Caspofungin Mylan Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

• Be­handlung von invasiver Candidiasis bei Erwachsenen oder Kindern und Jugendlichen.

• Be­handlung von invasiver Aspergillose bei Erwachsenen oder Kindern und Jugendlichen, die auf Therapien mit Am­pho­te­ri­cin B, Lipidformulierungen von Am­pho­te­ri­cin B und/oder Itra­cona­zol nicht ansprechen oder diese nicht vertragen. Ein Nichtansprechen ist definiert als ein Fortschreiten der Infektion oder wenn nach vorangegangener mindestens 7‑tägiger antimykotischer Therapie in therapeutischen Dosierungen keine Besserung eintritt.

• Empirische Therapie bei Verdacht auf Infektionen durch Pilze (wie Can­di­da oder As­per­gil­lus) bei erwachsenen oder Kindern und Jugendlichen mit Fieber und Neu­tro­pe­nie.

Die Be­handlung mit Cas­po­fun­gin soll nur von Ärzten, die Er­fahrung in der Be­handlung invasiver Pilz­in­fek­tio­nen haben, eingeleitet werden.

Dosierung

Erwachsene
Die Therapie sollte mit ei­ner Initialdosis von 70 mg am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg pro Tag fortgesetzt werden.
Für Patienten mit ei­nem Körpergewicht über 80 kg wird nach ei­ner Initialdosis von 70 mg eine Dosis von 70 mg Cas­po­fun­gin pro Tag empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche (im Alter von 12 Monaten bis 17 Jahren)
Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (12 Monate bis 17 Jahre) sollte sich nach der Körperoberfläche des Patienten richten (siehe Anweisungen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, Mosteller Formel). Für alle Indikationen sollte die Therapie mit ei­ner Initialdosis von einmal 70 mg/m² (wobei die Dosis von 70 mg nicht überschritten werden darf) am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg/m² pro Tag (wobei eine Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) fortgesetzt werden. Wenn die Tagesdosis von 50 mg/m² gut vertragen wird, aber nicht zu ei­nem adäquaten klinischen Ansprechen führt, kann die Tagesdosis auf 70 mg/m² (wobei die Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) erhöht werden.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Cas­po­fun­gin wurden nicht in ange­mes­senem Umfang in klinischen Studien, in denen Neugeborene und Säuglinge unter 12 Monaten eingeschlossen waren, untersucht. Bei der Be­handlung von Patienten dieser Altersgruppe ist Vorsicht geboten. Begrenzte Daten legen nahe, dass Cas­po­fun­gin in ei­ner Dosierung von 25 mg/m² pro Tag bei Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten und von 50 mg/m² pro Tag bei Säuglingen zwischen 3 und 11 Monaten in Betracht gezogen werden kann (siehe Abschnitt 5.2).

Dauer der Therapie
Die Dauer der empirischen Therapie sollte sich nach dem klinischen Ansprechen des Patienten richten. Die Therapie sollte bis zu 72 Stunden nach Rückgang der Neu­tro­pe­nie (ANC ≥ 500) fortgesetzt werden. Patienten mit ei­ner nachgewiesenen Pilz­in­fektion sollten mindestens 14 Tage behandelt werden, die Be­handlung sollte nach Rückgang der Neu­tro­pe­nie und Abklingen der klinischen Symptome mindestens 7 Tage fortgesetzt werden.

Die Be­hand­lungs­dauer der invasiven Candidiasis richtet sich nach dem klinischen und mikrobiologischen Ansprechen des Patienten auf die Be­handlung. Nach Abklingen der subjektiven und objektiven Symptome und nach negativem Kul­turnachweis ist eine Umstellung auf eine orale Therapie möglich. Im Allgemeinen sollte die antimykotische Therapie mindestens 14 Tage nach dem letzten positiven Kul­turnachweis fortgesetzt werden.

Die Dauer der Be­handlung der invasiven Aspergillose hängt vom jeweiligen Einzelfall ab und richtet sich nach der Schwere der Grund­erkrankung des Patienten, der Erholung von ei­ner Immunsuppression sowie dem Ansprechen auf die Therapie. Im Allgemeinen sollte die Be­handlung mindestens 7 Tage nach Abklingen der Symptome fortgesetzt werden.

Informationen zur Unbedenklichkeit ei­ner 4 Wochen überschreitenden Be­hand­lungs­dauer sind begrenzt. Die vorhandenen Daten legen jedoch nahe, dass Cas­po­fun­gin bei längerdauernden Therapien (bis zu 162 Tage bei Erwachsenen und bis zu 87 Tage bei Kindern und Jugendlichen) weiterhin gut vertragen wird.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) ist die Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (AUC) um ca. 30 % vergrößert. Jedoch ist keine systematische Dosis­an­pas­sung erforderlich. Für Patienten ab 65 Jahren liegen begrenzte Therapieerfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.2).

Einschränkung der Nierenfunktion
Eine Dosis­an­pas­sung aufgrund von eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Einschränkung der Le­berfunktion
Bei erwachsenen Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh-Score 5‑6) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei erwachsenen Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh-Score 7‑9) wird basierend auf pharmakokinetischen Daten eine Dosis von 35 mg Cas­po­fun­gin pro Tag empfohlen. Am ersten Therapietag wird eine Initialdosis von 70 mg Cas­po­fun­gin empfohlen. Es liegen keine klinischen Er­fahrungen bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh-Score über 9) sowie bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Le­berfunktion jeglichen Gra­des vor (siehe Abschnitt 4.4).

Koadministration mit Induktoren von Stoff­wech­sel­en­zy­men
Begrenzte Daten lassen darauf schließen, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Cas­po­fun­gin mit bestimmten Induktoren von Stoff­wech­sel­en­zy­men bei erwachsenen Patienten die Gabe ei­ner 70 mg Tagesdosis Cas­po­fun­gin im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg erwogen werden sollte (siehe Abschnitt 4.5). Wenn Cas­po­fun­gin bei Kindern und Jugendlichen (12 Monate bis 17 Jahre) gleichzeitig mit diesen Induktoren von Stoff­wech­sel­en­zy­men an­ge­wendet werden soll (siehe Abschnitt 4.5), sollte eine Tagesdosis von Cas­po­fun­gin von 70 mg/m² pro Tag (wobei eine Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) erwogen werden.

Art der Anwendung
Nach Rekonstitution und Verdünnung soll die Lö­sung langsam intravenös über ca. 1 Stunde infundiert werden. Die rekonstituierte Lö­sung ist klar und sollte visuell auf sichtbare Partikel oder Verfärbung geprüft werden.

Hinweise zur Rekonstitution der Infusionslösung, siehe Abschnitt 6.6.

Es stehen 70‑mg- und 50‑mg-Durchstechflaschen zur Verfügung.
Cas­po­fun­gin sollte als einmalige tägliche Infusion gegeben werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Während der Anwendung von Cas­po­fun­gin wurde über Anaphylaxie berichtet. Falls diese auftritt, ist die Be­handlung mit Cas­po­fun­gin abzubrechen und eine geeignete Be­handlung einzuleiten. Möglicherweise histamininduzierte Nebenwirkungen wie Haut­aus­schlag, Schwellungen im Gesicht, Angioödem, Pruritus, Wärmegefühl oder Bron­cho­spas­mus wurden berichtet und kön­nen den Abbruch der Be­handlung mit Cas­po­fun­gin und/oder die Anwendung geeigneter Be­handlungsmaßnahmen erfordern.

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass seltenere Hefen (nicht Can­di­da) und Schimmelpilze (nicht As­per­gil­lus) nicht durch Cas­po­fun­gin erfasst werden. Die Wirk­samkeit von Cas­po­fun­gin ge­gen diese Pilzerreger wurde nicht untersucht.

Die zeitgleiche Anwendung von Cas­po­fun­gin mit Ci­clo­spo­rin wurde bei gesunden erwachsenen Probanden und erwachsenen Patienten untersucht. Bei einigen gesunden erwachsenen Probanden, die 2 Dosen von 3 mg/kg Ci­clo­spo­rin gleichzeitig mit Cas­po­fun­gin erhielten, wurden vorübergehend erhöhte Werte der Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT) und As­par­tat­amino­trans­ferase (AST) bis zum 3‑fachen des oberen Normalwertes be­ob­ach­tet, die nach Absetzen der Therapie reversibel waren.

In ei­ner retrospektiven Studie wurden bei 40 Patienten, die nach der Markteinführung Cas­po­fun­gin und Ci­clo­spo­rin 1‑290 Tage lang (Median 17,5 Tage) erhielten, keine schwerwiegenden Nebenwirkungen bezüglich der Le­ber be­ob­ach­tet. Diese Daten weisen darauf hin, dass Cas­po­fun­gin bei Patienten, die Ci­clo­spo­rin erhalten, eingesetzt werden kann, wenn der po­ten­zielle Nutzen größer ist als das po­ten­zielle Risiko. Eine engmaschige Überwachung der Le­ber­enzymwerte sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Cas­po­fun­gin und Ci­clo­spo­rin in Betracht gezogen werden.

Bei erwachsenen Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Le­berfunktion vergrößert sich die AUC um 20 % bzw. 75 %. Für erwachsene Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion wird eine Reduktion der Tagesdosis auf 35 mg empfohlen. Es liegen keine klinischen Er­fahrungen bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion oder bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Le­berfunktion jeglichen Gra­des vor, jedoch wird eine stärkere Exposition als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion erwartet. Deshalb muss Cas­po­fun­gin bei diesen Patienten unter Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Abweichungen bei den Le­ber­funk­tions­wer­ten wurden bei gesunden Probanden sowie bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen unter Cas­po­fun­gin be­ob­ach­tet. Bei einigen Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen mit schwerwiegenden Grund­erkrankungen, die mehrere Arzneimit­tel in Kombination mit Cas­po­fun­gin erhielten, wurden Fälle von klinisch signifikanten Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, He­pa­ti­tis sowie Le­berversagen berichtet. Ein Kausalzusammenhang mit Cas­po­fun­gin wurde nicht nachgewiesen. Patienten, die während der Therapie mit Cas­po­fun­gin Abweichungen bei den Le­ber­funk­tions­wer­ten entwickeln, sollten auf Anzeichen ei­ner Verschlechterung der Le­berfunktion überwacht werden. Das Nutzen/Risiko Verhältnis ei­ner Weiterführung der Therapie mit Cas­po­fun­gin sollte erneut abgewogen werden.

Nach Marktzulassung wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) unter Anwendung von Cas­po­fun­gin berichtet. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit allergischen Hautreaktionen in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.8).

Die Anwendung des Arzneimit­tels Cas­po­fun­gin Mylan kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Verwendung während Nierenersatztherapie (RRT)
Bei Patienten, die Cas­po­fun­gin während ei­ner kontinuierlichen RRT erhalten, kann die Verwendung von Mem­bra­nen auf Polyacrylnitril-Ba­sis (z.B. während der Hämofiltration oder Hämodiafiltration) zu ei­ner Adsorption des Arzneimit­tels führen, was möglicherweise die Wirk­samkeit von Cas­po­fun­gin re­du­ziert. Eine Erhöhung der Dosis kann diesen Effekt möglicherweise nicht verhindern. Es wird empfohlen, entweder eine alterna­ti­ve ex­tra­korporale Mem­bran oder ein anderes Antimykotikum zu verwenden. Das Risiko ei­nes Versagens der Be­handlung kann zu ei­ner Verschlechterung der Infektion und zum Tod führen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Durchstechflasche, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

In‑vitro-Studien zeigen, dass Cas­po­fun­gin kei­nes der En­zy­me im Cytochrom‑P450(CYP)-System hemmt. Cas­po­fun­gin bewirkte in klinischen Studien keine Induktion des CYP3A4‑Metabolismus anderer Sub­stan­zen. Cas­po­fun­gin ist kein Substrat für Glykoprotein P und ein schwaches Substrat für Cytochrom‑P450-En­zy­me. Jedoch wurde in pharmakologischen und klinischen Studien gezeigt, dass Wechselwirkungen zwischen Cas­po­fun­gin und anderen Arzneimit­teln auftreten (siehe unten).

In 2 klinischen Studien mit gesunden erwachsenen Probanden vergrößerte Ci­clo­spo­rin A (in ei­ner Dosis von 4 mg/kg oder zwei Dosen von 3 mg/kg im zeitlichen Abstand von 12 Stunden) die AUC von Cas­po­fun­gin um ca. 35 %. Diese Vergrößerung der AUC beruht vermutlich auf ei­ner Reduktion der Aufnahme von Cas­po­fun­gin durch die Le­ber. Cas­po­fun­gin erhöhte die Plasmakon­zentration von Ci­clo­spo­rin nicht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Cas­po­fun­gin und Ci­clo­spo­rin kam es zu vorübergehend erhöhten Le­berwerten der ALT und AST bis zum 3‑fachen des oberen Normalwertes, die nach Absetzen der Arzneimit­tel reversibel waren. In ei­ner retrospektiven Studie wurden bei 40 Patienten, die nach der Markteinführung Cas­po­fun­gin und Ci­clo­spo­rin 1‑290 Tage lang (Median 17,5 Tage) erhielten, keine schwerwiegenden Nebenwirkungen bezüglich der Le­ber be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4). Eine engmaschige Überwachung der Le­ber­enzymwerte sollte bei gleichzeitiger Anwendung beider Arzneimit­tel in Betracht gezogen werden.

Cas­po­fun­gin verringerte die minimale Plasmakon­zentration von Ta­cro­li­mus bei gesunden erwachsenen Probanden um 26 %.

Bei Patienten, die beide Therapien erhalten, sind regelmäßige Kontrollen der Blutkon­zentration von Ta­cro­li­mus und ent­sprechende Dosis­an­pas­sun­gen für Ta­cro­li­mus unbedingt erforderlich.

Klinische Studien mit gesunden erwachsenen Probanden zeigen, dass die Pharmakokinetik von Cas­po­fun­gin durch Itra­cona­zol, Am­pho­te­ri­cin B, Mycophenolat, Nelfinavir oder Ta­cro­li­mus nicht in klinisch relevantem Ausmaß verändert wird. Cas­po­fun­gin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Am­pho­te­ri­cin B, Itra­cona­zol, Rifampicin oder My­co­phe­no­lat­mo­fe­til. Obwohl nur begrenzt Daten zur Unbedenklichkeit vorliegen, scheinen keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich zu sein, wenn Am­pho­te­ri­cin B, Itra­cona­zol, Nelfinavir oder My­co­phe­no­lat­mo­fe­til gemeinsam mit Cas­po­fun­gin an­ge­wendet werden.

Die Kombination mit Rifampicin führte am ersten Tag zu ei­ner Vergrößerung der AUC von Cas­po­fun­gin um 60 % und zu ei­nem Anstieg der minimalen Plasmakon­zentration von Cas­po­fun­gin um 170 %, wenn die Be­handlung mit beiden Arzneimit­teln am glei­chen Tag bei gesunden erwachsenen Probanden eingeleitet wurde. Die minimalen Plasmakon­zentrationen von Cas­po­fun­gin nahmen allmählich während wiederholter Anwendung ab. Nach zweiwöchiger Therapie hatte Rifampicin kaum noch eine Wirkung auf die AUC von Cas­po­fun­gin, allerdings waren die minimalen Plasmakon­zentrationen von Cas­po­fun­gin um 30 % nied­ri­ger als bei erwachsenen Probanden, die Cas­po­fun­gin allein erhielten. Der Interaktionsmechanismus könnte auf eine anfängliche Hemmung und eine darauf folgende Induktion von Transportproteinen zurückzuführen sein. Eine ähnliche Wirkung kann für andere Arzneimit­tel, die Stoffwechselenzyme induzieren, erwartet werden. Begrenzte Patientendaten aus Studien zur Pharmakokinetik deuten darauf hin, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Cas­po­fun­gin mit den Induktoren von Stoff­wech­sel­en­zy­men wie Efa­vi­renz, Ne­vi­ra­pin, Rifampicin, Dexa­me­tha­son, Phe­ny­toin oder Car­bama­ze­pin die AUC von Cas­po­fun­gin verringert werden kann. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Induktoren von Stoff­wech­sel­en­zy­men sollte bei erwachsenen Patienten erwogen werden, die Tagesdosis auf 70 mg Cas­po­fun­gin im Anschluss an die Initialdosis von 70 mg zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.2).

Alle oben beschriebenen Arzneimit­telinteraktionsstudien bei Erwachsenen wurden mit ei­ner Cas­po­fun­gin-Dosis von 50 mg oder 70 mg pro Tag durchgeführt. Die Wechselwirkungen hö­he­rer Dosen Cas­po­fun­gin mit anderen Arzneimit­teln wurden nicht formal untersucht.

Bei Kindern und Jugendlichen legen die Ergebnisse von Regressionsanalysen pharmakokinetischer Daten nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von Dexa­me­tha­son mit Cas­po­fun­gin zur klinisch relevanten Abnahme der minimalen Kon­zen­tra­tio­nen von Cas­po­fun­gin führen könnte. Diese Erkenntnis könnte darauf hinweisen, dass es bei Kindern und Jugendlichen zu ähnlichen Abnahmen unter Induktoren kommt wie bei Erwachsenen. Wenn Cas­po­fun­gin bei Kindern und Jugendlichen (12 Monate bis 17 Jahre) gleichzeitig mit Induktoren der Arzneimit­telclearance wie Rifampicin, Efa­vi­renz, Ne­vi­ra­pin, Phe­ny­toin, Dexa­me­tha­son oder Car­bama­ze­pin an­ge­wendet wird, sollte eine Cas­po­fun­gin-Tagesdosis von 70 mg/m² (wobei die Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) erwogen werden.

Schwangerschaft
Für Cas­po­fun­gin stehen keine oder nur eingeschränkte Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft zur Verfügung. Daher darf Cas­po­fun­gin während der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn es unabdingbar ist. Tierexperimentelle Studien zeigten toxische Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung (siehe Abschnitt 5.3). In Tierstudien wurde gezeigt, dass Cas­po­fun­gin die Plazentaschranke passiert.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Cas­po­fun­gin beim Men­schen in die Muttermilch übertritt. Vorhandene Daten zur Pharmakodynamik und Toxikologie bei Tieren zeigten, dass Cas­po­fun­gin in die Milch übertritt. Frauen, die mit Cas­po­fun­gin behandelt werden, dürfen nicht stillen.

Fertilität
In Studien an männlichen und weib­li­chen Ratten zeigte Cas­po­fun­gin keine Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Klinische Daten zur Beurteilung der Wirkung von Cas­po­fun­gin auf die Fertilität stehen nicht zur Verfügung.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie und möglicherweise histamininduzierte Nebenwirkungen) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit invasiver Aspergillose wurde auch über Lungenödem, aku­tes Lungenversagen (ARDS; Adult Respiratory Distress Syn­dro­me) und Infiltrate im Röntgenbild berichtet.

Erwachsene Patienten
In klinischen Studien wurden 1.865 erwachsene Personen mit Einzel- oder Mehrfachdosen von Cas­po­fun­gin behandelt: 564 Patienten mit Fieber und Neu­tro­pe­nie (Studie zur empirischen Therapie), 382 Patienten mit invasiver Candidiasis, 228 Patienten mit invasiver Aspergillose, 297 Patienten mit lokalisierten Can­di­da-Infektionen und 394 Personen in klinischen Phase‑I-Studien. In der Studie zur empirischen Therapie erhielten die Patienten eine Chemotherapie aufgrund bösartiger Tumoren oder hatten sich ei­ner hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation (einschließlich 39 allogener Transplantationen) unterzogen. In den Studien, die Patienten mit nachgewiesener Can­di­da-Infektion einschlossen, hatte die Mehrheit der Patienten mit invasiven Can­di­da-Infektionen schwerwiegende Grund­erkrankungen (z. B. hämatologische oder andere Krebserkrankungen, kurz zurückliegende größere chirurgische Eingriffe, HIV‑Infektionen), die zahlreiche Begleitmedikationen erforderten. Die Patienten der nicht verglei­chenden Aspergillose-Studie litten oft an schwerwiegenden, für Aspergillose prädisponierenden Grund­erkrankungen (z. B. Knochenmark- oder Stamm­zell­trans­plan­tation, hämatologische Krebserkrankungen, so­lide Tumoren oder Or­gan­trans­plan­tation), die zahlreiche Begleitmedikationen erforderten.

Als häufige lokale Nebenwirkung an der Ap­pli­kationsstelle trat Phlebitis bei allen Patientengruppen auf.
Zu den wei­te­ren lokalen Nebenwirkungen zählten Ery­them, Schmerzen/Emp­find­lichkeit, Juckreiz, Se­kre­tion und ein bren­nen­des Gefühl.

Unerwünschte Er­eignisse sowie Laborwertveränderungen waren bei allen mit Cas­po­fun­gin behandelten Erwachsenen (insgesamt 1.780) nor­mal­erweise mild und führten selten zum Therapieabbruch.

Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und/oder im Lauf der Anwendung nach Marktzulassung berichtet:

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Cas­po­fun­gin wurde auch in ei­ner Dosis von 150 mg pro Tag (bis zu 51 Tage) bei 100 erwachsenen Patienten untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Die Studie verglich Cas­po­fun­gin in ei­ner Dosis von 50 mg pro Tag (nach ei­ner Initialdosis von 70 mg an Tag 1) mit ei­ner Dosis von 150 mg pro Tag bei der Be­handlung der invasiven Candidiasis. In dieser Patientengruppe erschien die Sicherheit von Cas­po­fun­gin in dieser höheren Dosierung generell ähnlich zu der bei Patienten unter ei­ner Tagesdosis von 50 mg Cas­po­fun­gin. Der An­teil an Patienten mit ei­ner schwerwiegenden Nebenwirkung oder ei­ner Nebenwirkung, die zum Abbruch der Therapie mit Cas­po­fun­gin führte, war in beiden Be­handlungsgruppen ähnlich.

Kinder und Jugendliche
Daten aus fünf abgeschlossenen klinischen Studien mit 171 Kindern und Jugendlichen legen nahe, dass die Gesamthäufigkeit klinischer Nebenwirkungen (26,3 %; 95 % KI ‑19,9; 33,6) bei Kindern und Jugendlichen nicht höher liegt als die bei Erwachsenen unter Cas­po­fun­gin berichtete Gesamthäufigkeit klinischer Nebenwirkungen (43,1 %; 95 % KI ‑40,0; 46,2). Möglicherweise besitzen Kinder und Jugendliche jedoch ein im Vergleich zu Erwachsenen unterschiedliches Nebenwirkungsprofil. Die häufigsten arzneimit­telbezogenen berichteten klinischen Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen unter Cas­po­fun­gin waren Fieber (11,7 %) Ausschlag (4,7 %) und Kopf­schmerzen (2,9 %).

Folgende Nebenwirkungen wurden berichtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D‑53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Versehentliche Gaben von bis zu 400 mg Cas­po­fun­gin an ei­nem Tag wurden berichtet, ohne dass es dabei zu klinisch bedeutenden Nebenwirkungen kam. Cas­po­fun­gin ist nicht dialysierbar.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antimykotikum zur systemischen Anwendung,
ATC‑Code: J02AX04

Wirkmechanismus
Cas­po­fun­gindi­ace­tat ist eine halbsyn­thetische Lipopeptid-Verbindung (Echinocandin), syn­thetisiert aus ei­nem Fer­men­ta­tionsprodukt aus Glarea lozoyensis. Cas­po­fun­gindi­ace­tat hemmt die Synthese von beta‑(1,3) ‑D‑Glukan, ei­nem Hauptbestandteil der Zellwand vieler Fadenpilze und Hefen. Beta‑(1,3) ‑D‑Glukan ist in Säugetierzellen nicht vorhanden.

Eine fungizide Wirkung von Cas­po­fun­gin wurde ge­gen Can­di­da-Hefen nachgewiesen. In‑vitro- und In‑vivo-Studien zeigen, dass es zu Lyse und Absterben der Apikalenden und Verzweigungspunkte der Hyphen, wo Zellwachstum und –teilung stattfinden, führt, wenn As­per­gil­lus Cas­po­fun­gin ausgesetzt wird.

Pharmakodynamische Wirkungen
Cas­po­fun­gin besitzt In‑vitro-Ak­ti­vi­tät ge­gen As­per­gil­lus-Spezies (As­per­gil­lus fumigatus [n = 75], As­per­gil­lus flavus [n = 111], As­per­gil­lus ni­ger [n = 31], As­per­gil­lus nidulans [n = 8], As­per­gil­lus terreus [n = 52] und As­per­gil­lus candidus [n = 3]). Cas­po­fun­gin besitzt ebenfalls In‑vitro-Ak­ti­vi­tät ge­gen Can­di­da-Spezies (Can­di­da al­bi­cans [n = 1.032], Can­di­da dubliniensis [n = 100], Can­di­da glabrata [n = 151], Can­di­da guilliermondii [n = 67], Can­di­da kefyr [n = 62], Can­di­da krusei [n = 147], Can­di­da lipolytica [n = 20], Can­di­da lusitaniae [n = 80], Can­di­da pa­rap­si­lo­sis [n = 215], Can­di­da rugosa [n = 1] und Can­di­da tropicalis [n = 258]) einschließlich der Isolate mit transportbedingter multipler Resistenz und jener mit erworbener oder intrinsischer Resistenz ge­gen Flu­cona­zol, Am­pho­te­ri­cin B und 5‑Flu­cy­to­sin. Emp­find­lichkeitstestungen wurden in Anlehnung an die vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, vormals National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) herausgegebenen Methoden M38‑A2 (für As­per­gil­lus-Spezies) und M27‑A3 (für Can­di­da-Spezies) vorgenommen.

Standardisierte Methoden zur Emp­find­lichkeitstestung von Hefen wurden von EUCAST etabliert. EUCAST‑Grenzwerte (Breakpoints) wurden für Cas­po­fun­gin aufgrund signifikanter laborübergreifender Abweichungen zur Bestimmung der MHK bislang nicht festgelegt. Anstelle von Grenzwerten sollten Can­di­da-Isolate, die sowohl empfindlich ge­gen Ani­du­la­fun­gin als auch ge­gen Micafungin sind, als empfindlich ge­genüber Cas­po­fun­gin angesehen werden. Ebenso kön­nen C. pa­rap­si­lo­sis-Isolate, die mäßig empfindlich ge­gen Ani­du­la­fun­gin und Micafungin sind, als mäßig empfindlich ge­gen Cas­po­fun­gin betrachtet werden.

Resistenzmechanismus
Während der Therapie wurden bei ei­ner kleinen Anzahl von Patienten Can­di­da-Isolate mit verminderter Emp­find­lichkeit ge­genüber Cas­po­fun­gin identifiziert [MHK‑Werte für Cas­po­fun­gin > 2 mg/l (4‑ bis 30‑fache Erhöhung des MHK‑Werts) wurden unter Anwendung stan­dar­di­sier­ter, CLSI‑anerkannter MHK‑Testmethoden berichtet]. Als Resistenzmechanismus wurden FKS1-und/oder FKS2-Genmutationen identifiziert. Diese Fälle sind mit ei­ner schlechten klinischen Prognose in Verbindung gebracht worden.

Eine Re­sis­tenz­ent­wick­lung ge­gen Cas­po­fun­gin in‑vitro wurde für As­per­gil­lus spp. entdeckt. Bei der begrenzten klinischen Er­fahrung bei Patienten mit invasiver Aspergillose wurde eine Resistenz ge­genüber Cas­po­fun­gin be­ob­ach­tet. Der Resistenzmechanismus wurde noch nicht geklärt. Die Inzidenz ei­ner Resistenz ge­genüber Cas­po­fun­gin bei ver­schie­de­nen klinischen Isolaten von As­per­gil­lus ist selten. Eine Cas­po­fun­gin-Resistenz wurde für Can­di­da be­ob­ach­tet, allerdings kann die Inzidenz je nach Spezies oder Region abweichen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Invasive Candidiasis bei erwachsenen Patienten: 239 Patienten wurden in eine initiale Studie zum Vergleich von Cas­po­fun­gin und Am­pho­te­ri­cin B bei der Be­handlung der invasiven Candidiasis eingeschlossen. 24 Patienten litten an Neu­tro­pe­nie. Insbesondere wurden Infektionen des Blutkreislaufs (Can­did­ämie) (77 %; n = 186) und Can­di­da-Peritonitis (8 %; n = 19) diagnostiziert; Patienten mit Can­di­da-Endokarditis, -Osteomyelitis oder -Meningitis waren von dieser Studie ausgeschlossen. Die Patienten erhielten nach ei­ner 70‑mg-Initialdosis 50‑mg-Tagesdosen Cas­po­fun­gin, während Am­pho­te­ri­cin B in Dosierungen von 0,6‑0,7 mg/kg/Tag bei nicht neu­tro­penischen Patienten bzw. von 0,7‑1,0 mg/kg/Tag bei neu­tro­penischen Patienten an­ge­wendet wurde. Die mittlere Dauer der intravenösen Therapie betrug 11,9 Tage, mit ei­ner Streubreite von 1 Tag bis zu 28 Tagen. Für einen Therapieerfolg waren sowohl ein Abklingen der klinischen Symptome als auch die mikrobiologische Eradikation der Can­di­da-Infektion erforderlich. In die primäre Wirk­samkeitsanalyse (MITT‑Analyse) für das Ansprechen bei Beendigung der intravenösen Therapie mit der Studienmedikation wurden 224 Patienten eingeschlossen. Die Ansprechraten in der Be­handlung der invasiven Candidiasis waren für Cas­po­fun­gin (73 % [80/109]) und Am­pho­te­ri­cin B (62 % [71/115]) vergleichbar [Unterschied 12,7 Prozent (95,6 % Konfidenzintervall KI ‑0,7; 26,0)]. Bei den Patienten mit Can­did­ämie waren die Ansprechraten in der primären Wirk­samkeitsanalyse (MITT‑Analyse) bei Beendigung der intravenösen Therapie mit der Studienmedikation unter Cas­po­fun­gin (72 % [66/92]) und unter Am­pho­te­ri­cin B (63 % [59/94]) vergleichbar [Unterschied 10,0 Prozent (95,0 % KI ‑4,5; 24,5)]. Die Datenlage zur Be­handlung von Patienten mit Infektionen außerhalb des Blutkreislaufs war begrenzter. Die Ansprechraten bei neu­tro­penischen Patienten betrugen 7/14 (50 %) in der Cas­po­fun­gin-Grup­pe und 4/10 (40 %) in der Am­pho­te­ri­cin‑B-Grup­pe. Diese begrenzten Daten werden durch die Ergebnisse der Studie zur empirischen Therapie unterstützt.

In ei­ner zweiten Studie erhielten Patienten mit invasiver Candidiasis Tagesdosen von 50 mg Cas­po­fun­gin/Tag (nach ei­ner Initialdosis von 70 mg an Tag 1) oder von 150 mg Cas­po­fun­gin/Tag (siehe Abschnitt 4.8). In dieser Studie wurde die Cas­po­fun­gin-Dosis über einen Zeitraum von 2 Stunden infundiert (anstatt der üblichen Ver­ab­rei­chungsdauer von 1 Stunde). In dieser Studie waren Patienten mit Verdacht auf Can­di­da-Endokarditis, -Meningitis oder -Osteomyelitis ausgeschlossen. Da es sich um eine Primärtherapiestudie handelte, waren Patienten, die nicht auf vorangegangene antimykotische Therapien angesprochen hatten, ebenfalls ausgeschlossen. Die Anzahl der Patienten mit Neu­tro­pe­nie, die an der Studie teilnahmen, war ebenso begrenzt (8,0 %). Wirk­samkeit war ein sekundärer Endpunkt in dieser Studie. Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten und eine oder mehrere Dosen der Studientherapie Cas­po­fun­gin erhielten, wurden in die Wirk­samkeitsanalyse eingeschlossen. Die Gesamtansprechraten am Ende der Cas­po­fun­gin-Therapie waren in beiden Be­handlungsgruppen ähnlich: 72 % (73/102) in der Grup­pe unter 50 mg Cas­po­fun­gin und 78 % (74/95) in der Grup­pe unter 150 mg Cas­po­fun­gin (Unterschied von 6,3 % [95 % KI ‑5,9; 18,4]).

Invasive Aspergillose bei erwachsenen Patienten: Neunundsechzig Patienten zwischen 18 und 80 Jahren mit invasiver Aspergillose wurden in eine offene, nicht verglei­chende Studie eingeschlossen, um Unbedenklichkeit, Verträglichkeit und Wirk­samkeit von Cas­po­fun­gin zu untersuchen. Es wurden Patienten eingeschlossen, die entweder auf antimykotische Standardbehandlungen nicht ansprachen (Fortschreiten der Krankheit oder keine Verbesserung unter anderen antimykotischen Therapien über mindestens 7 Tage) (84 % der eingeschlossenen Patienten) oder diese nicht vertrugen (16 % der eingeschlossenen Patienten). Die meisten der Patienten litten an Grund­erkrankungen (hämatologische Malignome [n = 24], allogene Kno­chen­mark­trans­plan­tation oder Stammzellentransplantation [n = 18], Or­gan­trans­plan­tation [n = 8], so­lider Tumor [n = 3] oder andere Er­krankungen [n = 10]). Strenge Definitionen, die den Kriterien der Mycoses Study Group folgten, wurden der Di­a­gno­se der invasiven Aspergillose und dem Ansprechen auf die Therapie zugrunde gelegt (ein Therapieerfolg erforderte eine klinisch signifikante Verbesserung im Röntgenbefund sowie der subjektiven und objektiven Symptome). Die mittlere Therapiedauer betrug 33,7 Tage mit ei­ner Spannbreite von 1 Tag bis zu 162 Tagen. Ein unabhängiges Expertengremium stellte bei 41 % (26/63) der Patienten, die mindestens eine Dosis Cas­po­fun­gin erhielten, einen Therapieerfolg fest. Bei jenen Patienten, die mehr als 7 Tage lang mit Cas­po­fun­gin behandelt wurden, wurde bei 50 % (26/52) ein Therapieerfolg verzeichnet. Der Therapieerfolg betrug bei denjenigen Patienten, die auf vorangegangene Therapien nicht ansprachen, 36 % (19/53), und bei denjenigen, die diese nicht vertrugen, 70 % (7/10). Obwohl bei 5 Patienten, die auf vorangegangene antimykotische Therapien nicht angesprochen hatten, die Dosierungen nied­ri­ger waren als die sonst bei invasiver Aspergillose oft verabreichten, war die Therapieerfolgsrate unter Cas­po­fun­gin ähnlich derjenigen bei den restlichen Patienten, die auf vorangegangene Therapien nicht angesprochen hatten (2/5 vs. 17/48). Bei Patienten mit Lungenmanifestation lag die Ansprechrate bei 47 % (21/45) und bei Patienten mit extrapulmonaler Manifestation bei 28 % (5/18). Unter den Patienten mit extrapulmonaler Manifestation war die Therapie bei 2 von 8 Patienten mit gesicherter, wahrscheinlicher oder möglicher ZNS‑Beteiligung erfolgreich.

Empirische Therapie bei erwachsenen Patienten mit Fieber und Neu­tro­pe­nie: In eine klinische Studie wurden insgesamt 1.111 Patienten mit anhaltendem Fieber und Neu­tro­pe­nie eingeschlossen und entweder mit 50 mg Cas­po­fun­gin/Tag im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg Cas­po­fun­gin oder mit liposomalem Am­pho­te­ri­cin B 3,0 mg/kg/Tag behandelt. Die für diese Studie auswählbaren Patienten hatten eine Chemotherapie aufgrund bösartiger Tumoren erhalten oder sich ei­ner hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation unterzogen und wiesen eine Neu­tro­pe­nie (< 500 Zel­len/mm³ seit 96 Stunden) und Fieber (> 38,0 °C), das nicht auf eine paren­te­ra­le antibakterielle Therapie von mindestens 96 Stunden ansprach, auf. Die Patienten mussten bis zu 72 Stunden nach Rückgang der Neu­tro­pe­nie behandelt werden, die maximale Be­hand­lungs­dauer war 28 Tage. Patienten mit ei­ner nachgewiesenen Pilz­in­fektion konnten jedoch länger behandelt werden. Wenn das Arzneimit­tel gut vertragen wurde, das Fieber ei­nes Patienten jedoch be­stehen blieb und sich der klinische Zustand nach 5 Tagen Therapie verschlechterte, konnte die Studienmedikation auf 70 mg Cas­po­fun­gin/Tag (13,3 % der behandelten Patienten) oder 5,0 mg/kg/Tag liposomales Am­pho­te­ri­cin B (14,3 % der behandelten Patienten) erhöht werden. 1.095 Patienten wurden in die primäre „Modified Intention-To-Treat (MITT)“ Wirk­samkeits-Analyse hinsichtlich des insgesamt positiven Ansprechens einbezogen: Cas­po­fun­gin (33,9 %) war so wirksam wie liposomales Am­pho­te­ri­cin B (33,7 %) [0,2 % Differenz (95,2 % KI ‑5,6; 6,0)]. Ein insgesamt positives Ansprechen erforderte das Erfüllen aller folgenden 5 Kriterien: (1) die erfolgreiche Be­handlung jeglicher bei Einschluss in die Studie vorliegender, aber erst nachträglich nachgewiesener Pilz­in­fektion (Baseline-Infektion) (Cas­po­fun­gin 51,9 % [14/27], liposomales Am­pho­te­ri­cin B 25,9 % [7/27]), (2) kein Ausbruch von Pilz­in­fek­tio­nen während der Ver­ab­rei­chung der Studienmedikation oder innerhalb von 7 Tagen nach Abschluss der Be­handlung (Cas­po­fun­gin 94,8 % [527/556], liposomales Am­pho­te­ri­cin B 95,5 % [515/539]), (3) ein Überleben 7 Tage nach Abschluss der Studientherapie (Cas­po­fun­gin 92,6 % [515/556], liposomales Am­pho­te­ri­cin B 89,2 % [481/539]), (4) kein Abbruch der Studienmedikation infolge Arzneimit­telinduzierter Toxizität oder fehlender Wirk­samkeit (Cas­po­fun­gin 89,7 % [499/556], liposomales Am­pho­te­ri­cin B 85,5 % [461/539]), (5) Entfieberung während der Dauer der Neu­tro­pe­nie (Cas­po­fun­gin 41,2 % [229/556], liposomales Am­pho­te­ri­cin B 41,4 % [223/539]). Die Ansprechraten auf Cas­po­fun­gin und liposomales Am­pho­te­ri­cin B bei durch As­per­gil­lus spp. verursachten Baseline-Infektionen betrugen 41,7 % (5/12) bzw. 8,3 % (1/12), und bei den durch Can­di­da spp. verursachten 66,7 % (8/12) bzw. 41,7 % (5/12). Bei den Patienten in der Cas­po­fun­gin-Grup­pe traten Durch­bruch­in­fektionen mit folgenden seltenen Hefen oder Schimmelpilzen auf: Trichosporon spp. (1), Fusarium spp. (1), Mu­cor spp. (1) und Rhi­zo­pus spp (1).

Kinder und Jugendliche
Sicherheitsprofil und Wirk­samkeit von Cas­po­fun­gin wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren in zwei prospektiven, multizentrischen klinischen Studien untersucht. Studiendesign, Di­a­gno­sekriterien und Kriterien zur Bewertung der Wirk­samkeit waren ähnlich wie in den ent­sprechenden Studien bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Die erste Studie, in die 82 Patienten zwischen 2 und 17 Jahren eingeschlossen wurden, war eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie zum Vergleich von Cas­po­fun­gin (50 mg/m² intravenös einmal täglich nach ei­ner Initialdosis von 70 mg/m² am ersten Tag [nicht über 70 mg pro Tag]) und liposomalem Am­pho­te­ri­cin B (3 mg/kg intravenös einmal täglich) in ei­ner 2:1 Be­handlungsverteilung (56 unter Cas­po­fun­gin, 26 unter liposomalem Am­pho­te­ri­cin B) als empirische Therapie bei Kindern und Jugendlichen mit anhaltendem Fieber und Neu­tro­pe­nie. Die risikoadjustierten Gesamterfolgsraten der Ergebnisse der MITT‑Wirk­samkeitsanalyse waren wie folgt: 46,6 % (26/56) unter Cas­po­fun­gin und 32,2 % (8/25) unter liposomalem Am­pho­te­ri­cin B.

Die zweite Studie war eine prospektive, offene, nicht verglei­chende Studie zur Bestimmung der Sicherheit und Wirk­samkeit von Cas­po­fun­gin bei Kindern und Jugendlichen (6 Monate bis 17 Jahre) mit invasiver Candidiasis, ösophagealer Candidiasis und invasiver Aspergillose (als „Salvage“-Therapie). Neunundvierzig Patienten wurden eingeschlossen und mit Cas­po­fun­gin 50 mg/m² intravenös einmal täglich im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg/m² am ersten Tag (nicht über 70 mg pro Tag) behandelt, von denen 48 in die MITT‑Wirk­samkeitsanalyse einbezogen wurden. Davon hatten 37 Patienten eine invasive Candidiasis, 10 Patienten eine invasive Aspergillose und ein Patient hatte eine ösophageale Candidiasis. Die Ansprechraten am Ende der Cas­po­fun­gin-Therapie lagen in der MITT‑Wirk­samkeitsanalyse je Indikation bei folgenden Werten: 81 % (30/37) bei invasiver Candidiasis, 50 % (5/10) bei invasiver Aspergillose und 100 % (1/1) bei ösophagealer Candidiasis.

In ei­ner dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten (2:1), aktiv kontrollierten Studie wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirk­samkeit von Cas­po­fun­gin (2 mg/kg/Tag, intravenös über 2 Stunden infundiert) im Vergleich zu Am­pho­te­ri­cin B Deoxycholat (1 mg/kg/Tag) bei Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten mit (mit­tels Kul­tur bestätigter) invasiver Candidiasis untersucht. Aufgrund der geringen Anzahl eingeschlossener Patienten wurde die Studie vorzeitig beendet und lediglich 51 Patienten wurden randomisiert. Der An­teil der Patienten, die überlebten und 2 Wochen nach Therapieende keine Pilz­in­fektion hatten, war in der mit Cas­po­fun­gin behandelten Grup­pe (71,0 %) und in der mit Am­pho­te­ri­cin B Deoxycholat-behandelten Grup­pe (68,8 %) vergleichbar. Eine Dosierungsempfehlung für Neugeborene und Säuglinge kann auf Grundlage dieser Studie nicht gegeben werden.

Verteilung
Cas­po­fun­gin bindet weitgehend an Al­bu­min. Der An­teil von unge­bun­denem Cas­po­fun­gin im Plasma reicht von 3,5 % bei gesunden Probanden bis zu 7,6 % bei Patienten mit invasiver Candidiasis. Die Verteilung spielt die herausragende Rolle in der Plasmapharmakokinetik von Cas­po­fun­gin und ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt sowohl der Alpha- als auch der Beta‑Phase. Die Verteilung in die Ge­we­be erreichte 1,5‑2 Tage nach Ver­ab­rei­chung ihr Maximum, als 92 % der Dosis in die Ge­we­be verteilt waren. Wahrscheinlich kehrt nur ein Bruchteil des ins Ge­we­be aufgenommenen Cas­po­fun­gin unverändert in das Plasma zurück. Daher läuft die Elimination ab, ohne dass es zu ei­nem Verteilungsgleichgewicht kommt. Zurzeit ist es nicht möglich, eine realistische Schätzung des Verteilungsvolumens von Cas­po­fun­gin vorzunehmen.

Biotransformation
Cas­po­fun­gin wird spontan zu ei­ner ringoffenen Verbindung zersetzt. Die wei­te­re Verstoffwechselung umfasst Peptid-Hy­drolyse und N‑Ace­tylierung. Zwei Zwischenprodukte, die während des Abbaus von Cas­po­fun­gin zu dieser offenen Ringverbindung entstehen, bilden kovalente Addukte an Plas­ma­pro­tei­ne. Dabei entstehen zu ei­nem geringen Grad irreversible Bindungen an Plas­ma­pro­tei­ne.
In‑vitro-Studien zeigen, dass Cas­po­fun­gin kei­nes der En­zy­me 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 im Cytochrom‑P450-System hemmt. Cas­po­fun­gin bewirkte in klinischen Studien weder eine Induktion noch eine Inhibition des CYP3A4‑Metabolismus anderer Arzneimit­tel. Cas­po­fun­gin ist kein Substrat für Glykoprotein P und ein schwaches Substrat für Cytochrom‑P450-En­zy­me.

Elimination
Die Elimination von Cas­po­fun­gin aus dem Plasma verläuft langsam mit ei­ner Clearance von 10‑12 ml/min. Die Plasmakon­zentrationen von Cas­po­fun­gin nehmen mehrphasig nach einstündigen intravenösen Einzelinfusionen ab. Direkt nach der Infusion tritt eine kurze Alpha-Phase auf, auf die eine Beta-Phase mit ei­ner Halbwertszeit von 9‑11 Stunden folgt. Zusätzlich wird noch eine Gam­ma-Phase mit ei­ner Halbwertszeit von 45 Stunden durchlaufen. Die Verteilung als vorherrschender Mechanismus beeinflusst die Plasma-Clearance mehr als Ausscheidung oder Biotransformation.

Von ei­ner radioaktiv markierten Dosis wurden in 27 Tagen ca. 75 % wieder gefunden; dabei fanden sich 41 % im Urin und 34 % in den Fäzes. Während der ersten 30 Stunden nach Ver­ab­rei­chung von Cas­po­fun­gin sind Ausscheidung und Biotransformation sehr gering. Die Ausscheidung verläuft langsam und die ter­mi­na­le Halbwertszeit der Radioaktivität betrug 12‑15 Tage. Eine geringe Men­ge Cas­po­fun­gin wird unverändert im Urin ausgeschieden (ca. 1,4 % ei­ner Dosis).

Cas­po­fun­gin zeigt eine leicht nicht lineare Pharmakokinetik, wobei eine zunehmende Akkumulation mit Ansteigen der Dosis erfolgt und die Zeit, die nach Ver­ab­rei­chung von mehrmaligen Dosen benötigt wird, um den Steady State zu erreichen, dosis­ab­hängig ist.

Besondere Patientengruppen
Es war zu beobachten, dass erwachsene Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder leichter Le­berinsuffizienz, Frauen sowie ältere Patienten Cas­po­fun­gin verstärkt ausgesetzt waren. Im Allgemeinen handelte es sich nur um einen mäßigen Anstieg der Kon­zen­tra­tion, der nicht aus­reicht, um eine Dosis­an­pas­sung zu rechtfertigen. Für erwachsene Patienten mit mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz oder bei Patienten mit hö­he­rem Körpergewicht kann eine Dosis­an­pas­sung erforderlich sein (siehe unten).

Gewicht: In Analysen der Daten von erwachsenen Candidiasis-Patienten zur Pharmakokinetik stellte sich heraus, dass das Körpergewicht die Pharmakokinetik von Cas­po­fun­gin beeinflusst. Die Plasma-Kon­zen­tra­tio­nen nehmen mit zunehmendem Gewicht ab. Die durchschnittliche Exposition ei­nes erwachsenen Patienten mit 80 kg ist wahrscheinlich ca. 23 % nied­ri­ger zu veranschlagen als die ei­nes erwachsenen Patienten mit 60 kg (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion: Bei erwachsenen Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Le­berfunktion vergrößert sich die AUC um 20 % bzw. 75 %. Es liegen keine klinischen Er­fahrungen bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion oder bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Le­berfunktion jeglichen Gra­des vor. In ei­ner Studie mit mehrmaligen Dosen konnte gezeigt werden, dass eine Reduktion der Tagesdosis auf 35 mg bei erwachsenen Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion zu ei­ner ähnlichen AUC führt, wie sie bei erwachsenen Patienten mit normaler Le­berfunktion, die die Standarddosis erhalten, erreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion: In ei­ner klinischen Studie mit Einzeldosen von 70 mg war die Pharmakokinetik von Cas­po­fun­gin bei erwachsenen Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance 50‑80 ml/min) und Kontrollpersonen vergleichbar. Mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance 31‑49 ml/min), fortgeschrittene Einschränkung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance 5‑30 ml/min) und Niereninsuffizienz im Endstadium (Krea­tinin-Clearance < 10 ml/min und Dialyse) erhöhten Plasmakon­zentrationen von Cas­po­fun­gin mäßig nach Anwendung ei­ner Einzeldosis (im Bereich von 30‑49 % bezogen auf die AUC). Bei erwachsenen Patienten mit invasiver Candidiasis, ösophagealer Candidiasis oder invasiver Aspergillose, die mehrmals Tagesdosen von Cas­po­fun­gin 50 mg erhielten, wurde jedoch keine signifikante Auswirkung ei­ner leichten bis fortgeschrittenen Einschränkung der Nierenfunktion auf die Plasmakon­zentrationen von Cas­po­fun­gin festgestellt. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist daher keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Cas­po­fun­gin ist nicht dialysierbar, so dass nach ei­ner Hämodialyse keine zusätzliche Dosis erforderlich ist.

Geschlecht: Die Plasma-Kon­zen­tra­tio­nen von Cas­po­fun­gin waren bei Frauen im Durchschnitt 17‑38 % höher als bei Männern.

Ältere Patienten: Bei älteren Männern wurde eine geringe Vergrößerung der AUC (28 %) und der C_24 h (32 %) im Vergleich zu jüngeren Männern be­ob­ach­tet. Bei empirisch behandelten Patienten oder Patienten mit invasiver Candidiasis wurde ein ähnlicher, geringer Einfluss des Alters bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten be­ob­ach­tet.

Ethnische Zugehörigkeit: Patientendaten zur Pharmakokinetik zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cas­po­fun­gin bei Patienten verschiedener ethnischer Zugehörigkeit (Kaukasier, Afroamerikaner, Hispanier, Mestizen).

Kinder und Jugendliche:
Bei Jugendlichen (12‑17 Jahre), die 50 mg/m² pro Tag (höchstens 70 mg pro Tag) Cas­po­fun­gin erhielten, war die AUC_0‑24 h von Cas­po­fun­gin im Plasma im Allgemeinen mit der bei Erwachsenen unter 50 mg pro Tag vergleichbar. Alle Jugendlichen erhielten Dosen > 50 mg pro Tag, wobei 6 von 8 die Maximaldosis von 70 mg/Tag erhielten. Die Plasmakon­zentrationen von Cas­po­fun­gin bei diesen Jugendlichen waren geringer als die bei Erwachsenen unter 70 mg/Tag, der meist verwendeten Dosis für Jugendliche.

Bei Kindern (2 bis 11 Jahre), die 50 mg/m² pro Tag (höchstens 70 mg pro Tag) Cas­po­fun­gin erhielten, war die AUC_0‑24 h von Cas­po­fun­gin im Plasma nach Mehrfachdosen im Allgemeinen mit der bei Erwachsenen unter 50 mg pro Tag vergleichbar.

Bei jüngeren Kindern und Kleinkindern (12 bis 23 Monate), die 50 mg/m² pro Tag (höchstens 70 mg pro Tag) Cas­po­fun­gin erhielten, war die AUC_0‑24 h von Cas­po­fun­gin im Plasma nach Mehrfachdosen im Allgemeinen mit der bei Erwachsenen unter 50 mg pro Tag und bei älteren Kindern (2 bis 11 Jahre) unter 50 mg/m² pro Tag vergleichbar.

Insgesamt sind die Daten zu Pharmakokinetik, Wirk­samkeit und Sicherheitsprofil für Patienten von 3 bis 10 Monaten begrenzt. Pharmakokinetische Daten ei­nes 10 Monate alten Kindes unter 50 mg/m² pro Tag weisen auf eine AUC_0‑24 h im glei­chen Bereich wie die bei älteren Kindern unter 50 mg/m² pro Tag und von Erwachsenen unter 50 mg pro Tag hin, wohinge­gen die AUC_0‑24 h ei­nes 6 Monate alten Kindes unter 50 mg/m² pro Tag et­was höher lag.

Bei Neugeborenen und Säuglingen (< 3 Monate) unter Cas­po­fun­gin von 25 mg/m² pro Tag (ent­sprechend ei­ner mittleren Dosis von 2,1 mg/kg) waren die maximale Kon­zen­tra­tion von Cas­po­fun­gin (C_1 h) und die minimale Kon­zen­tra­tion von Cas­po­fun­gin (C_24 h) nach Mehrfachdosen vergleichbar mit denen bei Erwachsenen unter 50 mg Cas­po­fun­gin pro Tag. Am ersten Tag war bei diesen Neugeborenen und Säuglingen im Vergleich zu Erwachsenen die C_1 h vergleichbar und C_24 h leicht erhöht (36 %). Jedoch wurde bei beiden Werten C_1 h (an Tag 4 geometrisches Mittel 11,73 μg/ml, Bereich von 2,63 bis 22,05 μg/ml) und C_24 h (an Tag 4 geometrisches Mittel 3,55 μg/ml, Bereich von 0,13 bis 7,17 μg/ml) eine Variabilität be­ob­ach­tet. In dieser Studie wurden wegen der geringen Plasmaprobenanzahl keine Messungen der AUC_0‑24 h vorgenommen. Es ist zu bemerken, dass die Wirk­samkeit und das Sicherheitsprofil von Cas­po­fun­gin nicht adäquat in prospektiven klinischen Studien mit Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten untersucht wurden.

Toxizitätsstudien an Ratten und Affen mit wiederholt intravenös verabreichten Dosen bis zu 7‑8 mg/kg führten zu Reaktionen an der Ap­pli­kationsstelle bei Ratten und Affen, zu Anzeichen ei­ner Hist­amin­frei­set­zung bei Ratten und offenkundig zu Nebenwirkungen im Bereich der Le­ber bei Affen. Studien zu toxischen Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung an Ratten zeigten, dass Cas­po­fun­gin in Dosierungen von 5 mg/kg zu ei­ner Gewichtsabnahme bei den Feten, ver­mehrt zu unvollständiger Ossifikation an Wirbel, Brustbein und Kopf führte, die bei trächtigen Ratten mit Nebenwirkungen beim Muttertier wie z. B. Anzeichen ei­ner Hist­amin­frei­set­zung verbunden waren. Außerdem wurde ein ver­mehrtes Auftreten von Halsrippen be­ob­ach­tet. Cas­po­fun­gin war sowohl in In‑vitro-Assays im Hinblick auf po­ten­zielle genotoxische Wirkungen als auch in dem in‑vivo durchgeführten Chromosomentest an Knochenmarkzellen von Mäusen negativ. Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzials von Cas­po­fun­gin durchgeführt. In Studien an männlichen und weib­li­chen Ratten zeigte Cas­po­fun­gin bis zu 5 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die Fertilität.

Sucro­se
Man­ni­tol
Salz­säu­re 36 % (zur Einstellung des pH‑Werts)
Na­tri­um­hy­dro­xid-Lö­sung 0,4 % (zur Einstellung des pH‑Werts)
Koh­len­di­oxid (zur Einstellung des pH‑Werts)

Dieses Arzneimit­tel darf nicht mit glucosehaltigen Lö­sungs­mit­teln gemischt werden, da Cas­po­fun­gin in glucosehaltigen Lö­sungen nicht stabil ist. Dieses Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Stammlösungs-Konzentrat: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für einen Zeitraum von 24 Stunden bei oder unter 25 °C nachgewiesen, wenn das Stammlösungs-Konzentrat mit Was­ser für In­jektionszwe­cke her­ge­stellt wurde. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens/der Rekonstitution/der Verdünnung schließen das Risiko ei­ner mikrobiologischen Kontamination aus.

Ver­dün­nte Infusionslösung für den Patienten: Die chemische und physikalische Stabilität der ver­dünnten Infusionslösung für den Patienten wurde für einen Zeitraum von 48 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und für 24 Stunden bei oder unter 25 °C nachgewiesen, wenn die Verdünnung mit 9 mg/ml (0,9 %iger), 4,5 mg/ml (0,45 %iger) oder 2,25 mg/ml (0,225 %iger) Na­tri­um­chlo­ridlösung für In­jektionszwe­cke oder mit Ringer-Laktat-Lö­sung erfolgte.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wird das Produkt nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und –bedingungen für den Gebrauch in der Ve­rantwortung des Anwenders, und nor­mal­erweise dürfen 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschritten werden, es sei denn, Auflösung und Verdünnung finden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.

Unge­öff­nete Durchstechflaschen: im Kühlschrank lagern (2 °C‑8 ºC).

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Cas­po­fun­gin Mylan 50 mg Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung:
10 ml-Typ I-Glas-Durchstechflasche mit ei­nem Bro­mobu­tylstopfen und ei­nem Flip-off-Alu­mi­ni­umverschluss mit ei­ner ro­ten Flip-off-Plastikkappe.

Cas­po­fun­gin Mylan 70 mg Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung:
10 ml-Typ I-Glas-Durchstechflasche mit ei­nem Bro­mobu­tylstopfen und ei­nem Flip-off-Alu­mi­ni­umverschluss mit ei­ner orangen Flip-off-Plastikkappe.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

Rekonstitution von Cas­po­fun­gin Mylan

Cas­po­fun­gin ist eine klare und farblose, partikelfreie Lösung.
Die Infusionslösung ist auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen.
Siehe Abschnitt 6.3 für Informationen zur chemisch-physikalischen Dauer der Haltbarkeit nach der Rekonstitution und Verdünnung.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Cas­po­fun­gin Mylan 50 mg Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung:

ANWEISUNGEN FÜR DIE ANWENDUNG BEI ERWACHSENEN PATIENTEN

1. Schritt: Zu­be­reitung des Konzentrates (Stammlösung) mit herkömmlichen Durchstechflaschen
Um das Pul­ver aufzulösen, wird die Durchstechflasche auf Raumtemperatur gebracht. Unter aseptischen Bedingungen werden 10,5 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke zugegeben. Die Kon­zen­tra­tion der Lösung in der Durchstechflasche beträgt dann 5,2 mg/ml.

Das weiße bis gebrochen-weiße, kompakte ge­frier­ge­trock­nete Pul­ver löst sich völlig auf. Es wird so lange vorsichtig gemischt, bis die Lösung klar ist. Diese Stammlösung ist auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen. Sie kann bis zu 24 Stunden bei ≤ 25 °C aufbewahrt werden.

2. Schritt: Herstellung der Infusionslösung für den Patienten aus der Stammlösung von Cas­po­fun­gin Mylan
Folgende Lösungen können für die gebrauchsfertige Infusionslösung verwendet werden: ste­rile physiologische Kochsalzlösung für In­jektionszwe­cke oder Ringer-Laktat-Lösung. Unter aseptischen Bedingungen wird die ent­sprechende Men­ge des Stammlösungs-Konzentrates (siehe nachfolgende Tabelle) in eine(n) Infusionsbeutel oder ‑flasche mit 250 ml Inhalt gegeben. Wenn es me­di­zinisch notwendig ist, können Tagesdosen von 50 mg oder 35 mg auch in ein re­du­ziertes Infusionslösungsvolumen von 100 ml gegeben werden. Sollte die Lösung trüb sein oder Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden.

HERSTELLUNG DER INFUSIONSLÖSUNG FÜR ERWACHSENE

* 10,5 ml sollten zur Auflösung des Pul­vers für alle Durchstechflaschen verwendet werden.

ANWEISUNGEN FÜR DIE ANWENDUNG BEI KINDERN UND JUGENDLICHEN

Berechnung der Körperoberfläche (KOF) für die pädiatrische Dosierung
Berechnen Sie vor der Zu­be­reitung der Infusion die Körperoberfläche (KOF) des Patienten nach fol­gen­der Formel: (Mosteller Formel)

Zu­be­reitung der 70 mg/m² Infusion für Kinder und Jugendliche > 3 Monate (mit ei­ner 50 mg-Durchstechflasche)

1. Bestimmen Sie die Initialdosis, die für den Kindern und Jugendlichen verwendet wird, indem Sie die KOF des Patienten (wie oben berechnet) und folgende Gleichung verwenden:
   KOF (m²) X 70 mg/m² = Initialdosis
   Die Maximaldosis am ersten Tag sollte 70 mg ungeachtet der für den Patienten berechneten Dosis nicht überschreiten.

2. Bringen Sie die gekühlte Durchstechflasche Cas­po­fun­gin Mylan auf Zimmertemperatur.

3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen 10,5 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke zu.^a
   Diese Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei oder unter 25 °C aufbewahrt werden.^b
   Die endgültige Kon­zen­tra­tion von Cas­po­fun­gin Mylan in der Durchstechflasche beträgt dann 5,2 mg/ml.

4. Entnehmen Sie der Durchstechflasche das Volumen des Arzneimit­tels, das der berechneten Initialdosis ent­spricht (Schritt 1). Unter aseptischen Bedingungen wird dieses Volumen (ml)^c des Cas­po­fun­gin Mylan-Stammlösungs-Konzentrates in eine(n) Infusionsbeutel (oder ‑flasche) mit 250 ml 0,9 %iger, 0,45 %iger, oder 0,225 %iger Na­tri­um­chlo­ridlösung oder Ringer-Laktat-Lösung gegeben. Alterna­tiv kann dieses Volumen (ml)^c des Cas­po­fun­gin Mylan-Stammlösungs-Konzentrates in ein re­du­ziertes Volumen von 0,9 %iger, 0,45 %iger, oder 0,225 %iger Na­tri­um­chlo­ridlösung oder Ringer-Laktat-Lösung gegeben werden, wobei eine Endkon­zentration von 0,5 mg/ml nicht überschritten werden sollte. Diese Infusionslösung muss innerhalb von 24 Stunden verbraucht werden, wenn sie bei oder unter 25 °C aufbewahrt wird, oder innerhalb von 48 Stunden, wenn sie im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt wird (siehe Abschnitt 6.3).

Zu­be­reitung der 50 mg/m² Infusion für Kinder und Jugendliche >3 Monate (mit ei­ner 50 mg-Durchstechflasche)

1. Bestimmen Sie die tägliche Erhaltungsdosis, die für den Kindern und Jugendlichen verwendet wird, indem Sie die KOF des Patienten (wie oben berechnet) und folgende Gleichung verwenden:
   KOF (m²) X 50 mg/m² = Erhaltungsdosis
   Die Erhaltungsdosis sollte 70 mg pro Tag ungeachtet der für den Patienten berechneten Dosis nicht überschreiten.

2. Bringen Sie die gekühlte Durchstechflasche Cas­po­fun­gin Mylan auf Zimmertemperatur.

3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen 10,5 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke zu.^a
   Diese Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei oder unter 25 °C aufbewahrt werden.^b
   Die endgültige Kon­zen­tra­tion von Cas­po­fun­gin Mylan in der Durchstechflasche beträgt dann 5,2 mg/ml.

4. Entnehmen Sie der Durchstechflasche das Volumen des Arzneimit­tels, das der berechneten täglichen Erhaltungsdosis ent­spricht (Schritt  1). Unter aseptischen Bedingungen wird dieses Volumen (ml)^c des Cas­po­fun­gin Mylan-Stammlösungs-Konzentrates in einen Infusionsbeutel (oder ‑flasche) mit 250 ml 0,9 %iger, 0,45 %iger, oder 0,225 %iger Na­tri­um­chlo­ridlösung oder Ringer-Laktat-Lösung gegeben. Alterna­tiv kann dieses Volumen (ml)^c des Cas­po­fun­gin Mylan-Stammlösungs-Konzentrates in ein re­du­ziertes Volumen von 0,9 %iger, 0,45 %iger, oder 0,225 %iger Na­tri­um­chlo­ridlösung oder Ringer-Laktat-Lösung gegeben werden, wobei eine Endkon­zentration von 0,5 mg/ml nicht überschritten werden sollte. Diese Infusionslösung muss innerhalb von 24 Stunden verbraucht werden, wenn sie bei oder unter 25 °C aufbewahrt wird, oder innerhalb von 48 Stunden, wenn sie im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt wird (siehe Abschnitt 6.3).

Hinweise zur Zu­be­reitung:

a Das weiße bis gebrochen-weiße, kompakte Pul­ver löst sich völlig auf. Vorsichtig so lange mischen, bis die Lösung klar ist.

b Die Stammlösung ist bei der Zu­be­reitung und vor der Infusion auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen. Sollte die Lösung trüb sein oder Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden.

c Cas­po­fun­gin Mylan ergibt nor­mal­erweise die gesamte angegebene Dosis (50 mg), wenn 10 ml der Durchstechflasche entnommen werden.

Cas­po­fun­gin Mylan 70 mg Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung:

ANWEISUNGEN FÜR DIE ANWENDUNG BEI ERWACHSENEN PATIENTEN

1. Schritt: Zu­be­reitung des Konzentrates (Stammlösung) mit herkömmlichen Durchstechflaschen
Um das Pul­ver aufzulösen, wird die Durchstechflasche auf Raumtemperatur gebracht. Unter aseptischen Bedingungen werden 10,5 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke zugegeben. Die Kon­zen­tra­tion der Lösung in der Durchstechflasche beträgt dann 7,2 mg/ml.

Das weiße bis gebrochen-weiße, kompakte ge­frier­ge­trock­nete Pul­ver löst sich völlig auf. Es wird so lange vorsichtig gemischt, bis die Lösung klar ist. Diese Stammlösung ist auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen. Sie kann bis zu 24 Stunden bei ≤ 25 °C aufbewahrt werden.

2. Schritt: Herstellung der Infusionslösung für den Patienten aus der Stammlösung von Cas­po­fun­gin Mylan
Folgende Lösungen können für die gebrauchsfertige Infusionslösung verwendet werden: ste­rile physiologische Kochsalzlösung für In­jektionszwe­cke oder Ringer-Laktat-Lösung. Unter aseptischen Bedingungen wird die ent­sprechende Men­ge des Stammlösungs-Konzentrates (siehe nachfolgende Tabelle) in eine(n) Infusionsbeutel oder ‑flasche mit 250 ml Inhalt gegeben. Wenn es me­di­zinisch notwendig ist, können Tagesdosen von 50 mg oder 35 mg auch in ein re­du­ziertes Infusionslösungsvolumen von 100 ml gegeben werden. Sollte die Lösung trüb sein oder Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden.

HERSTELLUNG DER INFUSIONSLÖSUNG FÜR ERWACHSENE

DOSIS*	Volumen der Stammlösung Cas­po­fun­gin Mylan für die Zugabe in einen Infusionsbeutel oder ‑flasche	Standard-Herstellung (Zugabe der Stammlösung Cas­po­fun­gin Mylan zu 250 ml) Endkon­zentration	Volumenre­du­zierte Infusion (Zugabe der Stammlösung Cas­po­fun­gin Mylan zu 100 ml) Endkon­zentration
70 mg	10 ml	0,28 mg/ml	Nicht empfohlen
70 mg (aus zwei 50-mg-Durchstechflaschen)**	14 ml	0,28 mg/ml	Nicht empfohlen
35 mg für Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion (aus ei­ner 70-mg-Durchstechflasche)	5 ml	0,14 mg/ml	0,34 mg/ml

• 10,5 ml sollten zur Auflösung des Pul­vers für alle Durchstechflaschen verwendet werden.

• Sollte keine 70-mg-Durchstechflasche zur Verfügung stehen, kann die 70-mg-Dosis aus zwei 50-mg-Durchstechflaschen her­ge­stellt werden.

ANWEISUNGEN FÜR DIE ANWENDUNG BEI KINDERN UND JUGENDLICHEN

Berechnung der Körperoberfläche (KOF) für die pädiatrische Dosierung
Berechnen Sie vor der Zu­be­reitung der Infusion die Körperoberfläche (KOF) des Patienten nach fol­gen­der Formel: (Mosteller Formel)

Zu­be­reitung der 70 mg/m² Infusion für Kinder und Jugendliche > 3 Monate (mit ei­ner 70 mg-Durchstechflasche)

1. Bestimmen Sie die Initialdosis, die für den Kindern und Jugendlichen verwendet wird, indem Sie die KOF des Patienten (wie oben berechnet) und folgende Gleichung verwenden:
   KOF (m²) X 70 mg/m² = Initialdosis
   Die Maximaldosis am ersten Tag sollte 70 mg ungeachtet der für den Patienten berechneten Dosis nicht überschreiten.

2. Bringen Sie die gekühlte Durchstechflasche Cas­po­fun­gin Mylan auf Zimmertemperatur.

3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen 10,5 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke zu.^a
   Diese Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei oder unter 25 °C aufbewahrt werden.^b
   Die endgültige Kon­zen­tra­tion von Cas­po­fun­gin Mylan in der Durchstechflasche beträgt dann 7,2 mg/ml.

4. Entnehmen Sie der Durchstechflasche das Volumen des Arzneimit­tels, das der berechneten Initialdosis ent­spricht (Schritt 1). Unter aseptischen Bedingungen wird dieses Volumen (ml)^c des Cas­po­fun­gin Mylan-Stammlösungs-Konzentrates in eine(n) Infusionsbeutel (oder ‑flasche) mit 250 ml 0,9 %iger, 0,45 %iger, oder 0,225 %iger Na­tri­um­chlo­ridlösung oder Ringer-Laktat-Lösung gegeben. Alterna­tiv kann dieses Volumen (ml)^c des Cas­po­fun­gin Mylan-Stammlösungs-Konzentrates in ein re­du­ziertes Volumen von 0,9 %iger, 0,45 %iger, oder 0,225 %iger Na­tri­um­chlo­ridlösung oder Ringer-Laktat-Lösung gegeben werden, wobei eine Endkon­zentration von 0,5 mg/ml nicht überschritten werden sollte. Diese Infusionslösung muss innerhalb von 24 Stunden verbraucht werden, wenn sie bei oder unter 25 °C aufbewahrt wird, oder innerhalb von 48 Stunden, wenn sie im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt wird (siehe Abschnitt 6.3).

Zu­be­reitung der 50 mg/m² Infusion für Kinder und Jugendliche >3 Monate (mit ei­ner 70 mg-Durchstechflasche)

1. Bestimmen Sie die tägliche Erhaltungsdosis, die für den Kindern und Jugendlichen verwendet wird, indem Sie die KOF des Patienten (wie oben berechnet) und folgende Gleichung verwenden:
   KOF (m²) X 50 mg/m² = Erhaltungsdosis
   Die Erhaltungsdosis sollte 70 mg pro Tag ungeachtet der für den Patienten berechneten Dosis nicht überschreiten.

2. Bringen Sie die gekühlte Durchstechflasche Cas­po­fun­gin Mylan auf Zimmertemperatur.

3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen 10,5 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke zu.^a
   Diese Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei oder unter 25 °C aufbewahrt werden.^b
   Die endgültige Kon­zen­tra­tion von Cas­po­fun­gin Mylan in der Durchstechflasche beträgt dann 7,2 mg/ml.

4. Entnehmen Sie der Durchstechflasche das Volumen des Arzneimit­tels, das der berechneten täglichen Erhaltungsdosis ent­spricht (Schritt  1). Unter aseptischen Bedingungen wird dieses Volumen (ml)^c des Cas­po­fun­gin Mylan-Stammlösungs-Konzentrates in einen Infusionsbeutel (oder ‑flasche) mit 250 ml 0,9 %iger, 0,45 %iger, oder 0,225 %iger Na­tri­um­chlo­ridlösung oder Ringer-Laktat-Lösung gegeben. Alterna­tiv kann dieses Volumen (ml)^c des Cas­po­fun­gin Mylan-Stammlösungs-Konzentrates in ein re­du­ziertes Volumen von 0,9 %iger, 0,45 %iger, oder 0,225 %iger Na­tri­um­chlo­ridlösung oder Ringer-Laktat-Lösung gegeben werden, wobei eine Endkon­zentration von 0,5 mg/ml nicht überschritten werden sollte. Diese Infusionslösung muss innerhalb von 24 Stunden verbraucht werden, wenn sie bei oder unter 25 °C aufbewahrt wird, oder innerhalb von 48 Stunden, wenn sie im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt wird (siehe Abschnitt 6.3).

Hinweise zur Zu­be­reitung:

a Das weiße bis gebrochen-weiße, kompakte Pul­ver löst sich völlig auf. Vorsichtig so lange mischen, bis die Lösung klar ist.

b Die Stammlösung ist bei der Zu­be­reitung und vor der Infusion auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen. Sollte die Lösung trüb sein oder Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden.

c Cas­po­fun­gin Mylan ergibt nor­mal­erweise die gesamte angegebene Dosis (70 mg), wenn 10 ml der Durchstechflasche entnommen werden.