Valsartan/HCT Mylan

Be­handlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen.

Die fixe Kombination Val­sar­tan/HCT Mylan ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck mit Val­sar­tan oder Hy­dro­chlo­ro­thi­azid Mo­notherapie alleine nicht aus­reichend kontrolliert werden kann.

Dosierung
Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Film­ta­blet­te Val­sar­tan/HCT Mylan pro Tag. Eine Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen wird empfohlen. In jedem Fall sollte eine Ti­tration zur nächst hö­he­ren Dosis mit den Einzelsubstanzen erfolgen, um das Risiko ei­ner Hypotonie bzw. von anderen Nebenwirkungen zu verringern.

Wenn klinisch vertretbar, kann bei Patienten, deren Blutdruck unter ei­ner Val­sar­tan- oder Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Mo­notherapie nicht aus­reichend kontrolliert ist, eine direkte Umstellung von der Mo­notherapie auf diese fixe Kombination in Erwägung gezogen werden, sofern die Empfehlung zur Dosis­er­höhung der Einzelsubstanzen befolgt wird.

Die klinische Wirkung von Val­sar­tan/HCT Mylan sollte nach Be­handlungsbeginn überprüft werden. Falls der Blutdruck nicht kontrolliert ist, kann die Dosis durch Erhöhung ei­ner der beiden Komponenten bis zu ei­ner maximalen Dosis von Val­sar­tan/HCT Mylan 320 mg/25 mg erhöht werden.

Eine antihypertensive Wirkung wird im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen erreicht.

Bei den meisten Patienten werden maximale Effekte innerhalb von 4 Wochen erreicht. Bei einigen Patienten kann jedoch eine Be­handlung von 4‑8 Wochen erforderlich sein. Dies sollte während der Dosiseinstellung in Betracht gezogen werden.

Wenn nach ei­ner achtwöchigen Be­handlung mit Val­sar­tan/HCT Mylan 320 mg/25 mg kein relevanter zusätzlicher Effekt erzielt wird, sollte die Be­handlung mit ei­nem zusätzlichen oder alterna­ti­ven antihypertensiven Arzneimit­tel in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung
Val­sar­tan/HCT Mylan Film­ta­blet­ten kön­nen zu oder unabhängig von ei­ner Mahlzeit und sollten mit Was­ser eingenommen werden.

Spezielle Patientengruppen
Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Wegen des Hy­dro­chlo­ro­thi­azidanteils ist Val­sar­tan/HCT Mylan bei Patienten mit schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (GFR < 30 ml/min) und Anurie kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung ohne Cholestase sollte die Dosis 80 mg Val­sar­tan pro Tag nicht übersteigen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung ist keine Anpassung der Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Dosis erforderlich. Wegen des Val­sar­tan-An­teils ist Val­sar­tan/HCT Mylan bei Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen oder biliärer Zirrhose und Cholestase kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Val­sar­tan/HCT Mylan wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Feh­lens von Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit nicht empfohlen.

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  Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe, andere Sulfonamid-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

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  Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

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  Schwere Le­berfunktionsstörung, biliäre Zirrhose und Cholestase.

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  Schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min), Anurie.

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  Refraktäre Hypokaliämie, Hypo­na­tri­ämie, Hyper­calc­ämie und symptomatische Hyperurikämie.

• •

  Die gleichzeitige Anwendung von Val­sar­tan/HCT Mylan mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von aku­ter Atemwegstoxizität, einschließlich des aku­ten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Val­sar­tan/HCT Mylan abgesetzt und eine ange­mes­sene Be­handlung eingeleitet werden. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid darf nicht bei Patienten an­ge­wendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Änderungen der Se­rum­elek­tro­lyte
Val­sar­tan
Die gleichzeitige Anwendung mit Ka­li­umpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln oder anderen Wirk­stof­fen, die die Ka­li­umspiegel erhöhen kön­nen (z. B. He­pa­rin), wird nicht empfohlen. Auf eine engmaschige Überwachung des Ka­li­umspiegels ist zu achten.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
Während der Be­handlung mit Thiazid-Diuretika, einschließlich Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, wurden Hypokaliämien be­ob­ach­tet. Eine häufige Kontrolle der Ka­li­umspiegel im Serum wird empfohlen.

Die Be­handlung mit Thiazid-Diuretika, einschließlich Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, kann mit dem Auftreten ei­ner Hypo­na­tri­ämie und hypochlorämischer Alkalose verbunden sein. Thiazide, einschließlich Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, erhöhen die renale Ausscheidung von Ma­gne­si­um; dies kann zu ei­ner Hypomagnesiämie führen. Die Ausscheidung von Cal­cium wird durch Thiazid-Diuretika vermindert; dies kann zu Hyper­calc­ämie führen.

Wie bei allen Patienten, die eine Diuretikatherapie erhalten, wird in ange­mes­senen Abständen eine regelmäßige Kontrolle der Se­rum­elek­tro­lyte empfohlen.

Patienten mit Na­tri­um- und/oder Volumenmangel
Bei Patienten, die Thiazid-Diuretika, einschließlich Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, erhalten, sollte auf klinische Anzeichen von Störungen im Flüs­sig­keits- oder Elek­tro­lyt­haus­halt geachtet werden.

Bei Patienten mit schwerem Na­tri­ummangel und/oder Volumenmangel, z. B. bei hochdosierter Gabe ei­nes Diuretikums kann in seltenen Fällen nach Beginn der Be­handlung mit Val­sar­tan/HCT Mylan eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein Na­tri­um- und/oder Volumendefizit ist vor Beginn der Be­handlung mit Val­sar­tan/HCT Mylan auszuglei­chen.

Patienten mit schwerer, chronischer Herzinsuffizienz oder anderen Zuständen mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Ak­ti­vi­tät des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen kann (z. B. Patienten mit ei­ner schweren Stauungsinsuffizienz des Herzens), wurde die Be­handlung mit ACE‑Hem­mern mit ei­ner Oligurie und/oder progredient verlaufenden Azotämie in Verbindung gebracht, in seltenen Fällen mit aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen und/oder Tod. Die Bewertung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder nach ei­nem Myo­kard­infarkt sollte immer eine Untersuchung der Nierenfunktion beinhalten. Es liegen keine Therapieerfahrungen mit Val­sar­tan/HCT Mylan bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz vor.

Es kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass es auch unter Val­sar­tan/HCT Mylan infolge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu ei­ner Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei diesen Patienten kommen kann. Val­sar­tan/HCT Mylan sollte bei diesen Patienten nicht an­ge­wendet werden.

Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se
Val­sar­tan/HCT Mylan sollte bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Arterienstenose ei­ner Einzelniere nicht zur Be­handlung der Hypertonie an­ge­wendet werden, weil sich die Blutharn­stoff- und Serum-Krea­tinin-Werte bei diesen Patienten erhöhen kön­nen.

Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit Val­sar­tan/HCT Mylan behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-Aldosteron-System nicht ak­ti­viert ist.

Aorten- und Mi­tral­klap­pen­ste­no­se bzw. hypertrophe, obstruktive Kardiomyopathie
Wie bei allen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se bzw. hypertropher, obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM) besondere Vorsicht angebracht.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei ei­ner Krea­tinin-Clearance von ≥ 30 ml/min ist bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Bei Anwendung von Val­sar­tan/HCT Mylan bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen wird eine regelmäßige Überwachung der Ka­li­um-, Krea­tinin- und Harnsäurespiegel im Serum empfohlen.

Nie­ren­trans­plan­tation
Es liegen ge­genwärtig keine Er­fahrungen zur sicheren Anwendung von Val­sar­tan/HCT Mylan bei Patienten vor, die sich vor kur­zem ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation unterzogen haben.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung ohne Cholestase sollte Val­sar­tan/HCT Jenson mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Thiazide sollten bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung oder progredient verlaufender Le­bererkrankung mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da geringfügige Ver­än­de­run­gen des Flüs­sig­keits- und Elek­tro­lyt­haus­halts ein hepatisches Koma auslösen kön­nen.

Historie von Angio­ödemen
Angio­ödeme, inklusive Anschwellen von Larynx und Glottis, die eine Verengung der Atemwege hervorrufen und/oder Anschwellen von Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder der Zunge, wurde bei Patienten berichtet, die mit Val­sar­tan behandelt wurden; bei einigen dieser Patienten traten Angio­ödeme schon vorher mit anderen Arzneimit­teln inklusive ACE-In­hi­bi­toren auf. Val­sar­tan/HCT Mylan sollte sofort bei Patienten abgesetzt werden, die Angio­ödeme entwickeln, und Val­sar­tan/HCT Mylan sollte dann nicht erneut verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Intestinales Angioödem
Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, [einschließlich Val­sar­tan] behandelt wurden, wurde über in­tes­ti­nale Angio­ödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein in­tes­ti­nales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Val­sar­tan abgesetzt und eine ange­mes­sene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs
In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (HCTZ) be­ob­ach­tet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.
Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Haut­ver­änderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition ge­genüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall ei­ner Exposition Verwendung ei­nes ange­mes­senen Sonnenschutzes. Verdächtige Haut­ver­änderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Systemischer Lupus erythematodes
Thiazid-Diuretika, einschließlich Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, kön­nen einen systemischen Lupus erythematodes verschlechtern oder auslösen.

Andere metabolische Störungen
Thiazid-Diuretika, einschließlich Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, kön­nen die Glu­ko­setoleranz verändern und zu ei­nem Anstieg der Serumspiegel von Cholesterin, Tri­gly­ze­riden und Harnsäure führen. Bei Diabetikern kann eine Dosis­an­pas­sung von In­su­lin oder der oralen blutzuckersenkenden Arzneimit­tel erforderlich sein.

Thiazide kön­nen die Cal­cium­aus­scheidung über den Harn reduzieren und so eine vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumcalciums bewirken, ohne dass eine Störung des Cal­ciumstoffwechsels vorliegt. Eine ausgeprägte Hyper­calc­ämie kann ein Hinweis auf einen zugrunde liegenden Hyperpa­ra­thy­reoidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung ei­nes Funktionstests der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.

Photosensibilität
Unter Thiazid-Diuretika wurde über Fälle von Licht­emp­find­lichkeit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Be­handlung eine Licht­emp­find­lichkeit auftritt, wird empfohlen, die Be­handlung abzubrechen. Wenn dann die erneute Gabe ei­nes Diuretikums für notwendig erachtet wird, wird empfohlen, die dem Licht ausgesetzten Hautareale vor der Sonne oder vor künstlichen UVA-Strahlen zu schützen.

Schwangerschaft
Eine Be­handlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn eine Fortführung der Be­handlung mit AIIRA ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit AIIRA unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Allgemei­nes
Bei Patienten, die bereits ge­genüber anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Über­emp­find­lich­keitsreaktionen gezeigt haben, ist Vorsicht geboten. Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ge­genüber Hy­dro­chlo­ro­thi­azid sind bei Patienten mit Allergien oder Asthma wahrscheinlicher.

Ader­haut­er­guss (choroidaler Erguss), aku­te Myopie und aku­tes Eng­win­kel­glau­kom
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, ein Sulfonamid, wurde mit ei­ner idiosynkratischen Reaktion in Zusammenhang gebracht, die zu ei­nem Ader­haut­er­guss mit Gesichtsfelddefekt, ei­ner aku­ten vorübergehenden Myopie und ei­nem aku­ten Eng­win­kel­glau­kom führen kann. Zu den Symptomen zählen der aku­te Beginn ei­ner Visusverschlechterung oder von Au­gen­schmerzen. Sie treten in der Regel wenige Stunden bis Wochen nach Beginn der Be­handlung mit dem Arzneimit­tel auf. Ein unbehandeltes aku­tes Eng­win­kel­glau­kom kann zu ei­nem dauerhaften Verlust des Sehvermögens führen. Die primäre Be­handlung be­steht darin, Hy­dro­chlo­ro­thi­azid so schnell wie möglich abzusetzen. Eine sofortige me­di­zinische oder chirurgische Be­handlung muss gegebenenfalls in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Zu den Risikofak­toren für die Entwicklung ei­nes aku­ten Eng­win­kel­glau­koms zählen u. a. eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Anamnese.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Val­sar­tan/HCT Mylan mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Sonstige Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Val­sar­tan/HCT Mylan nicht einnehmen.

Val­sar­tan/HCT Mylan enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Film­ta­blet­te, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wechselwirkungen mit Val­sar­tan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen für
Li­thi­um
Eine reversible Zunahme der Serum-Li­thi­umkon­zentration und der Toxizität von Li­thi­um wurde unter gleichzeitiger Anwendung von Li­thi­um mit ACE‑Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Thiaziden, einschließlich Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, berichtet. Da durch Thiazide die renale Clearance von Li­thi­um re­du­ziert wird, kann das Risiko ei­ner Li­thi­umtoxizität durch Val­sar­tan/HCT Mylan vermutlich weiter erhöht sein. Sollte sich diese Kombination als notwendig erweisen, wird bei gleichzeitiger Anwendung die sorgfältige Überwachung der Serum-Li­thi­umkon­zentration empfohlen.

Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung mit
Anderen Antihypertensiva
Val­sar­tan/HCT Mylan kann die Wirkung anderer Sub­stan­zen mit ei­ner blutdrucksenkenden Eigenschaft verstärken (z. B. Guanethidin, Me­thyl­do­pa, Vasodilatatoren, ACE‑Hem­mer, AIIRAs [Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten], Beta‑Blocker, Cal­cium­an­ta­go­nist­en und DRIs [Direkte-Renin-In­hi­bi­toren]).

Sympathomimetika (z. B. Nor­adre­na­lin, Adre­na­lin)
Mögliche Abschwächung der Wirkung von Sympathomimetika. Die klinische Signifikanz dieser Wirkung ist jedoch ungewiss und nicht so ausgeprägt, um die Anwendung von Sympathomimetika auszuschließen.

Nicht steroidalen entzündungshemmenden Wirk­stof­fen (NSAR), einschließlich selek­ti­ven COX-2-Hem­mern, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (> 3 g/Tag) und nicht selek­ti­ven NSAR
Bei gleichzeitiger Anwendung kön­nen NSAR die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid verringern. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Val­sar­tan/HCT Mylan und NSAR zu ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion und zu ei­nem Anstieg des Serumkaliumspiegels führen. Daher wird zu Beginn der Therapie eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen. Die Patienten sollten außerdem aus­reichend Flüs­sig­keit zu sich nehmen.

Wechselwirkungen mit Val­sar­tan

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit AIIRAs, ACE-Hem­mern oder Alis­ki­ren
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen für
Ka­li­umsparende Diuretika, Ka­li­umpräparate, kaliumhaltige Sal­zersatzmit­tel und andere Wirkstoffe, die die Ka­li­umspiegel erhöhen kön­nen
Wenn ein die Ka­li­umspiegel beeinflussendes Arzneimit­tel in kombinierter Anwendung mit Val­sar­tan für notwendig erachtet wird, wird eine regelmäßige Kontrolle des Plasma-Ka­li­umspiegels empfohlen.

Transporter
In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Val­sar­tan ein Substrat des hepatischen Uptake-Transporters OATP1B1/OATP1B3 und des hepatischen Efflux-Transporters MRP2 ist. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist unbekannt. Die gleichzeitige Gabe von In­hi­bi­toren des Uptake-Transporters (z. B. Rifampicin, Ci­clo­spo­rin) oder des Efflux-Transporters (z. B. Ri­to­na­vir) kön­nen die systemische Kon­zen­tra­tion von Val­sar­tan erhöhen. Wenden Sie ent­sprechende Vorsicht an, wenn Sie die gleichzeitige Gabe solcher Arzneimit­tel einleiten oder beenden.

Keine Wechselwirkungen
In Studien zu Arzneimit­telwechselwirkungen von Val­sar­tan wurden keine klinisch signifikanten Arzneimit­telinteraktionen mit den folgenden mit Val­sar­tan an­ge­wendeten Sub­stan­zen gefunden: Ci­me­ti­din, War­farin, Fu­ro­se­mid, Di­go­xin, Ate­no­lol, Indomethacin, Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, Am­lo­di­pin und Gli­ben­cla­mid. Di­go­xin und Indomethacin kön­nen mit der Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Komponente von Val­sar­tan/HCT Mylan in Wechselwirkung treten (siehe „Wechselwirkungen mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid“).

Wechselwirkungen mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung mit
Arzneimit­teln, die den Ka­li­umspiegel im Serum beeinflussen
Die hypokaliämische Wirkung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kann durch gleichzeitige Anwendung von kaliuretischen Diuretika, Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, Laxanzien, ACTH, Am­pho­te­ri­cin, Carbenoxolon, Penicillin G, Sa­li­cyl­säu­re und Salicylaten verstärkt werden.

Wenn diese Arzneimit­tel zusammen mit der Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Val­sar­tan-Kombination verschrieben werden sollen, wird die Kontrolle der Ka­li­umspiegel im Plasma empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimit­tel, die Tor­sa­des de Pointes auslösen kön­nen

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  Klasse-Ia-Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Chinidin, Hy­drochinidin, Disopyramid)

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  Klasse-III-Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol, Dofetilid, Ibutilid)

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  Einige Antipsy­chotika (z. B. Thio­ri­da­zin, Chlorpromazin, Le­vo­me­pro­ma­zin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sul­pi­rid, Sultoprid, Ami­sul­prid, Tia­prid, Pimozid, Ha­lo­pe­ri­dol, Dro­pe­ri­dol)

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  Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Ery­thro­my­cin intravenös, Ha­lo­fan­trin, Ketanserin, Mi­zo­las­tin, Pentamidin, Spar­flo­xa­cin, Terfenadin, Vincamin intravenös).

Wegen des Risikos ei­ner Hypokaliämie sollte Hy­dro­chlo­ro­thi­azid mit Vorsicht zusammen mit Arzneimit­teln an­ge­wendet werden, die Tor­sa­des de Pointes auslösen kön­nen, insbesondere Klasse-Ia- und Klasse-III-Anti­ar­rhyth­mika sowie einige Antipsy­chotika.

Arzneimit­teln, die den Na­tri­umspiegel im Serum beeinflussen
Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln wie Antidepressiva, Antipsy­chotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Bei Langzeit-Anwendung dieser Arzneimit­tel wird empfohlen, mit Vorsicht vorzugehen.

Di­gi­ta­lis-Glykoside
Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann als unerwünschtes Er­eignis auftreten und digitalisbedingte Arrhythmien begünstigen (siehe Abschnitt 4.4).

Cal­cium­salze und Vi­ta­min D
Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, mit Vi­ta­min D oder Cal­cium­salzen kann es zu ei­nem verstärkten Anstieg des Serum-Cal­cium-Spiegels kommen. Die gleichzeitige Anwendung von thiazidartigen Diuretika mit Cal­cium­salzen kann bei Patienten, die zu ei­ner Hyper­calc­ämie neigen (z. B. Hyperpa­ra­thy­reoidismus, maligne Er­krankung oder durch Vi­ta­min D vermit­telte Er­krankungen), durch die Erhöhung der tubulären Rückresorption von Cal­cium zu ei­ner Hyper­calc­ämie führen.

Antidiabetika (orale Arzneimit­tel und In­su­lin)
Thiazide kön­nen die Glu­ko­setoleranz verändern. Eine Dosis­an­pas­sung des Antidiabetikums kann erforderlich sein.

Wegen des Risikos ei­ner Lak­tat­azi­do­se, die wegen ei­ner durch Hy­dro­chlo­ro­thi­azid verursachten Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auftreten kann, sollte Met­for­min mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Beta-Blocker und Di­azo­xid
Es be­steht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyper­gly­kä­mien bei gleichzeitiger Gabe von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, und Beta-Blockern. Thiazid-Diuretika, einschließlich Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, kön­nen den hypergly­kä­mischen Effekt von Di­azo­xid verstärken.

Arzneimit­tel, die zur Gichtbehandlung eingesetzt werden (Pro­be­ne­cid, Sulfinpyrazon und Allo­pu­ri­nol)
Eine Dosis­an­pas­sung der Urikosurika kann erforderlich sein, da Hy­dro­chlo­ro­thi­azid den Harnsäurespiegel im Serum erhöhen kann. Eine Erhöhung der Pro­be­ne­cid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann sich als notwendig erweisen. Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, kann die Häufigkeit des Auftretens von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Allo­pu­ri­nol erhöhen.

Anticho­linergika (z. B. Atro­pin, Bi­pe­ri­den) und andere Arzneimit­teln, die die Magenmotilität beeinflussen
Anticho­linergika kön­nen die Bioverfügbarkeit von thiazidartigen Diuretika durch eine Verringerung der Magen-Darm-Motilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung erhöhen. Im Gegensatz dazu wird erwartet, dass prokinetische Arzneimit­tel wie Cisaprid die Bioverfügbarkeit von thiazidartigen Diuretika verringern kön­nen.

Amantadin
Thiazide, einschließlich Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, kön­nen das Risiko von Nebenwirkungen durch Amantadin erhöhen.

Io­nenaustauscherharze

Die Resorption von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, wird durch Co­les­tyra­min und Colestipol verringert. Dies könnte zu Wirkungsverlusten von Thiazid-Diuretika durch subtherapeutische Dosierung führen. Eine Ver­ab­rei­chung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid und Io­nenaustauschern mit zeitlichem Abstand, bei der Hy­dro­chlo­ro­thi­azid mindestens 4 h vor oder 4 bis 6 h nach der Anwendung von Io­nenaustauschern verabreicht wird, würde das Risiko dieser Wechselwirkungen jedoch potenziell minimieren.

Zytotoxische Sub­stan­zen (z. B. Cy­clo­phos­pha­mid, Me­tho­tre­xat)
Thiazide, einschließlich Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, kön­nen die renale Ausscheidung zytotoxischer Sub­stan­zen verringern und deren myelosuppressiven Effekt verstärken.

Nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin)
Thiazide, einschließlich Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, verstärken die Wirkung von Muskelrelaxanzien, beispielsweise vom Curare-Typ.

Ci­clo­spo­rin
Durch die gleichzeitige Anwendung von Ci­clo­spo­rin kann das Risiko ei­ner Hyperurikämie und das Auftreten von Symptomen ei­ner Gicht erhöht sein.

Al­ko­hol, Barbiturate oder Narkotika
Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika und Sub­stan­zen, die zusätzlich eine blutdrucksenkende Wirkung haben (z. B. durch Verringerung der Ak­ti­vi­tät des sympathischen zen­tra­len Nervensystems oder der direkten vasodilatatorischen Ak­ti­vi­tät), kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.

Me­thyl­do­pa
Bei gleichzeitiger Gabe von Me­thyl­do­pa und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wurden Einzelfälle von hämolytischer An­ämie beschrieben.

Car­bama­ze­pin
Patienten, die Hy­dro­chlo­ro­thi­azid gleichzeitig mit Car­bama­ze­pin erhalten, kön­nen eine Hypo­na­tri­ämie entwickeln. Diese Patienten sind auf die Möglichkeit ei­ner Hypo­na­tri­ämie hinzuweisen und sollten ent­sprechend überwacht werden.

Jodhaltige Kontrastmit­tel
Im Falle ei­nes durch Diuretika aus­ge­lös­ten Volumenmangels be­steht ein erhöhtes Risiko für ein aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen, vor allem bei hohen Dosen jodhaltiger Präparate. Die Patienten sollten vor der Anwendung re­hy­driert werden.

Schwangerschaft

Val­sar­tan

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA) wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA) vorliegen, so be­stehen möglicherweise für diese Arzneimit­telklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle ei­ner Exposition mit AIIRA ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu ei­ner Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fe­talen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störungen des Elek­tro­lyt­haus­hal­tes und Throm­bo­zyto­pe­nien kommen.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Val­sar­tan während der Stillzeit vor.
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid geht in die menschliche Milch über. Daher wird die Anwendung von Val­sar­tan/HCT Mylan während der Stillzeit nicht empfohlen. Es sind alterna­ti­ve Be­handlungen mit ei­nem hinreichend bekannten Sicherheitsprofil während der Stillzeit vorzuziehen, insbesondere beim Stillen ei­nes Neu- oder Frühgeborenen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Val­sar­tan/HCT Mylan auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass ge­le­gentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten kön­nen.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien und Laborbefunde, die unter Val­sar­tan plus Hy­dro­chlo­ro­thi­azid häufiger als unter Placebo auftraten, sowie Einzelfallberichte nach Markteinführung sind nachfolgend nach Organsystemklassen geordnet aufgeführt. Unerwünschte Wirkungen, von denen bekannt ist, dass sie mit den Einzelsubstanzen auftreten kön­nen, aber in klinischen Studien nicht aufgetreten sind, kön­nen auch während der Be­handlung mit der Kombination Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid auftreten.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach ihrer Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten zuerst genannt werden. Die folgende Beschreibung wird dabei verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Häufigkeit unerwünschter Er­eignisse unter Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Zusätzliche Informationen zu den Einzelbestandteilen
Unerwünschte Er­eignisse, die bereits für eine der Einzelsubstanzen berichtet wurden, kön­nen auch mögliche Nebenwirkungen von Val­sar­tan/HCT Mylan sein, auch wenn sie in klinischen Studien oder nach Markteinführung nicht be­ob­ach­tet wurden.

Tabelle 2: Häufigkeit von Nebenwirkungen unter Val­sar­tan

Tabelle 3: Häufigkeit von Nebenwirkungen unter Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird seit vielen Jahren sehr häufig und oft in hö­he­ren Dosen als der in Val­sar­tan/HCT Mylan enthaltenen verordnet. Die nachfolgenden unerwünschten Er­eignisse wurden bei Patienten berichtet, die Thiazid-Diuretika, einschließlich Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, als Mo­notherapie erhielten:

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosis­ab­hängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Eine Überdosierung mit Val­sar­tan kann eine ausgeprägte Hypotonie verursachen, die unter Umständen zu Be­wusst­seinsbeeinträchtigung, Kreislaufkollaps und/oder -schock führen kann. Darüber hinaus kön­nen die folgenden Anzeichen und Symptome aufgrund ei­ner Überdosierung mit der Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Komponente auftreten: Übelkeit, Som­no­lenz, Volumenmangel und Elek­tro­lyt­stö­run­gen, die mit Herz­rhyth­mus­stö­run­gen und Mus­kel­krämpfen verbunden sind.

Be­handlung

Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme sowie Art und Schwere der Symptome, wobei die Wiederherstellung stabiler Kreislaufverhältnisse im Vordergrund stehen sollte.

Bei Hypotonie sollte der Patient flach gelagert werden und Salz- und Plasmaersatzmit­tel rasch gegeben werden.

Val­sar­tan kann aufgrund sei­ner starken Plasmabindung nicht durch Hämodialyse eliminiert werden, wohinge­gen Hy­dro­chlo­ro­thi­azid durch Dialyse entfernt werden kann.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Diuretika, Val­sar­tan und Diuretika; ATC-Code: C09D A03

Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

In ei­ner doppelblinden, ran­do­mi­sier­ten, ve­rumkontrollierten Studie an Patienten, die mit 12,5 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid alleine nicht aus­reichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) im Vergleich zu 12,5 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (5,2/2,9 mmHg) und 25 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (6,8/5,7 mmHg) be­ob­ach­tet. Darüber hinaus war der An­teil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Reduktion ≥ 10 mmHg) unter Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 80/12,5 mg (60 %) signifikant höher als unter 12,5 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (25 %) und 25 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (27 %).

In ei­ner doppelblinden, ran­do­mi­sier­ten, ve­rumkontrollierten Studie an Patienten, die mit 80 mg Val­sar­tan alleine nicht aus­reichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) im Vergleich zu 80 mg Val­sar­tan (3,9/5,1 mmHg) und 160 mg Val­sar­tan (6,5/6,2 mmHg) be­ob­ach­tet. Darüber hinaus war der An­teil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Senkung um ≥ 10 mmHg) unter Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 80/12,5 mg (51 %) signifikant höher als unter 80 mg (36 %) und 160 mg (37 %) Val­sar­tan.

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie im multifak­toriellen Design wurden mehrere Dosiskombinationen von Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant größere mittlere systolische/diastolische Blutdrucksenkung mit der Kombination Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) im Vergleich zu Placebo (1,9/4,1 mmHg) und den jeweiligen Mo­notherapien, also 12,5 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (7,3/7,2 mmHg) und 80 mg Val­sar­tan (8,8/8,6 mmHg) be­ob­ach­tet. Darüber hinaus war der An­teil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Senkung um ≥ 10 mmHg) unter Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 80/12,5 mg (64 %) signifikant höher als unter Placebo (29 %) und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (41 %).

In ei­ner doppelblinden, ran­do­mi­sier­ten, ve­rumkontrollierten Studie an Patienten, die mit 12,5 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid alleine nicht aus­reichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) im Vergleich zu 25 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (5,6/2,1 mmHg) be­ob­ach­tet. Darüber hinaus war der An­teil der Responder (Blutdruck < 140/90 mmHg oder Reduktion des systolischen Blutdrucks um ≥ 20 mmHg bzw. des diastolischen Blutdrucks um ≥ 10 mmHg) unter Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 160/12,5 mg (50 %) signifikant höher als unter 25 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (25 %).

In ei­ner doppelblinden, ran­do­mi­sier­ten, ve­rumkontrollierten Studie an Patienten, die mit 160 mg Val­sar­tan alleine nicht aus­reichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit beiden Kombinationen Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) und Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) im Vergleich zu 160 mg Val­sar­tan (8,7/8,8 mmHg) be­ob­ach­tet. Der Unterschied in der Blutdrucksenkung zwischen den Dosierungen 160/25 mg und 160/12,5 mg war statistisch ebenfalls signifikant. Darüber hinaus war der An­teil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Senkung um ≥ 10 mmHg) unter Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 160/25 mg (68 %) und 160/12,5 mg (62 %) signifikant höher als unter 160 mg Val­sar­tan (49 %).

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie im multifak­toriellen Design wurden mehrere Dosiskombinationen von Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant größere mittlere systolische/diastolische Blutdrucksenkung mit den Kombinationen Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) und 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) im Vergleich zu Placebo (1,9/4,1 mmHg) und den jeweiligen Mo­notherapien, also 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) und 25 mg (12,7/9,3 mmHg) Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bzw. 160 mg Val­sar­tan (12,1/9,4 mmHg) be­ob­ach­tet. Darüber hinaus war der An­teil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Senkung um ≥ 10 mmHg) unter Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 160/25 mg (81 %) bzw. 160/12,5 mg (76 %) signifikant höher als unter Placebo (29 %) bzw. den jeweiligen Mo­notherapien mit 12,5 mg (41 %) bzw. 25 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (54 %) und 160 mg Val­sar­tan (59 %).

In ei­ner doppelblinden, ran­do­mi­sier­ten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit 320 mg Val­sar­tan alleine nicht aus­reichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks sowohl mit der Kombination Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) wie auch mit der Kombination Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) im Vergleich zu 320 mg Val­sar­tan (6,1/5,8 mmHg) be­ob­ach­tet.
Der Unterschied in der Blutdrucksenkung zwischen den Dosierungen 320/25 mg und 320/12,5 mg war statistisch ebenfalls signifikant. Darüber hinaus war der An­teil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Senkung um ≥ 10 mmHg) unter Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 320/25 mg (75%) und 320/12,5 mg (69 %) signifikant höher als unter 320 mg Val­sar­tan (53 %).

In ei­ner doppelblinden, ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie im multifak­toriellen Design wurden mehrere Dosiskombinationen von Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant größere mittlere systolische/diastolische Blutdrucksenkung mit den Kombinationen Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) und 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) im Vergleich zu Placebo (7,0/5,9 mmHg) und den jeweiligen Mo­notherapien, also 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg) und 25 mg (14,5/10,8 mmHg) Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bzw. 320 mg Val­sar­tan (13,7/11,3 mmHg) be­ob­ach­tet. Darüber hinaus war der An­teil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Senkung um ≥ 10 mmHg) unter Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 320/25 mg (85 %) bzw. 320/12,5 mg (83 %) signifikant höher als unter Placebo (45 %) bzw. den jeweiligen Mo­notherapien mit 12,5 mg (60 %) bzw. 25 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (66 %) und 320 mg Val­sar­tan (69 %).

In kontrollierten Studien mit Val­sar­tan + Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wurde dosis­ab­hängig ein Absinken der Ka­li­umspiegel be­ob­ach­tet. Ernied­rigte Serumkaliumspiegel traten häufiger bei Patienten auf, die 25 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid erhielten, als bei Patienten, die 12,5 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid erhielten. In kontrollierten Studien mit Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wurde der kaliumsenkende Effekt von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid durch die kaliumsparende Wirkung von Val­sar­tan aus­ge­glichen.

Positive Effekte von Val­sar­tan in Kombination mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid auf die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität sind nicht bekannt.

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Langzeitbehandlung mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid das Risiko kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität re­du­ziert.

Val­sar­tan

Wirkmechanismus

Val­sar­tan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Val­sar­tan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT₁-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II infolge der AT₁‑Rezeptorblockade mit Val­sar­tan stimulieren möglicherweise den nicht blo­ckierten AT₂‑Rezeptor, der die Wirkung des AT₁‑Rezeptors auszuglei­chen scheint. Val­sar­tan übt kei­nerlei par­tielle agonistische Wirkung auf den AT₁‑Rezeptor aus. Seine Affinität für den AT₁‑Rezeptor ist ungefähr 20.000fach stärker als die für den AT₂‑Rezeptor. Es ist nicht bekannt, dass Val­sar­tan an andere Hormonrezeptoren oder Io­nenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation bindet oder diese blo­ckiert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Val­sar­tan hemmt nicht ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut. Da es keinen Effekt auf ACE hat und die Wirkung von Bradykinin bzw. Substanz P nicht verstärkt, ist für Angiotensin-II-Antagonisten mit Husten nicht zu rechnen. In verglei­chenden klinischen Studien mit Val­sar­tan und ei­nem ACE-Hem­mer war die Häufigkeit von tro­ckenem Husten bei Patienten, die mit Val­sar­tan behandelt wurden, signifikant geringer (p < 0,05) als bei denen, die mit ei­nem ACE-Hem­mer behandelt wurden (2,6 % vs. 7,9 %). In ei­ner klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit ei­nem ACE-Hem­mer tro­ckener Husten aufgetreten war, kam es unter Val­sar­tan bei 19,5 %, unter ei­nem Thiazid-Diuretikum bei 19,0 % und unter ei­nem ACE-Hem­mer bei 68,5 % der Patienten zu Husten (p < 0,05).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Gabe von Val­sar­tan senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen. Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach Gabe ei­ner oralen Einzeldosis ein; die stärkste Blutdrucksenkung wird nach 4 bis 6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdrucks mit jeder Dosis im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Wochen erreicht und bleibt während der Langzeittherapie erhalten. Zusammen mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird eine signifikante zusätzliche Blutdrucksenkung erreicht.

Plötzliches Absetzen von Val­sar­tan konnte bisher nicht mit ei­nem schnellen Blutdruckanstieg (Rebound) oder anderen unerwünschten Er­eignissen in Verbindung gebracht werden.

Bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroal­buminurie konnte gezeigt werden, dass Val­sar­tan die Ausscheidung von Al­bu­min über den Urin re­du­ziert. Die MARVAL-(Micro Al­bu­minuria Reduction with Val­sar­tan)-Studie untersuchte die Senkung der Al­bu­minexkretion über den Urin (UAE) unter Val­sar­tan (80 bis 160 mg einmal täglich) im Vergleich zu Am­lo­di­pin (5 bis 10 mg einmal täglich) bei 332 Typ-2-Diabetikern (durchschnittliches Alter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroal­buminurie (Val­sar­tan: 58 µg/min; Am­lo­di­pin: 55,4 µg/min), normaler oder erhöhter Blutdruck und mit erhaltener Nierenfunktion (Plasma-Krea­tinin < 120 µmol/l). Nach 24 Wochen war die UAE re­du­ziert (p < 0,001), und zwar unter Val­sar­tan um 42 % (–24,2 µg/min; 95 % CI: –40,4 bis –19,1) und um et­wa 3 % (–1,7 µg/min; 95 % CI: –5,6 bis 14,9) unter Am­lo­di­pin trotz ähnlicher Blutdrucksenkungsraten in beiden Grup­pen. Die „Diovan Reduction of Pro­te­inuria“ (DROP)-Studie untersuchte im Weiteren die Wirk­samkeit von Val­sar­tan im Hinblick auf die Senkung der UAE bei 391 hypertensiven Patienten (Blutdruck = 150/88 mmHg) bei Typ-2-Diabetes, Al­bu­minurie (Mittelwert = 102 µg/min; 20-700 µg/min) und erhaltener Nierenfunktion (mittleres Serum-Krea­tinin = 80 µmol/l). Die Patienten wurden auf eine von 3 Dosen von Val­sar­tan randomisiert (160, 320 und 640 mg einmal täglich) und 30 Wochen lang behandelt. Der Zweck der Studie war die Ermittlung der optimalen Dosis Val­sar­tan zur Senkung der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes. Nach 30 Wochen war die prozentuale Veränderung der UAE seit Studienbeginn unter Val­sar­tan 160 mg signifikant um 36 % (95 % CI: 22 bis 47 %) und um 44 % unter Val­sar­tan 320 mg (95 % CI: 31 bis 54 %) re­du­ziert worden. Es wurde gefolgert, dass 160 bis 320 mg Val­sar­tan eine klinisch relevante Senkung der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes bewirkt.

In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Wirkmechanismus

Der haupt­säch­liche Wirkort von Thiazid-Diuretika ist der frühdistale Tubulus. Es konnte gezeigt werden, dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoher Affinität befindet, der die primäre Bindungsstelle und den Wirkort von Thiazid-Diuretika, die den Na⁺Cl^--Transport im frühdistalen Tubulus hemmen, darstellt. Die Wirkung der Thiazide erfolgt durch eine Hemmung des Na⁺Cl^--Symports. Möglicherweise erfolgt durch eine kompetitive Besetzung der Cl^--Bindungsstelle eine Beeinflussung der Elek­tro­lyt-Rückresorption. Dadurch kommt es unmit­telbar zu ei­ner Zunahme der Ausscheidung von Na­tri­um und Chlorid in et­wa äquivalenten Men­gen, indirekt kommt es zu ei­ner Reduzierung des Plasmavolumens und nachfolgend zu ei­ner Zunahme der Plasma-Renin-Ak­ti­vi­tät, ei­ner Zunahme der Aldosteronsekretion, ei­ner verstärkten Ausscheidung von Ka­li­um und ei­ner verminderten Ka­li­umkon­zentration im Serum. Die Renin-Aldosteron-Verknüpfung ist durch Angiotensin II vermit­telt, sodass bei gleichzeitiger Gabe von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid und Val­sar­tan der Ka­li­umverlust weni­ger ausgeprägt ist als bei ei­ner Mo­notherapie mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosis­ab­hängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC be­ob­ach­tet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit ei­ner bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68-4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermit­telt. Eine wei­te­re Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition ge­genüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mit­tels ei­nes risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit ei­ner Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit ei­ner bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
Die systemische Verfügbarkeit von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird bei gleichzeitiger Gabe mit Val­sar­tan um ca. 30 % re­du­ziert. Die Kinetik von Val­sar­tan wird bei gleichzeitiger Gabe von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid nicht nennenswert beeinflusst. Diese be­ob­ach­tete Interaktion hat keinen Einfluss auf die gemeinsame Anwendung von Val­sar­tan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, da in kontrollierten klinischen Studien eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung gezeigt wurde, die größer ist als jene der Einzelsubstanzen oder nach Placebo-Gabe.

Val­sar­tan
Resorption
Nach Einnahme von Val­sar­tan alleine werden die Spitzenkon­zentrationen von Val­sar­tan im Plasma in 2 bis 4 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 23 %. Durch die Einnahme während ei­ner Mahlzeit wird die Exposition mit Val­sar­tan (ge­mes­sen anhand der Fläche unter der Plasmakon­zentrationskurve = AUC) um et­wa 40 % und die Spitzenplasmakon­zentration (Cmax) um et­wa 50 % verringert. Allerdings sind die Plasmakon­zentrationen ab der 8. Stunde nach Einnahme von Val­sar­tan, nüchtern oder mit ei­ner Mahlzeit, vergleichbar. Die Verringerung der AUC bewirkt jedoch keine klinisch relevante Verminderung der therapeutischen Wirkung und daher kann Val­sar­tan entweder mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Val­sar­tan nach intravenöser Gabe beträgt im Steady-State et­wa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Val­sar­tan im Ge­we­be nicht extensiv verteilt. Val­sar­tan wird stark an Serumproteine (94‑97 %), vor allem an Al­bu­min, ge­bun­den.

Biotransformation
Val­sar­tan wird nicht in hohem Maße ei­ner Biotransformation unterzogen, da sich nur et­wa 20 % der Dosis als Metaboliten wiederfinden. Ein Hy­dro­xy-Metabolit wurde im Plasma in nied­rigen Kon­zen­tra­tio­nen identifiziert (weni­ger als 10 % der AUC von Val­sar­tan). Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination
Val­sar­tan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t_½α < 1 h und t_½ß et­wa 9 Stunden). Val­sar­tan wird primär mit den Fäzes (et­wa 83 % der Dosis) und über den Urin (et­wa 13 % der Dosis), vorwiegend in unveränderter Form, ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe beträgt die Plasma-Clearance von Val­sar­tan ungefähr 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (et­wa 30 % der Gesamt-Clearance). Die Halbwertszeit von Val­sar­tan beträgt 6 Stunden.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
Resorption
Nach oraler Gabe wird Hy­dro­chlo­ro­thi­azid schnell resorbiert (t_max ca. 2 Stunden). Innerhalb des therapeutischen Bereichs ist die Zunahme der mittleren AUC linear und dosisproportional.
Die Wirkung von Nahrungsmit­teln auf die Resorption von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, sofern vorhanden, ist nur in geringem Maße klinisch signifikant. Die absolute Bioverfügbarkeit von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid beträgt nach oraler Gabe 70 %.

Verteilung
Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4 bis 8 l/kg.

Zirkulierendes Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist an Serumproteine ge­bun­den (40‑70 %), haupt­säch­lich an Al­bu­min. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid akkumuliert auch ungefähr 3fach in Ery­thro­zy­ten im Vergleich zum Plasmaspiegel.

Elimination
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird vorwiegend in unveränderter Form ausgeschieden. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird im Plasma mit ei­ner Halbwertszeit von durchschnittlich 6 bis 15 Stunden in der ter­mi­na­len Eliminationsphase ausgeschieden. Die Kinetik von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ändert sich bei wiederholter Gabe nicht, und bei einmal täglicher Gabe ist die Akkumulation minimal. Über 95% der resorbierten Dosis werden als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden. Die renale Clearance von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Se­kre­tion in den Tubulus.

Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Im Vergleich zu jüngeren war bei älteren Patienten eine et­was hö­he­re systemische Verfügbarkeit von Val­sar­tan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.

Begrenzte Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid sowohl bei älteren Gesunden als auch bei älteren Hypertonikern im Vergleich zu jungen, gesunden Freiwilligen re­du­ziert ist.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei der empfohlenen Dosierung von Val­sar­tan/HCT Mylan ist bei Patienten mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate (GFR) von 30 bis 70 ml/min keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Für Patienten mit ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR < 30 ml/min) bzw. Patienten unter Dialyse liegen keine Er­fahrungen mit Val­sar­tan/HCT Mylan vor. Da Val­sar­tan stark an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten, wohinge­gen Hy­dro­chlo­ro­thi­azid durch Dialyse eliminiert werden kann.

Bei Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen sind die mittleren maximalen Plasmakon­zentrationen und AUC-Werte von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid erhöht und die Urin­aus­scheidungsrate ist re­du­ziert. Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurde ein 3‑facher Anstieg der AUC von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurde ein 8‑facher Anstieg der AUC be­ob­ach­tet. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe Abschnitt 4.3).

Die renale Clearance von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Se­kre­tion in den Tubulus. Wie für eine Substanz, die nahezu ausschließlich über die Nieren ausgeschieden wird, zu erwarten, hat die Nierenfunktion einen wesentlichen Einfluss auf die Kinetik von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (siehe Abschnitt 4.3).

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
In ei­ner pharmakokinetischen Studie an Patienten mit leichter (n = 6) bis mä­ßi­ger (n = 5) Le­berfunktionsstörung war die Exposition mit Val­sar­tan im Vergleich zu gesunden Probanden ca. 2‑fach erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Zur Anwendung von Val­sar­tan bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.3). Le­ber­funk­tions­stö­run­gen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid nicht signifikant.

Die po­ten­zielle Toxizität der Kombination Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wurde an Ratten und Krallenaffen in bis zu sechs Monate dauernden Studien nach oraler Gabe geprüft. Es ergaben sich keine Befunde, die eine Anwendung in therapeutischen Dosen beim Men­schen ausschließen.

Die bei den Untersuchungen zur chronischen Toxizität durch die Kombination hervorgerufenen Ver­än­de­run­gen dürften vor allem durch die Val­sar­tan-Komponente ausgelöst worden sein. Das toxikologische Zielor­gan war die Niere, wobei Krallenaffen empfindlicher re­agierten als Ratten. Die Kombination verursachte, vermutlich über Ver­än­de­run­gen der renalen Hämodynamik, Nierenschäden (Nephropathien mit tubulärer Basophilie, Erhöhungen des Plasmaharn­stoffs, des Plasmakreatinins und des Serumkaliums, Zunahme des Urinvolumens und der Elek­tro­lyte im Urin, bei Ratten ab 30 mg/kg/Tag Val­sar­tan + 9 mg/kg/Tag Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, bei Krallenaffen ab 10 + 3 mg/kg/Tag). Diese bei Ratten verwendeten Dosen ent­sprechen dem 0,9- bis 3,5fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Val­sar­tan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid auf ei­ner mg/m²-Ba­sis. Die bei Krallenaffen verwendeten Dosen ent­sprechen dem 0,3- bis 1,2fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Val­sar­tan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid auf ei­ner mg/m²-Ba­sis (unter der Annahme ei­ner oralen Dosis von 320 mg Val­sar­tan und 25 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid pro Tag bei ei­nem 60 kg schweren Patienten).

Hohe Dosierungen der Kombination Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid verursachten eine Abnahme der ro­ten Blutzellparameter (Ery­thro­zy­ten, Hämoglobin, Hämatokrit, bei Ratten ab 100 + 31 mg/kg/Tag; bei Krallenaffen ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Diese bei Ratten verwendeten Dosen ent­sprechen dem 3,0- bis 12fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Val­sar­tan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid auf ei­ner mg/m²-Ba­sis. Die bei Krallenaffen verwendeten Dosen ent­sprechen dem 0,9- bis 3,5fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Val­sar­tan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid auf ei­ner mg/m²-Ba­sis (unter der Annahme ei­ner oralen Dosis von 320 mg Val­sar­tan und 25 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid pro Tag bei ei­nem 60 kg schweren Patienten).

Bei Krallenaffen kam es zu Schäden der Magenschleimhaut (ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Die Kombination rief ferner eine Hyperplasie der afferenten Arteriolen in der Niere hervor (bei Ratten bei 600 + 188 mg/kg/Tag; bei Krallenaffen ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Diese bei Krallenaffen verwendeten Dosen ent­sprechen dem 0,9- und 3,5fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Val­sar­tan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid auf ei­ner mg/m²-Ba­sis. Die bei Ratten verwendeten Dosen ent­sprechen dem 18- bzw. 73fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Val­sar­tan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid auf ei­ner mg/m²-Ba­sis (unter der Annahme ei­ner oralen Dosis von 320 mg Val­sar­tan und 25 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid pro Tag bei ei­nem 60 kg schweren Patienten).

Die oben erwähnten Effekte scheinen durch die pharmakologischen Wirkungen hoher Dosierungen von Val­sar­tan (Blockade der durch Angiotensin II induzierten Hemmung der Reninfreisetzung mit Stimulation der reninproduzierenden Zel­len) hervorgerufen zu werden und treten auch bei ACE‑Hem­mern auf. Für die Anwendung therapeutischer Dosierungen von Val­sar­tan beim Men­schen scheinen diese Befunde keine Relevanz zu haben.

Die Kombination Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wurde nicht auf Mutagenität, Chromosomenbrüche oder Kanzerogenität getestet, da es keine Hinweise auf eine Interaktion zwischen den beiden Sub­stan­zen gibt. Jedoch wurden Val­sar­tan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid einzeln diesbezüglich untersucht. Hierbei gab es keine Hinweise auf Mutagenität, Chromosomenbrüche oder Kanzerogenität.

Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen von Val­sar­tan (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Säugeperiode zu ei­nem geringeren Überleben, ei­ner geringeren Gewichtszunahme und ei­ner verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in et­wa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Men­schen auf mg/m²-Ba­sis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von ei­ner oralen Dosis von 320 mg/Tag und ei­nem 60 kg schweren Patienten aus). Ähnliche Befunde wurden mit Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bei Ratten und Ka­nin­chen be­ob­ach­tet. In Studien zur em­bryo-fe­talen Entwicklung (Segment II) mit Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid an Ratten und Ka­nin­chen wurden keine Hinweise auf Teratogenität gefunden. Es wurde jedoch eine toxische Wirkung auf den Fetus, die mit ei­ner maternal toxischen Wirkung einherging, be­ob­ach­tet.

Ta­blet­tenkern:
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke (Mais)
Cros­po­vi­don Typ-A
Po­vi­don K 30

Filmüberzug:
Val­sar­tan/HCT Mylan 80 mg/12,5 mg Film­ta­blet­ten:
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol 8000
Tal­kum
Va­nil­lin
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ei­sen(III)-oxid (E172)

Val­sar­tan/HCT Mylan 160 mg/12,5 mg Film­ta­blet­ten:
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol 8000
Tal­kum
Va­nil­lin
Ei­sen(III)-oxid (E172)

Val­sar­tan/HCT Mylan 160 mg/25 mg Film­ta­blet­ten:
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol 8000
Tal­kum
Va­nil­lin
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)

Val­sar­tan/HCT Mylan 320 mg/12,5 mg Film­ta­blet­ten:
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol 8000
Tal­kum
Va­nil­lin
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)

Val­sar­tan/HCT Mylan 320 mg/25 mg Film­ta­blet­ten:
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol 8000
Tal­kum
Va­nil­lin
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Blisterpackungen:
Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

HDPE-Flaschen:
Innerhalb von 100 Tagen nach Anbruch verwenden. Nach Anbruch das Fläschchen fest verschlossen halten.

OPA/Al/PVC-Alu­mi­ni­um Blisterpackungen enthalten 28, 56 und 98 Film­ta­blet­ten; Bündelpackungen enthalten 98 (2 Blisterpackungen á 49) Film­ta­blet­ten für Val­sar­tan/HCT Mylan 80 mg/ 12,5 mg, 160 mg/12,5 mg und 160 mg/25 mg Film­ta­blet­ten.

HDPE-Flaschen mit PP-Schraubverschluss enthalten 56 und 98 Film­ta­blet­ten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.