

Die meisten Erkenntnisse beziehen sich auf Ne­vi­ra­pin in Kombination mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern (NRTIs). Die Entscheidung, welche Therapie nach ei­ner Be­handlung mit Ne­vi­ra­pin Mylan gewählt wird, sollte auf klinischer Er­fahrung und Resistenztestung basieren (siehe Abschnitt 5.1).

Ne­vi­ra­pin Mylan ist von Ärzten zu verordnen, die mit der Be­handlung der HIV-Infektion Er­fahrung haben.

Dosierung

Patienten ab 16 Jahren

Für Ne­vi­ra­pin Mylan wird folgende Do­sis empfohlen: 1 x täglich 1 Ta­blet­te zu 200 mg während der ersten 14 Tage (diese Einleitungsphase sollte beachtet werden, da dadurch die Häufigkeit des Auftretens von Haut­aus­schlag verringert wird), gefolgt von 2 x täglich 1 Ta­blet­te zu 200 mg, in Kombination mit mindestens zwei wei­te­ren anti­retro­vi­ral wirksamen Sub­stan­zen.

Wird innerhalb von 8 Stunden nach der gewohnten Einnahmezeit bemerkt, dass eine Do­sis vergessen wurde, sollte der Patient die vergessene Do­sis so bald wie möglich einnehmen. Wenn eine Do­sis vergessen wird und dies mehr als 8 Stunden später bemerkt wird, sollte der Patient die nächste Do­sis zur gewohnten Zeit einnehmen.

Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung

Bei Patienten, bei denen während der 14-tägigen Einleitungsphase, in der 200 mg/Tag an­ge­wendet werden, ein Haut­aus­schlag auftritt, darf die Ne­vi­ra­pin-Do­sis erst erhöht werden, wenn sich der Haut­aus­schlag vollständig zurückgebildet hat. Isoliert auftretender Haut­aus­schlag ist engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Das Dosierungsschema mit 1 x täglich 200 mg sollte nicht über einen Zeitraum von mehr als 28 Tagen fortgesetzt werden. Ab diesem Zeitpunkt sollte aufgrund des möglichen Risikos von Unterdosierung und Re­sis­tenz­ent­wick­lung eine Be­handlungsalterna­ti­ve gesucht werden.

Patienten die die Ne­vi­ra­pin-Therapie länger als 7 Tage unterbrechen, nehmen die Be­handlung gemäβ dem empfohlenen Dosierungsschema unter Einhaltung der 14-tägigen Einleitungsphase wieder auf.
Zu toxischen Wirkungen, die ein Absetzen der Ne­vi­ra­pin-Be­handlung erfordern, siehe Abschnitt 4.4.

Besondere Patientengruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Für Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, die eine Dialyse benötigen, wird eine zusätzliche Ne­vi­ra­pin Mylan-Do­sis zu 200 mg nach jeder Dialysebehandlung empfohlen. Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance ≥ 20 ml/min benötigen keine Dosis­an­pas­sung (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung

Ne­vi­ra­pin darf bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh C, siehe Abschnitt 4.3) nicht an­ge­wendet werden. Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Ne­vi­ra­pin wurde an Patienten über 65 Jahre nicht speziell untersucht.

Kinder und Jugendliche

Ne­vi­ra­pin Mylan 200 mg Ta­blet­ten sind gemäβ dem vorstehend beschriebenen Dosierschema auch geeignet für gröβere Kinder und insbesondere Jugendliche unter 16 Jahren mit ei­nem Körpergewicht über 50 kg oder ei­ner Körperoberfläche über 1,25 m² ent­sprechend der Mosteller-Formel.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Ta­blet­ten sind unzerkaut und ungeteilt mit Flüs­sig­keit einzunehmen. Dieses Arzneimittel kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werde.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bei Patienten, bei denen die Be­handlung wegen schweren Haut­aus­schlages, Haut­aus­schlages zusammen mit anderen körperlichen Symptomen, Über­emp­find­lich­keitsreaktionen oder klinisch manifester He­pa­ti­tis in Zusammenhang mit Ne­vi­ra­pin abgebrochen wurde, darf Ne­vi­ra­pin nicht weiter an­ge­wendet werden.

Ne­vi­ra­pin darf nicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Le­berfunktion (Child-Pugh C). Bei vorbe­ste­henden Serumspiegeln von Aspartat-Amino­trans­ferase (AST) oder Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) von mehr als dem 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs darf Ne­vi­ra­pin erst dann an­ge­wendet werden, wenn sich die Ausgangswerte von AST/ALT unter dem 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs stabilisiert haben.

Patienten, deren AST- oder ALT-Serumspiegel während ei­ner Ne­vi­ra­pin-Be­handlung mehr als das 5fache der Obergrenze des Normalbereichs aufwies und bei denen nach erneuter Gabe von Ne­vi­ra­pin wieder von der Norm abweichende Le­ber­funk­tions­wer­te auftraten, dürfen Ne­vi­ra­pin nicht weiter anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Pflanzliche Zu­be­reitungen, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten, dürfen nicht gleichzeitig mit Ne­vi­ra­pin Mylan eingenommen werden, da das Risiko re­du­zierter Plasmakon­zentrationen und verminderter klinischer Wirkungen von Ne­vi­ra­pin be­steht (siehe Abschnitt 4.5).

Ne­vi­ra­pin sollte ausschließlich zusammen mit mindestens zwei wei­te­ren anti­retro­vi­ral wirksamen Sub­stan­zen verwendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Ne­vi­ra­pin darf nicht als alleini­ger anti­retro­vi­ra­ler Wirkstoff an­ge­wendet werden, da die Mo­notherapie mit jedem anti­retro­vira­len Arzneimittel erwiesenermaßen zu viraler Resistenz führt.

Die ersten 18 Wochen ei­ner Be­handlung mit Ne­vi­ra­pin sind ein kritischer Zeitraum, während dessen eine engmaschige Überwachung der Patienten erforderlich ist, um das potentielle Auftreten von schwerwiegenden und le­bens­be­droh­li­ch­en Auswirkungen auf die Haut (einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom [SJS] und toxisch epidermaler Nekrolyse [TEN]) oder schwerwiegender He­pa­ti­tis bzw. Le­berversagen frühzeitig zu entdecken. Das größte Risiko für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen auf Le­ber und Haut be­steht in den ersten 6 Wochen der Therapie. Das Risiko für unerwünschte hepatische Er­eignisse be­steht jedoch auch über diesen Zeitraum hinaus und die Überwachung sollte in kurzen Intervallen fortgesetzt werden. Bei Frauen und Patienten mit hö­he­ren CD4+-Zellzahlen (> 250 Zel­len/mm³ bei erwachsenen Frauen und > 400 Zel­len/mm³ bei erwachsenen Männern) zu Beginn der Ne­vi­ra­pin-Be­handlung be­steht ein erhöhtes Risiko für unerwünschte hepatische Wirkungen, wenn bei ihnen zu Be­handlungsbeginn im Plasma ≥ 50 HIV-1-RNA Kopien/ml nachweisbar sind. Da schwerwiegende, lebensbedrohliche Le­berschädigungen sowohl in kontrollierten als auch in nicht kontrollierten Studien überwiegend bei Patienten mit ei­ner HIV-1-Vi­ruslast im Plasma ≥ 50 Kopien/ml be­ob­ach­tet wurden, sollte eine Be­handlung mit Ne­vi­ra­pin bei erwachsenen Frauen mit ei­ner CD4+-Zellzahl > 250 Zel­len/mm³ oder bei erwachsenen Männern mit ei­ner CD4+-Zellzahl > 400 Zel­len/mm³ und nachweisbarer HIV-1-RNA nur dann begonnen werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

In einigen Fällen schritt die Schädigung der Le­ber trotz abgebrochener Be­handlung weiter voran. Patienten, die Anzeichen oder Symptome ei­ner He­pa­ti­tis, schwerwiegende Haut­er­schei­nun­gen oder Über­emp­find­lich­keitsreaktionen entwickeln, müssen Ne­vi­ra­pin absetzen und sich unverzüglich ei­ner me­di­zi­ni­schen Untersuchung unterziehen. Ne­vi­ra­pin darf nach schwerwiegenden Wirkungen auf Le­ber oder Haut oder nach Über­emp­find­lich­keitsreaktionen nicht wieder eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Dosierung, insbesondere die 14‑tägige Einleitungsphase, muss strikt eingehalten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Auswirkungen auf die Haut

Schwere und lebensbedrohliche Auswirkungen auf die Haut, einschließlich le­taler Verläufe, sind haupt­säch­lich während der ersten 6 Wochen der Be­handlung mit Ne­vi­ra­pin vorgekommen. Dazu gehörten Fälle von Stevens-Johnson-Syn­drom, toxisch epidermaler Nekrolyse und Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, deren Charakteristika Haut­aus­schlag, Beeinträchtigung der körperlichen Verfassung und Beteiligung der inneren Organe waren. Die Patienten müssen während der ersten 18 Be­handlungswochen intensiv überwacht werden. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome informiert werden und engmaschig auf Hautreaktionen kontrolliert werden. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten 6 Wochen der Be­handlung am höchsten. Die Patienten sind engmaschig auf das Auftreten ei­nes isolierten Haut­aus­schlages hin zu kontrollieren. Ne­vi­ra­pin muss bei allen Patienten dauerhaft abgesetzt werden, bei denen ein schwerer Haut­aus­schlag oder Haut­aus­schlag in Verbindung mit körperlichen Symptomen (wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödemen, Myalgie, Ar­thral­gie oder allgemei­nem Unwohlsein), einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom oder toxisch epidermaler Nekrolyse, auftritt. Ne­vi­ra­pin muss bei allen Patienten dauerhaft abgesetzt werden, bei denen eine Über­emp­find­lich­keitsreaktion (Haut­aus­schlag in Verbindung mit konstitutionellen Symptomen sowie Beteiligung innerer Organe, welche sich als He­pa­ti­tis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen äußert) auftritt (siehe Abschnitt 4.4).

Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Di­a­gno­se­stel­lung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d. h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.

Nach Auftreten ei­nes SJS oder ei­ner TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Ne­vi­ra­pin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Ne­vi­ra­pin behandelt werden.

Die Anwendung von Ne­vi­ra­pin in hö­he­ren als den empfohlenen Dosierungen kann Häufigkeit und Schweregrad der Auswirkungen auf die Haut, wie des Stevens-Johnson-Syn­droms und der toxisch epidermalen Nekrolyse, steigern.

Rhabdomyolyse wurde bei Patienten, bei denen in Zusammenhang mit ei­ner Ne­vi­ra­pin-Anwendung Haut- und/oder Le­berreaktionen auftraten, be­ob­ach­tet.

Die gleichzeitige Anwendung von Pred­ni­son (40 mg/Tag in den ersten 14 Tagen der Ne­vi­ra­pin-Be­handlung) hat nachgewiesenermaßen die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von durch Ne­vi­ra­pin aus­ge­lös­ten Haut­aus­schlägen nicht verringert und kann zu ei­nem in Häufigkeit und des Schweregrad verstärkten Auftreten von Haut­aus­schlägen während der ersten 6 Wochen der Ne­vi­ra­pine-Therapie führen.

Einige Risikofak­toren für das Auftreten schwerwiegender Auswirkungen auf die Haut sind identifiziert worden; zu diesen gehören die Nichtbeachtung der anfänglichen Tagesdosis von 200 mg während der Einleitungsphase und große Verzögerungen zwischen dem Auftreten erster Symptome und dem Aufsuchen des behandelnden Arztes. Frauen scheinen ge­genüber Männern ein hö­he­res Risiko für die Entwicklung von Haut­aus­schlägen zu haben, egal ob sie eine Ne­vi­ra­pin-Be­handlung erhalten oder mit ei­nem nicht Ne­vi­ra­pin-haltigen Regime behandelt werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine wesentliche toxische Reaktion auf Ne­vi­ra­pin im Haut­aus­schlag be­steht. Sie sollten dazu angehalten werden, den behandelnden Arzt unverzüglich über jeden auftretenden Haut­aus­schlag zu informieren und jede Verzögerung zwischen dem Auftreten erster Symptome und dem Aufsuchen des Arztes zu vermeiden. Die Mehrheit der in Verbindung mit Ne­vi­ra­pin stehenden Haut­aus­schläge tritt in den ersten 6 Wochen nach Be­handlungsbeginn auf. Daher müssen die Patienten während dieser Zeit sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Haut­aus­schlägen überwacht werden. Den Patienten muss erklärt werden, dass, wenn ein Haut­aus­schlag während der zweiwöchigen Einleitungsphase auftritt, eine Do­sissteigerung so lange nicht erfolgen darf, bis der Haut­aus­schlag vollständig zurückgebildet ist. Das Dosierungsschema mit 1 x täglich 200 mg sollte nicht über einen Zeitraum von mehr als 28 Tagen fortgesetzt werden. Ab diesem Zeitpunkt sollte aufgrund des möglichen Risikos von Unterdosierung und Re­sis­tenz­ent­wick­lung eine Be­handlungsalterna­ti­ve gesucht werden.

Jeder Patient, bei dem ein schwerer Haut­aus­schlag oder ein Haut­aus­schlag in Verbindung mit konstitutionellen Symptomen wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Myalgie, Ar­thral­gie oder allgemei­nem Unwohlsein auftritt, sollte das Arzneimittel absetzen und sich unverzüglich ei­ner me­di­zi­ni­schen Untersuchung unterziehen. Bei diesen Patienten darf die Be­handlung mit Ne­vi­ra­pin nicht wieder aufgenommen werden.

Falls Patienten mit ei­nem Verdacht auf Ne­vi­ra­pin-assoziierten Haut­aus­schlag vorstellig werden, sollten Le­berfunktionstests durchgeführt werden. Bei Patienten mit ei­ner mäßigen bis schwerwiegenden Erhöhung der Le­berwerte (AST oder ALT über dem 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs) sollte die Be­handlung mit Ne­vi­ra­pine dauerhaft beendet werden.

Wenn eine Über­emp­find­lich­keitsreaktion (Haut­aus­schlag in Verbindung mit konstitutionellen Symptomen wie Fieber, Myalgie, Ar­thral­gie und Lymph­ade­no­pa­thie sowie Beteiligung innerer Organe, welche sich als He­pa­ti­tis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen äußert) auftritt, muss Ne­vi­ra­pin auf Dauer abgesetzt werden und darf nicht wieder eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Auswirkungen auf die Le­ber

Bei mit Ne­vi­ra­pin behandelten Patienten ist es zu schwerwiegender und le­bens­be­droh­li­cher Le­berschädigung, einschließlich le­tal verlaufener aku­ter Le­bernekrose, gekommen. Die ersten 18 Wochen der Be­handlung sind ein kritischer Zeitabschnitt, der eine engmaschige Überwachung des Patienten erfordert. Das Risiko für unerwünschte hepatische Er­eignisse ist in den ersten 6 Wochen der Be­handlung am größten. Jedoch ist auch über diesen Zeitraum hinaus mit ei­nem gewissen Risiko zu rechnen, so dass die Überwachung während der Be­handlung in engen Intervallen fortgesetzt werden sollte.

Rhabdomyolyse wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, bei denen in Zusammenhang mit ei­ner Ne­vi­ra­pin Anwendung Haut- und/oder Le­berreaktionen auftraten.

Erhöhte Werte der Serumspiegel von AST oder ALT über dem 2,5fachen der Obergrenze des Normalbereichs und/oder eine Co-Infektion mit He­pa­ti­tis (Typ B und/oder C) zu Beginn ei­ner anti­retro­vira­len Therapie sind mit ei­nem größeren Risiko hepatischer Nebenwirkungen während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie im Allgemeinen, einschließlich ei­nes Ne­vi­ra­pin-haltigen Regimes, verbunden.

Bei Frauen und bei nicht vorbehandelten Patienten mit hö­he­rer CD4+-Zellzahl zu Beginn der Ne­vi­ra­pin-Be­handlung be­steht ein erhöhtes Risiko für unerwünschte hepatische Er­eignisse. Frauen unterliegen ei­nem 3fach hö­he­ren Risiko als Männer für die Entwicklung von symptomatischen, oft mit Haut­aus­schlag einhergehenden hepatischen Er­eignissen (5,8 % versus 2,2 %). Auch bei nicht vorbehandelten Patienten mit nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma und hö­he­rer CD4+-Zellzahl zu Beginn der Ne­vi­ra­pin-Be­handlung be­steht, unabhängig vom Geschlecht, ein hö­he­res Risiko für symptomatische hepatische Er­eignisse bei Be­handlung mit Ne­vi­ra­pin. In ei­ner retrospektiven Übersicht von Patienten zumeist mit ei­ner HIV-1-Vi­ruslast ≥ 50 Kopien/ml im Plasma hatten Frauen mit CD4+-Zellzahlen > 250 Zel­len/mm³ ein 12fach hö­he­res Risiko für symptomatische hepatische Er­eignisse verglichen mit Frauen, deren CD4+-Zellzahl bei < 250 Zel­len/mm³ lag (11 % versus 0,9 %). Ein erhöhtes Risiko wurde auch bei Männern mit nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma be­ob­ach­tet, deren CD4+-Zellzahl > 400 Zel­len/mm³ betrug (6,3 % versus 1,2 % bei Männern mit CD4-Zellzahl < 400 Zel­len/mm³). Bei Patienten mit nicht nachweisbarer HIV-1 RNA im Plasma (d. h. < 50 Kopien/ml) wurde dieses, auf CD4+-Schwellenwerten basierende, erhöhte Toxizitätsrisiko nicht festgestellt.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass unerwünschte hepatische Er­eignisse wesentliche toxische Reaktionen auf Ne­vi­ra­pin darstellen und deswegen eine engmaschige Überwachung während der ersten 18 Wochen erforderlich ist. Sie sollten angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen, die auf He­pa­ti­tis hindeuten, Ne­vi­ra­pin abzusetzen und sich unverzüglich ei­ner me­di­zi­ni­schen Untersuchung, einschließlich Le­berfunktionstests, zu unterziehen.

Überwachung von Le­ber­funk­tions­wer­ten

Untersuchungen zur klinischen Chemie, einschließlich Le­berfunktionstests, sollten vor Beginn der Ne­vi­ra­pin-Therapie sowie in ange­mes­senen Abständen während der Therapie durchgeführt werden.

Unter Ne­vi­ra­pin wurden erhöhte Le­ber­funk­tions­wer­te be­ob­ach­tet, in einigen Fällen bereits während der ersten Be­handlungswochen.

Asymptomatische Anstiege von Le­ber­enzymkon­zentrationen werden häufig beschrieben und stellen nicht in jedem Fall eine Ge­gen­anzeige für Ne­vi­ra­pin dar. Asymptomatische γ-GT-Kon­zen­tra­tionsanstiege sind keine Ge­gen­anzeige für die Fortsetzung der Be­handlung.

Die Überprüfung der Le­berfunktion sollte während der ersten 2 Be­handlungsmonate alle 2 Wochen, außerdem im 3. Be­handlungsmonat und danach regelmäßig vorgenommen werden. Ferner sollte eine Überprüfung der Le­berfunktion durchgeführt werden, wenn ein Patient Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf He­pa­ti­tis und/oder Über­emp­find­lich­keit hindeuten.

Wenn die Serumspiegel von AST oder ALT vor oder während der Therapie mehr als das 2,5fache der Obergrenze des Normalbereichs betragen, sollte anlässlich der regelmäßigen Kontrollbesuche häufiger eine Überprüfung der Le­berfunktion erfolgen. Ne­vi­ra­pin darf bei Patienten mit AST oder ALT über dem 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs so lange nicht an­ge­wendet werden, bis sich die Ausgangswerte von AST/ALT unterhalb des 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs stabilisiert haben (siehe Abschnitt 4.3).

Ärzte und Patienten sollten sorgfältig auf frühe Anzeichen ei­ner He­pa­ti­tis wie An­orexie, Nausea, Ikterus, Bilirubinurie, acholische Stühle, Vergrößerung oder Emp­find­lichkeit der Le­ber achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend den Arzt aufzusuchen, wenn diese Symptome auftreten.

Wenn die Serumspiegel von AST oder ALT während der Therapie auf mehr als das 5fache der Obergrenze des Normalbereichs ansteigen, muss Ne­vi­ra­pin sofort abgesetzt werden. Sinken die Serumspiegel von AST oder ALT auf die Ausgangswerte zurück und weist der Patient weder klinische Anzeichen oder Symptome ei­ner He­pa­ti­tis noch Haut­aus­schläge, konstitutionelle Symptome oder andere Befunde, die auf eine gestörte Organfunktion hindeuten, auf, be­steht im Einzelfall die Möglichkeit, die Ne­vi­ra­pin-Be­handlung mit der Anfangsdosis von 200 mg/Tag für die ersten 14 Tage und anschließend mit 400 mg/Tag fortzusetzen. In solchen Fällen ist eine häufigere Überprüfung der Le­ber­funk­tions­wer­te erforderlich. Wenn erneut von der Norm abweichende Le­ber­funk­tions­wer­te auftreten, ist Ne­vi­ra­pin dauerhaft abzusetzen.

Tritt eine klinisch manifeste He­pa­ti­tis auf, die sich durch An­orexie, Nausea, Erbrechen, Ikterus ZUSAMMEN mit Laborbefunden wie mäßig oder stark veränderten Le­ber­funk­tions­wer­ten (abgesehen von γ-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se [γ-GT, GGT]) zeigt, muss die Ne­vi­ra­pin-Be­handlung dauerhaft abgebrochen werden. Ne­vi­ra­pin darf Patienten, bei denen die Be­handlung wegen klinisch manifester Ne­vi­ra­pin-bedingter He­pa­ti­tis abgebrochen wurde, nicht erneut gegeben werden.

Le­bererkrankungen

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ne­vi­ra­pin wurde bei Patienten mit signifikanten zugrunde liegenden Le­ber­funk­tions­stö­run­gen nicht untersucht. Ne­vi­ra­pin ist bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh C) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrund pharmakokinetischer Untersuchungsergebnisse sollte Ne­vi­ra­pin bei Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh B) nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Patienten mit chronischer He­pa­ti­tis B oder C, die mit ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise le­tale Auswirkungen auf die Le­ber. Im Falle ei­ner antiviralen Begleittherapie ge­gen He­pa­ti­tis B und C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.

Patienten mit vorbe­ste­henden Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, einschließlich chronischer aktiver He­pa­ti­tis, zeigen bei ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Ver­än­de­run­gen der Le­berwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlimmerung der Le­bererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Weitere Warnhinweise

Postexpositionelle Prophylaxe: Von schwerwiegender Le­berschädigung einschließlich Le­berversagen mit Erfordernis ei­ner Transplantation ist in einzelnen Fällen nicht HIV-infizierter Patienten berichtet worden, die mehrere Dosen Ne­vi­ra­pin im Rahmen der post­ex­po­si­tio­nel­len Prophylaxe (PEP), ei­ner nicht zugelassenen Anwendung, eingenommen hatten. Über die Verwendung von Ne­vi­ra­pin zur PEP, insbesondere auch hinsichtlich der Be­hand­lungs­dauer, gibt es keine gezielte Studie und deshalb wird nachdrücklich von ei­ner der­ar­ti­gen Verwendung abgeraten.

Eine Kombinationstherapie mit Ne­vi­ra­pin führt nicht zu ei­ner Heilung der HIV-1-Infektion. Bei den Patienten kön­nen weiterhin Krankheiten, die bei ei­ner fortgeschrittenen HIV-1-Infektion zu beobachten sind, auftreten, z. B. opportunistische Infektionen.

Hormonale Verhütungsmittel außer De­pot-Medroxyprogesteron-Acetat (DMPA) dürfen von Frauen, die Ne­vi­ra­pin einnehmen, nicht als einzige Verhütungsmittel verwendet werden, da Ne­vi­ra­pin eventuell die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel senken kann. Deswegen und um das Risiko ei­ner HIV-Übertragung zu vermindern, werden mechanische Verhütungsmethoden (z. B. Kondome) empfohlen. Wird neben der Be­handlung mit Ne­vi­ra­pin eine postmenopausale Hormontherapie an­ge­wendet, ist deren therapeutische Wirkung zu überwachen.

Gewicht und metabolische Parameter:
Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie kön­nen eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Ver­än­de­run­gen kön­nen teil­weise mit der Be­handlung der Er­krankung und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Be­handlung auf die Lipide erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis ei­nes Zusammenhangs mit ei­ner bestimmten Be­handlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV – Therapieleitlinien verwiesen. Die Be­handlung von Li­pid­stö­run­gen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
Im Rahmen von klinischen Studien stand Ne­vi­ra­pin mit ei­nem Anstieg des HDL-Cholesterins und ei­ner generellen Verbesserung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin in Zusammenhang. Aufgrund fehlender spezifischer Studien ist die klinische Bedeutung dieser Erkenntnisse bisher jedoch noch nicht bekannt. Außerdem wurde für Ne­vi­ra­pin keine Beeinträchtigung der Blutglucosewerte nachgewiesen.

Osteonekrose: Obwohl eine multifak­torielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, Al­ko­holkonsum, schwere Immunsuppression, hö­he­rer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Er­krankung und/oder Langzeitanwendung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Ge­lenk­stei­fe oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Immun-Reaktivierungs-Syn­drom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Leiden oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART be­ob­ach­tet. Wichtige Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte myko­bak­te­ri­elle Infektionen und Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Be­handlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen ei­ner Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Er­eignisse kön­nen viele Monate nach Beginn der Be­handlung auftreten.

Aufgrund der vorhandenen pharmakokinetischen Daten wird die gleichzeitige Anwendung von Rifam­pi­cin und Ne­vi­ra­pin nicht empfohlen. Außerdem wird die gleichzeitige Anwendung der folgenden Wirkstoffe mit Ne­vi­ra­pin nicht empfohlen: Efa­vi­renz, Ke­to­con­azol, Etra­vi­rin, Ril­pi­vi­rin, El­vi­te­gra­vir (in Kombination mit Co­bi­cis­tat), Ata­za­na­vir (in Kombination mit Ri­to­na­vir), Fosam­pre­na­vir (sofern nicht gleichzeitig mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir an­ge­wendet) (siehe Abschnitt 4.5).

Granulozytopenie tritt gemeinhin mit Zi­do­vu­din auf. Patienten, die Ne­vi­ra­pin und Zi­do­vu­din begleitend erhalten, insbesondere pä­di­atrische Patienten und Patienten, die hö­he­re Dosen oder Zi­do­vu­din erhalten, Patienten mit schlechter Knochenmarkreserve, insbesondere solche mit fortgeschrittener HIV-Er­krankung, haben ein erhöhtes Risiko von Granulozytopenie. Bei solchen Patienten sollten hämatologische Parameter sorgfältig überwacht werden.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Lac­to­se: Ne­vi­ra­pin Mylan Ta­blet­ten enthalten in der empfohlenen Tageshöchstdosis 882 mg Lac­to­se.

Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Ne­vi­ra­pin Mylan nicht einnehmen.

Ne­vi­ra­pin Mylan enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Ne­vi­ra­pin ist ein Induktor von CYP3A und möglicherweise auch von CYP2B6, mit ei­ner maximalen Induktion innerhalb von 2‑4 Wochen nach Beginn der Be­handlung mit Mehrfachgaben.

Arzneimittel, die diesen Stoffwechselweg nutzen, können verringerte Plasmaspiegel aufweisen, wenn sie zusammen mit Ne­vi­ra­pin an­ge­wendet werden. Daher wird die sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirk­samkeit von gemeinsam mit Ne­vi­ra­pin an­ge­wendeten Arzneimitteln, die der P450‑Metabolisierung unterliegen, empfohlen.

Die Resorption von Ne­vi­ra­pin wird durch Nahrungsmittel, Ant­azida oder Arzneimittel, die mit ei­nem alkalischen Puffer formuliert sind, nicht beeinträchtigt.

Die Daten zu Wechselwirkungen werden als geometrisches Mittel mit ei­nem 90 %igen Konfidenzintervall (90 % KI) angegeben, wenn diese Daten verfügbar sind. n.b. = nicht bestimmt, ↑ = erhöht, ↓ = verringert, ↔ = keine Auswirkung.

Weitere Angaben:

Ne­vi­ra­pin-Metaboliten: In Studien mit hu­manen Le­bermikrosomen konnte gezeigt werden, dass die Bildung hydroxylierter Ne­vi­ra­pin-Metaboliten in Anwesenheit von Dap­son, Rifabutin, Rifam­pi­cin und Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol nicht beeinträchtigt wurde. Ke­to­con­azol und Ery­thro­my­cin hemmten die Bildung dieser Metaboliten signifikant.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter / Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter dürfen orale Kon­tra­zep­ti­va nicht als einzige Methode zur Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung anwenden, weil Ne­vi­ra­pin die Plasmakon­zentration dieser Arzneimittel verringern könnte (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Schwangerschaft
Derzeit verfügbare Daten von Schwangeren zeigen keine zu Missbildungen führende oder den Fetus/das Neugeborene betreffende Toxizität. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. In reproduktionstoxikologischen Studien, die an trächtigen Ratten und Ka­nin­chen durchgeführt wurden, konnten keine teratogenen Wirkungen nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine hinreichenden und kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Es ist Vorsicht geboten, wenn Ne­vi­ra­pin schwangeren Frauen verschrieben wird (siehe Abschnitt 4.4). Da Le­bertoxizität bei Frauen mit ei­ner CD4+-Zellzahl > 250 mm³ und nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma (≥ 50 Kopien/ml) häufiger auftritt, sollte dieser Umstand bei der therapeutischen Entscheidung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Es be­stehen keine hinreichenden Belege dafür, dass das Fehlen ei­nes erhöhten Toxizitätsrisikos, wie es bei vorbehandelten Frauen mit nicht nachweisbarer Vi­ruslast (< 50 HIV-1-Kopien/ml im Plasma) und CD4+-Zellzahlen > 250 Zel­len/mm³ zu Beginn der Ne­vi­ra­pin-Be­handlung festgestellt wurde, auch auf schwangere Frauen übertragen werden kann. In allen ran­do­mi­sier­ten Studien, die sich speziell mit diesem Thema beschäftigten, waren Schwangere von der Teilnahme ausgeschlossen, und auch in den Kohortenstudien ebenso wie in den Metaanalysen waren Schwangere zahlenmäßig unterrepräsentiert.

Stillzeit
Ne­vi­ra­pin passiert leicht die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden. Stillenden Müttern wird empfohlen ab­zu­stil­len, wenn sie mit Ne­vi­ra­pin behandelt werden.

Fertilität
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten eine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen.

Es wurden keine spezifischen Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Jedoch sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dass während der Ne­vi­ra­pin-Be­handlung unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit auftreten kön­nen. Bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen ist daher Vorsicht erforderlich. Beim Auftreten von Müdigkeit sollten Patienten potenziell gefährliche Tätigkeiten wie z. B. Teilnahme am Straßenverkehr, Bedienen von Maschinen) vermeiden.

Zusammenfassung des Verträglichkeitsprofils
Die über alle Studien hinweg am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die mit der Ne­vi­ra­pin-Therapie in Verbindung gebracht wurden, waren Haut­aus­schlag, allergische Reaktionen, He­pa­ti­tis, abnormer Le­berfunktionstest, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Fieber, Kopf­schmerzen und Myalgie.

Die Er­fahrungen nach Markteinführung zeigten als schwerwiegendste Nebenwirkungen Stevens-Johnson-Syn­drom/toxisch epidermale Nekrolyse, schwere He­pa­ti­tis bzw. Le­berversagen und arzneimittelbedingter Haut­aus­schlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, in Form von Haut­aus­schlag zusammen mit anderen konstitutionellen Symptomen wie Fieber, Ar­thral­gie, Myalgie und Lymph­ade­no­pa­thie sowie zusätzlicher Beteiligung der inneren Organe, welche sich als He­pa­ti­tis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen äußert. Die ersten 18 Be­handlungswochen sind ein kritischer Zeitraum, während dessen engmaschige Überwachung erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Von folgenden unerwünschten Wirkungen wurde berichtet, die möglicherweise mit der Anwendung von Ne­vi­ra­pin in Zusammenhang stehen. Die geschätzten Häufigkeiten basieren auf Er­eignissen, die aus den gesammelten Daten mehre­rer klinischer Studien stammen und für die ein Zusammenhang mit der Ne­vi­ra­pin-Be­handlung in Betracht gezogen wurde.

Die Häufigkeit ist gemäß der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Granulozytopenie

Gelegentlich: An­ämie

Er­krankungen des Immunsystems

Häufig: Über­emp­find­lich­keit (einschließlich ana­phy­laktische Reaktionen, Angioödem, Urtikaria)

Gelegentlich: ana­phy­laktische Reaktionen

Selten: arzneimittelbedingter Haut­aus­schlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen

Er­krankungen des Nervensystems

Häufig: Kopf­schmerzen

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhoe

Le­ber- und Gallenerkrankungen

Häufig: He­pa­ti­tis (einschließlich schwere und lebensbedrohliche Le­berschädigungen) (1,49 %)

Gelegentlich: Gelbsucht

Selten: fulminante He­pa­ti­tis (mit möglicherweise töd­li­chem Ausgang)

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Haut­aus­schlag (12,5 %)

Gelegentlich: Schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syn­drom und Toxisch epidermale Nekrolyse (mit möglicherweise töd­li­chem Ausgang) (0,2%), Angioödem, Urtikaria (siehe Abschnitt 4.4)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Ar­thral­gie, Myalgie

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort

Häufig: Fieber, Müdigkeit

Untersuchungen

Häufig: von der Norm abweichende Le­berfunktionstests (erhöhte ALT, erhöhte Transaminasen, erhöhte AST, erhöhte γ-GT, erhöhte Le­ber­enzymwerte, Hyper­trans­amin­as­ämie)

Gelegentlich: verringerter Phosphor-Wert im Blut, erhöhter Blutdruck

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

In Studie 1100.1090, aus der die Mehrzahl in Zusammenhang mit Ne­vi­ra­pin stehenden Nebenwirkungen (n=28) stammt, kamen Granulozytopenien bei Patienten unter Placebo häufiger vor als bei Patienten unter Ne­vi­ra­pin (3,3 % versus 2,5 %).

Anaphylaktische Reaktionen traten nach Markteinführung auf, wurden jedoch nicht in ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten klinischen Studien be­ob­ach­tet. Die Häufigkeitsangaben wurden anhand ei­ner statistischen Berechnung ermittelt, basierend auf der Gesamtzahl an Patienten, die Ne­vi­ra­pin in ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten klinischen Studien erhielten (n=2.718)

Verringerter Phosphorwert im Blut und erhöhter Blutdruck wurden in klinischen Studien bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovir und Em­tri­ci­ta­bin be­ob­ach­tet.

Metabolische Parameter
Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie kön­nen eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Von den folgenden unerwünschten Wirkungen wurde ebenfalls berichtet, wenn Ne­vi­ra­pin in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Sub­stan­zen an­ge­wendet wurde: Pan­krea­ti­tis, periphere Neu­ropathie und Throm­bo­zyto­pe­nie. Diese unerwünschten Wirkungen treten häufig in Verbindung mit anderen anti­retro­vira­len Sub­stan­zen auf und kön­nen erwartet werden, wenn Ne­vi­ra­pin in Kombination mit diesen an­ge­wendet wird; es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese unerwünschten Wirkungen auf die Be­handlung mit Ne­vi­ra­pin zurückzuführen sind. Selten wurde über hepatorenale Syn­dro­me berichtet.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Er­eignisse kön­nen viele Monate nach Beginn der Be­handlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofak­toren, fortgeschrittener HIV-Er­krankung oder Langzeitanwendung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Haut und Unterhautzellgewebe

Die häufigste klinische Nebenwirkung von Ne­vi­ra­pin ist Haut­aus­schlag; in kontrollierten klinischen Studien trat ein Ne­vi­ra­pin-bedingter Haut­aus­schlag bei 13,6 % der Patienten unter Kombinationsbehandlung auf.

Der Haut­aus­schlag ist in der Regel eine leicht bis mäßig ausgeprägte makulopapulöse, erythematöse Hauteruption mit oder ohne Juckreiz, die am Stamm, im Gesicht und an den Ex­tre­mi­tä­ten auftritt. Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (ana­phy­laktische Reaktionen, Angioödem und Urtikaria) wurden berichtet. Haut­aus­schläge treten isoliert oder in Verbindung mit arzneimittelbedingten Haut­aus­schlägen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, in Form von Haut­aus­schlag zusammen mit anderen konstitutionellen Symptomen wie Fieber, Ar­thral­gie, Myalgie und Lymph­ade­no­pa­thie sowie zusätzlicher Beteiligung der inneren Organe, welche sich als He­pa­ti­tis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen äußert, auf.

Bei mit Ne­vi­ra­pin behandelten Patienten traten schwerwiegende und lebensbedrohliche Auswirkungen auf die Haut auf, darunter Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN). Letale Verläufe von SJS, TEN und arzneimittelbedingtem Haut­aus­schlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen sind bekannt geworden. Die Mehrzahl der schwerwiegenden Haut­aus­schläge trat innerhalb der ersten 6 Be­handlungswochen auf; bei einigen war eine stationäre Aufnahme und bei ei­nem Patienten eine chirurgische Intervention erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Le­ber und Galle

Die meisten be­ob­ach­teten Ver­än­de­run­gen von Laborwerten sind Anstiege von Le­ber­funk­tions­wer­ten, darunter ALT, AST, γ‑GT, Gesamtbilirubin und alkalische Phos­phatase. Am häufigsten sind asymptomatische Anstiege der γ‑GT‑Kon­zen­tra­tion. Von Ikterus-Fällen ist berichtet worden. Fälle von He­pa­ti­tis (schwere und lebensbedrohliche Le­berschädigung, einschließlich le­tal verlaufener aku­ter Le­bernekrose) sind bei mit Ne­vi­ra­pin behandelten Patienten festgestellt worden. Der beste Indikator für nachfolgende schwerwiegende hepatische Er­eignisse waren erhöhte Le­ber­funk­tions­wer­te zu Beginn der Be­handlung. Die ersten 18 Be­handlungswochen sind ein kritischer Zeitraum, während dessen eine engmaschige Überwachung erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Gemäß der Er­fahrung mit 361 in klinischen Prüfungen behandelten pä­di­atrischen Patienten, von denen die Mehrzahl eine Kombinationsbehandlung mit Zi­do­vu­din und/oder Di­da­no­sin erhielten, waren die häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die mit Ne­vi­ra­pin in Verbindung gebracht wurden, ähnlich denen, die bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurden. Granulozytopenie wurde bei Kindern häufiger festgestellt. In ei­ner offenen klinischen Studie (ACTG 180) trat Granulozytopenie – bewertet als in Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehend – bei 5 von 37 Patienten (13,5 %) auf. In ACTG 245, ei­ner dop­pel­blinden, Plazebo-kontrollierten Studie, betrug die Häufigkeit schwerer in Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehender Granulozytopenien 5 von 305 Patienten (1,6 %). Einzelfälle von Stevens-Johnson-Syn­drom oder Übergangssyndrom vom Stevens-Johnson-Syn­drom zu toxisch epidermaler Nekrolyse sind bei diesem Kollektiv be­ob­ach­tet worden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.deanzuzeigen.

Für eine Ne­vi­ra­pin-Überdosierung ist kein Antidot bekannt. Es wurden Überdosierungsfälle mit Tagesdosen zwischen 800 mg und 6.000 mg über bis zu 15 Tage berichtet. Bei diesen Patienten wurden Ödeme, Ery­thema no­dosum, Müdigkeit, Fieber, Kopf­schmerz, Schlaflosigkeit, Übelkeit, pulmonale Infiltrate, Haut­aus­schlag, Schwindel, Erbrechen, erhöhte Transaminasen und Gewichtsverlust be­ob­ach­tet. All diese Erscheinungen verschwanden nach dem Absetzen von Ne­vi­ra­pin.

Kinder und Jugendliche
Es wurde ein Fall ei­ner versehentlichen mas­si­ven Überdosierung bei ei­nem Neugeborenen berichtet. Die eingenommene Do­sis überschritt die empfohlene Tagesdosis von 2 mg/kg um das 40fache. Es wurden eine leichte isolierte Neu­tro­pe­nie und Hyper­lak­tat­ämie be­ob­ach­tet, die sich innerhalb ei­ner Woche ohne klinische Kom­plikationen spontan zurückbildeten. Der Entwicklungsverlauf des Kindes war auch ein Jahr nach der Geburt unauffällig.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung, NNRTI (nicht-nukleosidischer Reverser-Transkriptase-Hem­mer),
ATC-Code: J05AG01.

Wirkmechanismus

Ne­vi­ra­pin ist ein NNRTI des HIV-1. Ne­vi­ra­pin ist ein nicht-kompetitiver Hem­mer der reversen Transkriptase von HIV-1, der jedoch die Wirkung der reversen Transkriptase von HIV-2 oder der eukaryoten DNA-Poly­merasen α, β, γ oder δ biologisch nicht signifikant hemmt.

Antivirale Wirkung in vitro

Der mediane EC₅₀-Wert (50 %ige Hemmkon­zentration) von Ne­vi­ra­pin liegt bei 63 nM ge­gen ein Testpanel von HIV-1-Isolaten der Grup­pe M mit den Subtypen A, B, C, D, F, G und H sowie von zirkulierenden re­kom­bi­nanten Formen (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG und CRF12_BF, die sich in hu­manembryonischen Nierenzellen 293 replizieren. Bei ei­nem Testpanel von 2.923 klinischen HIV-1-Isolaten vorwiegend des Subtyps B betrug der mittlere EC_50‑Wert 90 nM. Vergleichbare EC₅₀‑Werte wurden bei der Messung der antiviralen Ak­ti­vi­tät von Ne­vi­ra­pin in peripheren mononuklearen Blutzellen, bei von Mo­nozyten ab­ge­lei­teten Makrophagen oder lymphoblastoiden Zelllinien erreicht. Ne­vi­ra­pin hatte in Zellkulturen keine antivirale Ak­ti­vi­tät ge­gen Isolate von HIV-1 der Grup­pe O und ge­gen HIV-2-Isolate.

Die Anti-HIV-1-Ak­ti­vi­tät von Ne­vi­ra­pin in Kombination mit Efa­vi­renz erwies sich in vitro als stark antagonistisch (siehe Abschnitt 4.5) und als additiv bis antagonistisch in Kombination mit dem Pro­te­asehemmer Ri­to­na­vir oder dem Fusionshemmer En­fu­vir­tid. Ne­vi­ra­pin zeigte eine additive bis synergistische Anti-HIV-1-Ak­ti­vi­tät in Kombination mit den Pro­te­asehemmern Amprenavir, Ata­za­na­vir, Indinavir, Lo­pi­na­vir, Nelfinavir, Sa­qui­na­vir und Tip­ra­na­vir sowie mit den NRTIs Aba­ca­vir, Di­da­no­sin, Em­tri­ci­ta­bin, La­mi­vu­din, Sta­vu­din, Tenofovir und Zi­do­vu­din. Die Anti-HIV-1-Ak­ti­vi­tät von Ne­vi­ra­pin wurde in vitro durch das Anti-HBV-Arzneimittel Adefovir und das Anti-HCV-Arzneimittel Ri­ba­vi­rin antagonisiert.

Resistenz

HIV-1-Isolate mit ei­ner verringerten Emp­find­lichkeit (100‑250fach) ge­genüber Ne­vi­ra­pin entwickeln sich in Zellkulturen. Untersuchungen des Genotyps zeigten Mutationen des HIV-1-RT-Gens Y181C und/oder V106A in Abhängigkeit von dem eingesetzten Vi­russtamm und der eingesetzten Zelllinie. Die Zeit bis zum Eintreten ei­ner Ne­vi­ra­pin-Resistenz blieb bei Zellkulturen unverändert, wenn zur Auswahl Ne­vi­ra­pin in Kombination mit mehreren anderen NNRTIs gehörte.

Die genotypische Auswertung der Isolate bei nicht anti­retro­vi­ral vorbehandelten Patienten, bei denen ein virologisches Therapieversagen auftrat (n=71) und die über 48 Wochen 1 x täglich (n=25) oder 2 x täglich (n=46) mit Ne­vi­ra­pin in Kombination mit La­mi­vu­din und Sta­vu­din behandelt wurden, zeigte, dass Isolate von 8/25 bzw. 23/46 Patienten eine oder mehrere der folgenden mit ei­ner NNRTI-Resistenz assoziierten Substitutionen enthielten:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L und M230L.

Kreuzresistenz

In vitro ist eine schnelle Entwicklung von HIV-Stäm­men, die kreuzresistent ge­genüber NNRTIs sind, zu beobachten. Bei ei­nem virologischen Therapieversagen mit Ne­vi­ra­pin ist eine Kreuzresistenz ge­gen Efa­vi­renz zu erwarten. Je nach den Ergebnissen der Resistenztestung kann im Anschluss ein Regime angewandt werden, das Etra­vi­rin enthält. Eine Kreuzresistenz zwischen Ne­vi­ra­pin und entweder HIV-Pro­te­asehemmern, HIV-Integrase-In­hi­bi­toren oder HIV-Entry-In­hi­bi­toren ist unwahrscheinlich, da sich die betroffenen Zielstrukturen unterscheiden. In gleicher Weise ist die Möglichkeit ei­ner Kreuzresistenz zwischen Ne­vi­ra­pin und den NRTIs gering, da die Moleküle verschiedene Bindungsstellen an der reversen Transkriptase haben.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Ne­vi­ra­pin ist sowohl an bisher unbehandelten als auch an vorbehandelten Patienten geprüft worden.

Studien an bisher unbehandelten Patienten

2NN-Studie

Bei der Studie mit zwei Nicht-Nukleosiden (2NN) handelte es sich um eine ran­do­mi­sier­te, offene, multizentrische, prospektive Studie zum Vergleich der NNRTIs Ne­vi­ra­pin und Efa­vi­renz sowie der Kombination beider Präparate.

1.216 bisher nicht mit ei­ner anti­retro­vira­len Therapie vorbehandelte Patienten mit ei­ner HIV-1-RNA-Plasmakon­zentration > 5.000 Kopien/ml zu Studienbeginn wurden 1 x täglich 400 mg, 2 x täglich 200 mg Ne­vi­ra­pin, 1 x täglich 600 mg Efa­vi­renz oder 1 x täglich Ne­vi­ra­pin (400 mg) und Efa­vi­renz (800 mg) je­weils plus Sta­vu­din und La­mi­vu­din zugeordnet und über 48 Wochen behandelt.

Der primäre Endpunkt (Therapieversagen) wurde definiert als ein Rückgang der HIV-1-RNA-Plasmakon­zentration von weni­ger als 1 log10 während der ersten 12 Wochen oder zwei aufeinanderfol­gen­der Messungen von mehr als 50 Kopien/ml ab Woche 24 oder eine Progression der Er­krankung.

Das mediane Alter betrug 34 Jahre, ungefähr 64 % der Studienteilnehmer waren männlichen Geschlechts. Die mediane CD4-Zellzahl lag bei 170 pro mm³ in der mit Ne­vi­ra­pin 2 x täglich behandelten bzw. bei 190 Zel­len pro mm³ in der mit Efa­vi­renz behandelten Grup­pe. Zwischen diesen Be­handlungsgruppen traten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der demografischen Eigenschaften bzw. der Eigenschaften zu Studienbeginn auf.

Der vorher festgelegte Vergleich zur primären Wirk­samkeit wurde zwischen Ne­vi­ra­pin 2 x täglich und der mit Efa­vi­renz behandelten Therapiegruppe durchgeführt.

Die Be­handlung mit Ne­vi­ra­pin 2 x täglich und jene mit Efa­vi­renz zeigten keine signifikanten Unterschiede (p = 0,091) im Hinblick auf das ge­mes­sene Therapieversagen, oder ei­nes anderen Be­stand­tei­les ei­nes Therapieversagens einschließlich ei­nes virologischen Therapieversagens.

Die gleichzeitige Einnahme von Ne­vi­ra­pin (400 mg) und Efa­vi­renz (800 mg) ging mit der höchsten Frequenz klinisch unerwünschter Er­eignisse und der höchsten Rate an Therapieversagen (53,1 %) einher. Da die Therapie mit der Kombination aus Ne­vi­ra­pin plus Efa­vi­renz keine zusätzliche Wirk­samkeit zeigte und mehr unerwünschte Er­eignisse verursachte als die separate Anwendung mit jedem Präparat, wird diese Therapie nicht empfohlen.

Bei 20 % der Patienten, denen Ne­vi­ra­pin 2 x täglich zugeordnet war, und bei 18 % der Patienten denen Efa­vi­renz zugeordnet war, trat mindestens ein klinisch unerwünschtes Er­eignis Grad 3 oder 4 auf. Bei 10 (2,6 %) bzw. 2 (0,5 %) der Patienten aus der mit Ne­vi­ra­pin 2 x täglich behandelten Grup­pe bzw. aus der Efa­vi­renz-Grup­pe wurde eine klinische He­pa­ti­tis als klinisch unerwünschtes Er­eignis berichtet. Der An­teil an Patienten mit mindestens ei­ner leberassoziierten Laborwerterhöhung Grad 3 oder 4 lag bei Ne­vi­ra­pin 2 x täglich bei 8,3 % und bei Efa­vi­renz bei 4,5 %. Bei Patienten mit ei­ner leberassoziierten Laborwerterhöhung Grad 3 oder 4 lag der An­teil der zusätzlich mit dem He­pa­ti­tis B oder He­pa­ti­tis C-Vi­rus infizierten Personen bei 6,7 % und 20,0 % in der mit Ne­vi­ra­pin 2 x täglich behandelten Grup­pe sowie bei 5,6 % und 11,1 % in der Efa­vi­renz-Grup­pe.

2NN-Nachbeobachtungsstudie über 3 Jahre

Hierbei handelt es sich um eine retrospektive multizentrische Studie mit Patienten der 2NN‑Studie, in der die 3‑jährige antivirale Wirk­samkeit von Ne­vi­ra­pin und Efa­vi­renz je­weils in Kombination mit Sta­vu­din und La­mi­vu­din von der 49. bis zur 144. Be­handlungswoche verglichen wird.

Zu Studienende nach Woche 48 noch immer aktiv nachbe­ob­ach­tete und im Prüfzentrum behandelte Teilnehmer der 2NN-Studie wurden gebeten, an dieser Studie mitzuwirken. Die primären Endpunkte der Studie (Prozentsatz der Patienten mit Therapieversagen) und die sekundären Endpunkte der Studie, sowie die anti­retro­vi­ra­le Begleitbehandlung ähnelten der ursprünglichen 2NN-Studie.

In dieser Studie wurde ein dauerhaftes Therapieansprechen auf Ne­vi­ra­pin über mindestens 3 Jahre nachgewiesen und die Gleichwertigkeit hinsichtlich ei­nes Therapieversagens in ei­nem Bereich von 10 % wurde für Ne­vi­ra­pin 2 x täglich 200 mg und Efa­vi­renz belegt. Sowohl die primären (p=0,92) als auch die sekundären Endpunkte zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Efa­vi­renz und Ne­vi­ra­pin 2 x täglich 200 mg.

Studien an vorbehandelten Patienten

NEFA-Studie

Die NEFA-Studie ist eine kontrollierte, prospektive, ran­do­mi­sier­te Studie zur Beurteilung von Be­handlungsmöglichkeiten für Patienten mit nicht feststellbarer Vi­ruslast, die von ei­ner auf ei­nem Pro­te­asehemmer beruhenden Therapie auf entweder Ne­vi­ra­pin, Efa­vi­renz oder Aba­ca­vir umgestellt wurden.

In dieser Studie wurden 460 Erwachsene, die zum Zeitpunkt der Untersuchung zwei nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hem­mer sowie mindestens einen Pro­te­asehemmer einnahmen und deren HIV-1-RNA-Plasmaspiegel über wenigstens die vorangegangenen 6 Monate bei weni­ger als 200 Kopien/ml lag, randomisiert auf eine Umstellung von Pro­te­asehemmern auf Ne­vi­ra­pin (155 Patienten), Efa­vi­renz (156 Patienten) oder Aba­ca­vir (149 Patienten) verteilt.

Der primäre Studienendpunkt war der Tod, die Progression zu AIDS oder ein Anstieg der HIV-1- RNA-Spiegel auf 200 Kopien/ml oder mehr.
Nach 12 Monaten betrugen die Kaplan-Meier-Schätzungen zur Wahrscheinlichkeit, mit der der Endpunkt erreicht wurde, bei der Ne­vi­ra­pin-Grup­pe 10 %, der Efa­vi­renz-Grup­pe 6 % und bei der Aba­ca­vir-Grup­pe 13 % (p=0,10 ent­sprechend ei­ner ITT-Analyse).

Die Gesamtinzidenz unerwünschter Er­eignisse lag in der Aba­ca­vir-Grup­pe signifikant nied­ri­ger (61 Patienten oder 41 %) als in der Ne­vi­ra­pin-Grup­pe (83 Patienten oder 54 %) oder der Efa­vi­renz-Grup­pe (89 Patienten oder 57 %). Signifikant weni­ger Patienten setzten das Prüfpräparat in der Aba­ca­vir-Grup­pe (9 Patienten oder 6 %) aufgrund unerwünschter Er­eignisse ab als in der Ne­vi­ra­pin-Grup­pe (26 Patienten oder 17 %) oder in der Efa­vi­renz-Grup­pe (27 Patienten oder 17 %).

Perinatale Übertragung

Zur Untersuchung der Wirk­samkeit von Ne­vi­ra­pin hinsichtlich der Prävention ei­ner perinatalen Übertragung wurden zahlreiche Studien, insbesondere die Studie HIVNET-012, durchgeführt. Diese Studie zeigte eine signifikant verminderte Übertragung nach Anwendung ei­ner Einzeldosis Ne­vi­ra­pin (13,1 % [n = 310] in der Ne­vi­ra­pin-Grup­pe ge­genüber 25,1% [n = 308] in der ultrakurzen Zi­do­vu­din-Grup­pe [p = 0,00063]). Die Mo­notherapie mit Ne­vi­ra­pin wurde mit der Entwicklung ei­ner NNRTI-Resistenz in Verbindung gebracht. Eine Einzeldosis Ne­vi­ra­pin kann bei Mutter oder Kind zur Verminderung der Wirk­samkeit ei­ner Ne­vi­ra­pin-basierten HIV-Therapie führen, wenn sie bei diesen Patienten innerhalb von 6 Monaten begonnen wird. Die Kombination anderer anti­retro­vi­ra­ler Arzneimittel mit ei­ner Einzeldosis Ne­vi­ra­pin schwächt die Re­sis­tenz­ent­wick­lung ge­gen Ne­vi­ra­pin ab. Wenn andere anti­retro­vi­ra­le Arzneimittel verfügbar sind, sollte die Einzeldosis Ne­vi­ra­pin (wie in international anerkannten Leitlinien empfohlen) mit zusätzlichen wirksamen anti­retro­vira­len Arzneimitteln kombiniert werden.

Die klinische Relevanz dieser Daten bei eu­ropäischen Populationen wurde noch nicht nachgewiesen. Außerdem kann das Risiko ei­ner Le­bertoxizität bei Mutter und Kind im Falle ei­ner Be­handlung mit ei­ner Einzeldosis Ne­vi­ra­pin zur Verhinderung der vertikalen Übertragung der HIV-Infektion nicht ausgeschlossen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Ergebnisse der in Südafrika über 48 Wochen durchgeführten Studie (BI 1100.1368) bestätigen für die Ne­vi­ra­pin-Dosierungen von 4 bzw. 7 mg/kg oder 150 mg/m² eine gute Verträglichkeit und Wirk­samkeit bei der Be­handlung anti­retro­vi­ral unbehandelter Kinder. Bei beiden Do­sis-Regimen wurde während der 48 Wochen eine deutliche Verbesserung des An­teils der CD4+-Zel­len be­ob­ach­tet. Ebenso erwiesen sich beide Do­sis-Regime als wirksam in der Verringerung der Vi­ruslast. In dieser Studie über 48 Wochen traten bei kei­nem der verwendeten Do­sis-Regime unerwartete Nebenwirkungen auf.

Für Ne­vi­ra­pin Ta­blet­ten wurde eine vergleichbare Bioverfügbarkeit sowie die Austauschbarkeit bei Dosen bis zu 200 mg nachgewiesen.

Resorption
Ne­vi­ra­pin wird nach oraler Anwendung bei gesunden Probanden und HIV-1-infizierten Erwachsenen gut resorbiert (> 90 %). Die absolute Bioverfügbarkeit betrug bei 12 gesunden Erwachsenen nach einmaliger Anwendung ei­ner Ta­blet­te zu 50 mg 93 ± 9 % (Mittelwert ± SD) und nach einmaliger Anwendung ei­ner oralen Lö­sung 91 ± 8 %. Die maximalen Ne­vi­ra­pin-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma (2 ± 0,4 μg/ml; 7,5 μM) wurden innerhalb von 4 Stunden nach einmaliger Anwendung ei­ner 200 mg-Do­sis erreicht. Nach mehreren Dosen scheinen die maximalen Ne­vi­ra­pin-Kon­zen­tra­tio­nen in ei­nem Do­sisbereich zwischen 200 und 400 mg/Tag linear anzusteigen. Literaturdaten von 20 HIV-infizierten Patienten lassen auf ein Steady-State-C_max von 5,74 μg/ml (5,00‑7,44) und -C_min von 3,73 μg/ml (3,20‑5,08) mit ei­ner AUC von 109,0 h x μg/ml (96,0‑143,5) schließen, wenn die Patienten 2 x täglich 200 mg Ne­vi­ra­pin eingenommen hatten. Andere publizierte Daten unterstützen diese Schlussfolgerung. Eine langfristige Wirk­samkeit scheint bei den Patienten am wahrscheinlichsten zu sein, deren minimale Ne­vi­ra­pin-Plasmaspiegel 3,5 μg/ml übersteigen.

Verteilung
Ne­vi­ra­pin ist lipophil und liegt bei physiologischem pH im Wesentlichen in nicht­ionisierter Form vor. Nach der in­tra­ve­nösen Ap­pli­kation an gesunden Erwachsenen betrug das Verteilungsvolumen (Vdss) von Ne­vi­ra­pin 1,21 ± 0,09 l/kg. Dies zeigt an, dass Ne­vi­ra­pin beim Men­schen ein großes Verteilungsvolumen aufweist. Ne­vi­ra­pin passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über. Es wird in ei­nem Kon­zen­tra­tionsbereich von 1 bis 10 μg/ml zu 60 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Die Ne­vi­ra­pin-Kon­zen­tra­tion in hu­manem Liquor cerebrospi­nalis (n=6) betrug 45 % (± 5 %) der Plasmakon­zentration. Dieses Verhältnis ent­spricht ungefähr der nicht an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­denen Fraktion.

Biotransformation und Elimination
In-vivo-Studien bei Men­schen und In-vitro-Studien mit hu­manen Le­bermikrosomen haben gezeigt, dass Ne­vi­ra­pin vorwiegend über das Cytochrom-P450-System verstoffwechselt wird (oxidative Metabolisierung). Dabei entstehen mehrere hydroxylierte Metaboliten. Die Ergebnisse von In-vitro-Studien mit hu­manen Le­bermikrosomen sprechen dafür, dass die oxidative Verstoffwechslung von Ne­vi­ra­pin vorwiegend durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme der CYP3A-Familie erfolgt, obwohl andere Isoenzyme ebenfalls eine Rolle spielen kön­nen. In ei­ner Massenbilanz-/Ausscheidungsstudie wurden bei acht gesunden männlichen Probanden, bei denen mit 2 x täglich 200 mg Ne­vi­ra­pin Steady-State-Bedingungen her­ge­stellt worden waren, nach einmaliger Anwendung von 50 mg 14C‑Ne­vi­ra­pin ungefähr 91,4 ± 10,5 % der radioaktiv markierten Do­sis wiedergefunden. Die Ausscheidung erfolgte vorwiegend renal (Wiederfindungsrate im Urin 81,3 ± 11,1 %, in den Faeces 10,1 ± 1,5 %). Mehr als 80 % der im Urin bestimmten Radioaktivität stammte von Glucuronidkonjugaten hydroxylierter Metaboliten. Somit stellen der Cytochrom-P450-Stoffwechsel, die Glucuronidkonjugation und die renale Ausscheidung der glucuronidierten Metaboliten den Hauptstoffwechsel- und Ausscheidungsweg für Ne­vi­ra­pin beim Men­schen dar. Nur ein klei­ner Teil (< 5 %) der im Urin bestimmten Radioaktivität (< 3 % der Gesamtdosis) war auf die Muttersubstanz zurückzuführen. Daher spielt die renale Ausscheidung bei der Elimination der Muttersubstanz nur eine untergeordnete Rolle.

Es konnte gezeigt werden, dass Ne­vi­ra­pin ein Induktor der En­zy­me des hepatischen Cytochrom-P450-Systems ist. Die Pharmakokinetik der Autoinduktion ist durch eine 1,5 bis 2fache Zunahme der scheinbaren Ne­vi­ra­pin-Clearance nach oraler Anwendung gekennzeichnet, wenn nach ei­ner einmaligen Gabe die Be­handlung mit 200 bis 400 mg täglich über 2‑4 Wochen fortgesetzt wird. Die Autoinduktion führt auch zu ei­ner ent­sprechenden Abnahme der ter­mi­na­len Halbwertszeit von Ne­vi­ra­pin im Plasma von ungefähr 45 Stunden (einmalige Gabe) auf ungefähr 25 bis 30 Stunden nach mehreren Dosen (200 bis 400 mg/Tag).

Besondere Bevölkerungsgruppen:

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

Die Pharmakokinetik der Ne­vi­ra­pin-Einzeldosis wurde bei 23 Probanden mit leichter (Krea­tinin-Clearance zwischen 80 ml/min und 50 ml/min), mittlerer (Krea­tinin-Clearance zwischen 50 ml/min und 30 ml/min) und schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min), Nierenfunktionsschwächen und dialysepflichtigem Nierenleiden im Endstadium (ESRD) sowie bei 8 Probanden mit normaler Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance über 80 ml/min) verglei­chend untersucht. Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (leicht, mittel und schwer) führten zu kei­ner signifikanten Veränderung der Pharmakokinetik von Ne­vi­ra­pin. Bei den Probanden mit dialysepflichtigem ESRD ergab sich hinge­gen eine 43,5 %ige Verringerung der Ne­vi­ra­pin-AUC im Verlauf ei­ner einwöchigen Exposition. Außerdem erfolgte eine Anreicherung von Ne­vi­ra­pin-Hy­dro­xymetaboliten im Plasma. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass eine über die Ne­vi­ra­pin-Therapie hinausgehende wei­te­re Gabe von 200 mg Ne­vi­ra­pin nach jeder Dialyse helfen würde, die Auswirkungen der Dialyse auf die Ne­vi­ra­pin-Clearance auszuglei­chen. Ansonsten sind für Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von mindestens 20 ml/min keine Ne­vi­ra­pin-Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Eine Studie im Steady-State wurde an 46 Patienten mit:

• leichter (n=17; Ishak Score 1‑2),

• mä­ßi­ger (n=20; Ishak Score 3‑4),

• oder schwerer (n=9; Ishak Score 5‑6, 8 Patienten mit Child-Pugh A bzw. 1 Patient ohne verfügbaren Child-Pugh-Score)

Le­berfibrose als Maß der Le­berfunktionsstörung verglei­chend durchgeführt.

Die untersuchten Patienten erhielten eine anti­retro­vi­ra­le Therapie einschließlich 2 x täglich 200 mg Ne­vi­ra­pin für mindestens 6 Wochen bevor Proben zur Untersuchung der Pharmakokinetik entnommen wurden. Die mittlere Be­hand­lungs­dauer betrug 3,4 Jahre. In dieser Studie war die pharmakokinetische Disposition bei Mehrfachgabe weder für Ne­vi­ra­pin noch für die fünf oxidativen Metaboliten verändert.

Trotzdem hatten ungefähr 15 % dieser Patienten mit Le­berfibrose eine Ne­vi­ra­pin-Talkon­zentration über 9.000 ng/ml (2faches des üblichen mittleren Talwertes). Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen sollten sorgfältig auf Anzeichen ei­ner Arzneimittel-induzierten Toxizität untersucht werden.

In ei­ner pharmakokinetischen Studie an HIV-negativen Patienten mit leichter und mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), in der 200 mg Ne­vi­ra­pin als Einzeldosis an­ge­wendet wurden, war bei ei­nem Child-Pugh B Patienten mit Aszites ein signifikanter Anstieg der AUC von Ne­vi­ra­pin zu beobachten. Dies weist darauf hin, dass bei Patienten mit ei­ner Verschlechterung der Le­berfunktion und Aszites ein Risiko ei­ner Ne­vi­ra­pin-Akkumulation im systemischen Kreislauf vorliegt. Da eine Mehrfachgabe von Ne­vi­ra­pin den substanzeigenen Metabolismus induziert, wird durch die Einzeldosisstudie der Einfluss der Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik bei Mehrfachgabe nicht widergespiegelt (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlecht und ältere Patienten
In der multinationalen 2NN-Studie wurde eine Substudie zur Pharmakokinetik an 1.077 Patienten (davon 391 Frauen) durchgeführt. Weibliche Patienten zeigen eine um 13,8 % geringere Ne­vi­ra­pin-Clearance als männliche Patienten. Dieser Unterschied wird als klinisch nicht relevant angesehen. Da weder das Körpergewicht noch der Body-Mass-Index (BMI) einen Einfluss auf die Ne­vi­ra­pin-Clearance zeigten, lässt sich der geschlechtsspezifische Effekt nicht durch die Körpergröße erklären. Die Pharmakokinetik von Ne­vi­ra­pin bei HIV-1-infizierten Erwachsenen scheint weder vom Alter (in ei­nem Bereich von 19‑68 Jahren) noch der ethnischen Zugehörigkeit (kaukasisch, negroid oder hispanoamerikanisch) abhängig. Ne­vi­ra­pin ist nicht speziell an Patienten mit ei­nem Alter über 65 Jahre erprobt worden.

Kinder und Jugendliche

Die Daten zur Pharmakokinetik von Ne­vi­ra­pin stammen aus zwei größeren Quellen: ei­ner in Südafrika durchgeführten Studie über 48 Wochen (BI 1100.1368) an insgesamt 123 HIV-positiven, anti­retro­vi­ral unbehandelten Kindern im Alter von 3 Monaten bis 16 Jahren und ei­ner konsolidierten Analyse von fünf Studien der Paediatric AIDS Clinical Trial Group (PACTG), in die 495 Patienten im Alter von 14 Tagen bis 19 Jahren eingeschlossen wurden.

Die pharmakokinetischen Daten von 33 Patienten (im Alter von 0,77‑13,7 Jahren) aus der Grup­pe mit engmaschiger Probennahme zeigten mit Zunahme des Alters - ent­sprechend der Zunahme der Körperoberfläche - eine Erhöhung der Ne­vi­ra­pin-Clearance. Bei ei­ner Ne­vi­ra­pin-Dosierung von 2 x täglich 150 mg/m² (nach ei­ner 14‑tägigen Einleitungsphase von 1 x täglich 150 mg/m²) kommt es zu geometrisch mittleren oder mittleren Ne­vi­ra­pin-Talkon­zentrationen zwischen 4‑6 μg/ml (wie auf Grundlage der bei Erwachsenen be­ob­ach­teten Daten angestrebt). Im Weiteren waren die be­ob­ach­teten Ne­vi­ra­pin-Talkon­zentrationen bei beiden Dosierungsmethoden vergleichbar.

Die konsolidierte Analyse der Protokolle 245, 356, 366, 377 und 403 der Paediatric AIDS Clinical Trial Group erlaubt die Evaluierung der Daten der in diesen PACTG-Studien eingeschlossenen Kinder unter 3 Monaten (n=17). Die be­ob­ach­teten Plasmakon­zentrationen von Ne­vi­ra­pin lagen innerhalb des bei erwachsenen Patienten und der übrigen pä­di­atrischen Population be­ob­ach­teten Bereichs, zeigten jedoch - insbesondere im 2. Lebensmonat - eine größere interindividuelle Variabilität.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. In Karzinogenitätsstudien induziert Ne­vi­ra­pin Le­bertumoren bei Ratten und Mäusen. Diese Befunde sind höchstwahrscheinlich auf die starke Le­ber­enzym-Induktion von Ne­vi­ra­pin und nicht auf einen genotoxischen Wirkmechanismus zurückzuführen.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E460)
Po­vi­don (E1201) (K30)
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid (E551)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E572)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen mit 14, 60, und 120 Ta­blet­ten, wei­ße HDPE-Flaschen mit ei­nem weiß, opaquen Polypropylen Schraubverschluss mit 60 Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.