Lamivudin/Zidovudin Mylan

La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan ist angezeigt in der anti­retro­vira­len Kombinationstherapie zur Be­handlung von Infektionen mit dem hu­manen Immundefizienz-Vi­rus (HIV) (siehe Abschnitt 4.2).

Die Therapie soll von ei­nem Arzt, der Er­fahrung in der Be­handlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet werden.

Dosierung
Erwachsene und Jugendliche mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 30 kg Die empfohlene Do­sis für La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan beträgt 1 Film­ta­blet­te zweimal täglich.

Kinder mit ei­nem Körpergewicht zwischen 21 kg und 30 kg
Die empfohlene Do­sis für La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan zum Einnehmen beträgt eine halbe Film­ta­blet­te am Morgen und eine ganze Film­ta­blet­te am Abend.

Kinder mit ei­nem Körpergewicht von 14 kg bis 21 kg
Die empfohlene Do­sis für La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan zum Einnehmen beträgt eine halbe Film­ta­blet­te zweimal täglich.

Das Do­sisschema für pä­di­atrische Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 14-30 kg basiert haupt­säch­lich auf ei­ner pharmakokinetischen Modellierung und wird durch Daten aus klinischen Studien, in denen die Komponenten La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din einzeln an­ge­wendet wurden, gestützt. Da es zu ei­ner erhöhten Zi­do­vu­din-Exposition kommen kann, muss eine engmaschige Sicherheitsüberwachung bei diesen Patienten gewährleistet sein. Falls eine gas­tro­in­tes­ti­nale Unverträglichkeit bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 21-30 kg auftreten sollte, kann ein alterna­ti­ves Dosierungsschema von ei­ner halben Film­ta­blet­te dreimal täglich gegeben werden, um damit die Verträglichkeit möglicherweise verbessern.

La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan Film­ta­blet­ten sollen nicht bei Kindern mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 14 kg an­ge­wendet werden, da die Dosierung nicht ent­sprechend dem Gewicht des Kindes angepasst werden kann. Diese Patienten sollten La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din als getrennte Formulierungen einnehmen ent­sprechend den Dosierungsempfehlungen für diese Arzneimittel. Für diese Patienten sowie für Patienten, die die Film­ta­blet­ten nicht schlucken kön­nen, stehen La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din in Form von Lö­sungen zum Einnehmen zur Verfügung.

Wenn ein Abbruch der Be­handlung mit ei­nem der Wirkstoffe von La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan oder eine Do­sisreduzierung notwendig ist, sind La­mi­vu­din- und Zi­do­vu­din-Mo­nopräparate als Film­ta­blet­ten/Kapseln und Lö­sung zum Einnehmen erhältlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die La­mi­vu­din- und Zi­do­vu­dinspiegel sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Da bei diesen Patienten eine Dosis­an­pas­sung notwendig sein kann, wird bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance ≤ 30 ml/min) die Anwendung von La­mi­vu­din- und Zi­do­vu­din-haltigen Mo­nopräparaten empfohlen. Der Arzt sollte auf die jeweiligen Fachinformationen für diese Präparate zurückgreifen.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Begrenzte Daten über Patienten mit Le­berzirrhose deuten darauf hin, dass der Wirkstoff Zi­do­vu­din infolge der verringerten Glucuronidierung bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion akkumulieren kann. Daten von Patienten mit mäßigen bis schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen zeigen, dass die Pharmakokinetik von La­mi­vu­din durch eine Le­berfunktionsstörung nicht signifikant verändert wird. Da jedoch eine Anpassung der Zi­do­vu­din-Do­sis erforderlich sein kann, wird bei Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen die Anwendung von La­mi­vu­din- und Zi­do­vu­din-haltigen Mo­nopräparaten empfohlen. Der Arzt sollte auf die jeweiligen Fachinformationen für diese Präparate zurückgreifen.

Hämatologische Nebenwirkungen Wenn der Hämoglobinspiegel auf unter 9 g/dl bzw. 5,59 mmol/l oder die Zahl der neu­tro­phi­len Granulozyten auf unter 1,0 x 10⁹/l fällt, kann eine Reduzierung der Zi­do­vu­din-Do­sis erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Da eine derartige Reduzierung der Do­sis mit La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan nicht möglich ist, sind in diesen Fällen Zi­do­vu­din- und La­mi­vu­din-haltige Mo­nopräparate anzuwenden. Der Arzt sollte auf die jeweiligen Fachinformationen für diese Präparate zurückgreifen.

Ältere Patienten
Hierzu liegen keine spezifischen Daten vor. Wegen altersbedingter Ver­än­de­run­gen wie z. B. die Einschränkung der Nierenfunktion oder Änderungen hämatologischer Parameter ist bei diesen Patienten jedoch besondere Vorsicht geboten.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.

La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan kann sowohl mit den Mahlzeiten als auch unabhängig davon eingenommen werden.

Um die Einnahme der gesamten Do­sis sicherzustellen, sollte(n) die Film­ta­blet­te(n) idealerweise unzerklei­nert geschluckt werden. Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Film­ta­blet­ten zu schlucken, kön­nen die Film­ta­blet­ten zerklei­nert und mit ei­ner kleinen Men­ge an halbfester Nahrung oder Flüs­sig­keit vermischt werden, wobei die gesamte Einnahme unmittelbar danach erfolgen soll (siehe Abschnitt 5.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Be­stand­tei­le.

Da Zi­do­vu­din bei Patienten mit ei­ner abnorm nied­rigen Anzahl neutrophiler Granulozyten (< 0,75 x 10⁹/l) oder mit abnorm nied­rigen Hämoglobinspiegeln (< 7,5 g/dl oder 4,65 mmol/l) kon­tra­in­di­ziert ist, darf La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan bei diesen Patienten ebenfalls nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die für die beiden Arzneistoffe La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din von Bedeutung sind, wurden in diesen Abschnitt aufgenommen. Es gibt keine zusätzlichen Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise, die für das Kombinationsprodukt La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan relevant sind.

Es wird empfohlen, in den Fällen, in denen eine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist, La­mi­vu­din- bzw. Zi­do­vu­din-haltige Mo­nopräparate anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2). In diesen Fällen sollte der Arzt auf die jeweiligen Fachinformationen für diese Präparate zurückgreifen.

Die gleichzeitige Anwendung von Sta­vu­din mit Zi­do­vu­din sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Opportunistische Infektionen: Patienten, die La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan oder eine andere anti­retro­vi­ra­le Therapie erhalten, kön­nen auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Kom­plikationen ei­ner HIV-Infektion entwickeln. Daher sollen sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte, die Er­fahrung in der Be­handlung von Patienten mit HIV-Infektionen besitzen, bleiben.

Hämatologische Nebenwirkungen: Bei Patienten, die Zi­do­vu­din erhalten, ist mit dem Auftreten von An­ämie, Neu­tro­pe­nie und Leukopenie (nor­mal­erweise auf die Neu­tro­pe­nie folgend) zu rechnen. Diese treten ver­mehrt bei hohen Zi­do­vu­din-Dosierungen (1200-1500 mg/Tag) auf und bei Patienten, deren Knochenmarkreserve vor Be­handlungsbeginn vermindert ist, vor allem bei fortgeschrittener HIV-Er­krankung. Die hämatologischen Parameter sollen daher bei Patienten, die La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan erhalten, sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.3). Diese Nebenwirkungen treten gewöhnlich nicht eher als 4 bis 6 Wochen nach Be­handlungsbeginn auf. Es wird für Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer HIV-Er­krankung generell empfohlen, innerhalb der ersten drei Monate der Therapie mindestens alle 2 Wochen und anschließend mindestens einmal monatlich eine Blutuntersuchung durchzuführen.

Bei Patienten im Anfangsstadium der HIV-Er­krankung sind hämatologische Nebenwirkungen selten. Abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten kön­nen die Blutuntersuchungen in größeren Zeitabständen, z. B. alle 1 bis 3 Monate durchgeführt werden. Zusätzlich kann beim Auftreten schwerer An­ämien oder ei­ner Verringerung der Knochenmarkreserve während der Be­handlung mit La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan oder bei Patienten, die vor der Be­handlung eine Beeinträchtigung des Knochenmarks aufwiesen (z. B. Hämoglobin < 9 g/dl [5,59 mmol/l] oder Neutrophilenzahl < 1,0 x 10⁹/l), eine Dosis­an­pas­sung für Zi­do­vu­din erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Da eine derartige Do­sisreduzierung mit La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan nicht möglich ist, sind Zi­do­vu­din- und La­mi­vu­din-haltige Mo­nopräparate anzuwenden. Der Arzt sollte auf die jeweiligen Fachinformationen für diese Präparate zurückgreifen.

Pan­krea­ti­tis: Selten traten Fälle von Pan­krea­ti­tis bei Patienten unter La­mi­vu­din- und Zi­do­vu­dinbehandlung auf. Obgleich nicht geklärt ist, ob diese Fälle im Zusammenhang mit der antiviralen Be­handlung standen oder ob sie ein Ergebnis der Grund­erkrankung waren, soll die Be­handlung mit La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan sofort abgebrochen werden, wenn klinische Anzeichen oder Symptome oder auch Abweichungen der Laborwerte, die auf eine Pan­krea­ti­tis hindeuten, auftreten.

Lak­tat­azi­do­se:

Über das Auftreten von Lak­tat­azi­do­sen, die in der Regel mit Hepatome­galie und Hepatosteatose assoziiert waren, wurde unter Be­handlung mit Nukleosidanaloga berichtet. Frühe Anzeichen (symptomatische Hyper­lak­tat­ämie) beinhalten gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifische Beeinträchtigungen des Wohlbefindens, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder neurologische Symptome (einschließlich mo­to­ri­scher Schwäche).

Die Lak­tat­azi­do­sen sind mit ei­ner hohen Mortalität verbunden und kön­nen mit Pan­krea­ti­tis, Le­berversagen oder Nie­ren­ver­sa­gen assoziiert sein.

Lak­tat­azi­do­sen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Be­handlung auf.

Die Be­handlung mit Nukleosidanaloga sollte beim Auftreten symptomatischer Hyper­lak­tat­ämie und metabolischer Azidose/Lak­tat­azi­do­se, progressiver Hepatome­galie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden.

Vorsicht ist bei der Anwendung von Nukleosidanaloga bei jedem Patienten (vor allem bei adipösen Frauen) mit Hepatome­galie, He­pa­ti­tis oder anderen bekannten Risikofak­toren für Le­bererkrankungen sowie Hepatosteatose (einschließlich bestimmter Arzneimittel und Al­ko­hol) geboten. Patienten mit ei­ner He­pa­ti­tis-C-Koinfektion, die mit In­ter­fe­ron alpha und Ri­ba­vi­rin behandelt werden, stellen eine besondere Risikogruppe dar.

Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.

Mitochondriale Funk­tions­störung nach Exposition in utero: Für Nukleosid- und Nukleotid-Ana­lo­ga kön­nen die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaße beeinträchtigen. Dies ist unter Sta­vu­din, Di­da­no­sin und Zi­do­vu­din am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funk­tions­störungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal ge­genüber Nukleosid-Ana­lo­ga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Be­handlungen mit Zi­do­vu­din-haltigen Therapien. Die haupt­säch­lich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (An­ämie, Neu­tro­pe­nie) und Stoff­wech­sel­stö­run­gen (Hyper­lak­tat­ämie, erhöhte Serum-Li­pa­se-Werte). Diese Er­eignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Ver­hal­tens­änderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero ge­genüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Ana­lo­ga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der anti­retro­vira­len Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention ei­ner vertikalen HIV-Transmission.

Lipoatrophie: Die Be­handlung mit Zi­do­vu­din wird mit ei­nem Verlust von subkutanem Fettgewebe in Verbindung gebracht, wobei ein Zusammenhang mit mitochondrialer Toxizität gesehen wird. Die Inzidenz und der Schweregrad der Lipoatrophie hängen mit der kumulativen Exposition zusammen. Dieser Verlust an Fettgewebe, der sich insbesondere im Gesicht, an den Ex­tre­mi­tä­ten und dem Gesäß zeigt, ist beim Wechsel zu ei­nem Zi­do­vu­din-freien Regime möglicherweise nicht reversibel. Während der Therapie mit Zi­do­vu­din oder Zi­do­vu­din-haltigen Arzneimitteln sollten Patienten regelmäßig auf Anzeichen ei­ner Lipoatrophie untersucht werden. Die Be­handlung sollte auf ein anderes Regime umgestellt werden, wenn der Verdacht auf Entwicklung ei­ner Lipoatrophie be­steht.

Gewicht und metabolische Parameter: Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie kön­nen eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Ver­än­de­run­gen kön­nen teil­weise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Be­handlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis ei­nes Zusammenhangs mit ei­ner bestimmten Be­handlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Be­handlung von Li­pid­stö­run­gen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Immun-Reaktivierungs-Syn­drom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART be­ob­ach­tet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte myko­bak­te­ri­elle Infektionen und Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Be­handlung einzuleiten. Im Rahmen der Immun-Reaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) berichtet; der Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch variabler, und diese Er­eignisse kön­nen erst viele Monate nach Be­handlungsbeginn auftreten.

Le­bererkrankungen: Falls La­mi­vu­din gleichzeitig für die Be­handlung ei­ner HIV- und HBV-Infektion an­ge­wendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von La­mi­vu­din in der Be­handlung von He­pa­ti­tis-B-Infektionen in der ent­sprechenden Fachinformation zur Verfügung.

Die Wirk­samkeit und Unbedenklichkeit von Zi­do­vu­din wurde bei Patienten mit be­ste­henden signifikanten Le­berstörungen nicht belegt.

Patienten, die an chronischer He­pa­ti­tis B oder C leiden und mit ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potentiell töd­li­chem Verlauf. Für den Fall ei­ner gleichzeitigen antiviralen Therapie von He­pa­ti­tis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Wenn La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan bei Patienten mit zusätzlicher He­pa­ti­tis-B-Infektion abgesetzt wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Le­ber­funk­tions­wer­te und HBV-Replikationsmarker während der darauf folgenden 4 Monate empfohlen, da ein Absetzen von La­mi­vu­din zu ei­ner aku­ten Exazerbation der He­pa­ti­tis führen kann.

Patienten mit vorbe­ste­hen­der Le­berfunktionsstörung einschließlich ei­ner chronisch-aktiven He­pa­ti­tis zeigen eine erhöhte Häufigkeit von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen unter ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie und sollten ent­sprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen ei­ner Verschlechterung der Le­bererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Be­handlung in Betracht gezogen werden.

He­pa­ti­tis-C-Vi­rus-Koinfektion: Die gleichzeitige Anwendung von Ri­ba­vi­rin mit Zi­do­vu­din wird wegen des erhöhten Risikos ei­ner An­ämie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Osteonekrose: Obwohl eine multifak­torielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, Al­ko­holkonsum, schwere Immunsuppression, hö­he­rer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Er­krankung und/oder Langzeitanwendung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Ge­lenk­stei­fe oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln an­ge­wendet werden, die La­mi­vu­din oder Em­tri­ci­ta­bin enthalten.

Die Kombination von La­mi­vu­din mit Cla­dri­bin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan erhalten, kann die La­mi­vu­din-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3‑fach höher sein als bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von ≥ 50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien, in denen La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste La­mi­vu­din-Do­sis erhielten, verglichen wird. In den ursprünglichen La­mi­vu­din-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zi­do­vu­din hö­he­re La­mi­vu­din-Expositionen mit hö­he­ren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neu­tro­pe­nie und An­ämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neu­tro­pe­nie oder An­ämie bei < 1 % der Patienten auftraten. Andere La­mi­vu­din-assoziierte Nebenwirkungen (wie gas­tro­in­tes­ti­nale und hepatische Beschwerden) kön­nen auftreten.

Patienten mit ei­ner anhaltenden Krea­tinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan erhalten, sollten hinsichtlich La­mi­vu­din-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neu­tro­pe­nie oder An­ämie neu auftritt oder sich verschlechtert, ist eine Dosis­an­pas­sung von La­mi­vu­din gemäß der zugrunde liegenden Gebrauchsinformation indiziert. Da diese mit La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan nicht erreicht werden kann, sollte La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan abgesetzt und die individuellen Komponenten an­ge­wendet werden, um das Be­handlungsschema zu erstellen.

La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan enthält Na­tri­um
Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Film­ta­blet­te, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Da La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din enthält, ist jede bisher für die einzelnen Arzneistoffe berichtete Wechselwirkung auch bei Einnahme von La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan von Bedeutung. In klinischen Studien zeigten sich keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din.

Zi­do­vu­din wird primär über UGT-En­zy­me verstoffwechselt. Die gleichzeitige Anwendung von UGT-Induktoren oder ‑In­hi­bi­toren kann die Bioverfügbarkeit von Zi­do­vu­din beeinträchtigen. La­mi­vu­din wird renal ausgeschieden. Die aktive Ausscheidung von La­mi­vu­din mit dem Urin wird über or­ganische Katio­nen­trans­por­ter (OCT) vermittelt. Die gleichzeitige Anwendung von La­mi­vu­din mit OCT-In­hi­bi­toren oder nephrotoxischen Sub­stan­zen kann die Bioverfügbarkeit von La­mi­vu­din steigern.

La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din werden nicht in bedeutendem Maß über Cytochrom P₄₅₀-En­zy­me (wie beispielsweise CYP 3A4, CYP 2C9 und CYP 2D6) verstoffwechselt und sind auch keine Induktoren oder In­hi­bi­toren dieses Enzymsystems. Das Potenzial für Wechselwirkungen mit anti­retro­vira­len Pro­te­asehemmern, nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern und anderen Arzneimitteln, die über die Hauptenzyme des P₄₅₀-Systems verstoffwechselt werden, ist daher gering.

Wechselwirkungsstudien wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt. Die unten stehende Liste ist nicht vollständig, aber repräsentativ für die untersuchten Substanzklassen.

Abkürzungen: ↑ = Zunahme; ↓= Abnahme; ↔= keine signifikante Veränderung; AUC = Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve; C_max= maximale Kon­zen­tra­tion; CL/F = apparente orale Clearance

Über eine Exazerbation ei­ner Ri­ba­vi­rin-induzierten Anämie wurde berichtet, wenn Zi­do­vu­din Teil ei­nes HIV-Therapieschemas war. Der genaue Mechanismus dafür ist noch ungeklärt. Die gleichzeitige Anwendung von Ri­ba­vi­rin und Zi­do­vu­din wird wegen des erhöhten Anämierisikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn Zi­do­vu­din bereits in ei­nem anti­retro­vira­len Kombinationsschema verwendet wird, sollte sein Austausch in Betracht gezogen werden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit bekannter Zi­do­vu­din-induzierter Anämie in der Vorgeschichte.

Das Risiko von Nebenwirkungen durch Zi­do­vu­din kann erhöht sein, wenn gleichzeitig potentiell nephrotoxische oder knochenmarkschädigende Mittel, insbesondere in ei­ner Akuttherapie, an­ge­wendet werden. Dazu gehören u. a. systemisch an­ge­wendetes Pentamidin, Dap­son, Pyri­meth­amin, Co­tri­moxa­zol, Am­pho­te­ri­cin, Flu­cy­to­sin, Gan­ci­clo­vir, In­ter­fe­ron, Vin­cristin, Vin­blastin und Do­xo­ru­bi­cin. Wenn die gleichzeitige Be­handlung mit La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan und ei­nem dieser Arzneimittel erforderlich ist, sollten die Nierenfunktion und die hämatologischen Parameter besonders sorgfältig überwacht werden und, falls nötig, die Dosierungen ei­nes oder mehre­rer Arzneimittel verringert werden.

Begrenzte Daten aus klinischen Studien geben keinen Hinweis auf ein signifikant erhöhtes Nebenwirkungsrisiko bei gleichzeitiger Anwendung von Zi­do­vu­din mit Co-trimoxazol (siehe oben im Abschnitt Wechselwirkungen mit La­mi­vu­din die für Co-trimoxazol relevante Information), Pentamidin als Aerosol, Pyri­meth­amin und Aci­clo­vir in für die Prophylaxe verwendeten Dosierungen.

Schwangerschaft: Im Allgemeinen sollten bei der Entscheidung, eine anti­retro­vi­ra­le Substanz zur Be­handlung ei­ner HIV-Infektion bei schwangeren Frauen anzuwenden und so das Risiko für die vertikale HIV-Übertragung auf das Ungeborene zu senken, sowohl in tierexperimentellen als auch in klinischen Studien mit Schwangeren erhobene Daten berücksichtigt werden. Im vorliegenden Fall sank durch die alleinige Anwendung von Zi­do­vu­din bei Schwangeren und die nachfolgende Be­handlung ihrer Neugeborenen die Rate der maternofe­talen HIV-Übertragung. Eine große Datenmenge zu Schwangeren, die La­mi­vu­din oder Zi­do­vu­din eingenommen hatten, zeigt keine Missbildungen (je­weils mehr als 3000 Schwangerschaften mit Exposition im 1. Trimenon und davon mehr als 2000 Schwangerschaften mit Be­handlung mit La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din). Gestützt auf die bereits erwähnte große Datenmenge sind Missbildungen beim Men­schen unwahrscheinlich.

Die Wirkstoffe von La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan kön­nen die zelluläre DNA-Replikation hemmen und Zi­do­vu­din hat sich in ei­ner tierexperimentellen Studie als transplazentares Karzinogen erwiesen (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist nicht bekannt.

Bei Patientinnen mit gleichzeitig be­ste­hen­der He­pa­ti­tis, die mit La­mi­vu­din-haltigen Arzneimitteln wie La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan behandelt und anschließend schwanger werden, ist daran zu denken, dass die He­pa­ti­tis nach Absetzen von La­mi­vu­din wieder auftreten kann.

Mitochondriale Funk­tions­störungen: Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen un­ter­schied­lichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funk­tions­störungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal ge­genüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit: Sowohl La­mi­vu­din als auch Zi­do­vu­din gehen beim Men­schen in ähnlichen Kon­zen­tra­tio­nen, wie man sie im Serum findet, in die Muttermilch über.

Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter-Kind-Paaren ist die Kon­zen­tra­tion von La­mi­vu­din im Serum von gestillten Säuglingen, deren Mütter ge­gen HIV behandelt werden, sehr nied­rig (< 4 % der mütterlichen Serum-Kon­zen­tra­tion) und nimmt kontinuierlich ab, bis sie bei Säuglingen im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von La­mi­vu­din vor, wenn es Säuglingen im Alter von unter 3 Monaten verabreicht wird.

Bei HIV-infizierten Frauen war nach Einnahme ei­ner Einzeldosis von 200 mg Zi­do­vu­din die mittlere Zi­do­vu­din-Kon­zen­tra­tion in der Muttermilch und im Serum vergleichbar.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität: Tierexperimentelle Studien an männlichen und weib­li­chen Ratten haben weder für Zi­do­vu­din noch für La­mi­vu­din Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt. Es liegen keine Daten über ihre Wirkung auf die weibliche Fertilität des Men­schen vor. Es hat sich gezeigt, dass Zi­do­vu­din die Anzahl der Spermien, die Morphologie der Spermien und deren Beweglichkeit beim Mann nicht beeinflusst.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Nebenwirkungen wurden bei der Therapie der HIV-Er­krankung mit La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din allein oder in Kombination berichtet. Bei vielen Symptomen ist nicht geklärt, ob sie in Zusammenhang mit der Einnahme von La­mi­vu­din, Zi­do­vu­din oder ei­nem anderen zur HIV-Therapie an­ge­wendeten Arzneimittel stehen oder ob sie eine Folge der Grund­erkrankung sind.

Da La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din enthält, kön­nen Nebenwirkungen in der Art und Schwere wie sie bei den beiden einzelnen Stoffen auftreten erwartet werden. Es gibt keinen Hinweis auf eine verstärkte Toxizität als Folge der gleichzeitigen Einnahme beider Arzneistoffe.

Im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga wurde über das Auftreten von Lak­tat­azi­do­sen, die in manchen Fällen tödlich verliefen und die üb­li­cherweise mit schwerer Hepatome­galie und Hepatosteatose assoziiert waren, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Be­handlung mit Zi­do­vu­din wurde mit ei­nem Verlust von subkutanem Fettgewebe in Zusammenhang gebracht. Dieser zeigt sich insbesondere im Gesicht, an den Ex­tre­mi­tä­ten und dem Gesäß. Patienten, die La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan anwenden, sollten regelmäßig auf Anzeichen ei­ner Lipoatrophie befragt und untersucht werden. Wenn sich eine solche Entwicklung zeigt, sollte die Be­handlung mit La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan nicht fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie kön­nen eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Im Rahmen der Immun-Reaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) berichtet; der Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch variabler, und diese Er­eignisse kön­nen erst viele Monate nach Be­handlungsbeginn auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofak­toren, fortgeschrittener HIV-Er­krankung oder Langzeitanwendung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

La­mi­vu­din:

Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Be­handlung stehend eingestuft werden, sind weiter unten nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Neu­tro­pe­nie und An­ämie (beide ge­le­gentlich in schwerer Form), Throm­bo­zyto­pe­nie
Sehr selten: Ery­thro­blas­to­pe­nie

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Sehr selten: Lak­tat­azi­do­se

Er­krankungen des Nervensystems
Häufig: Kopf­schmerzen, Schlaflosigkeit
Sehr selten: periphere Neu­ropathien (oder Par­äs­the­sien)

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums
Häufig: Husten, nasale Symptome

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Durchfall
Selten: Pan­krea­ti­tis, Anstieg der Se­rum­amy­la­se

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: vo­rü­ber­ge­hend­er Anstieg der Le­ber­enzyme (AST, ALT)
Selten: He­pa­ti­tis

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Haut­aus­schlag, Alopezie
Selten: Angioödem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Ar­thral­gie, Muskelbeschwerden
Selten: Rhabdomyolyse

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Häufig: Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber

Zi­do­vu­din:

Das Nebenwirkungsprofil ist bei Jugendlichen und Erwachsenen ähnlich. Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen gehören An­ämie (bei der Bluttransfusionen erforderlich sein kön­nen), Neu­tro­pe­nie und Leukopenie. Diese Blutbildveränderungen traten ver­mehrt bei hohen Dosierungen (1200-1500 mg/Tag) auf sowie bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Er­krankung (besonders, wenn die Knochenmarkreserve vor Be­handlungsbeginn vermindert war) und insbesondere bei CD4-Zellwerten von unter 100/mm³ (siehe Abschnitt 4.4).

Neu­tro­pe­nien sind häufiger bei be­ste­hen­der verminderter Neutrophilen-Kon­zen­tra­tion oder An­ämie und bei be­ste­henden nied­rigen Vi­ta­min-B₁₂-Werten zu Beginn der Zi­do­vu­din-Therapie.

Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Be­handlung stehend eingestuft werden, sind weiter unten nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: An­ämie, Neu­tro­pe­nie und Leukopenie
Gelegentlich: Throm­bo­zyto­pe­nie und Panzytopenie (mit Knochenmarkhypoplasie)
Selten: Ery­thro­blas­to­pe­nie
Sehr selten: aplas­ti­sche An­ämie

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Selten: Lak­tat­azi­do­se bei fehlender Hypox­ämie, Schwäche

Psychiatrische Er­krankungen
Selten: Angst und De­pression

Er­krankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopf­schmerzen
Häufig: Schwindel
Selten: Schlaflosigkeit, Par­äs­the­sie, Schläfrigkeit, Kon­zen­tra­tionsschwäche, Konvulsionen

Herzerkrankungen
Selten: Kardiomyopathie

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe
Selten: Husten

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Sehr häufig: Übelkeit
Häufig: Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall
Gelegentlich: Flatulenz
Selten: Pig­mentierung der Mundschleimhaut, Ge­schmacks­störungen und Dyspepsie, Pan­krea­ti­tis.

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Häufig: erhöhte Werte von Le­ber­enzymen und Bilirubin im Blut
Selten: Le­bererkrankungen wie schwere Hepatome­galie mit Steatose

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Exanthem und Juckreiz
Selten: Pig­mentierung der Nägel und der Haut, Nesselsucht und Schwitzen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie
Gelegentlich: Myopathie

Er­krankungen der Nieren und Harnwege
Selten: häufiges Was­serlassen

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Häufig: Unwohlsein
Gelegentlich: Fieber, allgemei­nes Schmerzgefühl und Asthenie
Selten: Schüttelfrost, Brustschmerzen und ein grippeähnliches Syn­drom

Die vorliegenden Daten aus Placebo-kontrollierten und offenen Studien zeigen, dass die Inzidenz von Übelkeit und anderen der oben genannten häufig berichteten klinischen Erscheinungen durchwegs während der ersten Wochen der Therapie mit Zi­do­vu­din abnimmt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Die Er­fahrungen zur Überdosierung von La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din sind begrenzt.

Symptome: Nach ei­ner aku­ten Überdosierung mit La­mi­vu­din oder Zi­do­vu­din wurden keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome außer den im Abschnitt Nebenwirkungen beschriebenen festgestellt. Über Todesfälle wurde nicht berichtet. Alle Patienten erholten sich.

Be­handlung: Im Falle ei­ner Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen ei­ner Intoxikation (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie zu verabreichen. Da La­mi­vu­din dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Be­handlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde. Hämodialyse und Peritonealdialyse scheinen nur einen begrenzten Effekt auf die Elimination von Zi­do­vu­din zu haben, beschleunigen aber die Elimination des Glucuronidmetaboliten. Für wei­te­re detaillierte Informationen sollte der Arzt auf die Fachinformationen zu La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din zurückgreifen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Vi­rustatika zur Be­handlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR01

La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din sind Nukleosidanaloga, die Ak­ti­vi­tät ge­gen HIV aufweisen. La­mi­vu­din weist zusätzlich eine Ak­ti­vi­tät ge­gen He­pa­ti­tis-B-Vi­rus (HBV) auf. Beide Arzneimittel werden in­tra­zellulär zu ihren aktiven Metaboliten La­mi­vu­din-5'-Triphos­phat (TP) bzw. Zi­do­vu­din-5'-TP metabolisiert. Der Hauptwirkmechanismus beruht auf ei­nem Kettenabbruch bei der reversen Transkription des Vi­rus. La­mi­vu­din-5'-Triphos­phat und Zi­do­vu­din-5'-Triphos­phat sind in vitro selektive In­hi­bi­toren der HIV-1- und HIV-2-Replikation. La­mi­vu­din ist auch aktiv ge­gen Zi­do­vu­din-resistente HIV-Isolate. Antagonistische Effekte wurden mit La­mi­vu­din und anderen anti­retro­vira­len Arzneimitteln (getestete Stoffe: Aba­ca­vir, Di­da­no­sin und Ne­vi­ra­pin) in vitro nicht festgestellt. Antagonistische Effekte wurden mit Zi­do­vu­din und anderen anti­retro­vira­len Arzneimitteln (getestete Stoffe: Aba­ca­vir, Di­da­no­sin und Ne­vi­ra­pin) in vitro nicht festgestellt

Die Re­sis­tenz­ent­wick­lung von HIV-1 gegen La­mi­vu­din beinhaltet eine Mutation der Ami­no­säu­rensequenz (M184V) nahe am aktiven Zentrum der viralen reversen Transkriptase (RT). Diese Mutation tritt sowohl in vitro als auch bei HIV-1-infizierten Patienten auf, die mit ei­ner La­mi­vu­din-haltigen antiviralen Therapie behandelt werden. M184V-Mutanten weisen eine stark verringerte Emp­find­lichkeit ge­gen La­mi­vu­din auf und besitzen in vitro eine verminderte virale Replikationsfähigkeit. In-vitro-Studien zeigen, dass Zi­do­vu­din-resistente Vi­rusisolate Zi­do­vu­din-empfindlich werden kön­nen, wenn sie gleichzeitig eine Resistenz ge­gen La­mi­vu­din entwickeln. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen bleibt jedoch ungeklärt.

In-vitro-Daten könnten darauf hindeuten, dass durch die Weiterbehandlung mit La­mi­vu­din in ei­nem anti­retro­vira­len Be­handlungsschema trotz Entwicklung ei­ner M184V-Resistenz eine anti­retro­vi­ra­le Restaktivität (wahrscheinlich durch eine eingeschränkte virale Fitness) erhalten bleiben könnte. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht belegt. Tatsächlich sind die verfügbaren klinischen Daten sehr begrenzt und verhindern eine zuverlässige Schlussfolgerung. In jedem Fall sollte die Einleitung ei­ner Therapie mit NRTIs, deren Wirkung nicht durch eine Resistenz eingeschränkt ist, immer ei­ner Weiterführung der La­mi­vu­din-Therapie vorgezogen werden. Daher sollte die Weiterbehandlung mit La­mi­vu­din trotz Auftretens ei­ner M184V-Mutation nur in Fällen, in denen keine anderen wirksamen NRTI zur Verfügung stehen, in Betracht gezogen werden.

Eine durch die M184V-RT-Mutation bedingte Kreuzresistenz bleibt auf die Klasse der nukleosidanalogen Hemmstoffe innerhalb der anti­retro­vira­len Sub­stan­zen be­schränkt. Zi­do­vu­din und Sta­vu­din behalten ihre anti­retro­vi­ra­le Ak­ti­vi­tät ge­gen La­mi­vu­din-resistente HIV-1-Vi­ren. Aba­ca­vir behält seine anti­retro­vi­ra­le Ak­ti­vi­tät ge­gen La­mi­vu­din-resistente HIV-1-Vi­ren, wenn diese lediglich die M184V-Mutation enthalten. Die M184V-RT-Mutante zeigt eine weni­ger als 4fache Abnahme in der Emp­find­lichkeit ge­gen Di­da­no­sin; die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar. Die In-vitro-Testung auf Emp­find­lichkeit ist nicht standardisiert, daher kön­nen die Ergebnisse infolge von methodischen Faktoren variieren.

La­mi­vu­din weist in vitro eine geringe Zytotoxizität ge­gen Lym­pho­zy­ten des peripheren Blutes, etablierten Lym­pho­zy­ten- und Mo­nozyten-Makrophagen-Zelllinien sowie ei­ner Vielzahl von Knochenmarksvorläuferzellen auf. Die Resistenz ge­genüber Thymidinanaloga (zu denen Zi­do­vu­din gehört) ist gut beschrieben und wird durch die schrittweise Akkumulation von bis zu 6 spezifischen Mutationen der reversen Transkriptase des HIV an den Codons 41, 67, 70, 210, 215 und 219 verursacht. Die Vi­ren erwerben eine phänotypische Resistenz ge­genüber Thymidinanaloga durch Kombination der Mutationen an Codon 41 und 215 oder durch Akkumulation von mindestens 4 der 6 genannten Mutationen. Diese thymidinanalogen Mutationen allein verursachen keine hochgradige Kreuzresistenz ge­gen ei­nes der anderen Nukleoside und ermöglichen so die nachfolgende Anwendung ei­nes anderen zugelassenen Reverse-Transkriptase-Hem­mers.

Zwei Wege führen zur Entstehung ei­ner Multi-Drug-Resistenz und damit zu ei­ner phänotypischen Resistenz ge­genüber Zi­do­vu­din und allen anderen zugelassenen NRTI. Der erste Fall ist durch Mutationen an den Codons 62, 75, 77, 116 und 151 der reversen Transkriptase des HIV charakterisiert, der zweite Fall beinhaltet eine T69S-Mutation sowie eine Insertion von 6 zusätzlichen Basenpaaren an derselben Position. Liegt ei­nes von beiden Mutationsmustern, die zur Resistenz ge­gen mehrere Nukleoside führen, vor, sind zukünftige therapeutische Optionen stark eingeschränkt.

Klinische Er­fahrung

In klinischen Studien zeigte La­mi­vu­din in Kombination mit Zi­do­vu­din eine Reduktion der Vi­ruslast an HIV-1 und eine Erhöhung der CD4-Zellzahl. Daten zu klinischen Endpunkten weisen darauf hin, dass die Be­handlung mit La­mi­vu­din in Kombination mit Zi­do­vu­din zu ei­ner signifikanten Verringerung des Risikos ei­ner Progression der Krankheit und der Mortalität führt.

La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din finden breite Anwendung als Be­stand­teil anti­retro­vi­ra­ler Kombinationen mit Wirk­stof­fen der glei­chen Klasse (NRTI) oder anderer Klassen (Pro­te­asehemmern, nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Hem­mer).

Eine La­mi­vu­din-haltige anti­retro­vi­ra­le Mehrfachtherapie hat sich bei anti­retro­vi­ral nicht vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit Vi­ren mit M184V-Mutation als wirksam erwiesen.

Ergebnisse aus klinischen Studien zeigen, dass bei nicht anti­retro­vi­ral vorbehandelten Patienten La­mi­vu­din plus Zi­do­vu­din das Auftreten von Zi­do­vu­din-resistenten Isolaten verzögert. Patienten, die La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din mit oder ohne wei­te­re zusätzliche anti­retro­vi­ra­le Begleittherapien erhalten und bei denen die M184V-Mutante bereits aufgetreten ist, erfahren zusätzlich eine Verzögerung im Auftreten von Mutationen, die Resistenz ge­gen Zi­do­vu­din und Sta­vu­din (Thymidin-Ana­lo­ga-Mutationen; TAM) verleihen.

Die Be­ziehung zwischen der Emp­find­lichkeit von HIV in vitro ge­gen La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din und dem klinischen Ansprechen auf La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din enthaltende Be­handlungsschemata wird weiter untersucht.

La­mi­vu­din hat sich in ei­ner Dosierung von einmal täglich 100 mg auch als wirksam in der Be­handlung von Erwachsenen mit chronischer HBV-Infektion erwiesen (Einzelheiten zu den klinischen Studien, siehe ent­sprechende Fachinformation). Zur Be­handlung der HIV-Infektion werden jedoch Tagesdosen von 300 mg La­mi­vu­din (in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Sub­stan­zen) benötigt.

Die Wirk­samkeit von La­mi­vu­din bei HIV infizierten Patienten, die zusätzlich mit HBV infiziert sind, wurde nicht speziell untersucht.

Resorption: La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din werden gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen nor­mal­erweise zwischen 80-85 % für La­mi­vu­din und 60-70 % für Zi­do­vu­din.

In ei­ner Bioäquivalenzstudie wurde ein Kombinationsprodukt aus La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din mit der Kombination aus La­mi­vu­din 150 mg Ta­blet­ten und Zi­do­vu­din 300 mg Ta­blet­ten verglichen. Auch der Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption wurden untersucht. Es zeigte sich, dass das Kombinationsprodukt La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din bei nüchternen Probanden bioäquivalent zu La­mi­vu­din 150 mg und Zi­do­vu­din 300 mg, die als Mo­nopräparate in Kombination an­ge­wendet wurden, war.

Nach einmaliger Einnahme des Kombinationsproduktes La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din durch gesunde Probanden betrugen die mittleren C_max-Werte (Variationskoeffizient) für La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din 1,6 μg/ml (32 %) bzw. 2,0 μg/ml (40 %), die ent­sprechenden AUC-Werte betrugen 6,1 μg h/ml (20 %) und 2,4 μg h/ml (29 %). Die medianen t_max-Werte für La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din betrugen 0,75 (0,50-2,00) Stunden bzw. 0,50 (0,25-2,00) Stunden. Das Ausmaß der La­mi­vu­din- und Zi­do­vu­din-Resorption (AUC_∞) und die geschätzten Halbwertszeiten nach Anwendung des La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Kombinationsproduktes mit der Nahrung waren verglichen zu der bei nüchternen Probanden ähnlich, auch wenn die Resorptionsraten (C_max, t_max) verzögert waren. Basierend auf diesen Daten kann La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan sowohl zusammen mit als auch unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Bei Gabe zerklei­nerter Ta­blet­ten mit ei­ner geringen Men­ge an halbfester Nahrung oder mit Flüs­sig­keit wird kein Einfluss auf die phar­ma­zeu­ti­sche Qualität erwartet, daher ist eine Änderung der klinischen Wirkung auch nicht zu erwarten. Diese Schlussfolgerung basiert auf den physikalisch-chemischen und pharmakokinetischen Daten unter der Annahme, dass der Patient die zerklei­nerten Ta­blet­ten zu 100 % und umgehend einnimmt.

Verteilung: Aus Studien, in denen La­mi­vu­din bzw. Zi­do­vu­din in­tra­ve­nös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 1,3 l/kg bzw. 1,6 l/kg beträgt. La­mi­vu­din besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über den therapeutischen Dosierungsbereich und eine begrenzte Bindung an das Hauptplasmaprotein Al­bu­min (< 36 % an Se­rum­al­bu­min in In-vitro- Studien). Die Plas­ma­pro­teinbindung von Zi­do­vu­din beträgt 34 bis 38 %. Wechselwirkungen durch eine Verdrängung aus der Plas­ma­pro­teinbindung werden für La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan nicht erwartet.

Die Daten zeigen, dass La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din in das zen­tra­le Nervensystem (ZNS) eindringen und in der Cerebrospi­nalflüs­sigkeit (CSF) nachweisbar sind. Das durchschnittliche Verhältnis von Cerebrospi­nalflüs­sigkeit zur Serum-La­mi­vu­din- bzw. Zi­do­vu­din-Kon­zen­tra­tion betrug 2-4 Stunden nach der oralen Anwendung ca. 0,12 bzw. 0,5. Das genaue Ausmaß der ZNS-Penetration von La­mi­vu­din und seine Korrelation mit ei­ner klinischen Wirk­samkeit sind nicht bekannt.

Biotransformation: Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von La­mi­vu­din eine untergeordnete Rolle. La­mi­vu­din wird in unveränderter Form vor allem renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit La­mi­vu­din ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5-10 %) und der nied­rigen Plas­ma­pro­teinbindung gering.

Der Hauptmetabolit von Zi­do­vu­din sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5’-Glucuronid. 50-80 % der an­ge­wendeten Do­sis werden als Glucuronid mit dem Urin ausgeschieden. 3’-Ami­no-3’-Desoxythymidin (AMT) wurde als wei­te­rer Metabolit von Zi­do­vu­din nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung identifiziert.

Elimination: Die be­ob­ach­tete Eliminationshalbwertszeit für La­mi­vu­din beträgt 18 bis 19 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von La­mi­vu­din beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das katio­nische Transportsystem stark überwiegt (> 70 %). Studien an Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung zeigen, dass die Elimination von La­mi­vu­din durch die Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung beeinflusst wird. Eine Reduzierung der Do­sis ist für Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance ≤ 30 ml/min erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Nach in­tra­ve­nö­ser Gabe von Zi­do­vu­din wurde eine mittlere ter­mi­na­le Plasma-Halbwertszeit von ca. 1,1 Stunden ge­mes­sen. Die mittlere to­tale Clearance betrug 1,6 l/h/kg, die renale Clearance von Zi­do­vu­din wird auf 0,34 l/h/kg geschätzt, was auf glomeruläre Filtration und aktive renale Ausscheidung über die Nieren hindeutet. Die Zi­do­vu­dinspiegel sind bei Patienten mit fortgeschrittener Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung erhöht.

Pharmakokinetik bei Kindern: Das pharmakokinetische Profil von Zi­do­vu­din bei Kindern mit ei­nem Alter von über 5-6 Monaten ist ähnlich dem von Erwachsenen. Zi­do­vu­din wird aus dem Darm gut resorbiert, die Bioverfügbarkeit lag bei Erwachsenen und Kindern in allen geprüften Do­sisstufen bei 60-74 %, im Mittel bei 65 %. Die Css_max-Werte betrugen 4,45 μM (1,19 μg/ml) nach ei­ner Do­sis von 120 mg Zi­do­vu­din (in Lö­sung)/m² Körperoberfläche und 7,7 μM (2,06 μg/ml) nach 180 mg/m² Körperoberfläche. Dosierungen von 180 mg/m² viermal am Tag bei Kindern führten zu ei­ner ähnlichen systemischen Exposition (AUC über 24 Stunden von 40,0 h · μM oder 10,7 h · μg/ml) wie Dosierungen von 200 mg sechsmal am Tag bei Erwachsenen (40,7 h · μM oder 10,9 h · μg/ml).

Bei sechs HIV-infizierten Kindern im Alter von 2 bis 13 Jahren wurde die Pharmakokinetik von Zi­do­vu­din im Plasma nach Gabe von 120 mg/m² Zi­do­vu­din dreimal täglich und nochmals nach Wechsel auf 180 mg/m² zweimal täglich geprüft. Die systemische Exposition (AUC/Tag bzw. C_max) im Plasma war nach Gabe des zweimal täglichen Schemas vergleichbar der nach Gabe der gesamten Tagesdosis verteilt auf 3 Einzelgaben [Bergshoeff, 2004].

Im Allgemeinen ist die Pharmakokinetik von La­mi­vu­din bei pä­di­atrischen Patienten der bei Erwachsenen vergleichbar. Jedoch war die absolute Bioverfügbarkeit (ungefähr 55-65 %) bei pä­di­atrischen Patienten unter 12 Jahren verringert. Zusätzlich war die systemische Clearance bei jüngeren Patienten höher und verringerte sich mit dem Lebensalter, bis um das 12. Lebensjahr herum die Erwachsenenwerte erreicht wurden. Auf Grund dieser Unterschiede beträgt die empfohlene Do­sis für La­mi­vu­din bei Kindern (ab ei­nem Alter von 3 Monaten und ei­nem Gewicht von weni­ger als 30 kg) 4 mg/kg zweimal täglich. Bei dieser Do­sis wird eine durchschnittliche AUC_0-12 von ungefähr 3.800 bis 5.300 ng · h/ml erreicht. Neuere Daten weisen darauf hin, dass die Exposition bei Kindern < 6 Jahren im Vergleich zu anderen Altersgruppen um et­wa 30 % re­du­ziert sein könnte. Weitere Daten zu diesem Sachverhalt werden derzeit erwartet. Die ge­genwärtig verfügbaren Daten weisen nicht darauf hin, dass La­mi­vu­din in dieser Altersgruppe weni­ger wirksam sein könnte.

Pharmakokinetik bei Schwangeren: Die Pharmakokinetik von La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din war ähnlich der bei nicht-schwangeren Frauen.

Klinisch relevante Wirkungen von La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din in Kombination sind An­ämie, Neu­tro­pe­nie und Leukopenie.

Mutagenität und Kanzerogenität

Weder La­mi­vu­din noch Zi­do­vu­din wirken in Bak­te­rientests mutagen, hemmen aber, genau wie andere Nukleosidanaloga, die zelluläre DNA-Replikation bei In-vitro-Untersuchungen an Säugerzellen wie dem Maus-Lymphom-Test.

La­mi­vu­din zeigte in In-vivo-Studien mit Dosierungen, bei denen Plasmakon­zentrationen erreicht wurden, die um den Faktor 40 - 50 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakon­zentrationen, keine genotoxische Ak­ti­vi­tät. Zi­do­vu­din zeigte nach mehr­facher oraler Ver­ab­rei­chung im Mi­krokerntest an Mäusen klastogene Wirkungen. Bei ei­ner Untersuchung von Lym­pho­zy­ten aus peripherem Blut von AIDS-Patienten, die Zi­do­vu­din erhielten, wurde eine erhöhte Anzahl von Chromosomenbrüchen be­ob­ach­tet.

Eine Pilotstudie hat gezeigt, dass Zi­do­vu­din in die nukleäre Leukozyten-DNA von Erwachsenen einschließlich Schwangeren inkorporiert wird, die Zi­do­vu­din zur Be­handlung der HIV-1-Infektion oder zur Vorbeugung ei­ner Übertragung des Vi­rus von der Mutter auf das Kind einnehmen. Zi­do­vu­din wurde ebenso in die DNA von Leukozyten aus Nabelschnurblut von Säuglingen mit Zi­do­vu­din behandelter Mütter inkorporiert. In ei­ner Studie zur transplazentaren Genotoxizität an Affen wurde Zi­do­vu­din allein mit der Kombination aus Zi­do­vu­din und La­mi­vu­din in Dosen, die der Dosierung beim Men­schen ent­sprechen, verglichen. Diese Studie zeigte, dass Feten, die in utero der Kombination ausgesetzt waren, eine hö­he­re Rate an nukleosidanaloger DNA, inkorporiert in ver­schie­de­nen fe­talen Organen, aufwiesen und verkürzte Telomere häufiger auf als bei allein Zi­do­vu­din ausgesetzten Feten auftraten. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Das karzinogene Potenzial ei­ner Kombination aus La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din wurde nicht untersucht.

In Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten zeigte La­mi­vu­din kein karzinogenes Potenzial.

In Studien zur Karzinogenität mit Zi­do­vu­din nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten wurden spät auftretende vaginale Epitheltumore be­ob­ach­tet. In ei­ner später durchgeführten Studie zur intravaginalen Karzinogenität wurde die Hypothese bestätigt, dass die Vaginaltumore das Ergebnis der lang andauernden lokalen Einwirkung des hochkon­zen­trier­ten, unmetabolisierten Zi­do­vu­dins im Urin auf das vaginale Epithel der Nager ist. Unabhängig vom Geschlecht oder der Spezies wurden keine wei­te­ren auf Zi­do­vu­din zurückzuführenden Tumore be­ob­ach­tet.

Zusätzlich wurden zwei transplazentare Karzinogenitätsstudien an Mäusen durchgeführt. In ei­ner Studie, die vom National Cancer Institute der USA durchgeführt wurde, wurde Zi­do­vu­din in den maximal tolerierten Dosen an trächtige Mäuse vom 12. bis 18. Tag der Schwangerschaft verabreicht. Ein Jahr nach der Geburt wurde ein Anstieg der Tumorrate in der Lunge, der Le­ber und im weib­li­chen Genitaltrakt der Nachkommenschaft, die der höchsten Dosierung (420 mg/kg Körpergewicht) ausgesetzt war, festgestellt.

In ei­ner zweiten Studie wurde Zi­do­vu­din 24 Monate lang in Dosen bis zu 40 mg/kg an Mäuse verabreicht, wobei die Ver­ab­rei­chung am 10. Schwangerschaftstag begann. Die durch die Be­handlung bedingten Befunde waren auf spät auftretende vaginale Epitheltumore begrenzt. Diese wurden in ei­ner ähnlichen Rate und zu ei­nem ähnlichen Zeitpunkt be­ob­ach­tet, wie in der oralen Standardstudie zur Karzinogenität. Die zweite Studie lieferte daher keinen Beweis, dass Zi­do­vu­din als ein transplazentares Karzinogen wirkt.

Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist nicht bekannt. Die Daten lassen jedoch darauf schließen, dass das karzinogene Risiko für den Men­schen durch den potentiellen klinischen Nutzen aufgewogen wird.

In Studien zur Reproduktionstoxizität führte La­mi­vu­din bei relativ nied­ri­ger systemischer Exposition, vergleichbar der, die beim Men­schen erzielt wird, zu ei­ner Erhöhung der frühen Embryole­talität bei Ka­nin­chen, jedoch nicht bei Ratten selbst bei sehr hoher systemischer Exposition. Zi­do­vu­din zeigte bei beiden Tierspezies eine ähnliche Wirkung aber nur bei sehr hoher systemischer Exposition. La­mi­vu­din wirkte in Studien am Tier nicht teratogen. Maternaltoxische Dosen von Zi­do­vu­din führten bei Ratten während der Organogenese zu ei­ner erhöhten Rate von Missbildungen bei den Feten. Bei nied­ri­geren Dosen wurden hinge­gen keine Hinweise auf fe­tale Missbildungen be­ob­ach­tet.

Ta­blet­tenkern:
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Na­tri­um­stär­ke­gly­ko­lat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug:
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Pro­py­len­gly­kol

Nicht zutreffend.

4 Jahre
Nach dem ersten Öffnen: 60 Tage

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

PVdC-PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen
HDPE-Flasche mit PP-Schraubverschluss

La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din Mylan ist erhältlich in Pa­ckun­gen mit:

Pa­ckungs­grö­ßen (Blisterpackung): 30, 60, 60x1 (Einzelblister), 100, 180 (3 x 60) und 200 Film­ta­blet­ten
Pa­ckungsgröße (HDPE-Flasche): 60 Film­ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.