Doxepin dura T

- De­pressive Er­krankungen
- Angstsyndrome
- Leichte Entzugssyndrome bei Al­ko­hol-, Arzneimit­tel- oder Dro­gen­abhängigkeit
- Unruhe, Angst oder Schlaf­stö­run­gen im Zusammenhang mit depressiven Er­krankungen oder leichten Entzugssyndromen

Die Film­ta­blet­ten sind unzerkaut mit et­was Flüs­sig­keit vor oder nach den Mahlzeiten oder abends vor dem Schlafengehen einzunehmen.

Die Darreichungsform, Dosierung und Dauer der Anwendung sind abhängig von der individuellen Reaktionslage, dem Anwendungsgebiet und der Schwere der Er­krankung. Dabei gilt der Grundsatz, dass bei ei­nem Ansprechen des Patienten die Do­sis zwar so klein wie möglich gehalten, anderenfalls aber der gesamte zur Verfügung stehende Dosierungsbereich ausgenutzt werden sollte.

Die Einleitung der Therapie ist durch schrittweise Do­sissteigerung und die Beendigung durch langsame Verringerung der Do­sis vorzunehmen (Reduktion um die Hälfte pro Woche).

Dosierungsrichtlinien

Bei depressiven Er­krankungen und Angstsyndromen
Es wird empfohlen, die Therapie mit 50 mg Do­xe­pin am Abend zu beginnen. Wenn erforderlich, kann die Do­sis nach 3 bis 4 Tagen auf 75 mg Do­xe­pin, und nach 7 bis 8 Tagen auf 100 bis 150 mg Do­xe­pin pro Tag gesteigert werden.
Bei ambulanter Be­handlung sollte eine Tagesdosis von 150 mg Do­xe­pin nicht überschritten werden.

Ist eine schlaf­an­sto­ßen­de Wirkung besonders erwünscht, kann ein größerer Teil der Tagesdosis oder die ganze Tagesdosis zur Nacht gegeben werden.

Unter stationären Bedingungen kann die Tagesdosis unter Beachtung der Vorsichtsmaßnahmen bis auf 300 mg Do­xe­pin gesteigert werden.

Für den oberen bzw. unteren Dosierungsbereich ist gegebenenfalls auf ein Präparat mit geeigneterem Wirk­stoff­ge­halt umzustellen.

Die mittlere Dauer ei­ner Be­handlungsperiode bis zum Verschwinden der Symptomatik beträgt im Allgemeinen mindestens 4 bis 6 Wochen. Anschließend sollte die Be­handlung noch wei­te­re 4 bis 6 Monate fortgeführt werden, um einen Rückfall zu verhindern.

Bei leichten Entzugssyndromen
Bei der Be­handlung von Ent­zugs­er­schei­nun­gen ist in den ersten drei Tagen häufig die Gabe von 3 mal 50 mg Do­xe­pin pro Tag notwendig. Danach kann eine langsame Do­sisverringerung zur Beendigung der Be­handlung vorgenommen werden.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Da diese Patienten außerdem oft deutlich nied­ri­gere Dosen benötigen und häufig schon bei der Hälfte der üblichen Tagesdosen einen zu­frie­den­stel­len­den Be­handlungseffekt zeigen, ist die Dosierung sorgfältig anzupassen.

Kinder und Jugendliche
Kinder über 12 Jahre und Jugendliche, die nur im Ausnahmefall mit Do­xe­pin behandelt werden sollten (siehe Kapitel 4.4), benötigen aufgrund des geringeren Körpergewichts ebenfalls deutlich nied­ri­gere Dosen. Kinder unter 12 Jahre dürfen nicht mit Do­xe­pin dura T behandelt werden.

Do­xe­pin dura T darf nicht eingenommen werden:

• bei Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff; anderen Dibenzoxepinen, oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten, sonstigen Be­stand­tei­le dieses Arzneimit­tels

• bei aku­ten Vergiftungen mit Al­ko­hol, Hypnotika, An­alge­ti­ka und Psychopharmaka

• bei aku­ten Delirien

• bei unbehandeltem Eng­win­kel­glau­kom

• bei aku­tem Harnverhalt

• bei Prostatahyperplasie mit Rest­harn­bil­dung

• bei paralytischem Ileus

• während der Stillzeit

• von Kindern unter 12 Jahren.

Do­xe­pin dura T darf nur unter besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden bei:

• Prostatahyperplasie ohne Rest­harn­bil­dung

• schweren Le­berschäden

• Störungen des blutbildenden Systems

• hirnor­ganischem Psychosyndrom

• erhöhter Krampfbereitschaft

• Hypokaliämie

• Bradykardie

• angeborenem langen QT-Syn­drom oder anderen klinisch signifikanten kardialen Störungen (insbesondere Er­re­gungs­lei­tungs­stö­run­gen, Arrhythmien)

Kinder und Jugendliche
Do­xe­pin dura T sollte nicht zur Be­handlung von Kindern über 12 Jahre und Jugendlichen unter 18 Jahren an­ge­wendet werden. In Studien zur Be­handlung von De­pressionen in dieser Altersgruppe zeigten trizyklische Antidepressiva keinen therapeutischen Nutzen. Studien mit anderen Antidepressiva (SSRI, SNRI) haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von suizidalem Verhalten, Selbstschädigung und feindseligem Verhalten im Zusammenhang mit der Anwendung dieser Wirkstoffe gezeigt. Diese Risiken kön­nen für Do­xe­pin nicht ausgeschlossen werden. Außerdem ist Do­xe­pin in allen Altersgruppen mit ei­nem Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verbunden. Darüber hinaus liegen keine Daten zur Sicherheit bei Langzeitanwendung bei Kindern und Jugendlichen bezüglich Wachstum, Reifung sowie zur kognitiven Entwicklung und Verhaltensentwicklung vor. (siehe auch Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“)

Vor Beginn und während der Be­handlung sind in regelmäßigen Abständen Kontrollen von Blutdruck, EKG, Blutbild, Le­berfunktion und gegebenenfalls des EEG vorzunehmen. Bei von der Norm abweichenden Werten darf eine Be­handlung mit Do­xe­pin dura T nur unter engmaschigen Kontrollen durchgeführt werden.
Eine be­ste­hende Hypokaliämie ist vor Be­handlungsbeginn auszuglei­chen.

Bei Patienten, bei denen eine Senkung des Blutdruckes auf jeden Fall vermieden werden muss, darf Do­xe­pin nur unter sorgfältiger Kontrolle der hämodynamischen Parameter an­ge­wendet werden.

Während die sedierende Wirkung von Do­xe­pin meist unmit­telbar in den ersten Stunden einsetzt, ist die stimmungsaufhellende Wirkung in der Regel erst nach 1 bis 3 Wochen zu erwarten. Insbesondere suizidgefährdete Patienten sollten deshalb vor allem bei Be­handlungsbeginn engmaschig überwacht werden.

Bei der Be­handlung schwer depressiver Patienten ist grundsätzlich zu berücksichtigen, dass das Risiko ei­nes Suizids mit zum Krankheitsbild gehört und trotz Be­handlung bis zum Eintritt ei­ner relevanten Symptomremission fort­be­steht. Solche Patienten bedürfen insbesondere in der initialen Therapiephase ei­ner sorgfältigen Überwachung und ggf. ei­ner stationären Be­handlung.

Ein plötzliches Beenden ei­ner längerfristigen hochdosierten Be­handlung mit Do­xe­pin sollte vermieden werden, da hier mit Ab­setz­er­schei­nun­gen wie Unruhe, Schweißausbrüchen, Übelkeit, Erbrechen und Schlaf­stö­run­gen gerechnet werden muss.

Do­xe­pin kann die cerebrale Krampfschwelle ernied­rigen, daher kann es bei erhöhter Anfallsbereitschaft (z.B. Entzugssyndrom nach abruptem Absetzen von Benzodiazepinen oder Barbituraten) ver­mehrt zu Krampfanfällen kommen.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
De­pressive Er­krankungen sind mit ei­nem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Er­eignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko be­steht, bis es zu ei­ner signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Be­handlungswoche auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt ei­ner Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Er­fahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn ei­ner Be­handlung ansteigen kann.

Andere psy­chi­atrische Er­krankungen, für die Do­xe­pin dura T verschrieben wird, kön­nen ebenso mit ei­nem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Er­eignisse einhergehen. Außerdem kön­nen diese Er­krankungen zusammen mit ei­ner depressiven Er­krankung (Episoden ei­ner Major De­pression) auftreten. Daher sollten bei Be­handlung anderer psy­chi­atrischer Er­krankungen die glei­chen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Be­handlung von depressiven Er­krankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Be­handlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kotrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psy­chia­tri­schen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimit­teltherapie sollte mit ei­ner engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Be­handlung und nach Dosis­an­pas­sun­gen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit ei­ner Überwachung hinsichtlich jeder klinischer Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und gewöhnlicher Ver­hal­tens­änderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich me­di­zi­ni­schen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Se­ro­to­ninsyndrom
Die gleichzeitige Anwendung von Do­xe­pin mit Bu­pre­nor­phin kann zu ei­nem Se­ro­to­ninsyndrom, ei­ner potenziell le­bens­be­droh­li­ch­en Er­krankung, führen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn eine gleichzeitige Be­handlung mit Bu­pre­nor­phin klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Be­handlungsbeginn und Dosis­er­höhungen. Die Symptome des Se­ro­to­ninsyndroms umfassen unter anderem Ver­än­de­run­gen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome. Wenn ein Se­ro­to­ninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Do­sisverringerung oder das Absetzen der Be­handlung in Erwägung zu ziehen.

Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern (z.B. Anti­ar­rhyth­mika Klasse IA oder III, Antibiotika, Malaria-Mittel, Antihistaminika, Neuroleptika), zu ei­ner Hypokaliämie führen (z.B. bestimmte Diuretika) oder den hepatischen Abbau von Do­xe­pin hemmen können (z.B. MAO-Hem­mer) ist zu vermeiden.

MAO-Hem­mer sollen mindestens 14 Tage vor Beginn der Therapie mit Do­xe­pin abgesetzt werden. Andernfalls muss mit schweren Nebenwirkungen wie Erregung, Delir, Koma, Hyperpyrexie, cerebralen Krampfanfällen und starken Blut­druck­schwan­kungen gerechnet werden.

Bei therapieresistenten De­pressionen ist im Einzelfall unter Beachtung aller notwendigen Vorsichtsmaßnahmen und unter langsamer Do­sissteigerung eine zusätzliche Gabe von MAO-Hem­mern bei vorbe­ste­hen­der Therapie mit Do­xe­pin möglich.

Cytochrom P450 2D6-In­hi­bi­toren
Do­xe­pin wird wie andere trizyklische Antidepressiva durch Cytochrom P450 (CYP) 2D6 metabolisiert. CYP2D6-In­hi­bi­toren können bei gleichzeitiger Gabe die Plasmakon­zentration von TCAs erhöhen.

Do­xe­pin sollte bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit folgenden Arzneimit­teln vorsichtig an­ge­wendet werden:
Bu­pre­nor­phin (ein Opioid), weil das Risiko ei­nes Se­ro­to­ninsyndroms, ei­ner potenziell le­bens­be­droh­li­ch­en Er­krankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen und ggf. Nebenwirkungen fol­gen­der Arzneimit­tel können durch trizyklische Antidepressiva – zu denen auch Do­xe­pin gehört – beeinflusst werden (siehe Tabelle).

Zu ei­ner Anwendung von Do­xe­pin während der Schwangerschaft liegen bislang keine aus­rei­chen­den Er­fahrungen vor. Daten von 118 während des ersten Schwangerschafts-Trimenons Do­xe­pin-exponierten Neugeborenen deuten darauf hin, dass die Missbildungsrate möglicherweise erhöht ist. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. In tierexperimentellen Studien zeigte Do­xe­pin keine teratogenen Effekte, jedoch wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität be­ob­ach­tet (s. Kap. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).
Daher darf Do­xe­pin nur bei zwin­gender Notwendigkeit und nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewandt werden. Nach Ver­ab­rei­chung von Antidepressiva in hö­he­ren Dosen oder über einen längeren Zeitraum vor der Geburt kann es bei Neugeborenen zu Ent­zugs­er­schei­nun­gen kommen.

Die Einnahme von Do­xe­pin während der Stillzeit ist kon­tra­in­di­ziert, da der Wirkstoff und dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen und beim gestillten Säugling zu unerwünschten Wirkungen führen kön­nen.

Dieses Arzneimit­tel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Al­ko­hol. Daher sollte das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten zumindest während der ersten Tage der Be­handlung unterbleiben. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktionsbereitschaft und der jeweiligen Dosierung.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Mit folgenden Nebenwirkungen ist besonders zu Beginn der Be­handlung zu rechnen:
Mundtro­ckenheit, verstopfte oder tro­ckene Nase, Müdigkeit, Be­nom­men­heit, Schwitzen, Schwindel, Hypotonie, orthostatische Dysregulation, Tachykardie, Herz­rhythmusstörungen, Tremor, Ak­ko­mo­da­ti­ons­stö­run­gen, Obstipation, Gewichts­zunahme und meist passagere Anstiege der Le­ber­en­zym­ak­ti­vi­tä­ten. Insbesondere bei älteren Patienten kön­nen diese Nebenwirkungen verstärkt auftreten (Siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung).

Häufig (≥ 1% bis < 10%) kommt es zu Mik­ti­ons­störungen, innerer Unruhe, Durstgefühl, allergischen Hautreaktionen und Pruritus, Libidoverlust, Eja­ku­la­tions­stö­run­gen bzw. Impotenz. Bei älteren Patienten be­steht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Ver­wirrt­heits­zu­stän­den und deliranten Syn­dro­men.

Gelegentlich (≥ 0,1 % bis < 1%) kommt es zu Kollapszuständen, Harnverhalten, Galaktorrhöe, Er­re­gungs­lei­tungs­stö­run­gen. Eine be­ste­hende Herzinsuffizienz kann verstärkt werden. Gelegentlich kommt es außerdem zum Auftreten von Ödemem, Par­äs­the­sien, Hitze- und Kälteempfindungen, Ohrensausen, ver­mehrtem Träumen.

Sehr selten (< 0,01%) wurde bei Männern Gynäkomastie, bei Frauen Regelblutungsanomalien und Vergrößerung der Mammae be­ob­ach­tet, außerdem das Syn­drom der inadäquaten ADH-Se­kre­tion, Haarausfall und Änderungen des Blutzuckerspiegels und medikamentenabhängige (cholestatische) He­pa­ti­tis.
Bei Patienten mit Abhängigkeitsanamnese ist Missbrauch be­ob­ach­tet worden.

Anticho­linerge Nebenwirkungen wie paralytischer Ileus, Glaukomanfall und Harnverhalten sowie neurologische Effekte (z.B. Polyneu­ropathien und Krampfanfälle) sind als Nebenwirkungen von trizyklischen Antidepressiva beschrieben worden und daher für Do­xe­pin nicht auszuschließen.

Do­xe­pin kann das QT-Interval im EKG verlängern; sehr selten sind Tor­sa­des de pointes aufgetreten.

Ebenfalls sehr selten kön­nen hämolytische An­ämie, Leukozytopenie, Agra­nu­lo­zy­to­se und Throm­bo­zyto­pe­nie auftreten.
Darüber hinaus kann es zu Schlaf­stö­run­gen kommen.

Bei Patienten mit ei­nem hirnor­ganischen Psychosyndrom ist die mögliche Provokation ei­nes pharmakogenen Delirs zu bedenken.

Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Do­xe­pin dura oder kurze Zeit nach Beendigung der Be­handlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Beim Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen, wie

• QT-Intervall-Verlängerung,

• Tor­sa­des de pointes,

• hämolytiscer An­ämie, Leukozytopenie, Agranulocytose, Throm­bo­zyto­pe­nie,

• manischer Verstimmung,

• akut produktiven Symptomen bei der Be­handlung depressiver Syn­dro­me im Verlauf schizophrener Er­krankungen

ist die Therapie abzubrechen.

In epidemiologischen Studien, die haupt­säch­lich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit Selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahme-In­hi­bi­toren (SSRI) oder trizyklischen Antidepressiva (TCA) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen be­ob­ach­tet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Hinweise
Die Patienten sollten angehalten werden, bei grippeähnlichen Symptomen oder eitriger Angina die mit Beschwerden wie hohes Fieber, Schüttelfrost, Halsschmerzen, Schluckbeschwerden, Entzündungen im Mund-, Nasen-, Rachen- sowie Genital- oder Analbereich einhergehen, sofort den Arzt aufzusuchen und keine Selbstmedikation mit Antipyretika, An­alge­ti­ka und/oder Antibiotika durchzuführen.
Treten die o.g. Symptome während der Be­handlung auf, ist eine Untersuchung des Blutbildes vorzunehmen, da eine Agra­nu­lo­zy­to­se ausgeschlossen werden muss.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de, anzuzeigen.

1. Symptome ei­ner Überdosierung
   Do­xe­pin zeichnet sich durch eine erhebliche aku­te Toxizität aus. Kinder bzw. Kleinkinder sind besonders gefährdet. Lebensbedrohende Symptome ei­ner Intoxikation mit Do­xe­pin betreffen das ZNS (Verwirrung, Erregungszustände bis zu Krampfanfällen, Be­wusst­seins­trübung bis zum Koma, Atemstillstand) und das Herz-Kreislauf-System (Hypotonie, Tachykardie, EKG-Ver­än­de­run­gen wie PQ-, QT-Intervallverlängerung, Tor­sa­des de pointes, AV-Block II. oder III. Gra­des).
   

2. Therapie bei Überdosierung
   So rasch wie möglich ist eine intensivme­di­zinische Be­handlung einzuleiten. Innerhalb von 1-2 Stunden nach Einnahme kann eine Magenspülung aussichtsreich sein, gefolgt von der wiederholten Gabe von Ak­tiv­koh­le. Die wei­te­re Therapie erfolgt symptomatisch. Zum Einsatz kommen Volumensubstitution, Antikonvulsiva und ggf. Anti­ar­rhyth­mika, bei kardialen Kom­plikationen u.U. Na­tri­um­hy­dro­gen­car­bo­nat bzw. –lac­tat.
   
   Bei schweren Vergiftungen (Bewusstlosigkeit, Herz­rhyth­mus­stö­run­gen) bzw. Auftreten ei­nes anticho­linergen Syn­droms steht zur Anwendung unter intensivme­di­zi­ni­schen Bedingungen (EKG-Kontrolle!) als Antidot Phy­so­stig­min­sa­li­cy­lat zur Verfügung.
   
   Aufgrund des großen Verteilungsvolumens und der relativ starken Plasma-Ei­weiß-Bindung dürften for­cier­te Diurese oder Hämodialyse bei reinen Do­xe­pin-Vergiftungen nur von geringem Nutzen sein.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidepressiva, Nichtselektive Mo­noamin-Wiederaufnahmehemmer,
ATC-Code: N06AA12

Als Dibenzoxepin gehört Do­xe­pin zu den trizyklischen Antidepressiva und besitzt ausgeprägte sedierende sowie angstlösende und stimmungsaufhellende Wirkungen. Als Wirkungsmechanismus für den zen­tra­len Effekt wird eine Beeinflussung der Funktion von Neurotransmittersystemen im ZNS angenommen.

Do­xe­pin hemmt den aktiven Rücktransport der biogenen Amine Serotinin und Nor­adre­na­lin in die präsynaptischen Speicher der Nervenzellen im ZNS. Dadurch wird die Kon­zen­tra­tion dieser biogenen Amine am Rezeptor erhöht.

Es wirkt auch antihistaminerg durch Blockade der H₁-Re­zep­tor­en und der H₂-Re­zep­tor­en. In ver­schie­de­nen Versuchsanordnungen wurde durch Do­xe­pin die Magensaftsekretion und Ulcus-Entstehung unter Stress-Belastung gehemmt. Es scheint vor allem ein im ZNS lokalisierter Mechanismus beteiligt zu sein. H₁-Antagonismus (Sedierung), H₂-Antagonismus (Hemmung der Magen­säu­resekretion) und peripher anticho­linerge Wirkung (Magenmotilität) kön­nen evtl. unterstützend mitwirken.

Do­xe­pin zeigt sowohl zen­tral als auch peripher eine schwach anticho­linerge und spasmolytische Wirkung. So wie andere trizyklische Antidepressiva hemmt es in hohen Dosen die Erregungsleitung im Herzen und senkt den Gefäßwiderstand geringgradig.

Folgende Wirkungen von Do­xe­pin wurden außerdem tierexperimentell nachgewiesen:
Die Verstärkung der Wirkung von An­alge­ti­ka, die Verhinderung ei­ner Entwicklung von Toleranz ge­genüber Opiaten und die Unterdrückung von Ent­zugs­er­schei­nun­gen bei Mor­phinabhängigkeit.

Do­xe­pin ist in verhaltenspharmakologischen und biochemisch-pharmakologischen Experimenten, die derzeit als Modelle für antidepressive Sub­stan­zen benutzt werden, wirksam.

Resorption
Do­xe­pin wird nach oraler Gabe nahezu vollständig resorbiert.

Verteilung
Do­xe­pin und Desme­thyldoxepin werden zu ca. 80% an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Das Verteilungsvolumen von Do­xe­pin beträgt ca. 22 (9-33) l/kg.

Biotransformation
Do­xe­pin unterliegt ei­nem ausgeprägten First-pass-metabolismus. Der Prozentsatz von Do­xe­pin der beim ersten Durchgang durch die Le­ber verstoffwechselt wird, liegt bei et­wa 70 % (55-85%), die Bioverfügbarkeit ca. 27%. Der Abbau erfolgt über eine Deme­thylierung, N-Oxidation, Hy­dro­xylierung und Glukuronidierung (Desme­thyldoxepin, Do­xe­pin-N-oxid, Hy­dro­xydoxepin, Hy­dro­xydoxepin-Glucuronid).
Die nach therapeutischen Dosen im Serum ge­mes­senen Do­xe­pinspitzenkon­zentrationen weisen große interindividuelle Schwankungsbreiten auf. Die Kon­zen­tra­tio­nen von Do­xe­pin mit noch aktiven Metaboliten Desme­thyldoxepin (DMD) zusammen bestimmen die Wirkung.
Nach einmaliger Einnahme von 75 mg betragen t_max 2,9 h (2 – 4 h) und C_max 26,1 ng/ml (9,0 – 45,8 ng/ml). Der Hauptmetabolit Desme­thyldoxepin erreicht nach 6 h (2-10 h) eine C_max von 9,7 ng/ml (4,8 – 14,5 ng/ml). Nach i.v.-Infusion von 25 mg Do­xe­pin über 1,5 Stunden lag die maximale Plasmakon­zentration bei 39 ng/ml.

Elimination
Die Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit für Do­xe­pin beträgt nach oraler Gabe 16,8 h (8,2 – 24,5 h) und für DMD 51,3 h (33,2 – 80,7); nach i.V.-Gabe liegt die Eliminationshalbwertszeit von Do­xe­pin bei 11 h. Die Plasmaclearance beträgt 0,93 l/h/kg.
Die relativ langen Halbwertszeiten von Do­xe­pin und Desme­thyldoxepin ermöglichen therapeutisch aus­reichend hohe Plasmaspiegel bei 1-mal täglicher oraler Do­xe­pingabe.
Steady-state-Plasmakon­zentrationen werden innerhalb von 2 Wochen erreicht.

Die Ausscheidung von unverändertem Do­xe­pin über die Nieren ist gering (ca. 0,1 %; renale Clearance: 10-20 ml/min). Für Desme­thyldoxepin beträgt die renale Ausscheidung 0,4 %, die renale Clearance 64 ml/min.

Do­xe­pin passiert die Plazenta und geht in die Muttermilch über.

In tierexperimentellen Studien mit wiederholter Gabe von Do­xe­pin wurden Phos­pho­li­pi­deinlagerungen in ver­schie­de­nen Organen be­ob­ach­tet, wie sie auch von anderen amphiphilen Sub­stan­zen mit Kation-Eigenschaften (z.B. Amio­da­ron, Imi­pra­min) bekannt sind. Die Relevanz dieses Befundes für die Anwendung am Men­schen ist unklar. Nach hohen Dosierungen traten Fetteinlagerungen in den Le­berzellen auf.
Do­xe­pin wurde nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Bisherige Tests verliefen negativ. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.

Em­bryo­to­xi­zi­tätsuntersuchungen an Ratten und Ka­nin­chen gaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Do­xe­pin. Dosierungen oberhalb von 5 mg/kg/Tag beeinträchtigten die Fertilität bei Ratten.

Do­xe­pin dura T 50 mg
Carboxy­me­thyl­stär­ke- Na­tri­um (Typ A); Lac­to­se-Mo­no­hy­drat; Cel­lu­lo­se­pul­ver; mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se; Co­po­vi­don; Ma­gne­si­um­stea­rat; Hypro­mel­lo­se; Ma­cro­gol 400, Ma­cro­gol 6000, Ti­tan­di­oxid (E 171); Ei­sen­oxid­hy­drat x H₂O (E 172).

Do­xe­pin dura T 100 mg
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A); Lac­to­se-Mo­no­hy­drat; Cel­lu­lo­se­pul­ver; mirkrokris­talline Cel­lu­lo­se; Co­po­vi­don; Ma­gne­si­um­stea­rat; Hypro­mel­lo­se, Ma­cro­gol 400; Ma­cro­gol 6000; Ti­tan­di­oxid (E 171); In­di­go­car­min (E 132).

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern

Do­xe­pin dura T 50 mg
Alu­mi­ni­um/PVC-Blisterpackungen mit 20, 50 und 100 Film­ta­blet­ten.

Do­xe­pin dura T 100 mg
Alu­mi­ni­um/PVC-Blisterpackungen mit 20, 50 und 100 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.