duraviril Filmtabletten

duraviril wird zur Be­handlung von erwachsenen Männern mit erektiler Dysfunktion an­ge­wendet. Das ist die Unfähigkeit, eine für einen befriedigenden Geschlechtsverkehr aus­reichende Erektion zu erreichen oder aufrechtzuerhalten.
duraviril kann nur wirken, wenn eine sexuelle Stimulation vorliegt.

Dosierung

Anwendung bei Erwachsenen:
Die empfohlene Do­sis beträgt 50 mg, sie ist ungefähr eine Stunde vor dem Geschlechtsverkehr einzunehmen. Entsprechend der Wirk­samkeit und Verträglichkeit kann die Do­sis auf 100 mg erhöht oder auf 25 mg verringert werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 100 mg. Die Einnahme darf nicht häufiger als einmal täglich erfolgen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten:
Dosis­an­pas­sun­gen bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) sind nicht erforderlich.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung:
Die Dosierungsempfehlungen unter „Anwendung bei Erwachsenen“ gelten auch für Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance = 30 bis 80 ml/min).
Da bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) die Sil­de­na­fil-Clearance vermindert ist, sollte eine Dosierung von 25 mg erwogen werden. Entsprechend der Wirk­samkeit und Verträglichkeit kann die Do­sis bei Bedarf schrittweise auf 50 mg bis 100 mg erhöht werden.

Le­berfunktionsstörung:
Da bei Patienten mit Le­berinsuffizienz (z. B. Le­berzirrhose) die Sil­de­na­fil-Clearance vermindert ist, sollte eine Do­sis von 25 mg erwogen werden. Entsprechend der Wirk­samkeit und Verträglichkeit kann die Do­sis bei Bedarf schrittweise auf 50 mg bis 100 mg erhöht werden.

Kinder und Jugendliche:
duraviril ist nicht für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren angezeigt.

Anwendung bei Patienten, die andere Arzneimittel anwenden:
Mit Ausnahme von Ri­to­na­vir, für das eine gleichzeitige Gabe von Sil­de­na­fil nicht angezeigt ist (siehe Abschnitt 4.4), sollte bei erstmaliger Anwendung bei Patienten, die eine be­glei­ten­de Be­handlung mit CYP3A4-Hemm­stof­fen erhalten, eine Dosierung von 25 mg erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Um die Möglichkeit ei­ner orthostatischen Hypotonie bei Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, möglichst gering zu halten, sollte die Alphablocker-Therapie vor Beginn der Sil­de­na­fil-Be­handlung stabil eingestellt sein. Darüber hinaus sollte eine Initialdosis von 25 mg Sil­de­na­fil in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.

Wenn duraviril zusammen mit Nahrung eingenommen wird, kann der Wirkungseintritt im Vergleich zur Nüchterneinnahme verzögert sein (siehe Abschnitt 5.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Entsprechend sei­ner pharmakologischen Wirkung auf den Stick­stoff­mon­oxid-zyklischen-Guanosinmonophos­phat (cGMP)-Stoffwechsel (siehe Abschnitt 5.1) konnte gezeigt werden, dass Sil­de­na­fil den blutdrucksenkenden Effekt von Ni­tra­ten verstärkt. Daher ist die gleichzeitige Gabe mit Stick­stoff­mon­oxid-Donatoren (wie beispielsweise Amylnitrit) oder jeglichen Ni­tra­ten kon­tra­in­di­ziert.

Die Begleittherapie von PDE5-Hem­mern, inklusive Sil­de­na­fil, mit Guanylatcyclase-Stimulatoren wie Rio­ci­guat ist kon­tra­in­di­ziert, da es möglicherweise zu ei­ner symptomatischen Hypotonie kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Mittel zur Be­handlung der erektilen Dysfunktion wie auch Sil­de­na­fil sind bei Patienten, denen von sexueller Ak­ti­vi­tät abzuraten ist (z. B. Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Er­krankungen wie instabiler Angina pectoris oder schwerer Herzinsuffizienz), nicht anzuwenden.

Bei Patienten, die aufgrund ei­ner nicht arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneu­ropathie (NAION) ihre Sehkraft auf ei­nem Auge verloren haben, ist Sil­de­na­fil kon­tra­in­di­ziert, unabhängig davon, ob der Sehverlust mit ei­ner vorherigen Einnahme ei­nes PDE5-Hem­mers in Zusammenhang stand oder nicht (siehe Abschnitt 4.4).

Bei folgenden Patienten wurde die Sicherheit von Sil­de­na­fil nicht untersucht, daher ist die Anwendung kon­tra­in­di­ziert: schwere Le­berinsuffizienz, Hypotonie (Blutdruck < 90/50 mmHg), Patienten mit kürzlich erlittenem Schlaganfall oder Herzinfarkt sowie mit bekannter erblich bedingter degenerativer Retinaerkrankung wie beispielsweise Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat eine genetisch bedingte Störung der retinalen Phosphodiesterasen).

Bevor eine medikamentöse Therapie in Betracht gezogen wird, sollte die Di­a­gno­se ei­ner erektilen Dysfunktion gestellt und zugrunde liegende Ursachen mit­tels Anamnese und körperlicher Untersuchung ermittelt werden.

Kardiovaskuläre Risikofak­toren
Vor dem Beginn jeglicher Be­handlung ei­ner erektilen Dysfunktion sollten die behandelnden Ärzte den kardiovaskulären Status ihrer Patienten berücksichtigen, da mit sexueller Ak­ti­vi­tät ein gewisses kardiales Risiko einhergeht. Aufgrund sei­ner vasodilatatorischen Eigenschaften bewirkt Sil­de­na­fil eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung (siehe Abschnitt 5.1). Vor der Ve­rordnung von Sil­de­na­fil sollen Ärzte sorgfältig erwägen, ob Patienten mit bestimmten Grund­erkrankungen durch diese gefäßerweiternde Wirkung beeinträchtigt werden könnten, insbesondere in Kombination mit sexueller Ak­ti­vi­tät. Zu Patienten mit erhöhter Emp­find­lichkeit ge­genüber gefäßerweiternden Sub­stan­zen gehören Patienten mit ei­ner Obstruktion des links­ven­trikulären Ausflusstraktes (z. B. Aortenstenose, hypertrophische obstruktive Kardiomyopathie) oder Patienten mit dem seltenen Syn­drom der Multisystematrophie, das sich in ei­ner schweren Störung der autonomen Blutdruckkontrolle manifestiert.

Sil­de­na­fil potenziert die blutdrucksenkende Wirkung von Ni­tra­ten (siehe Abschnitt 4.3).

Schwerwiegende kardiovaskuläre Er­eignisse, einschließlich Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, plötzlicher Herztod, ven­trikuläre Arrhythmie, ze­re­bro­vaskuläre Blutung, transitorische ischämische Attacke, Hypertonie und Hypotonie wurden nach der Markteinführung im zeitlichen Zusammenhang mit dem Gebrauch von duraviril gemeldet. Die meisten dieser Patienten, aber nicht alle, hatten vorbe­ste­hende kardiovaskuläre Risikofak­toren. Für viele Er­eignisse wurde gemeldet, dass sie während oder kurz nach dem Geschlechtsverkehr auftraten, und für einige wenige, dass sie kurz nach dem Gebrauch von Sil­de­na­fil ohne sexuelle Ak­ti­vi­tät auftraten. Es ist unmöglich zu entscheiden, ob diese Er­eignisse direkt mit diesen Faktoren oder mit anderen Faktoren zusammenhängen.

Priapismus
Die Be­handlung ei­ner erektilen Dysfunktion, auch mit Sil­de­na­fil, sollte dann mit Vorsicht erfolgen, wenn anatomische Penismissbildungen wie Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa oder die Peyronie-Krankheit vorliegen, sowie bei Patienten mit für Priapismus prä­dis­po­nie­ren­den Er­krankungen (wie Sichel­zel­len­anä­mie, Plasmozytom, Leukämie).

In der Post-Marketing-Überwachung wurde unter Sil­de­na­fil-Be­handlung von verlängerten Erektionen und Priapismus berichtet. Im Fall ei­ner länger als 4 Stunden andauernden Erektion sollte der Patient sofort me­di­zinische Hil­fe aufsuchen. Wenn ein Priapismus nicht sofort behandelt wird, kann dies zu Ge­we­beschädigung im Penis und dauerhaftem Potenzverlust führen.

Gleichzeitige Anwendung von anderen PDE5-Hem­mern oder anderen Be­handlungsmethoden für die erektile Dysfunktion
Es liegen keine Studien zur Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit von Sil­de­na­fil in Kombination mit anderen PDE5-Hem­mern oder mit anderen Sil­de­na­fil-haltigen Arzneimitteln zur Be­handlungen ei­ner pulmonalen ar­te­ri­ellen Hypertonie (PAH) oder mit anderen Be­handlungen ei­ner erektilen Dysfunktion vor. Die Anwendung solcher Kombinationen wird daher nicht empfohlen.

Auswirkungen auf das Sehvermögen
Fälle von Seh­stö­run­gen sind in Zusammenhang mit der Einnahme von Sil­de­na­fil und anderen PDE5-Hem­mern spontan berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Fälle von nicht arteriitischer anteriorer ischämischer Optikusneu­ropathie (NAION), ei­ner seltenen Er­krankung, sind in Zusammenhang mit der Einnahme von Sil­de­na­fil und anderen PDE5-Hem­mern be­ob­ach­tet worden, sowohl spontan erfasst als auch in ei­ner Anwendungsbeobachtung (siehe Abschnitt 4.8). Patienten muss darüber aufgeklärt werden, dass sie beim Auftreten ei­ner plötzlichen Sehstörung jeglicher Art duraviril absetzen und sofort einen Arzt aufsuchen sollen (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung von Ri­to­na­vir
Eine gleichzeitige Gabe von Sil­de­na­fil und Ri­to­na­vir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Alphablockern
Wenn Patienten unter Alphablocker-Therapie Sil­de­na­fil erhalten, ist Vorsicht geboten, da eine gleichzeitige Anwendung bei einigen wenigen empfindlichen Personen zu symptomatischer Hypotonie führen kann (siehe Abschnitt 4.5). Am wahrscheinlichsten tritt diese innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Sil­de­na­fil auf. Um die Möglichkeit ei­ner orthostatischen Hypotonie möglichst gering zu halten, sollten Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, vor Beginn der Be­handlung mit Sil­de­na­fil hämodynamisch stabil eingestellt sein. Eine Initialdosis von 25 mg Sil­de­na­fil sollte in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Darüber hinaus sollten Ärzte die Patienten darüber aufklären, wie sie sich beim Auftreten von Symptomen ei­ner orthostatischen Hypotonie verhalten sollen.

Auswirkungen auf die Blut­ge­rin­nung
Studien an menschlichen Thrombozyten haben Hinweise darauf erbracht, dass Sil­de­na­fil die anti-aggregatorische Wirkung von Nitroprussid-Na­tri­um in vitro verstärkt. Es liegen keine Daten über die Unbedenklichkeit der Anwendung von Sil­de­na­fil an Patienten mit Blu­tungs­störungen oder aktiven peptischen Ulzera vor.
Daher sollte die Gabe von Sil­de­na­fil an diese Patienten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Frauen
Für die Be­handlung von Frauen ist Sil­de­na­fil nicht indiziert.

Sonstiger Be­stand­teil mit bekannter Wirkung: Na­tri­um
Diese Arzneimittel enthalten weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Film­ta­blet­te, d.h. sie sind nahezu „natri­umfrei“.

Wirkungen von anderen Medikamenten auf Sil­de­na­fil

In-vitro-Studien:
Der Sil­de­na­fil-Metabolismus wird grundsätzlich durch die Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) vermittelt. Die Sil­de­na­fil-Clearance kann folglich durch In­hi­bi­toren dieser Isoenzyme herabgesetzt und durch Induktoren dieser Isoenzyme gesteigert sein.

In-vivo-Studien:
Die Analyse pharmakokinetischer Daten aus den durchgeführten klinischen Studien wies auf eine re­du­zierte Sil­de­na­fil-Clearance bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-In­hi­bi­toren (wie Ke­to­con­azol, Ery­thro­my­cin, Ci­me­ti­din) hin. Obwohl bei den Patienten, die gleichzeitig CYP3A4-In­hi­bi­toren erhielten, keine Zunahme von unerwünschten Er­eignissen be­ob­ach­tet wurde, sollte hier eine Anfangsdosis von 25 mg in Erwägung gezogen werden.

Die gleichzeitige Gabe des HIV-Pro­te­ase-Hemmstoffs Ri­to­na­vir im Steady State (2-mal täglich 500 mg), der ein hochpotenter P450-Hemmstoff ist, und Sil­de­na­fil (100 mg Einzeldosis) bewirkte eine 300%ige (vierfache) Steigerung der Sil­de­na­fil C_max und eine 1.000%ige (11fache) Steigerung der Sil­de­na­fil Plasma AUC. Nach 24 Stunden waren die Sil­de­na­fil-Plasmaspiegel noch et­wa 200 ng/ml im Vergleich zu 5 ng/ml, wenn Sil­de­na­fil alleine gegeben wurde. Dies ent­spricht den ausgeprägten Effekten von Ri­to­na­vir auf ein breites Spektrum von P450-Substraten. Sil­de­na­fil hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ri­to­na­vir. Aufgrund dieser pharmakokinetischen Ergebnisse ist von der gleichzeitigen Gabe von Sil­de­na­fil und Ri­to­na­vir abzuraten (siehe Abschnitt 4.4), und in jedem Fall sollte die maximale Sil­de­na­fil-Do­sis unter keinen Umständen 25 mg innerhalb 48 Stunden überschreiten.

Die gleichzeitige Gabe des HIV-Pro­te­ase-Hemmstoffs Sa­qui­na­vir, ei­nes CYP3A4-Hemmstoffs, im Steady State (3-mal täglich 1200 mg) und von Sil­de­na­fil (100 mg Einzeldosis) bewirkte eine 140%ige Steigerung der Sil­de­na­fil C_max und eine 210%ige Steigerung der Sil­de­na­fil Plasma AUC. Sil­de­na­fil hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sa­qui­na­vir (siehe Abschnitt 4.2). Bei stärkeren CYP3A4-Hemm­stof­fen wie Ke­to­con­azol und Itra­cona­zol dürften größere Effekte zu erwarten sein.

Bei Gabe ei­ner Einzeldosis von 100 mg Sil­de­na­fil mit Ery­thro­my­cin, ei­nem mäßigen CYP3A4-Hemmstoff, im Steady State (2-mal täglich 500 mg für 5 Tage) wurde die systemische Sil­de­na­fil-Exposition (AUC) um 182% gesteigert. Bei gesunden männlichen Probanden konnte ein Einfluss von Azi­thro­mycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf die AUC, C_max, t_max, Eliminationsrate oder die sich da­raus ergebende Halbwertszeit von Sil­de­na­fil oder sei­nem Hauptmetaboliten nicht nachgewiesen werden. Ci­me­ti­din (800 mg), ein Cytochrom-P450-Hemmstoff und unspezifischer CYP3A4-Hemmstoff, bewirkte eine 56%ige Steigerung der Sil­de­na­fil-Plasmaspiegel, wenn es gesunden Probanden gleichzeitig mit Sil­de­na­fil (50 mg) gegeben wurde.

Gra­pe­fruitsaft ist ein schwacher Hemmstoff des CYP3A4-Stoffwechsels in der Darmwand und kann eine geringe Steigerung der Sil­de­na­fil-Plasmaspiegel bewirken.

Durch die Einmalgabe ei­nes Antazidums (Ma­gne­si­um­hy­dro­xid / Alu­mi­ni­um­hy­dro­xid) wurde die Bioverfügbarkeit von Sil­de­na­fil nicht beeinflusst.

Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht für alle Arzneimittel durchgeführt wurden, erbrachte die Analyse pharmakokinetischer Daten aus den durchgeführten klinischen Studien keine Ver­än­de­run­gen der pharmakokinetischen Parameter von Sil­de­na­fil bei gleichzeitiger Be­handlung mit CYP2C9-In­hi­bi­toren (wie Tolbutamid, War­farin, Phe­ny­toin), CYP2D6-In­hi­bi­toren (wie selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmern, trizyklischen Antidepressiva), Thiazid- und ähnlichen Diuretika, Schleifen- und kaliumsparenden Diuretika, ACE-Hem­mern, Cal­cium­an­ta­go­nist­en, Be­ta­blo­ckern oder Sub­stan­zen, die den CYP450-Stoffwechsel induzieren (wie Rifam­pi­cin, Barbiturate). In ei­ner Studie an gesunden männlichen Probanden führte die gleichzeitige Anwendung des Endothelin-Antagonisten Bo­sen­tan (ei­nem Induktor von CYP3A4 [mäßig], CYP2C9 und möglicherweise auch von CYP2C19) im Steady State (zweimal täglich 125 mg) zusammen mit Sil­de­na­fil im Steady State (dreimal täglich 80 mg) zu ei­ner Verringerung der AUC und der C_max von Sil­de­na­fil um 62,6 % bzw. 55,4 %. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren wie Rifam­pi­cin erwartet, dass sie eine größere Abnahme der Plasmakon­zentration von Sil­de­na­fil verursachen.

Nicorandil ist ein Wirkstoff, der gleichzeitig als Ka­li­umkanalöffner und als Nitrat wirkt. Aufgrund der Nitratkomponente be­steht die Möglichkeit, dass er zu ei­ner schwerwiegenden Wechselwirkung mit Sil­de­na­fil führt.

Wirkungen von Sil­de­na­fil auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien:
Sil­de­na­fil ist ein schwacher In­hi­bi­tor der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC50 > 150 µM). Angesichts der maximalen Plasmaspiegel von Sil­de­na­fil nach empfohlener Dosierung von et­wa 1 µM erscheint es unwahrscheinlich, dass duraviril die Clearance von Substraten dieser Isoenzyme verändert.

Es liegen keine Daten hinsichtlich Wechselwirkungen zwischen Sil­de­na­fil und unspezifischen Phosphodiesterase-In­hi­bi­toren wie Theo­phyl­lin oder Di­py­ri­da­mol vor.

In-vivo-Studien:
Entsprechend sei­ner pharmakologischen Wirkung auf den Stick­stoff­mon­oxid-cGMP-Stoffwechsel (siehe Abschnitt 5.1) konnte gezeigt werden, dass Sil­de­na­fil den blutdrucksenkenden Effekt von Ni­tra­ten verstärkt. Daher ist die gleichzeitige Gabe mit Stick­stoff­mon­oxid-Donatoren oder jeglichen Ni­tra­ten kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Rio­ci­guat
Präklinische Studien zeigten einen additiven Effekt auf die Senkung des systemischen Blutdrucks, wenn PDE5-In­hi­bi­toren mit Rio­ci­guat kombiniert wurden. In klinischen Studien zeigte sich, dass Rio­ci­guat den hypotensiven Effekt von PDE5-Hem­mern verstärkt. Es gab keinen Hinweis auf einen
positiven klinischen Effekt dieser Kombination in der untersuchten Studienpopulation. Die gleichzeitige Verwendung von Rio­ci­guat zusammen mit PDE5-Hem­mern, inklusive Sil­de­na­fil, ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die zusätzliche Gabe ei­ner Einzeldosis Sil­de­na­fil zu Sacubitril/Val­sar­tan im Steady-State bei Patienten mit Hypertonie war mit ei­ner signifikant stärkeren Blutdrucksenkung verbunden als die Gabe von Sacubitril/Val­sar­tan allein. Daher ist Vorsicht geboten, wenn eine Be­handlung mit Sil­de­na­fil bei Patienten begonnen wird, die mit Sacubitril/Val­sar­tan behandelt werden.

Wenn Patienten unter Alphablocker-Therapie gleichzeitig Sil­de­na­fil erhalten, kann dies bei einigen wenigen empfindlichen Personen zu symptomatischer Hypotonie führen. Am wahrscheinlichsten tritt diese innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Sil­de­na­fil auf (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). In drei spezifischen Interaktionsstudien wurde der Alphablocker Doxazosin (4 mg und 8 mg) zusammen mit Sil­de­na­fil (25 mg, 50 mg oder 100 mg) an stabil ein­ge­stel­lte Doxazosin-Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) gegeben. Bei dieser Studienpopulation wurde ein zusätzlicher mittlerer Blutdruckabfall von je­weils 7 / 7 mmHg, 9 / 5 mmHg und 8 / 4 mmHg im Liegen und 6 / 6 mmHg, 11 / 4 mmHg und 4 / 5 mmHg im Stehen be­ob­ach­tet. Bei gleichzeitiger Gabe von Sil­de­na­fil an Patienten mit stabil ein­ge­stel­lter Doxazosin-Do­sis gab es ge­le­gentlich Berichte über eine symptomatische orthostatische Hypotonie. Gemeldet wurden dabei Schwindelgefühl und Be­nom­men­heit, jedoch keine Synkope.

Bei gleichzeitiger Gabe von Sil­de­na­fil (50 mg) wurden keine signifikanten Wechselwirkungen mit Tolbutamid (250 mg) oder mit War­farin (40 mg) gezeigt, die beide durch CYP2C9 verstoffwechselt werden.

Die durch Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (150 mg) bewirkte Verlängerung der Blu­tungs­zeit wurde durch Sil­de­na­fil (50 mg) nicht gesteigert.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Al­ko­hol (maximale Blutalkoholspiegel im Mittel 80 mg/dl) wurde bei gesunden Probanden durch Sil­de­na­fil (50 mg) nicht verstärkt.

Bei gepoolter Analyse der Patientengruppe, die eine antihypertensive Me­di­kation mit folgenden Substanzklassen: Diuretika, Betarezeptorenblocker, ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Antagonisten, andere Antihypertensiva (direkte Vasodilatatoren und zen­tral wirksame Antihypertensiva), Ganglienblocker, Ca-Antagonisten und Alpharezeptorenblocker erhielten, ergab sich kein Unterschied des Nebenwirkungsprofils zwischen Patienten, die zusätzlich Sil­de­na­fil und Patienten, die zusätzlich Plazebo erhielten. In ei­ner gezielten Interaktionsstudie erhielten Hypertoniker Sil­de­na­fil (100 mg) zusammen mit Am­lo­di­pin. Es zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um systolisch 8 mmHg und diastolisch um 7 mmHg. Das Ausmaß dieser zusätzlichen Blutdrucksenkung war ähnlich der Blutdrucksenkung, die be­ob­ach­tet wurde nach alleini­ger Gabe von Sil­de­na­fil an gesunde Probanden (siehe Abschnitt 5.1).

Sil­de­na­fil (100 mg) beeinflusste nicht die Steady-State-Pharmakokinetik der HIV-Pro­te­ase-Hemmstoffe Sa­qui­na­vir und Ri­to­na­vir, die beide CYP3A4-Substrate sind.

In gesunden männlichen Probanden führte Sil­de­na­fil im Steady State (80 mg dreimal täglich) zu ei­ner Erhöhung der AUC von Bo­sen­tan um 49,8 % und zu ei­ner Erhöhung der C_max von Bo­sen­tan um 42 % (Bo­sen­tan: 125 mg zweimal täglich).

Für die Be­handlung von Frauen ist Sil­de­na­fil nicht indiziert.

Es liegen keine geeigneten und gut kontrollierten Studien mit schwangeren oder stillenden Frauen vor.

In Reproduktionsstudien bei Ratten und Ka­nin­chen wurden nach oraler Sil­de­na­fil-Ap­pli­kation keine relevanten unerwünschten Wirkungen festgestellt.

Bei einmaliger oraler Gabe von 100 mg Sil­de­na­fil an gesunde Probanden waren keine Effekte auf die Motilität oder die Morphologie der Spermien festzustellen (siehe Abschnitt 5.1).

Sil­de­na­fil hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Da in klinischen Studien mit Sil­de­na­fil über Schwindel und Seh­stö­run­gen berichtet wurde, sollen die Patienten darauf achten, wie sie auf die Einnahme von Sil­de­na­fil re­agieren, bevor sie Auto fahren oder Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Sil­de­na­fil beruht auf 9570 Patienten aus 74 dop­pel­blindenplazebokontrollierten klinischen Studien. Die am häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen bei den mit Sil­de­na­fil behandelten Patienten in klinischen Studien waren Kopf­schmerzen, Flush, Dyspepsie, verstopfte Nase, Schwindel, Übelkeit, Hitzewallung, Sehstörungen, Zyanopsie und verschwommenes Sehen.

Aus der Post-Marketing-Überwachung liegen gesammelte Berichte über Nebenwirkungen für einen geschätzten Zeitraum von >10 Jahren vor. Da nicht alle Nebenwirkungen an den Inhaber der Zulassung gemeldet und so in der Sicherheitsdatenbank erfasst werden, können die Häufigkeiten für diese Nebenwirkungen nicht zuverlässig bestimmt werden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In der nachstehenden Tabelle werden alle me­di­zinisch relevanten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit ei­ner höheren Inzidenz als mit Plazebo beschrieben wurden, nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit (sehr häufig (≥1/10 ), häufig (≥1/100 bis <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000) angeführt.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Medizinisch relevante Nebenwirkungen, die in kontrollierten klinischen Studien mit ei­ner höheren Inzidenz als mit Plazebo beschrieben wurden, und me­di­zinisch relevante Nebenwirkungen, die aus der Überwachung nach Marktzulassung berichtet wurden.

* Wurde nur während der Überwachung nach Markteinführung beschrieben
**Veränderungen des Farbsehens: Chloropsie, Chromatopsie, Zyanopsie, Erythropsie und Xanthopsie
***Tränenflussstörungen: Trockenes Auge, Er­krankungen des Tränenapparates, Tränensekretion verstärkt

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Symptome
In Studien erhielten gesunde Probanden Einzeldosen bis zu 800 mg. Die hierbei be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren ähnlich wie die bei nied­ri­geren Dosen, lediglich Inzidenz und Schweregrad waren erhöht. Dosierungen von 200 mg führten nicht zu ei­ner stärkeren Wirk­samkeit, jedoch zu ei­nem Anstieg der Inzidenz von Nebenwirkungen (Kopf­schmerz, Flush, Schwindel, Dyspepsie, Verstopfung der Nase, Seh­stö­run­gen).

Maßnahmen
In Fällen ei­ner Überdosierung sollten je nach Bedarf die üblichen un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen eingeleitet werden. Da Sil­de­na­fil in hohem Maße an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den ist und renal nicht eliminiert wird, ist durch eine Dialyse keine Beschleunigung der Clearance zu erwarten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Urologika, Mittel bei erektilen Dysfunktion.
ATC Code: G04B E03.

Wirkmechanismus
Sil­de­na­fil stellt eine orale Be­handlung der erektilen Dysfunktion dar. Auf na­tür­li­che Weise, d. h. durch sexuelle Stimulation, wird die gestörte Erektionsfähigkeit durch eine Steigerung des Bluteinstroms in den Penis wiederher­ge­stellt.

Der für die Erektion des Penis verantwortliche physiologische Mechanismus schließt die Freisetzung von Stick­stoff­mon­oxid (NO) im Corpus cavernosum während der sexuellen Stimulation ein. Das Stick­stoff­mon­oxid ak­ti­viert das Enzym Guanylatcyclase, was zu erhöhten Spiegeln an zyklischem Guanosinmonophos­phat (cGMP) führt. Hierdurch kommt es zu ei­ner Relaxation der glatten Muskulatur im Corpus cavernosum, was den Bluteinstrom ermöglicht.

Sil­de­na­fil ist ein wirksamer und selektiver Hemmstoff der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase, Typ 5 (PDE5) im Corpus cavernosum, wo sie für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Sil­de­na­fil wirkt peripher auf Erektionen. Sil­de­na­fil übt keinen direkten relaxierenden Effekt auf isoliertes menschliches Corpus-cavernosum-Ge­we­be aus, es verstärkt jedoch die relaxierende Wirkung von NO auf dieses Ge­we­be. Wenn unter sexueller Stimulation die Aktivierung des NO/cGMP-Stoffwechselweges stattfindet, bewirkt die PDE5-Hemmung durch Sil­de­na­fil erhöhte cGMP-Spiegel im Corpus cavernosum. Daher ist eine sexuelle Stimulation nötig, damit Sil­de­na­fil den beabsichtigten günstigen pharmakologischen Effekt entwickeln kann.

Pharmakodynamische Wirkungen
In-vitro-Studien zeigten, dass Sil­de­na­fil für die PDE5, die am Erektionsprozess beteiligt ist, selektiv ist. Es wirkt stärker auf PDE5 als auf andere bekannte Phosphodiesterase-Isoenzyme. Gegenüber der PDE6, die an dem Phototransduktionsprozess in der Retina beteiligt ist, hat Sil­de­na­fil eine 10fach hö­he­re Selektivität. Bei den maximalen empfohlenen Dosierungen zeigt sich eine 80fach hö­he­re Selektivität ge­genüber PDE1 und eine über 700fach hö­he­re Selektivität ge­genüber PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11. Sil­de­na­fil hat insbesondere eine mehr als 4.000fach hö­he­re Selektivität für PDE5 im Vergleich zu PDE3, dem an der Steuerung der kardialen Kontraktilität beteiligten, cAMP-spezifischen Phosphodiesterase-Isoenzym.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
In 2 klinischen Studien wurde gezielt überprüft, innerhalb welchen Zeitfensters Sil­de­na­fil auf sexuelle Stimulation eine Erektion auslösen kann. Eine Untersuchung mit­tels Penis-Plethysmographie (RigiScan) bei nüchternen Patienten zeigte, dass bei den Patienten, die eine 60%ige Ri­gi­di­tät des Penis (die einen Geschlechtsverkehr ermöglicht) unter Sil­de­na­fil erreichten, im Mittel innerhalb von 25 Minuten (Bereich 12 - 37 Minuten) die Wirkung eintrat. In ei­ner wei­te­ren RigiScan-Untersuchung konnte Sil­de­na­fil noch 4 - 5 Stunden nach oraler Einnahme auf sexuelle Stimulation eine Erektion auslösen.

Sil­de­na­fil bewirkt eine geringe und vorübergehende Reduktion des Blutdrucks, die in den meisten Fällen keine klinisch relevanten Erscheinungen zur Folge hat. Im Mittel betrugen die maximalen Blutdrucksenkungen im Liegen nach Einnahme von 100 mg Sil­de­na­fil systolisch 8,4 mmHg, diastolisch 5,5 mmHg. Diese Blutdrucksenkung spiegelt den vasodilatatorischen Effekt von Sil­de­na­fil wider, möglicher-weise aufgrund erhöhter cGMP-Spiegel in der glatten Gefäßmuskulatur. Orale Einzeldosen von bis zu 100 mg Sil­de­na­fil zeigten bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten EKG-Ver­än­de­run­gen.

In ei­ner Studie zu den hämodynamischen Effekten ei­ner oralen Einmalgabe von 100 mg Sil­de­na­fil bei 14 Patienten mit schwerer (>70-prozentige Stenose mindestens ei­ner Koronararterie) koronarer Herzkrankheit (KHK) nahm der mittlere systolische und diastolische Blutdruck in Ruhe im Vergleich mit dem Ausgangswert um 7% bzw. 6% ab. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck nahm um 9% ab. Sil­de­na­fil beeinflusste weder das Herzminutenvolumen noch beeinträchtigte es die Durchblutung in den stenosierten Ko­ro­nar­ar­te­rien.

In ei­ner dop­pel­blinden, Plazebo-kontrollierten Belastungsstudie bei 144 Patienten mit erektiler Dysfunktion und chronisch stabiler Angina pectoris, die regelmäßig antianginöse Me­di­kation (außer Ni­tra­ten) einnahmen, traten unter Sil­de­na­fil im Vergleich zu Plazebo keine klinisch relevanten Unterschiede in der Zeit bis zum Auftreten ei­ner zum Abbruch zwin­genden Angina auf.

Leichte und vorübergehende Ver­än­de­run­gen des Far­bensehens (Blau/Grün) wurden bei einigen Studienteilnehmern durch den Farnsworth-Munsell-100-Far­ben-Test 1 Stunde nach Einnahme von 100 mg be­ob­ach­tet, 2 Stunden nach Einnahme waren diese Ver­än­de­run­gen nicht mehr nachweisbar. Der vermutete Mechanismus für diese Veränderung des Far­bensehens bezieht sich auf die Hemmung der PDE6, die bei dem Phototransduktionsprozess der Retina eine Rolle spielt. Sil­de­na­fil übt keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder das Kontrastsehen aus. In ei­ner kleinen, Plazebo-kontrollierten Untersuchung bei 9 Patienten mit dokumentierter, altersbedingter Makuladegeneration im Frühstadium zeigte Sil­de­na­fil als 100 mg Einmaldosis in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler Gitter, Lichtertest, Humphrey-Perimeter und Photostress-Test) keine signifikanten Ver­än­de­run­gen.

Bei einmaliger oraler Gabe von 100 mg Sil­de­na­fil an gesunde Probanden wurden keine Effekte auf Motilität oder Morphologie der Spermien festgestellt (siehe Abschnitt 4.6).

Weitere Informationen über klinische Studien
Sil­de­na­fil wurde in klinischen Studien an mehr als 8000 Patienten im Alter von 19 bis 87 Jahren gegeben, wobei folgende Patientengruppen vertreten waren: Ältere Patienten (19,9 %), Patienten mit Hypertonie (30,9 %), Diabetes mellitus (20,3 %), ischämischer Herzkrankheit (5,8 %), Hyper­lipid­ämie (19,8 %), Rückenmark-verletzungen (0,6 %), De­pressionen (5,2 %), trans­ure­thraler Resektion der Prostata (3,7 %) und radikaler Prostatektomie (3,3 %). Folgende Patientengruppen waren nur unzureichend vertreten oder wurden aus den Studien ausgeschlossen: Patienten nach Operationen im kleinen Becken, nach Radiatio, mit schweren Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen sowie mit bestimmten Herz-Kreislauf-Er­krankungen (siehe Abschnitt 4.3).

In Studien mit festgelegter Dosierung berichteten 62% (25 mg), 74% (50 mg) und 82% (100 mg) der Patienten über eine Verbesserung ihrer Erektion ge­genüber 25% unter Plazebo. In kontrollierten klinischen Studien war die Sil­de­na­fil-bedingte Abbruchrate nied­rig und der unter Plazebo vergleichbar.

In allen klinischen Studien lag die Rate der Patienten, die über eine Verbesserung unter Sil­de­na­fil berichteten, je nach Patientengruppe bei: psychogene erektile Dysfunktion (84%), gemischte erektile Dysfunktion (77%), or­ganisch bedingte erektile Dysfunktion (68%), ältere Patienten (67%), Diabetes mellitus (59%), koronare Herzkrankheit (69%), Hypertonie (68%), transurethrale Resektion der Prostata (61%), radikale Prostatektomie (43%), Rückenmarkverletzungen (83%), De­pressionen (75%). Die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit von Sil­de­na­fil blieb in den Langzeitstudien erhalten.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Sil­de­na­fil eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen bei erektiler Dysfunktion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption:
Sil­de­na­fil wird schnell resorbiert. Die maximalen be­ob­ach­teten Plasmaspiegel werden innerhalb von 30 und bis 120 Minuten (Mittel: 60 Minuten) nach oraler Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 41% (Streubreite: 25 -63%). Nach oraler Einnahme von
Sil­de­na­fil nehmen AUC und C_max dosisproportional über den empfohlenen Do­sisbereich (25 bis 100 mg) zu.

Bei Einnahme von Sil­de­na­fil zusammen mit ei­ner Mahlzeit ist die Resorptionsrate re­du­ziert, die t_max verzögert sich um 60 Minuten, während die C_max im Mittel um 29% verringert ist.

Verteilung:
Das mittlere Verteilungsvolumen von Sil­de­na­fil im Steady State beträgt 105 l, was auf eine Verteilung in die Ge­we­be hinweist. Nach ei­ner oralen Einmalgabe von 100 mg beträgt die mittlere maximale Gesamt-Plasmakon­zentration von Sil­de­na­fil ca. 440 ng/ml (CV 40%). Da Sil­de­na­fil (und sein wichtigster, im Blutkreislauf zir­ku­lie­ren­der, N-desme­thy­lierter Metabolit) zu 96% an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den ist, ergibt sich hieraus eine mittlere maximale freie Sil­de­na­fil-Plasmakon­zentration von 18 ng/ml (38 nM). Die Pro­te­inbindung ist unabhängig von der Gesamtkon-zentration des Arzneimit­tels.

Bei gesunden Probanden wurden 90 Minuten nach Gabe von Sil­de­na­fil (100 mg Einzeldosis) weni­ger als 0,0002% (im Mittel 188 ng) der gegebenen Men­ge im Ejakulat gefunden.

Biotransformation:
Sil­de­na­fil wird überwiegend hepatisch durch die mi­kro­so­ma­len Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus N-Deme­thylierung von Sil­de­na­fil. Das Profil der Phosphodiesterase-Selektivität dieses Metaboliten ist ähnlich dem von Sil­de­na­fil und weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 50% derjenigen der Stammsubstanz beträgt. Die Plasmaspiegel dieses Metaboliten betragen rund 40% der für Sil­de­na­fil be­ob­ach­teten Werte. Der N-Desme­thyl-Metabolit wird weiter verstoffwechselt, die ter­mi­na­le Halbwertszeit beträgt rund 4 Stunden.

Elimination:
Die gesamte Clearance von Sil­de­na­fil beträgt 41 l/h mit ei­ner da­raus resultierenden ter­mi­na­len Halbwertszeit von 3 bis 5 Stunden. Nach oraler oder in­tra­ve­nö­ser Gebe wird Sil­de­na­fil nach Metabolisierung haupt­säch­lich über die Fäzes (rund 80% der gegebenen oralen Do­sis) und in geringerem Maße renal (rund 13% der gegebenen oralen Do­sis) ausgeschieden.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten:
Gesunde ältere Probanden (65 Jahre oder älter) zeigten eine herabgesetzte Sil­de­na­fil-Clearance, wobei die Plasmaspiegel von Sil­de­na­fil und des aktiven N-Desme­thyl-Metaboliten ungefähr 90% höher lagen als bei jüngeren gesunden Probanden (18 bis 45 Jahre). Aufgrund der altersabhängigen Veränderung der
Plas­ma­pro­teinbindung lag der ent­sprechende Anstieg der Plasmaspiegel von freiem Sil­de­na­fil bei rund 40%.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen:
Bei Probanden mit leichter bis mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance = 30 bis 80 ml/min) war die Pharmakokinetik nach ei­ner oralen Sil­de­na­fil-Einzeldosis von 50 mg unverändert. Die mittleren Werte für AUC und C_max des N-Desme­thyl-Metaboliten stiegen um bis zu 126% bzw. bis zu 73% im Vergleich zu Probanden glei­chen Alters mit nicht eingeschränkter Nierenfunktion. Aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität waren diese Unterschiede nicht statistisch signifikant. Bei Probanden mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) war die Clearance von Sil­de­na­fil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von AUC (100%) und C_max (88%) im Vergleich zu Probanden glei­chen Alters mit nicht eingeschränkter Nierenfunktion. Zusätzlich waren die AUC (200) und C_max (79%) des N-Desme­thyl-Metaboliten signifikant erhöht.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen:
Bei Probanden mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berzirrhose (Child-Pugh-Klassifikation A und B) war die Clearance von Sil­de­na­fil herabgesetzt, was zu Erhöhungen von AUC (84%) und C_max (47%) führte, im Vergleich zu Probanden glei­chen Alters mit nicht eingeschränkter Le­berfunktion. Die Pharmakokinetik von Sil­de­na­fil bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Ta­blet­tenkern:
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug:
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E171)
In­di­go­car­min-Alu­mi­ni­um­salz (E132)
Tria­ce­tin

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

duraviril 50-/ 100 mg Film­ta­blet­ten
PVC/ Alu­mi­ni­umfolie-Blisterpackungen in Schachteln zu 4, 12, 24, 36 oder 48 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.