RINVOQ^® 15 mg Retardtabletten RINVOQ^® 30 mg Retardtabletten RINVOQ^® 45 mg Retardtabletten

Rheumatoide Ar­thri­tis

RINVOQ wird an­ge­wendet zur Be­handlung der mit­tel­schwe­ren bis schweren aktiven rheumatoiden Ar­thri­tis bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere krankheitsmo­di­fizierende Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. RINVOQ kann als Mo­notherapie oder in Kombination mit Me­tho­tre­xat an­ge­wendet werden.

Psoriasis-Ar­thri­tis

RINVOQ wird an­ge­wendet zur Be­handlung der aktiven Psoriasis-Ar­thri­tis bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere DMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. RINVOQ kann als Mo­notherapie oder in Kombination mit Me­tho­tre­xat an­ge­wendet werden.

Axiale Spondyloarthritis

Nicht röntgenologische axiale Spondyloarthritis (nr‑axSpA)

RINVOQ wird an­ge­wendet zur Be­handlung der aktiven nicht röntgenologischen axialen Spondyloarthritis bei erwachsenen Patienten mit objektiven Anzeichen ei­ner Entzündung, angezeigt durch erhöhtes C‑reaktives Pro­te­in (CRP) und/oder Nachweis durch Magnetresonanztomografie (MRT), die unzureichend auf nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) angesprochen haben.

Ankylosierende Spondylitis (AS, röntgenologische axiale Spondyloarthritis)

RINVOQ wird an­ge­wendet zur Be­handlung der aktiven ankylosierenden Spondylitis bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben.

Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis

RINVOQ wird an­ge­wendet zur Be­handlung der Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis bei erwachsenen Patienten.

Atopische Dermatitis

RINVOQ wird an­ge­wendet zur Be­handlung der mit­tel­schwe­ren bis schweren atopischen Dermatitis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die für eine systemische Therapie infrage kommen.

Colitis ulcerosa

RINVOQ wird an­ge­wendet zur Be­handlung der mit­tel­schwe­ren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben.

Morbus Crohn

RINVOQ wird an­ge­wendet zur Be­handlung des mit­tel­schwe­ren bis schweren aktiven Morbus Crohn bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben.

Die Be­handlung mit Upadacitinib sollte von ei­nem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Er­krankungen verfügt, für die Upadacitinib indiziert ist.

Dosierung

Rheumatoide Ar­thri­tis, Psoriasis-Ar­thri­tis und axiale Spondyloarthritis

Die empfohlene Dosis von Upadacitinib beträgt 15 mg einmal täglich.

Bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis, die nach 16 Wochen der Be­handlung kein klinisches Ansprechen zeigen, ist ein Absetzen der Be­handlung in Erwägung zu ziehen. Bei einigen Patienten mit anfänglich par­tiellem Ansprechen kann es im Verlauf der Weiterbehandlung über 16 Wochen hinaus zu Verbesserungen kommen.

Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis

Die empfohlene Dosis von Upadacitinib beträgt 15 mg einmal täglich in Kombination mit ei­ner Ausschleichtherapie der Kor­ti­ko­ste­ro­i­de. Upadacitinib-Mo­notherapie sollte nicht zur Be­handlung aku­ter Re­zi­dive an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund der chronischen Natur der Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis kann Upadacitinib 15 mg einmal täglich nach Absetzen der Kor­ti­ko­ste­ro­i­de als Mo­notherapie fortgesetzt werden.

Atopische Dermatitis

Die empfohlene Dosis von Upadacitinib beträgt 15 mg oder 30 mg einmal täglich, je nach individuellem Krankheitsbild.

• Eine Dosis von 15 mg wird für Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE), schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Er­eignisse (MACE) und maligne Er­krankungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

• Eine Dosis von 30 mg einmal täglich kann bei Patienten mit hoher Krankheitslast, die kein erhöhtes Risiko für VTE, MACE und maligne Er­krankungen aufweisen (siehe Abschnitt 4.4) oder bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf 15 mg einmal täglich ange­mes­sen sein.

• Bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahren) mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 30 kg beträgt die empfohlene Dosis 15 mg. Wenn der Patient nicht aus­reichend auf 15 mg einmal täglich anspricht, kann die Dosis auf 30 mg einmal täglich erhöht werden.

• Es sollte die nied­rigste wirksame Dosis verwendet werden, um das Ansprechen aufrechtzuerhalten.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die empfohlene Dosis 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Begleitende topische Therapien
Upadacitinib kann mit oder ohne topische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de an­ge­wendet werden. Topische Calcineurininhibitoren können für empfindliche Bereiche wie Gesicht, Hals, intertriginöse und Genitalbereiche verwendet werden.

Bei Patienten, die nach 12 Be­handlungswochen keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zeigen, ist ein Absetzen von Upadacitinib in Erwägung zu ziehen.

Colitis ulcerosa

Einleitung der Therapie
Die empfohlene Anfangsdosis von Upadacitinib beträgt 45 mg einmal täglich über 8 Wochen. Bei Patienten, die bis Woche 8 keinen aus­rei­chen­den therapeutischen Nutzen erzielen, können 45 mg Upadacitinib einmal täglich für einen wei­te­ren 8-wöchigen Zeitraum an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die bis Woche 16 keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zeigen, sollte Upadacitinib abgesetzt werden.

Erhaltungstherapie
Die empfohlene Erhaltungsdosis von Upadacitinib beträgt 15 mg oder 30 mg einmal täglich, je nach individuellem Krankheitsbild des Patienten:

• Eine Dosis von 15 mg wird für Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für VTE, MACE und maligne Er­krankungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

• Eine Dosis von 30 mg einmal täglich kann bei einigen Patienten, z. B. bei Patienten mit hoher Krankheitslast oder denjenigen, die eine 16‑wöchige Einleitungstherapie benötigen, und bei denen kein erhöhtes Risiko für VTE, MACE und maligne Er­krankungen be­steht (siehe Abschnitt 4.4) oder die mit ei­ner Dosis von 15 mg einmal täglich keinen aus­rei­chen­den therapeutischen Nutzen erzielen, ange­mes­sen sein.

• Es sollte die nied­rigste wirksame Dosis verwendet werden, um das Ansprechen aufrechtzuerhalten.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die empfohlene Dosis 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die auf die Be­handlung mit Upadacitinib angesprochen haben, können Kor­ti­ko­ste­ro­i­de ent­sprechend dem Versorgungsstandard re­du­ziert und/oder abgesetzt werden.

Morbus Crohn

Einleitung der Therapie
Die empfohlene Anfangsdosis von Upadacitinib beträgt 45 mg einmal täglich über 12 Wochen. Bei Patienten, die nach der anfänglichen 12-wöchigen Induktion keinen aus­rei­chen­den therapeutischen Nutzen erzielt haben, kann eine verlängerte Induktion über wei­te­re 12 Wochen mit ei­ner Dosis von 30 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte Upadacitinib abgesetzt werden, wenn nach 24 Be­handlungswochen kein therapeutischer Nutzen nachweisbar ist.

Erhaltungstherapie
Die empfohlene Erhaltungsdosis von Upadacitinib beträgt 15 mg oder 30 mg einmal täglich, je nach individuellem Krankheitsbild des Patienten:

• Eine Dosis von 15 mg wird bei Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für VTE, MACE und maligne Er­krankungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

• Eine Dosis von 30 mg einmal täglich kann bei Patienten mit hoher Krankheitslast, bei denen kein erhöhtes Risiko für VTE, MACE und maligne Er­krankungen be­steht (siehe Abschnitt 4.4) oder die mit ei­ner Dosis von 15 mg einmal täglich keinen aus­rei­chen­den therapeutischen Nutzen erzielen, ange­mes­sen sein.

• Es sollte die nied­rigste wirksame Dosis verwendet werden, um das Ansprechen aufrechtzuerhalten.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die auf die Be­handlung mit Upadacitinib angesprochen haben, können Kor­ti­ko­ste­ro­i­de ent­sprechend dem Versorgungsstandard re­du­ziert und/oder abgesetzt werden.

Wechselwirkungen

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, die starke In­hi­bi­toren des Cytochroms P450 (CYP) 3A4 erhalten (z. B. Ke­to­con­azol, Clari­thro­mycin), beträgt die empfohlene Anfangsdosis 30 mg einmal täglich und die empfohlene Erhaltungsdosis 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.5).

Be­handlungsbeginn

Die Be­handlung sollte bei Patienten mit ei­ner absoluten Lym­pho­zy­tenzahl (ALC) von weni­ger als 0,5 x 10⁹ Zel­len/l, ei­ner absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von weni­ger als 1 x 10⁹ Zel­len/l oder ei­nem Hämoglobinwert (Hb) von weni­ger als 8 g/dl nicht begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Be­handlungsunterbrechung

Wenn bei ei­nem Patienten eine schwere Infektion auftritt, sollte die Be­handlung unterbrochen werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist.

Eine Unterbrechung der Be­handlung kann erforderlich sein, bis die in Tabelle 1 beschriebenen Laborwertabweichungen ent­sprechend nor­ma­li­siert sind.

Tabelle 1 Überwachung der Laborparameter

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Rheumatoide Ar­thri­tis, Psoriasis-Ar­thri­tis und axiale Spondyloarthritis
Bisher liegen nur begrenzte Er­fahrungen bei Patienten ab 75 Jahren vor (siehe Abschnitt 4.4).

Atopische Dermatitis
Bei atopischer Dermatitis werden Dosen über 15 mg einmal täglich bei Patienten ab 65 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn
Bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn werden Dosen über 15 mg einmal täglich als Erhaltungstherapie bei Patienten ab 65 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Upadacitinib bei Patienten ab 75 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bisher liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Upadacitinib bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitt 5.2). Upadacitinib ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden (siehe Tabelle 2). Upadacitinib wurde bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz nicht untersucht und wird daher zur Be­handlung dieser Patienten nicht empfohlen.

Tabelle 2 Empfohlene Dosis bei schwerer Niereninsuffizienz^a

Le­berinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mit­tel­schwe­rer (Child-Pugh B) Le­berinsuffizienz ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Upadacitinib darf bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz (Child-Pugh C) nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von RINVOQ bei Kindern unter 12 Jahren mit atopischer Dermatitis sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von RINVOQ bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis unter 18 Jahren mit rheumatoider Ar­thri­tis, Psoriasis-Ar­thri­tis, axialer Spondyloarthritis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es gibt in der Indikation Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis keinen relevanten Nutzen von RINVOQ bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

RINVOQ ist einmal täglich mit oder unabhängig von ei­ner Mahlzeit zu ei­ner beliebigen Uhrzeit einzunehmen. Die Ta­blet­ten sind im Ganzen zu schlucken und dürfen nicht geteilt, zerdrückt oder zerkaut werden, damit sicher­ge­stellt ist, dass die gesamte Dosis korrekt eingenommen wird.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Aktive Tu­berkulose (TB) oder aktive schwerwiegende Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

• Schwere Le­berinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2).

• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Anwendung bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter

In Anbetracht des in ei­ner großen ran­do­mi­sier­ten Studie zu Tofacitinib (ein wei­te­rer Januskinase(JAK)-In­hi­bi­tor) be­ob­ach­teten erhöhten Risikos für MACE, maligne Er­krankungen, schwere Infektionen und Gesamtmortalität bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter sollte Upadacitinib bei diesen Patienten nur an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneteren Be­handlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter be­steht bei 30 mg Upadacitinib einmal täglich ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen. Daher beträgt die empfohlene Dosis für die Langzeitanwendung bei dieser Patientengruppe 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Immunsuppressiva

Die Kombination mit anderen potenten Immunsuppressiva wie Aza­thi­oprin, 6-Mer­cap­to­pu­rin, Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus und biologischen DMARDs oder anderen JAK-In­hi­bi­toren wurde in klinischen Studien nicht untersucht und wird nicht empfohlen, da das Risiko ei­ner zusätzlichen immunsuppressiven Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann.

Schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten, die Upadacitinib erhielten, wurden schwere Infektionen, darunter auch solche mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen, die unter Upadacitinib berichtet wurden, umfassten Pneumonie (siehe Abschnitt 4.8) und Cellulitis. Bei Patienten, die Upadacitinib erhalten haben, wurden Fälle von bakterieller Meningitis und Sepsis berichtet. Als opportunistische Infektionen wurden Tu­berkulose, multidermatomaler Herpes zoster, orale/ösophageale Candidose und Kryptokokkose unter Upadacitinib-Be­handlung berichtet.

Bei Patienten mit aktiver, schwerwiegender Infektion, einschließlich lokaler Infektionen, darf mit der Be­handlung mit Upadacitinib nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei folgenden Patienten sollte Upadacitinib nur nach Nutzen-Risiko-Abwägung an­ge­wendet werden:

• bei Patienten mit chronischen oder wiederkehrenden Infektionen

• bei Patienten mit Exposition ge­genüber Tu­berkulose

• bei Patienten mit ei­ner schweren oder opportunistischen Infektion in der Anamnese

• bei Patienten, die in Gebieten mit endemischer Tu­berkulose oder endemischen Mykosen gelebt oder solche Gebiete bereist haben, oder

• bei Patienten mit Grund­erkrankungen, aufgrund derer sie anfällig für Infektionen sind.

Patienten sollten während und nach Be­handlung mit Upadacitinib engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner Infektion überwacht werden. Entwickelt ein Patient eine schwerwiegende oder opportunistische Infektion, muss die Be­handlung mit Upadacitinib unterbrochen werden. Patienten, bei denen unter Be­handlung mit Upadacitinib eine neue Infektion auftritt, sind unverzüglich ei­ner für immun­geschwächte Patienten ange­mes­senen, vollständigen dia­gnos­tisch­en Abklärung zu unterziehen; eine ent­sprechende Antibiotikatherapie ist einzuleiten, die Patienten sind engmaschig zu überwachen und die Be­handlung mit Upadacitinib ist zu unterbrechen, falls der Patient nicht auf die Antibiotikatherapie anspricht. Sobald die Infektion unter Kontrolle ist, kann die Be­handlung mit Upadacitinib fortgesetzt werden.

Bei 30 mg Upadacitinib wurde im Vergleich zu 15 mg Upadacitinib eine höhere Rate an schwerwiegenden Infektionen be­ob­ach­tet.

Da Infektionen bei älteren Patienten und bei Diabetikern häufiger auftreten, ist bei der Be­handlung dieser Patienten Vorsicht geboten. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter sollte Upadacitinib nur an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneteren Be­handlungsoptionen zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.2).

Tu­berkulose

Vor Therapiebeginn mit Upadacitinib ist ein Tu­berkulose(TB)-Screening durchzuführen. Upadacitinib darf nicht bei Patienten mit aktiver TB an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit unbehandelter latenter TB oder bei Patienten mit Risikofak­toren für eine TB-Infektion ist vor Einleitung der Be­handlung mit Upadacitinib eine Anti-TB-Therapie in Erwägung zu ziehen.

Die Konsultation ei­nes in der Tu­berkulosebehandlung erfahrenen Arztes ist empfehlenswert, wenn entschieden werden soll, ob eine Anti-TB-Therapie im Einzelfall geeignet ist.

Die Patienten müssen auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen ei­ner TB überwacht werden; dies gilt auch für Patienten mit negativem Befund auf eine latente TB-Infektion vor Therapiebeginn.

Vi­rusreaktivierung

In klinischen Studien wurden Vi­rusreaktivierungen, einschließlich Fällen der Reaktivierung von Herpesviren (z. B. Herpes zoster), berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko für Herpes zoster scheint bei Patienten japanischer Herkunft, die mit Upadacitinib behandelt werden, erhöht zu sein. Tritt bei ei­nem Patienten Herpes zoster auf, sollte eine Unterbrechung der Be­handlung mit Upadacitinib bis zum Abklingen der Infektion in Erwägung gezogen werden.

Vor Beginn und während ei­ner Therapie mit Upadacitinib sollte ein Screening auf eine virale He­pa­ti­tis und die Überwachung ei­ner möglichen Reaktivierung durchgeführt werden. Patienten mit positivem Ergebnis beim Test auf He­pa­ti­tis-C-Antikörper und He­pa­ti­tis-C-Vi­rus-RNA waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit positivem Ergebnis beim Test auf He­pa­ti­tis-B-Oberflächen-Anti­gen oder He­pa­ti­tis-B-Vi­rus-DNA waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Falls während der Be­handlung mit Upadacitinib He­pa­ti­tis-B-Vi­rus-DNA festgestellt wird, ist ein Hepatologe zu konsultieren.

Impfung

Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Le­bend­impf­stof­fen bei Patienten unter Upadacitinib-Be­handlung vor. Die Anwendung von atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen während oder unmit­telbar vor ei­ner Be­handlung mit Upadacitinib wird nicht empfohlen. Vor Einleitung der Therapie mit Upadacitinib wird empfohlen, den Impfstatus der Patienten ent­sprechend den aktuellen Impfleitlinien zu überprüfen und alle erforderlichen Impfungen nachzuholen; dazu zählt auch die pro­phy­laktische Impfung ge­gen Herpes zoster (siehe Abschnitt 5.1).

Maligne Er­krankungen

Lymphome und andere maligne Er­krankungen wurden bei Patienten, die JAK-In­hi­bi­toren einschließlich Upadacitinib erhielten, berichtet.

In ei­ner großen ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein wei­te­rer JAK-In­hi­bi­tor) bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis ab 50 Jahren mit mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu Tumornekrosefak­tor-In­hi­bi­toren (TNF-In­hi­bi­toren) eine höhere Rate an malignen Er­krankungen, insbesondere Lungenkrebs, Lymphom und nichtmelanozytärer Hautkrebs (NMSC) be­ob­ach­tet.

Bei 30 mg Upadacitinib wurde im Vergleich zu 15 mg Upadacitinib eine höhere Rate an malignen Er­krankungen be­ob­ach­tet.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, bei Patienten, die Raucher oder ehemalige Langzeitraucher sind, oder bei Patienten mit anderen Risikofak­toren für maligne Er­krankungen (z. B. aktuelle oder zurückliegende maligne Er­krankungen) sollte Upadacitinib nur dann an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneteren Be­handlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Nichtmelanozytärer Hautkrebs (NMSC)

NMSCs wurden bei Patienten berichtet, die mit Upadacitinib behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Unter 30 mg Upadacitinib wurde eine höhere Rate an NMSC be­ob­ach­tet als unter 15 mg Upadacitinib. Eine regelmäßige Hautuntersuchung wird bei allen Patienten empfohlen, insbesondere bei denjenigen mit Risikofak­toren für Hautkrebs.

Hämatologische Anomalien

In klinischen Studien wurde bei ≤ 1 % der Patienten eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von < 1 x 10⁹ Zel­len/l, eine absolute Lym­pho­zy­tenzahl (ALC) von < 0,5 x 10⁹ Zel­len/l und ein Hämoglobinwert von < 8 g/dl berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, bei denen im Rahmen routinemäßiger Untersuchungen eine ANC von < 1 x 10⁹ Zel­len/l, eine ALC von < 0,5 x 10⁹ Zel­len/l oder ein Hämoglobinwert von < 8 g/dl be­ob­ach­tet wird, sollte mit der Be­handlung nicht begonnen werden bzw. sollte die Be­handlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastroin­tes­ti­nale Perforationen

Fälle von Divertikulitis und gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforationen wurden in klinischen Studien sowie nach der Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Upadacitinib sollte bei Patienten mit Risiko für eine gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation mit Vorsicht an­ge­wendet werden (z. B. Patienten mit divertikulärer Er­krankung, mit Divertikulitis in der Anamnese oder Patienten, die nicht steroidale Antirheumatika [NSAR], Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder Opi­oi­de anwenden). Patienten mit aktivem Morbus Crohn haben ein erhöhtes Risiko, eine in­tes­ti­nale Perforation zu entwickeln. Patienten mit neu auftretenden abdominalen Anzeichen und Symptomen sind zur frühzeitigen Erkennung ei­ner Divertikulitis oder ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforation umgehend zu untersuchen.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Er­eignisse

In klinischen Studien zu Upadacitinib wurden Fälle von MACE be­ob­ach­tet.

In ei­ner großen ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein wei­te­rer JAK-In­hi­bi­tor) bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis ab 50 Jahren mit mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-In­hi­bi­toren eine höhere Rate an MACE, definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myo­kard­infarkt (MI) und nicht tödlicher Schlaganfall, be­ob­ach­tet.

Daher sollte Upadacitinib bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, bei Patienten, die Raucher oder ehemalige Langzeitraucher sind, und bei Patienten mit athe­ro­skle­rotischen kardiovaskulären Er­krankungen in der Vorgeschichte oder anderen kardiovaskulären Risikofak­toren nur dann an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneteren Be­handlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Lipide

Die Be­handlung mit Upadacitinib war mit ei­nem dosis­abhängigen Anstieg der Lipidwerte verbunden. Es wurde ein Anstieg des Gesamtcholesterins, des Low-Density-Lipo­pro­te­ins (LDL) und des High-Density-Lipo­pro­te­ins (HDL) be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Erhöhungen des LDL-Cholesterins ließen sich mit ei­ner Statintherapie wieder auf die Werte vor Be­handlungsbeginn senken, wobei die Evidenzlage begrenzt ist. Die Auswirkungen dieser Lipidwerterhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht (zur Überwachung siehe Abschnitt 4.2).

Anstieg der Le­ber­trans­ami­na­sen

Die Be­handlung mit Upadacitinib war im Vergleich zu Placebo mit ei­ner höheren Inzidenz für erhöhte Le­berwerte verbunden (siehe Abschnitt 4.8).

Le­ber­trans­ami­na­sen müssen vor Beginn und während der Be­handlung ent­sprechend der routinemäßigen Untersuchung des Patienten bestimmt werden. Es wird empfohlen, unverzüglich die Ursache der Le­berwerterhöhungen zu ermit­teln, um eine mögliche arz­nei­mit­tel­in­duzierte Le­berschädigung zu erkennen.

Falls im Rahmen von routinemäßigen Untersuchungen des Patienten ein ALT- oder AST-Anstieg be­ob­ach­tet und eine arz­nei­mit­tel­in­duzierte Le­berschädigung vermutet wird, sollte Upadacitinib abgesetzt werden, bis eine solche Di­a­gno­se ausgeschlossen werden kann.

Venöse Thromboembolie

In klinischen Studien zu Upadacitinib wurden Fälle von tiefer Ve­nen­throm­bo­se (TVT) und Lungenembolie (LE) be­ob­ach­tet.
In ei­ner großen ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein wei­te­rer JAK-In­hi­bi­tor) bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis ab 50 Jahren mit mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-In­hi­bi­toren eine dosis­abhängig höhere Rate an VTE, einschließlich TVT und LE, be­ob­ach­tet.

Bei Patienten mit kardiovaskulären oder malignen Risikofak­toren (siehe auch Abschnitt 4.4 „Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Er­eignisse“ und „Maligne Er­krankungen“) sollte Upadacitinib nur an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneteren Be­handlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Bei Patienten mit bekannten VTE-Risikofak­toren, die keine kardiovaskulären oder malignen Risikofak­toren sind, sollte Upadacitinib mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Zu den VTE-Risikofak­toren, die keine kardiovaskulären oder malignen Risikofak­toren sind, gehören frühere VTE, Patienten, die sich ei­ner größeren Operation unterziehen müssen, Immobilisierung, die Anwendung kombinierter hormoneller Kon­tra­zep­ti­va oder eine Hormonersatztherapie sowie vererbte Ge­rinnungsstörungen. Die Patienten sollten während der Be­handlung mit Upadacitinib in regelmäßigen Abständen erneut untersucht werden, um Veränderungen des VTE-Risikos festzustellen. Patienten mit Anzeichen und Symptomen ei­ner VTE sollten umgehend untersucht werden, und die Be­handlung sollte bei Patienten mit Verdacht auf VTE unabhängig von der Dosis abgesetzt werden.

Netzhautvenenverschluss

Netzhautvenenverschluss wurde bei Patienten berichtet, die mit JAK-In­hi­bi­toren, einschließlich Upadacitinib, behandelt wurden. Den Patienten sollte geraten werden, umgehend einen Arzt aufzusuchen, falls bei ihnen Symptome auftreten, die auf einen Netzhautvenenverschluss hindeuten.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie und Angioödem wurden bei Patienten, die Upadacitinib erhielten, berichtet. Wenn eine klinisch signifikante Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss die Be­handlung mit Upadacitinib abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Hypoglykämie bei Patienten, die wegen Diabetes behandelt werden

Es liegen Berichte über Hypoglykämie nach Beginn der Gabe von JAK-In­hi­bi­toren, einschließlich Upadacitinib, bei Patienten vor, die eine Be­handlung ge­gen Diabetes erhielten. Falls eine Hypoglykämie auftritt, kann eine Dosis­an­pas­sung der Antidiabetika erforderlich sein.

Medikamentenrückstände im Stuhl

Bei Patienten, die Upadacitinib einnahmen, wurde über Arzneimit­telrückstände im Stuhl oder über Stomaausgänge berichtet. In den meisten Berichten wurden anatomische (z. B. Ileostomie, Kolostomie, Darmresektion) oder funktionelle gas­tro­in­tes­ti­nale Er­krankungen mit verkürzten gas­tro­in­tes­ti­na­len Transitzeiten beschrieben. Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn wiederholt Arzneimit­telrückstände be­ob­ach­tet werden. Die Patienten sollten klinisch überwacht werden und eine alterna­ti­ve Be­handlung sollte in Betracht gezogen werden, wenn das therapeutische Ansprechen unzureichend ist.

Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis

Upadacitinib-Mo­notherapie sollte nicht zur Be­handlung aku­ter Re­zi­dive an­ge­wendet werden, da die Wirk­samkeit in diesem Setting nicht untersucht wurde. Kor­ti­ko­ste­ro­i­de sollen gemäß me­di­zinischer Beurteilung und Be­handlungsleitlinien gegeben werden.

Potenzielle Auswirkungen anderer Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Upadacitinib

Upadacitinib wird haupt­säch­lich durch CYP3A4 metabolisiert. Daher kann die Plasmaexposition von Upadacitinib durch Arzneimit­tel beeinflusst werden, die CYP3A4 stark hemmen oder induzieren.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-In­hi­bi­toren

Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Po­sa­co­na­zol, Vo­ri­co­na­zol, Clari­thro­mycin und Gra­pe­fruit) erhöht. In ei­ner klinischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Upadacitinib und Ke­to­con­azol zu ei­nem Anstieg der C_max von Upadacitinib um 70 % und der AUC um 75 %. 15 mg Upadacitinib einmal täglich ist bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren mit Vorsicht anzuwenden. 30 mg Upadacitinib wird bei Patienten mit atopischer Dermatitis, die eine dauerhafte Be­handlung mit starken CYP3A4‑In­hi­bi­toren erhalten, nicht empfohlen. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die starke CYP3A4-In­hi­bi­toren anwenden, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 30 mg einmal täglich und die empfohlene Erhaltungsdosis 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.2). Bei langfristiger Anwendung sind Alterna­ti­ven zu starken CYP3A4-In­hi­bi­toren in Betracht zu ziehen. Nahrungsmit­tel oder Getränke, die Gra­pe­fruit enthalten, müssen während der Be­handlung mit Upadacitinib vermieden werden.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren

Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin und Phe­ny­toin) verringert, was zu ei­ner ab­ge­schwäch­ten Wirkung von Upadacitinib führen kann. In ei­ner klinischen Prüfung führte die Anwendung von Upadacitinib zusammen mit mehr­facher Gabe von Rifampicin (ei­nem starken CYP3A-Induktor) zu ei­ner Abnahme der C_max von Upadacitinib um ca. 50 % und der AUC um ca. 60 %. Ver­än­de­run­gen der Krankheitsaktivität von Patienten sollten überwacht werden, wenn Upadacitinib gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren an­ge­wendet wird.

Me­tho­tre­xat und den pH-Wert mo­di­fizierende Arzneimit­tel (z. B. Ant­acida oder Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren) haben keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von Upadacitinib.

Potenzielle Auswirkungen von Upadacitinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel

Die mehr­fache Anwendung von 30 mg oder 45 mg Upadacitinib einmal täglich bei gesunden Probanden hatte eine eingeschränkte Auswirkung auf die Plasmaexposition von Mi­da­zo­lam (sensitives CYP3A-Substrat) (Abnahme der AUC und C_max von Mi­da­zo­lam um 24–26 %), was darauf hindeutet, dass 30 mg oder 45 mg Upadacitinib einmal täglich einen schwachen induzierenden Effekt auf CYP3A haben kann. In ei­ner klinischen Studie führte die mehr­fache Anwendung von 30 mg Upadacitinib einmal täglich bei gesunden Probanden zu ei­ner Abnahme der AUC von Ro­su­va­sta­tin um 33 % und von Ator­va­sta­tin um 23 % sowie ei­ner Abnahme der C_max von Ro­su­va­sta­tin um 23 %. Upadacitinib hatte keine relevante Auswirkung auf die C_max von Ator­va­sta­tin oder auf die Plasmaexposition von ortho-Hy­dro­xy-Ator­va­sta­tin (haupt­säch­licher aktiver Metabolit von Ator­va­sta­tin). Die mehr­fache Anwendung von 45 mg Upadacitinib einmal täglich bei gesunden Probanden hatte eine begrenzte Zunahme der AUC und C_max von Dextro­methor­phan (sensitives CYP2D6-Substrat) um 30 % bzw. 35 % zur Folge, was darauf hindeutet, dass 45 mg Upadacitinib einmal täglich einen schwachen inhibitorischen Effekt auf CYP2D6 hat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Upadacitinib wird keine Dosis­an­pas­sung von CYP3A-Substraten, CYP2D6-Substraten, Ro­su­va­sta­tin oder Ator­va­sta­tin empfohlen.

Upadacitinib hat keine relevanten Auswirkungen auf die Plasmaexposition von Ethinyl­es­tra­diol, Le­vo­nor­ges­trel, Me­tho­tre­xat oder Arzneimit­teln, die als Substrate von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 oder CYP2C19 metabolisiert werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für 4 Wochen nach der letzten Dosis von Upadacitinib eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Mädchen und/oder ihre Eltern/betreuenden Personen sind zu informieren, dass sie sich mit dem behandelnden Arzt in Verbindung setzen müssen, sobald bei der Patientin unter der Be­handlung mit Upadacitinib die Menarche stattfindet.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Upadacitinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Upadacitinib war bei Ratten und Ka­nin­chen teratogen und hatte bei Exposition in utero bei Rattenföten Auswirkungen auf die Knochen und bei Ka­nin­chenföten Auswirkungen auf das Herz.

Upadacitinib ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Falls eine Patientin während der Be­handlung mit Upadacitinib schwanger wird, sollten die Eltern über das po­ten­zielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Upadacitinib oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus tierexperimentellen Studien haben gezeigt, dass Upadacitinib in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Upadacitinib sollte während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Upadacitinib verzichtet werden soll / die Be­handlung mit Upadacitinib zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Die Wirkung von Upadacitinib auf die Fertilität des Men­schen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Upadacitinib kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben, weil ein Schwindelgefühl und Drehschwindel bei der Be­handlung mit RINVOQ auftreten kann (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In den placebokontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Ar­thri­tis, Psoriasis-Ar­thri­tis und axialer Spondyloarthritis waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen unter 15 mg Upadacitinib (≥ 2 % der Patienten in mindestens ei­ner der Indikationen mit der höchsten Rate der vorgestellten Indikationen) Infektionen der oberen Atemwege (19,5 %), Erhöhungen der Krea­tin­phos­pho­ki­na­se (CPK) im Blut (8,6 %), erhöhte Ala­nintransaminase (4,3 %), Bronchitis (3,9 %), Übelkeit (3,5 %), Neu­tro­pe­nie (2,8 %), Husten (2,2 %), erhöhte Aspartattransaminase (2,2 %) und Hypercholesterinämie (2,2 %).

In den placebokontrollierten klinischen Studien zur atopischen Dermatitis waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 2 % der Patienten) unter 15 mg oder 30 mg Upadacitinib Infektionen der oberen Atemwege (25,4 %), Akne (15,1 %), Herpes sim­plex (8,4 %), Kopf­schmerzen (6,3 %), eine Erhöhung der CPK im Blut (5,5 %), Husten (3,2 %), Follikulitis (3,2 %), Bauchschmerzen (2,9 %), Übelkeit (2,7 %), Neu­tro­pe­nie (2,3 %), Fieber (2,1 %) und In­flu­enza (2,1 %).

In den placebokontrollierten klinischen Studien zur Einleitungs‑ und Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 3 % der Patienten) unter 45 mg, 30 mg oder 15 mg Upadacitinib Infektionen der oberen Atemwege (19,9 %), Fieber (8,7 %), eine Erhöhung der CPK im Blut (7,6 %), Anämie (7,4 %), Kopf­schmerzen (6,6 %), Akne (6,3 %), Herpes zoster (6,1 %), Neu­tro­pe­nie (6,0 %), Ausschlag (5,2 %), Pneumonie (4,1 %), Hypercholesterinämie (4,0 %), Bronchitis (3,9 %), erhöhte Aspartattransaminase (3,9 %), Fatigue (3,9 %), Follikulitis (3,6 %), erhöhte Ala­nintransaminase (3,5 %), Herpes sim­plex (3,2 %) und In­flu­enza (3,2 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren schwerwiegende Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib bei langfristiger Be­handlung war bei allen Indikationen im Allgemeinen vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil in der placebokontrollierten Phase.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Auflistung der Nebenwirkungen basiert auf Er­fahrungen aus klinischen Studien und Er­fahrungen nach der Markteinführung. Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen ist wie folgt definiert:
sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Die Häufigkeiten in Tabelle 3 basieren auf der je­weils höheren Rate der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit RINVOQ zu rheumatischen Er­krankungen (15 mg), zu atopischer Dermatitis (15 mg und 30 mg), zu Colitis ulcerosa (15 mg, 30 mg und 45 mg) oder zu Morbus Crohn (15 mg, 30 mg und 45 mg) berichtet wurden. Wenn zwischen den Indikationen deutliche Unterschiede in der Häufigkeit be­ob­ach­tet wurden, sind diese in den Fußnoten unter der Tabelle aufgeführt.

Tabelle 3 Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Rheumatoide Ar­thri­tis

Infektionen

In placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Upadacitinib-15-mg-Be­handlungsarm 27,4 % ge­genüber 20,9 % im Placeboarm. In Me­tho­tre­xat(MTX)-kontrollierten Studien betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Be­handlungsarm mit 15 mg Upadacitinib als Mo­notherapie 19,5 % ge­genüber 24,0 % unter MTX. Insgesamt betrug die Langzeit-Infektionsrate unter 15 mg Upadacitinib in allen fünf klinischen Phase-III-Studien (2 630 Patienten) 93,7 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre.

In placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Upadacitinib-15-mg-Be­handlungsarm 1,2 % ge­genüber 0,6 % im Placeboarm. In MTX-kontrollierten Studien betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Be­handlungsarm mit 15 mg Upadacitinib als Mo­notherapie 0,6 % ge­genüber 0,4 % unter MTX. Insgesamt betrug die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen unter 15 mg Upadacitinib in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 3,8 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre. Die häufigste schwerwiegende Infektion war Pneumonie. Die Rate an schwerwiegenden Infektionen blieb unter Langzeitanwendung stabil.

Opportunistische Infektionen (außer Tu­berkulose)

In placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, betrug die Rate opportunistischer Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Upadacitinib-15-mg-Be­handlungsarm 0,5 % ge­genüber 0,3 % im Placeboarm. In MTX-kontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen unter 15 mg Upadacitinib als Mo­notherapie keine Fälle opportunistischer Infektionen; im MTX-Kontrollarm lag die Rate opportunistischer Infektionen bei 0,2 %. Insgesamt betrug die Langzeitrate opportunistischer Infektionen unter 15 mg Upadacitinib in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 0,6 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre.

Die Langzeitrate von Herpes zoster unter 15 mg Upadacitinib betrug in allen fünf klinischen Phase‑III-Studien 3,7 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre. Die meisten Herpes-zoster-Er­eignisse betrafen ein einzelnes Dermatom und waren nicht schwerwiegend.

Anstieg der Le­ber­trans­ami­na­sen

In placebokontrollierten Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 2,1 % bzw. 1,5 % der mit 15 mg Upadacitinib behandelten Patienten bei mindestens ei­ner Bestimmung ein Anstieg der Ala­nintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) von ≥ 3 x des oberen normalen Grenzwerts (upper limit of normal, ULN) be­ob­ach­tet, verglichen mit 1,5 % bzw. 0,7 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Von den 22 Fällen ei­nes Anstiegs der Le­ber­trans­ami­na­sen waren die meisten asymptomatisch und vorübergehend.

In MTX‑kontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 0,8 % bzw. 0,4 % der mit 15 mg Upadacitinib behandelten Patienten bei mindestens ei­ner Bestimmung ein ALT- und AST-Anstieg von ≥ 3 x des ULN be­ob­ach­tet, verglichen mit 1,9 % bzw. 0,9 % bei den mit MTX behandelten Patienten.

Das Muster und die Inzidenz der ALT-/AST-Anstiege blieben im zeitlichen Verlauf stabil; dies gilt auch für die Langzeit-Fortsetzungsstudien.

Anstiege der Lipidwerte

Die Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib war mit ei­nem Anstieg der Lipidwerte assoziiert, einschließlich ei­nes Anstiegs des Gesamtcholesterins, der Tri­gly­ze­ride, des LDL- und HDL-Cholesterins. Es gab keine Veränderung beim LDL/HDL-Quotienten. Der Anstieg wurde nach zwei bis vier Wochen Be­handlung be­ob­ach­tet und blieb unter Langzeittherapie stabil. Bei den Patienten in den kontrollierten Studien, deren Baselinewerte unterhalb der festgelegten Grenzen lagen, wurde in fol­gen­der Häufigkeit be­ob­ach­tet, dass die Werte mindestens einmal innerhalb von 12/14 Wochen über den festgelegten Grenzen lagen (einschließlich Patienten mit ei­nem einzelnen erhöhten Wert):

• Gesamtcholesterin ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 31 % unter Placebo

• LDL-Cholesterin ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 19 % unter Placebo

• HDL-Cholesterin ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 61 % unter Placebo

• Tri­gly­ze­ride > 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 15 % unter Placebo

Krea­tin­phos­pho­ki­na­se

In placebokontrollierten Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen Anstiege der CPK-Werte be­ob­ach­tet. CPK-Anstiege von > 5 x des ULN wurden über einen Zeitraum von 12/14 Wochen bei 1,0 % der Patienten im Upadacitinib-15-mg-Be­handlungsarm und bei 0,3 % im Placeboarm be­ob­ach­tet. Die meisten Anstiege von > 5 x des ULN waren vorübergehend und erforderten keinen Be­handlungsabbruch. Die mittleren CPK‑Werte stiegen bis Woche 4 an, der mittlere Anstieg lag in Woche 12 bei 60 U/l und die Werte blieben danach, auch unter Langzeittherapie, auf dem höheren Wert stabil.

Neu­tro­pe­nie

In placebokontrollierten Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, kam es über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 1,1 % der Patienten im Upadacitinib-15-mg-Be­handlungsarm und bei < 0,1 % im Placeboarm bei mindestens ei­ner Bestimmung zu ei­nem Rückgang der Neutrophilenzahl unter 1 x 10⁹ Zel­len/l. In klinischen Studien wurde die Be­handlung bei ei­ner ANC von < 1 x 10⁹ Zel­len/l unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Die mittlere Neutrophilenzahl nahm über 4 bis 8 Wochen ab. Der Rückgang der Neutrophilenzahl blieb im Zeitverlauf auch unter Langzeittherapie stabil auf ei­nem nied­ri­geren Wert als bei Baseline.

Psoriasis-Ar­thri­tis

Insgesamt ent­sprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Ar­thri­tis unter 15 mg Upadacitinib dem Sicherheitsprofil bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis. Bei Patienten, die mit Upadacitinib in Kombination mit MTX behandelt wurden, wurde im Vergleich zu Patienten unter Mo­notherapie eine höhere Rate an schwerwiegenden Infektionen (2,6 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre bzw. 1,3 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre) und an erhöhten Le­ber­transaminasewerten (ALT-Anstieg Grad 3 und höher bei 1,4 % bzw. 0,4 %) be­ob­ach­tet.

Axiale Spondyloarthritis

Insgesamt ent­sprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit aktiver axialer Spondyloarthritis unter 15 mg Upadacitinib dem Sicherheitsprofil bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis. Es wurden keine neuen Ergebnisse zur Sicherheit be­ob­ach­tet.

Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis

Insgesamt ent­sprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis unter 15 mg Upadacitinib dem allgemein bekannten Sicherheitsprofil von Upadacitinib.

Schwerwiegende Infektionen

In der placebokontrollierten klinischen Studie betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 52 Wochen in dem Be­handlungsarm mit 15 mg Upadacitinib 5,7 % ge­genüber 10,7 % unter Placebo. Die Langzeitrate von schwerwiegenden Infektionen betrug 5,9 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre im Be­handlungsarm mit 15 mg Upadacitinib und 10,5 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre im Placeboarm.

Opportunistische Infektionen (außer Tu­berkulose)

In der placebokontrollierten klinischen Studie betrug die Häufigkeit der opportunistischen Infektionen (außer Tu­berkulose und Herpes zoster) über einen Zeitraum von 52 Wochen 1,9 % im Be­handlungsarm mit 15 mg Upadacitinib ge­genüber 0,9 % unter Placebo. Die Langzeitrate der opportunistischen Infektionen (außer Tu­berkulose und Herpes zoster) betrug 1,8 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre im Be­handlungsarm mit 15 mg Upadacitinib und 1,5 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre im Placeboarm.

In der placebokontrollierten klinischen Studie betrug die Häufigkeit von Herpes zoster über einen Zeitraum von 52 Wochen 5,3 % im Be­handlungsarm mit 15 mg Upadacitinib ge­genüber 2,7 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Herpes zoster betrug 5,9 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre im Be­handlungsarm mit 15 mg Upadacitinib und 3,0 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre im Placeboarm.

Atopische Dermatitis

Infektionen

In der placebokontrollierten Phase der klinischen Studien betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 16 Wochen in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 39 % bzw. 43 % ge­genüber 30 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Infektionen betrug in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 98,5 bzw. 109,6 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre.

In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 16 Wochen in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 0,8 % bzw. 0,4 % ge­genüber 0,6 % unter Placebo. Die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen betrug in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 2,3 bzw. 2,8 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre.

Opportunistische Infektionen (außer Tu­berkulose)

In der placebokontrollierten Phase der klinischen Studien handelte es sich bei allen opportunistischen Infektionen (mit Ausnahme von TB und Herpes zoster) um ein Ek­zema herpeticatum. Die Häufigkeit von Ek­zema herpeticatum über 16 Wochen betrug in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 0,7 % bzw. 0,8 % ge­genüber 0,4 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Ek­zema herpeticatum betrug in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 1,6 bzw. 1,8 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre. Unter 30 mg Upadacitinib wurde ein Fall ei­ner ösophagealen Candidiasis berichtet.

Die Langzeitrate von Herpes zoster betrug in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 3,5 bzw. 5,2 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre. Die meisten Herpes-zoster-Er­eignisse betrafen ein einzelnes Dermatom und waren nicht schwerwiegend.

Auffällige Laborwerte

Die dosis­abhängigen Erhöhungen der ALT‑ und/oder AST‑Werte (≥ 3 x ULN), Veränderungen der Lipidparameter, der CPK‑Werte (> 5 x ULN) und der Neu­tro­pe­nie (ANC < 1 x 10⁹ Zel­len/l) im Zusammenhang mit der Upadacitinib-Be­handlung waren vergleichbar mit den Beobachtungen in den klinischen Studien zu rheumatischen Er­krankungen.

In Studien zu atopischer Dermatitis wurde nach Woche 16 ein geringer Anstieg des LDL‑Cholesterins be­ob­ach­tet. Der Anstieg (Mittelwert) des LDL-Cholesterins im Vergleich zur Baseline war zu Woche 52 0,41 mmol/l für 15 mg Upadacitinib und 0,56 mmol/l für 30 mg Upadacitinib.

Colitis ulcerosa

Das allgemeine Sicherheitsprofil bei Patienten mit Colitis ulcerosa ent­sprach im Allgemeinen dem Sicherheitsprofil von Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis.

Im Vergleich zur 8-wöchigen Einleitungsphase wurde bei ei­ner 16-wöchigen Induktionsphase eine höhere Rate an Herpes zoster be­ob­ach­tet.

Infektionen

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 8 Wochen im Be­handlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 20,7 % ge­genüber 17,5 % unter Placebo. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 52 Wochen in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 40,4 % bzw. 44,2 % ge­genüber 38,8 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Infektionen betrug unter 15 mg und 30 mg Upadacitinib 64,5 bzw. 77,8 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 8 Wochen sowohl im Be­handlungsarm mit 45 mg Upadacitinib als auch unter Placebo 1,3 %. In ei­ner um 8 Wochen verlängerten Be­handlung mit 45 mg Upadacitinib wurden keine wei­te­ren schwerwiegenden Infektionen be­ob­ach­tet. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 52 Wochen in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 3,6 % bzw. 3,2 % ge­genüber 3,3 % unter Placebo. Die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen betrug in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 3,0 bzw. 4,6 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre. Die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion in den Einleitungs‑ und Erhaltungsphasen war eine COVID‑19-Pneumonie.

Opportunistische Infektionen (außer Tu­berkulose)

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von 8 Wochen betrug die Häufigkeit der opportunistischen Infektionen (außer Tu­berkulose und Herpes zoster) im Be­handlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 0,4 % ge­genüber 0,3 % unter Placebo. In ei­ner um 8 Wochen verlängerten Be­handlung mit 45 mg Upadacitinib wurden keine wei­te­ren opportunistischen Infektionen (außer Tu­berkulose und Herpes zoster) be­ob­ach­tet. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von 52 Wochen betrug die Häufigkeit opportunistischer Infektionen (außer Tu­berkulose und Herpes zoster) in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 0,8 % bzw. 0,8 % ge­genüber 0,8 % unter Placebo. Die Langzeitrate der opportunistischen Infektionen (außer Tu­berkulose und Herpes zoster) betrug in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 0,3 bzw. 0,6 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von 8 Wochen betrug die Häufigkeit von Herpes zoster im Be­handlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 0,6 % ge­genüber 0 % unter Placebo. Die Rate von Herpes zoster betrug über einen 16‑wöchigen Be­handlungszeitraum mit 45 mg Upadacitinib 3,9 %. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von 52 Wochen betrug die Häufigkeit von Herpes zoster in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 4,8 % bzw. 5,6 % ge­genüber 0 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Herpes zoster betrug in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 4,5 bzw. 7,2 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre.

Gastroin­tes­ti­nale Perforationen

In der placebokontrollierten Erhaltungsphase wurde eine gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation bei 1 Patienten, der mit Placebo (1,5 pro 100 Patientenjahre) und bei keinen Patienten, die mit 15 mg oder 30 mg Upadacitinib behandelt wurden, berichtet. In der Langzeit-Fortsetzungsstudie berichteten 1 Patient, der mit 15 mg Upadacitinib (0,1 pro 100 Patientenjahre) behandelt wurde, und 1 Patient, der mit 30 mg Upadacitinib (< 0,1 pro 100 Patientenjahre) behandelt wurde, Er­eignisse.

Auffällige Laborwerte

In den klinischen Einleitungs‑ und Erhaltungsstudien waren Laborwertveränderungen in Form ei­ner Erhöhung der ALT‑ und/oder AST‑Werte (≥ 3 x ULN), Veränderungen der CPK‑Werte (> 5 x ULN) und Neu­tro­pe­nie (ANC < 1 x 10⁹ Zel­len/l) im Zusammenhang mit der Upadacitinib-Be­handlung generell vergleichbar mit den Beobachtungen in den klinischen Studien zu rheumatischen Er­krankungen und atopischer Dermatitis. Dosisabhängige Veränderungen dieser Laborparameter im Zusammenhang mit ei­ner Be­handlung mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib wurden be­ob­ach­tet.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 8 Wochen kam es bei 2,0 % der Patienten im Be­handlungsarm mit 45 mg Upadacitinib und bei 0,8 % unter Placebo bei mindestens ei­ner Messung zu ei­nem Rückgang der Lym­pho­zy­tenzahl unter 0,5 x 10⁹ Zel­len/l. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen kam es bei 1,6 % bzw. 1,2 % der Patienten im Be­handlungsarm mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib und bei 0,8 % unter Placebo bei mindestens ei­ner Messung zu ei­nem Rückgang der Lym­pho­zy­tenzahl unter 0,5 x 10⁹ Zel­len/l. In klinischen Studien wurde die Be­handlung bei ei­ner ALC < 0,5 x 10⁹ Zel­len/l unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Während der Be­handlung mit Upadacitinib wurden keine nennenswerten mittleren Veränderungen der Lym­pho­zy­tenzahl be­ob­ach­tet.

Nach 8 Wochen unter 45 mg Upadacitinib wurden Anstiege der Lipidwerte be­ob­ach­tet, die unter der Langzeittherapie mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib im Allgemeinen stabil blieben. Bei den Patienten in den placebokontrollierten Einleitungsstudien, deren Baselinewerte unterhalb der festgelegten Grenzen lagen, wurde in fol­gen­der Häufigkeit be­ob­ach­tet, dass die Werte mindestens einmal innerhalb von 8 Wochen über den festgelegten Grenzen lagen (einschließlich Patienten mit ei­nem einzelnen erhöhten Wert):

• Gesamtcholesterin ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 11 % unter Placebo

• LDL-Cholesterin ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 9 % unter Placebo

• HDL-Cholesterin ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 36 % unter Placebo

• Tri­gly­ze­ride ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 4 % unter Placebo

Morbus Crohn

Insgesamt ent­sprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Morbus Crohn unter Upadacitinib dem bekannten Sicherheitsprofil von Upadacitinib.

Schwerwiegende Infektionen

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12 Wochen im Be­handlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 1,9 % ge­genüber 1,7 % unter Placebo. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 52 Wochen in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 3,2 % bzw. 5,7 % ge­genüber 4,5 % unter Placebo. Die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen betrug in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib bei Patienten, die auf 45 mg Upadacitinib als Einleitungstherapie ansprachen, 5,1 bzw. 7,3 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre. Die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion in den Einleitungs‑ und Erhaltungsstudien waren gas­tro­in­tes­ti­nale Infektionen.

Gastroin­tes­ti­nale Perforationen

Während des placebokontrollierten Zeitraums der klinischen Phase-III-Einleitungsstudien über 12 Wochen wurde eine gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation bei 1 Patienten (0,1 %), der mit 45 mg Upadacitinib behandelt wurde, und bei kei­nem Patienten, der Placebo erhielt, berichtet. Unter allen Patienten, die während der Einleitungsstudien mit 45 mg Upadacitinib (n = 938) behandelt wurden, wurde bei 4 Patienten (0,4 %) eine gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation berichtet.

In der placebokontrollierten Langzeit-Fortsetzungsstudie wurde eine gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation bei je­weils 1 Patienten, der mit Placebo (0,7 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre), 15 mg Upadacitinib (0,4 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre) und 30 mg Upadacitinib (0,4 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre) behandelt wurde, berichtet. Unter allen Patienten, die eine Notfallbehandlung mit 30 mg Upadacitinib (n = 336) erhielten, wurde während der Langzeitbehandlung bei 3 Patienten (0,8 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre) eine gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation berichtet.

Auffällige Laborwerte

In den Einleitungs‑ und Erhaltungsstudien waren Laborwertveränderungen in Form ei­ner Erhöhung der ALT‑ und/oder AST‑Werte (≥ 3 x ULN), Veränderungen der CPK‑Werte (> 5 x ULN), der Neu­tro­pe­nie (ANC < 1 x 10⁹ Zel­len/l) und der Lipidparameter im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Upadacitinib generell vergleichbar mit den Beobachtungen in den klinischen Studien zu rheumatischen Er­krankungen, atopischer Dermatitis und Colitis ulcerosa. Dosisabhängige Veränderungen dieser Laborparameter im Zusammenhang mit ei­ner Be­handlung mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib wurden be­ob­ach­tet.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen kam es bei 2,2 % der Patienten im Be­handlungsarm mit 45 mg Upadacitinib und bei 2,0 % unter Placebo bei mindestens ei­ner Messung zu ei­nem Rückgang der Lym­pho­zy­tenzahl unter 0,5 x 10⁹ Zel­len/l. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen kam es bei 4,6 % bzw. 5,2 % der Patienten im Be­handlungsarm mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib und bei 1,8 % unter Placebo bei mindestens ei­ner Messung zu ei­nem Rückgang der Lym­pho­zy­tenzahl unter 0,5 x 10⁹ Zel­len/l. In klinischen Studien wurde die Be­handlung bei ei­ner ALC < 0,5 x 10⁹ Zel­len/l unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Während der Be­handlung mit Upadacitinib wurden keine nennenswerten mittleren Veränderungen der Lym­pho­zy­tenzahl be­ob­ach­tet.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen kam es bei 2,7 % der Patienten im Be­handlungsarm mit 45 mg Upadacitinib und bei 1,4 % unter Placebo bei mindestens ei­ner Messung zu ei­nem Rückgang der Hämoglobinkon­zentration unter 8 g/dl. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen kam es bei 1,4 % bzw. 4,4 % der Patienten im Be­handlungsarm mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib und bei 2,8 % unter Placebo bei mindestens ei­ner Messung zu ei­nem Rückgang der Hämoglobinkon­zentration unter 8 g/dl. In klinischen Studien wurde die Be­handlung bei ei­ner Hämoglobinkon­zentration von < 8 g/dl unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Während der Be­handlung mit Upadacitinib wurden keine nennenswerten mittleren Veränderungen der Hämoglobinkon­zentration be­ob­ach­tet.

Ältere Patienten

Basierend auf den begrenzten Daten bei Patienten im Alter ab 65 Jahren mit atopischer Dermatitis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn war die Rate der Nebenwirkungen insgesamt unter der 30‑mg-Dosis von Upadacitinib höher als unter der 15‑mg-Dosis (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

In den globalen Phase‑III-Studien (n = 343) und den ergänzenden Teilstudien zu Jugendlichen (n = 198) wurden insgesamt 541 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis behandelt; davon erhielten 264 die 15‑mg-Dosis und 265 erhielten die 30-mg-Dosis. Das Sicherheitsprofil von 15 mg und 30 mg Upadacitinib bei Jugendlichen war vergleichbar mit dem bei Erwachsenen. Bei Langzeitanwendung von 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib wurde Hautpapillom als Nebenwirkung bei 3,4 % bzw. 6,8 % der jugendlichen Patienten mit atopischer Dermatitis be­ob­ach­tet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Upadacitinib wurde in klinischen Studien in Dosierungen eingesetzt, die in Bezug auf die AUC Dosis äquivalent zu ei­ner Dosierung von bis zu 60 mg einmal täglich als Re­tard­ta­blet­te sind. Die Nebenwirkungen waren vergleichbar mit solchen bei nie­dri­gerer Dosierung, und es wurden keine spezifischen Toxizitäten erkannt. Etwa 90 % von Upadacitinib im systemischen Kreislauf werden innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung ausgeschieden (innerhalb des in klinischen Studien untersuchten Dosisbereichs). Im Falle ei­ner Überdosierung wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu Nebenwirkungen kommt, muss eine adäquate Be­handlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Janus-assoziierte Kinase(JAK)-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L04AF03

Wirkmechanismus

Upadacitinib ist ein selektiver und reversibler Januskinase(JAK)-In­hi­bi­tor. JAKs sind in­tra­zelluläre En­zy­me, die Signale von Zytokinen und Wachstumsfak­toren weiterleiten, die an ei­ner Vielzahl von zellulären Pro­zes­sen, wie Entzündungsreaktionen, Hämatopoese und Immunüberwachung, beteiligt sind. Die JAK-Enzymfamilie umfasst vier Mitglieder – JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 –, die paarweise Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (signal transducers and activators of transcription, STATs) phos­phorylieren und dadurch aktivieren. Diese Phosphorylierung moduliert wiederum die Genexpression und Zellfunktion. JAK1 ist für Signalwege von inflammatorischen Zytokinen von Bedeutung, während JAK2 für die Reifung von Ery­thro­zy­ten wichtig ist und JAK3-Signale eine Rolle im Rahmen der Immunüberwachung und Lym­pho­zy­tenfunktion spielen.

In hu­manzellbasierten Assays inhibiert Upadacitinib bevorzugt JAK1- oder JAK1/3-Signalwege im Vergleich zu anderen Zytokin-Signalwegen, die über JAK2-Paare vermit­telt werden. Atopische Dermatitis wird durch proinflammatorische Zytokine (darunter IL‑4, IL‑13, IL‑22, TSLP, IL‑31 und IFN‑γ) gesteuert, die Signale über den JAK1‑Signalweg übertragen. Die Hemmung von JAK1 durch Upadacitinib verringert die Signalübertragung vieler Mediatoren, die die Anzeichen und Symptome der atopischen Dermatitis, beispielsweise ekzematöse Hautläsionen und Pruritus, auslösen.
Proinflammatorische Zytokine (hauptsächlich IL‑6, IL‑7, IL‑15 und IFN-γ) übertragen Signale über den JAK1‑Signalweg und sind an der Pathologie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen beteiligt. Die JAK1‑Hemmung durch Upadacitinib moduliert die Signalgebung der JAK‑abhängigen Zytokine, die der Entzündungslast und den Anzeichen und Symptomen von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zugrunde liegen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Hemmung der durch IL-6 induzierten STAT3‑Phosphorylierung und durch IL-7 induzierten STAT5-Phosphorylierung

Bei gesunden Probanden führte die Anwendung von Upadacitinib (Formulierung mit sofortiger Freisetzung) zu ei­ner dosis- und kon­zentrationsabhängigen Hemmung der durch IL-6 (JAK1/JAK2) induzierten STAT3-Phosphorylierung und der durch IL-7 (JAK1/JAK3) induzierten STAT5-Phosphorylierung im Vollblut. Die maximale Hemmung wurde 1 Stunde nach Anwendung be­ob­ach­tet und fiel bis zum Ende des Anwendungsintervalls wieder nahezu auf Baselinewerte ab.

Lym­pho­zy­ten

Bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis ging die Be­handlung mit Upadacitinib mit ei­nem geringen, vorübergehenden Anstieg der mittleren ALC-Werte von Baseline bis zu Woche 36 einher, der unter wei­te­rer Be­handlung allmählich auf Baseline- oder nahezu Baselinewerte zurückging.

hsCRP

Bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis war die Be­handlung mit Upadacitinib bereits nach Woche 1 mit ei­ner Abnahme des mittleren hsCRP-Spiegels ge­genüber Baseline verbunden und diese Abnahme hielt unter wei­te­rer Be­handlung an.

Impf­stoffstudien

Der Einfluss von Upadacitinib auf die humorale Antwort nach Ver­ab­rei­chung ei­nes adjuvantierten re­kom­bi­nanten Herpes-zoster-Glykoprotein-E-Impf­stoffs wurde bei 93 Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis unter stabiler Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib untersucht. 98 % der Patienten erhielten gleichzeitig Me­tho­tre­xat. 49 % der Patienten erhielten orale Kor­ti­ko­ste­ro­i­de bei Baseline. Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten mit zufriedenstellendem humoralen Ansprechen, definiert als ≥ 4‑facher Anstieg der Kon­zen­tra­tion des Anti-Glykoprotein-E-Titers vor der Impfung in Woche 16 (4 Wochen nach der zweiten Impfung). Die Impfung der mit 15 mg Upadacitinib behandelten Patienten führte bei 79 von 90 (88 % [95 %-CI: 81,0; 94,5]) der Patienten in Woche 16 zu ei­nem zu­frie­den­stel­len­den humoralen Ansprechen.

Der Einfluss von Upadacitinib auf die humorale Antwort nach Ver­ab­rei­chung ei­nes in­ak­ti­vier­ten Pneu­mo­kok­ken­poly­sac­cha­rid-Konjugatimpfstoffs (13-valent, ad­sor­biert) wurde bei 111 Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis unter stabiler Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib (n = 87) oder 30 mg (n = 24) untersucht. 97 % der Patienten (n = 108) erhielten gleichzeitig Me­tho­tre­xat. Primärer Endpunkt war der An­teil der Patienten mit zufriedenstellendem humoralen Ansprechen, definiert als ≥ 2‑facher Anstieg der Antikörperkon­zentration ge­genüber Baseline bis Woche 4 bei mindestens 6 der 12 Pneu­mo­kok­ken-Anti­ge­ne (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F und 23F). Die Ergebnisse in Woche 4 zeigten bei 67,5 % (95 %-CI: 57,4; 77,5) bzw. 56,5 % (95 %-CI: 36,3; 76,8) der mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib behandelten Patienten ein zufriedenstellendes humorales Ansprechen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Rheumatoide Ar­thri­tis

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von 15 mg Upadacitinib einmal täglich wurden in fünf ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, multizentrischen Phase-III-Studien bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver rheumatoider Ar­thri­tis, die die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2010 erfüllten, untersucht (siehe Tabelle 4). Patienten, die 18 Jahre und älter waren, konnten an den Studien teilnehmen. Das Vorliegen von mindestens 6 druckschmerzhaften und 6 geschwollenen Gelenken sowie der Nachweis ei­ner systemischen Entzündung auf Ba­sis der hsCRP-Erhöhung waren bei Baseline erforderlich. Vier Studien beinhalteten Langzeit-Fortsetzungsphasen von bis zu 5 Jahren und eine Studie (SELECT-COMPARE) beinhaltete eine Langzeit-Fortsetzungsphase von bis zu 10 Jahren.

Die primäre Analyse all dieser Studien umfasste alle ran­do­mi­sier­ten Studienteilnehmer, die mindestens eine Dosis von Upadacitinib oder Placebo erhielten. Für kategoriale Endpunkte wurde die Non-Responder-Imputation an­ge­wendet.

In allen Phase-III-Studien war die Wirk­samkeit, die mit 15 mg Upadacitinib einmal täglich be­ob­ach­tet wurde, im Allgemeinen ähnlich der, die mit 30 mg Upadacitinib einmal täglich be­ob­ach­tet wurde.

Tabelle 4 Zusammenfassung der klinischen Studien

Klinisches Ansprechen

Remission und nied­rige Krankheitsaktivität

In den Studien erreichte ein signifikant größerer An­teil an Patienten unter 15 mg Upadacitinib im Vergleich zu Placebo, MTX oder Ada­li­mu­mab eine nied­rige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤ 3,2) und eine klinische Remission (DAS28-CRP < 2,6) (Tabelle 5). Im Vergleich zu Ada­li­mu­mab wurde in der Studie SELECT-COMPARE mit Upadacitinib nach 12 Wochen signifikant häufiger nied­rige Krankheitsaktivität erreicht. Insgesamt wurden nied­rige Krankheitsaktivität und klinische Remission über alle Patientenpopulationen hinweg mit und ohne MTX vergleichbar oft erreicht. Nach drei Jahren blieben 297 von 651 ursprünglich mit 15 mg Upadacitinib ran­do­mi­sier­ten Patienten (45,6 %) bzw. 111 von 327 ursprünglich mit Ada­li­mu­mab ran­do­mi­sier­ten Patienten (33,9 %) in der Studie SELECT-COMPARE und 216 von 317 ursprünglich mit 15 mg Upadacitinib ran­do­mi­sier­ten Patienten (68,1 %) bzw. 149 von 315 ursprünglich mit MTX-Mo­notherapie ran­do­mi­sier­ten Patienten (47,3 %) in der Studie SELECT-EARLY. Bei den Patienten, die ihre ursprünglich zugewiesene Be­handlung beibehielten, blieben die nied­rige Krankheitsaktivität und die klinische Remission über 3 Jahre erhalten.

ACR-Ansprechen

In allen Studien erzielten mehr Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, nach 12 Wochen ein ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechen als Patienten, die mit Placebo, MTX oder Ada­li­mu­mab behandelt wurden (Tabelle 5). Bei allen Parametern war die Dauer bis zum Eintreten der Wirkung kurz, wobei höhere ACR20-Ansprechraten bereits nach 1 Woche verzeichnet wurden. Es wurde ein anhaltendes Ansprechen be­ob­ach­tet (mit und ohne MTX) und die ACR20/50/70-Ansprechraten konnten bei den Patienten, die ihre ursprünglich zugewiesene Be­handlung beibehielten, bis zu 3 Jahre aufrechterhalten werden.

Die Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib als Mo­notherapie oder in Kombination mit csDMARDs, führte zu ei­ner Verbesserung bei allen ACR-Komponenten, einschließlich der Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke, der allgemeinen Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt (PhGA) und den Patienten (PGA), des HAQ-DI, der Schmerzen und des hsCRP.

Tabelle 5 Ansprechen und Remission

Radiologisches Ansprechen

Die Hemmung der radiologischen Progression wurde anhand des mo­di­fi­zierten Total-Sharp-Scores (mTSS) und sei­ner Komponenten, dem Erosionsscore und dem Score für Gelenkspaltverengung in Woche 24/26 sowie in Woche 48 in den Studien SELECT-EARLY und SELECT-COMPARE untersucht.

Die Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib in Kombination mit MTX führte im Vergleich zu Placebo in der Studie SELECT-COMPARE und als Mo­notherapie im Vergleich zu MTX in der Studie SELECT-EARLY zu ei­ner signifikant größeren Hemmung der radiologischen Progression (Tabelle 6). Die Daten vom Erosionsscore und vom Score für Gelenkspaltverengung waren konsistent mit den Gesamtscores. Der An­teil der Patienten ohne radiologische Progression (mTSS-Veränderung ≤ 0) war in beiden Studien unter 15 mg Upadacitinib signifikant höher. Die Hemmung der radiologischen Progression blieb in beiden Studien bei den Patienten, die ihre ursprünglich zugewiesene Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib beibehielten, bis zur Woche 96 erhalten (basierend auf den verfügbaren Ergebnissen von 327 Patienten in der Studie SELECT-COMPARE und 238 Patienten in der Studie SELECT-EARLY).

Tabelle 6 Radiologische Veränderungen

Ansprechen der körperlichen Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Ergebnisse

Die Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib, in Mo­notherapie oder in Kombination mit csDMARDs, führte ge­mes­sen anhand des HAQ-DI zu ei­ner signifikant größeren Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit im Vergleich zu allen Vergleichspräparaten (siehe Tabelle 7). Die Verbesserung des HAQ-DI blieb bei den Patienten, die ihre ursprünglich zugewiesene Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib beibehielten, über drei Jahre erhalten, basierend auf den verfügbaren Ergebnissen der Studien SELECT-COMPARE und SELECT-EARLY.

Tabelle 7 Mittlere Veränderung des HAQ-DI ge­genüber Baseline^a,b

In den Studien SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT und SELECT-COMPARE führte die Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib zu ei­ner signifikant größeren Verbesserung der mittleren Dauer der Morgensteifigkeit im Vergleich zu Placebo oder MTX.

In den klinischen Studien erzielten die mit Upadacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo und MTX signifikante Verbesserungen der vom Patienten berichteten Lebensqualität, ge­mes­sen anhand der körperlichen Domäne des short-form-36-Gesundheitsfragebogens (SF-36). Außerdem berichteten Patienten, die mit Upadacitinib behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, von ei­ner signifikanten Verbesserung bzgl. der Fatigue, ge­mes­sen anhand des Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F).

Psoriasis-Ar­thri­tis

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von 15 mg Upadacitinib einmal täglich wurden in zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, multizentrischen, placebokontrollierten Phase‑III-Studien bei Patienten ab 18 Jahren mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver Psoriasis-Ar­thri­tis untersucht. Alle Patienten wiesen seit mindestens 6 Monaten eine aktive Psoriasis-Ar­thri­tis gemäß CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Ar­thri­tis), mindestens 3 druckschmerzhafte Gelenke und mindestens 3 geschwollene Gelenke sowie eine aktive Plaque-Psoriasis oder eine Plaque-Psoriasis in der Anamnese auf. Primärer Endpunkt war in beiden Studien der An­teil der Patienten, die in Woche 12 ein ACR20-Ansprechen erreichten.

SELECT‑PsA 1 war eine 24‑wöchige Studie mit 1 705 Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit ge­gen mindestens ein nicht biologisches DMARD. Bei Baseline erhielten 1 393 Patienten (82 %) begleitend mindestens ein nicht biologisches DMARD, 1 084 (64 %) nur eine be­glei­ten­de MTX-Be­handlung und 311 (18 %) eine Mo­notherapie. Die Patienten erhielten einmal täglich 15 mg oder 30 mg Upadacitinib, Ada­li­mu­mab oder Placebo. In Woche 24 wurden alle zu Placebo ran­do­mi­sier­ten Patienten verblindet auf 15 mg oder 30 mg Upadacitinib einmal täglich umgestellt. Die Studie SELECT‑PsA 1 beinhaltete eine Langzeit-Fortsetzungsphase von bis zu 5 Jahren.

SELECT‑PsA 2 war eine 24‑wöchige Studie mit 642 Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit ge­gen mindestens ein biologisches DMARD. Bei Baseline erhielten 296 Patienten (46 %) begleitend mindestens ein nicht biologisches DMARD, 222 (35 %) nur eine be­glei­ten­de MTX-Be­handlung und 345 (54 %) eine Mo­notherapie. Die Patienten erhielten einmal täglich 15 mg oder 30 mg Upadacitinib oder Placebo. In Woche 24 wurden alle zu Placebo ran­do­mi­sier­ten Patienten verblindet auf 15 mg oder 30 mg Upadacitinib einmal täglich umgestellt. Die Studie SELECT-PsA 2 beinhaltete eine Langzeit-Fortsetzungsphase von bis zu 3 Jahren.

Klinisches Ansprechen

In beiden Studien erreichte zu Woche 12 ein statistisch signifikant größerer An­teil an Patienten unter 15 mg Upadacitinib ein ACR20-Ansprechen als unter Placebo (Tabelle 8). Bei allen Parametern war die Dauer bis zum Eintreten der Wirkung kurz, wobei höhere ACR20-Ansprechraten bereits nach 2 Wochen verzeichnet wurden.

Die Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib führte im Vergleich zu Placebo zu ei­ner Verbesserung bei allen ACR-Komponenten, einschließlich der Anzahl druckschmerzhafter/schmerzhafter und geschwollener Gelenke, der allgemeinen Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt (PhGA) und den Patienten (PGA), des HAQ‑DI, des Schmerzes und des hsCRP.

In der Studie SELECT‑PsA 1 zeigte 15 mg Upadacitinib im Vergleich zu Ada­li­mu­mab eine Nichtunterlegenheit in Bezug auf den An­teil der Patienten, die in Woche 12 ein ACR20-Ansprechen erreichten; eine Überlegenheit ge­genüber Ada­li­mu­mab konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.

In beiden Studien wurde hinsichtlich der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte bei Mo­notherapie oder in Kombination mit Me­tho­tre­xat ein vergleichbares Ansprechen be­ob­ach­tet.

Die Wirk­samkeit von 15 mg Upadacitinib wurde unabhängig von der untersuchten Subgruppe nachgewiesen, u. a. BMI bei Baseline, hsCRP bei Baseline und Anzahl vorheriger nicht biologischer DMARDs (≤ 1 oder > 1).

Tabelle 8 Klinisches Ansprechen in den Studien SELECT‑PsA 1 und SELECT‑PsA 2

Radiologisches Ansprechen

In der Studie SELECT‑PsA 1 wurde die Hemmung der Progression struktureller Schäden radiologisch ge­mes­sen und als Veränderung des mo­di­fi­zierten Total-Sharp-Scores (mTSS) und sei­ner Komponenten, des Erosionsscores und des Scores für Gelenkspaltverengung in Woche 24 gegenüber Baseline ausgedrückt.

Die Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib führte im Vergleich zu Placebo in Woche 24 zu ei­ner statistisch signifikant größeren Hemmung der radiologischen Progression (Tabelle 9). Die Erosionsscores und die Scores für Gelenkspaltverengung waren konsistent mit den Gesamtscores. Der An­teil der Patienten ohne radiologische Progression (mTSS-Veränderung ≤ 0,5) war in Woche 24 unter 15 mg Upadacitinib im Vergleich zu Placebo höher.

Tabelle 9 Radiologische Veränderungen in der Studie SELECT‑PsA 1

Ansprechen der körperlichen Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Ergebnisse

In der Studie SELECT‑PsA 1 zeigten mit 15 mg Upadacitinib behandelte Patienten in Woche 12 gegenüber Baseline mit­tels HAQ‑DI bewertet eine statistisch signifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (‑0,42 [95 %‑CI: ‑0,47; ‑0,37]) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (‑0,14 [95 %‑CI: ‑0,18; ‑0,09]). Die Verbesserung bei Patienten unter Ada­li­mu­mab betrug ‑0,34 (95 %‑CI: ‑0,38; ‑0,29). In der Studie SELECT‑PsA 2 zeigten mit 15 mg Upadacitinib behandelte Patienten in Woche 12 gegenüber Baseline eine statistisch signifikante Verbesserung des HAQ‑DI (‑0,30 [95 %‑CI: ‑0,37; ‑0,24]) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (‑0,10 [95 %‑CI: ‑0,16; ‑0,03]). In beiden Studien wurde die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bis Woche 56 aufrechterhalten.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit­tels SF‑36 Version 2 beurteilt. In beiden Studien verzeichneten Patienten, die 15 mg Upadacitinib erhielten, in Woche 12 eine statistisch signifikant größere Verbesserung bei der körperlichen Domäne des SF‑36 gegenüber Baseline als Patienten, die Placebo erhielten. Die Verbesserungen ge­genüber Baseline wurden in beiden Studien bis Woche 56 aufrechterhalten.

Patienten, die 15 mg Upadacitinib erhielten, verzeichneten in Woche 12 im Vergleich zu Placebo in beiden Studien eine statistisch signifikante Verbesserung der Fatigue ge­genüber Baseline, ge­mes­sen anhand des FACIT‑F-Scores. Die Verbesserungen ge­genüber Baseline wurden in beiden Studien bis Woche 56 aufrechterhalten.

Bei Baseline der Studie SELECT‑PsA 1 hatten 31 % der Patienten eine Psoriasis-Spondylitis, in der Studie SELECT‑PsA 2 waren es 34 % der Patienten mit Psoriasis-Spondylitis. Patienten mit Psoriasis-Spondylitis, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, zeigten in Woche 24 im Vergleich zu Placebo Verbesserungen beim Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ge­genüber Baseline. Die Verbesserungen ge­genüber Baseline wurden in beiden Studien bis Woche 56 aufrechterhalten.

Axiale Spondyloarthritis

Nicht röntgenologische axiale Spondyloarthritis

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von 15 mg Upadacitinib einmal täglich wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, multizentrischen, placebokontrollierten Studie bei Patienten ab 18 Jahren mit aktiver nicht röntgenologischer axialer Spondyloarthritis untersucht. Bei der Studie SELECT‑AXIS 2 (nr‑axSpA) handelte es sich um eine 52‑wöchige placebokontrollierte Studie mit 314 Patienten mit aktiver nicht röntgenologischer axialer Spondyloarthritis und unzureichendem Ansprechen auf mindestens zwei NSAR oder Unverträglichkeit oder Kon­tra­in­di­kation ge­gen NSAR. Patienten müssen objektive Anzeichen von Entzündungen aufgewiesen haben, die durch erhöhtes C‑reaktives Pro­te­in (CRP) (definiert als > ULN) und/oder in der Magnetresonanztomografie (MRT) als Sakroiliitis angezeigt wurden, und durften keine eindeutigen radiologischen Hinweise auf strukturelle Schäden an den Iliosakralgelenken haben. Patienten wiesen eine aktive Er­krankung auf, definiert als ein Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) von ≥ 4 und ein Patient’s Assessment of Total Back Pain Score von ≥ 4, basierend auf ei­ner numerischen Ratingskala (NRS) von 0 bis 10, bei dem Screening- und Baselinebesuch. Bei Baseline hatten die Patienten durchschnittlich 9,1 Jahre lang Symptome ei­ner nicht röntgenologischen axialen Spondyloarthritis und 29,1 % der Patienten erhielten begleitend ein csDMARD. 32,9 % der Patienten wiesen ein unzureichendes Ansprechen oder eine Unverträglichkeit ge­gen eine bDMARD-Therapie auf. Die Patienten erhielten einmal täglich 15 mg Upadacitinib oder Placebo. In Woche 52 wurden alle zu Placebo ran­do­mi­sier­ten Patienten auf 15 mg Upadacitinib einmal täglich umgestellt. Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten, die in Woche 14 ein ASAS40-Ansprechen gemäß der Assessment of SpondyloAr­thri­tis In­ter­na­tio­nal Society erreichten. Die Studie beinhaltete eine langfristige Fortsetzung um bis zu 2 Jahre. Von den Patienten, die ursprünglich zu Upadacitinib randomisiert wurden, setzten 75 % (117/156) in SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) die Therapie über 2 Jahre fort.

Klinisches Ansprechen

In der Studie SELECT‑AXIS 2 (nr‑axSpA) erreichte in Woche 14 ein signifikant größerer An­teil an Patienten unter 15 mg Upadacitinib ein ASAS40-Ansprechen als unter Placebo (Tabelle 10).
Ein numerischer Unterschied zwischen den Be­handlungsarmen wurde zu allen Zeitpunkten von Woche 2 bis Woche 14 be­ob­ach­tet.

Die Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib führte in Woche 14 im Vergleich zu Placebo zu ei­ner Verbesserung bei den einzelnen ASAS-Komponenten (allgemeine Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten, Beurteilung der Rückenschmerzen insgesamt, Entzündung und Funktionsfähigkeit) und anderen Messungen der Krankheitsaktivität, einschließlich des hsCRP.

Die Wirk­samkeit von 15 mg Upadacitinib zeigte sich unabhängig von den Untergruppen, einschließlich Geschlecht, BMI bei Baseline, Dauer der Symptome der nicht röntgenologischen axialen Spondyloarthritis, hsCRP bei Baseline, Sakroiliitis auf dem MRT und vorherige Anwendung von bDMARDs.

Tabelle 10 Klinisches Ansprechen in der Studie SELECT‑AXIS 2 (nr‑axSpA)

Die Wirk­samkeit blieb über 2 Jahre erhalten, wie anhand der in Tabelle 10 dargestellten Endpunkte beurteilt wurde.

Ansprechen der körperlichen Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Ergebnisse

Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu Placebo in Woche 14 gegenüber Baseline eine signifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit gemäß Beurteilung anhand BASFI.

Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu Placebo in Woche 14 signifikante Verbesserungen der Rückenschmerzen insgesamt und der nächtlichen Rückenschmerzen.

Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu Placebo in Woche 14 signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und der allgemeinen Gesundheit, ge­mes­sen anhand des ASQoL-Fragebogens und des ASAS-Gesundheitsindex.

Die Verbesserungen des BASFI, der Rückenschmerzen insgesamt und der nächtlichen Rückenschmerzen, des ASQoL-Fragebogens und des ASAS-Gesundheitsindex wurden über 2 Jahre aufrechterhalten.

Objektive Entzündungsparameter

Die Anzeichen ei­ner Entzündung wurden mit­tels MRT beurteilt und als Veränderung des Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) Score für die Iliosakralgelenke ge­genüber Baseline ausgedrückt. In Woche 14 wurde bei Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, eine signifikante Verbesserung der Entzündungsanzeichen in den Iliosakralgelenken im Vergleich zu Placebo be­ob­ach­tet. Die mit­tels MRT beurteilte Verbesserung der Entzündung blieb über 2 Jahre erhalten.

Ankylosierende Spondylitis (AS, röntgenologische axiale Spondyloarthritis)

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von 15 mg Upadacitinib einmal täglich wurden in zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, multizentrischen, placebokontrollierten Studien bei Patienten ab 18 Jahren mit aktiver ankylosierender Spondylitis, definiert als ein Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) Score von ≥ 4 und ein Patient’s Assessment of Total Back Pain Score von ≥ 4, untersucht. Beide Studien beinhalteten eine Langzeit-Fortsetzungsphase von bis zu 2 Jahren.

SELECT‑AXIS 1 war eine 14‑wöchige, placebokontrollierte Studie mit 187 Patienten mit ankylosierender Spondylitis und unzureichendem Ansprechen auf mindestens zwei NSAR oder Unverträglichkeit oder Kon­tra­in­di­kation ge­genüber NSAR, die bisher nicht mit biologischen DMARDs behandelt worden waren. Bei Baseline hatten die Patienten durchschnittlich 14,4 Jahre lang Symptome ei­ner ankylosierenden Spondylitis und et­wa 16 % der Patienten erhielten begleitend ein csDMARD. Die Patienten erhielten einmal täglich 15 mg Upadacitinib oder Placebo. In Woche 14 wurden alle zu Placebo ran­do­mi­sier­ten Patienten auf 15 mg Upadacitinib einmal täglich umgestellt. Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten, die in Woche 14 ein ASAS40-Ansprechen gemäß der Assessment of SpondyloAr­thri­tis In­ter­na­tio­nal Society erreichten.

SELECT‑AXIS 2 (AS) war eine 14-wöchige, placebokontrollierte Studie mit 420 Patienten mit ankylosierender Spondylitis, die zuvor mit bDMARDs behandelt worden waren (bei 77,4 % war entweder ein TNF-Blocker oder ein Interleukin-17-In­hi­bi­tor (IL-17i) unwirksam; bei 30,2 % lag eine Unverträglichkeit vor; bei 12,9 % waren zuvor zwei bDMARDs verabreicht worden, zeigten jedoch keine mangelnde Wirk­samkeit ge­genüber diesen). Bei Baseline hatten die Patienten durchschnittlich 12,8 Jahre lang Symptome ei­ner ankylosierenden Spondylitis und et­wa 31 % der Patienten erhielten begleitend ein csDMARD. Die Patienten erhielten einmal täglich 15 mg Upadacitinib oder Placebo. In Woche 14 wurden alle zu Placebo ran­do­mi­sier­ten Patienten auf 15 mg Upadacitinib einmal täglich umgestellt. Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten, die in Woche 14 ein ASAS40-Ansprechen gemäß der Assessment of SpondyloAr­thri­tis In­ter­na­tio­nal Society erreichten.

Von den Patienten, die ursprünglich zu Upadacitinib randomisiert wurden, setzten 72 % (67/93) in SELECT-AXIS 1 und 77 % (163/211) in SELECT-AXIS 2 (AS) die Therapie über 2 Jahre fort.

Klinisches Ansprechen

In beiden Studien erreichte in Woche 14 ein signifikant größerer An­teil an Patienten unter 15 mg Upadacitinib ein ASAS40-Ansprechen als unter Placebo (Tabelle 11). Ein numerischer Unterschied zwischen den Be­handlungsarmen hinsichtlich ASAS40 wurde ab Woche 2 in SELECT‑AXIS 1 und ab Woche 4 in SELECT‑AXIS 2 (AS) be­ob­ach­tet.

Die Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib führte in Woche 14 im Vergleich zu Placebo zu Verbesserungen in den einzelnen ASAS-Domänen (allgemeine Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten, Beurteilung der Rückenschmerzen insgesamt, Entzündung und Funktionsfähigkeit) und anderer Parameter der Krankheitsaktivität, darunter auch hsCRP.

Die Wirk­samkeit von 15 mg Upadacitinib wurde unabhängig von der untersuchten Subgruppe nachgewiesen, u. a. Geschlecht, BMI bei Baseline, Dauer der AS‑Symptome, hsCRP bei Baseline sowie vorherige Anwendung von bDMARDs.

Tabelle 11 Klinisches Ansprechen

In beiden Studien blieb die Wirk­samkeit über 2 Jahre erhalten, wie anhand der in Tabelle 11 dargestellten Endpunkte beurteilt wurde.

Ansprechen der körperlichen Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Ergebnisse

In beiden Studien zeigten Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo in Woche 14 gegenüber Baseline eine signifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit gemäß Beurteilung anhand des Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Die Verbesserung des BASFI wurde über 2 Jahre aufrechterhalten.

In der Studie SELECT‑AXIS 2 (AS) zeigten Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo in Woche 14 signifikante Verbesserungen der Rückenschmerzen insgesamt und der nächtlichen Rückenschmerzen. Die Verbesserungen der Rückenschmerzen insgesamt und der nächtlichen Rückenschmerzen wurden über 2 Jahre aufrechterhalten.

In der Studie SELECT‑AXIS 2 (AS) zeigten Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo in Woche 14 signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und des allgemeinen Gesundheitszustands, ge­mes­sen anhand des ASQoL-Fragebogens bzw. des ASAS-Gesundheitsindex. Die Verbesserungen des ASQoL-Fragebogens und des ASAS-Gesundheitsindex wurden über 2 Jahre aufrechterhalten.

Enthesitis

In der Studie SELECT‑AXIS 2 (AS) zeigten Patienten mit vorbe­ste­hen­der Enthesitis (n = 310), die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, eine signifikante Verbesserung der Enthesitis im Vergleich zu Placebo, ge­mes­sen anhand der Veränderung des Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (MASES) in Woche 14 gegenüber Baseline. Die Verbesserung der Enthesitis wurde über 2 Jahre aufrechterhalten.

Beweglichkeit der Wirbelsäule

In der Studie SELECT‑AXIS 2 (AS) zeigten Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der Beweglichkeit der Wirbelsäule, ge­mes­sen anhand der Veränderung des Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI) in Woche 14 gegenüber Baseline. Die Verbesserung des BASMI wurde über 2 Jahre aufrechterhalten.

Objektive Entzündungsparameter

Die Anzeichen ei­ner Entzündung wurden mit­tels MRT beurteilt und als Veränderung des SPARCC-Scores für die Wirbelsäule ge­genüber Baseline ausgedrückt. In beiden Studien wurde in Woche 14 bei Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, eine signifikante Verbesserung der Entzündungszeichen der Wirbelsäule im Vergleich zu Placebo be­ob­ach­tet. Die mit­tels MRT beurteilte Verbesserung der Entzündung blieb über 2 Jahre erhalten.

Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von 15 mg Upadacitinib einmal täglich wurden in SELECT-GCA, ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, multizentrischen, placebokontrollierten Phase‑III-Studie, bei Patienten im Alter von 50 Jahren oder älter mit neu auftretender oder rezidivierender Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis untersucht. SELECT-GCA (Periode 1) war eine 52‑wöchige Studie, in der 428 Patienten in dem Verhältnis 2:1:1 randomisiert und einmal täglich 15 mg Upadacitinib, 7,5 mg Upadacitinib oder Placebo verabreicht wurde. Alle Patienten bekamen eine Kor­ti­ko­ste­roid-Ba­sismedikation (Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon). Der Be­handlungsarm mit Upadacitinib erhielt eine vorgegebene Ausschleichtherapie mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, mit dem Ziel 0 mg bis Woche 26 zu erreichen; der Be­handlungsarm mit Placebo erhielt eine vorgegebene Ausschleichtherapie mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, mit dem Ziel 0 mg bis Woche 52 zu erreichen. Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten, die zu Woche 52 eine anhaltende Remission erreicht hatten, definiert als Fehlen von Anzeichen und Symptomen ei­ner Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis von Woche 12 bis Woche 52 und die Einhaltung der protokolldefinierten Ausschleichtherapie mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den. Patienten, die die Studienbehandlung vorzeitig abbrachen (Upadacitinib oder Placebo) oder die eine Untersuchung versäumt hatten, wurden als Non-Responder gezählt. Die Studie umfasste eine 52‑wöchige verblindete Verlängerung (Periode 2) für eine Gesamtstudiendauer von bis zu 2 Jahren.

Klinisches Ansprechen

15 mg Upadacitinib und eine 26‑wöchige Kor­ti­ko­ste­roid-Ausschleichtherapie zeigten eine Überlegenheit bei der Erreichung ei­ner kortikosteroidfreien anhaltenden Remission zu Woche 52 im Vergleich zu Placebo und ei­ner 52‑wöchigen Kor­ti­ko­ste­roid-Ausschleichtherapie (Tabelle 12). Die Ergebnisse für jede Komponente der anhaltenden Remission und der anhaltenden Remission zu Woche 52 sind konsistent mit denen der kombinierten Endpunkte. Bei anhaltender Remission zu Woche 52 (primärer Endpunkt) wurde ein ähnlicher Prozentsatz der Patienten in beiden Be­handlungsarmen aufgrund ei­nes vorzeitigen Abbruchs der Studienbehandlung (Placebo: 19,6 %; Upadacitinib 15 mg: 20,1 %) oder ei­ner versäumten Untersuchung (Placebo: 0,9 %; Upadacitinib 15 mg: 0,5 %) als Non-Responder eingestuft.

Die Be­handlungseffekte in den Untergruppen (Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit, vorherige Anwendung ei­nes Interleukin-6-In­hi­bi­tors, neu auftretende oder rezidivierende Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis, Kor­ti­ko­ste­roid-Ausgangsdosis und Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis mit oder ohne Polymyalgia rheumatica) ent­sprachen den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation.

Bei ei­nem signifikant geringeren An­teil der mit 15 mg Upadacitinib und 26‑wöchiger Kor­ti­ko­ste­roid-Ausschleichtherapie behandelten Patienten kam es bis Woche 52 zu mindestens ei­nem Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis-Schub im Vergleich zu den mit Placebo und 52‑wöchiger Kor­ti­ko­ste­roid-Ausschleichtherapie behandelten Patienten. Darüber hinaus war das Risiko ei­nes Schubs im Be­handlungsarm mit Upadacitinib signifikant nied­ri­ger als mit Placebo, ge­mes­sen an der Zeit bis zum ersten Schub bis Woche 52 (Tabelle 12).

Tabelle 12 Klinisches Ansprechen in der Studie SELECT-GCA (Periode 1)

Kumulative Kor­ti­ko­ste­roiddosis

Bei den Patienten, die eine 52‑wöchige Nachbeobachtung abgeschlossen haben, war die kumulative Kor­ti­ko­ste­roid-Exposition in Woche 52 signifikant nied­ri­ger bei Patienten, die 15 mg Upadacitinib und eine 26‑wöchige Kor­ti­ko­ste­roid-Ausschleichtherapie erhielten, im Vergleich zu Placebo und ei­ner 52‑wöchigen Kor­ti­ko­ste­roid-Ausschleichtherapie (im Median 1 615 mg ge­genüber 2 882 mg). Der Vergleich der kumulativen Kor­ti­ko­ste­roiddosis zwischen dem Be­handlungsarm mit Upadacitinib und Placebo wird von der un­ter­schied­lichen vorgegebenen Kor­ti­ko­ste­roid-Ausschleichtherapie im Be­handlungsarm mit Upadacitinib ge­genüber Placebo beeinflusst.

Gesundheitsbezogene Ergebnisse

Die Fatigue wurde anhand des FACIT-Fatigue‑Scores beurteilt. Bei Patienten, die 15 mg Upadacitinib und eine 26‑wöchige Kor­ti­ko­ste­roid-Ausschleichtherapie erhielten, kam es zu ei­ner signifikant stärkeren Verbesserung des FACIT-Fatigue‑Score (4,0; 95 %‑CI: 1,33; 6,76) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert und im Vergleich zu Placebo und ei­ner 52‑wöchigen Kor­ti­ko­ste­roid-Ausschleichtherapie.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des SF-36 beurteilt. Bei Patienten, die 15 mg Upadacitinib und eine 26‑wöchige Kor­ti­ko­ste­roid-Ausschleichtherapie erhielten, kam es zu ei­ner signifikant stärkeren Verbesserung im Physical Component Summary‑Score des SF-36 (3,75; 95 %‑CI: 1,39; 6,11) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert und im Vergleich zu Placebo und ei­ner 52‑wöchigen Kor­ti­ko­ste­roid-Ausschleichtherapie.

Erhaltung des Ansprechens

Insgesamt 223 Patienten nahmen an der verblindeten Verlängerungsphase (Periode 2) der SELECT-GCA-Studie teil. Patienten, die in Periode 1 ursprünglich zu Upadacitinib 15 mg randomisiert worden waren und bei denen eine anhaltende Remission für mindestens 24 Wochen vor Woche 52 erreicht wurde (definiert durch das Fehlen von Anzeichen und Symptomen der Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis sowie Kor­ti­ko­ste­roidfreiheit), wurden erneut zu Upadacitinib 15 mg (N = 68) oder Placebo (N = 35) randomisiert.

Unter den Patienten, die zu Woche 52 eine anhaltende Remission erreicht hatten, hielten 71,7 % der Patienten, die auf eine Be­handlung mit Upadacitinib 15 mg re-randomisiert wurden, bis Woche 104 eine kortikosteroidfreie Remission aufrecht, verglichen mit 31,4 % der Patienten, die zu Placebo re-randomisiert wurden.

Unter den Patienten, die zu Placebo re-randomisiert wurden, erlebten 59,5 % einen Schub der Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis, verglichen mit 7,4 % der Patienten, die zu Upadacitinib 15 mg re-randomisiert wurden. Die mediane Zeit bis zum Schub betrug 113 Tage bei den Patienten, die auf Placebo re-randomisiert wurden und war größer als 365 Tage (Median nicht erreicht) bei Patienten, die auf Upadacitinib 15 mg re-randomisiert wurden.

Atopische Dermatitis

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von 15 mg und 30 mg Upadacitinib einmal täglich wurden in drei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, multizentrischen Phase‑III-Studien (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 und AD UP) mit insgesamt 2 782 Patienten (ab 12 Jahren) untersucht. Upadacitinib wurde bei 542 (344 in der Primäranalyse) Jugendlichen und 2 240 Erwachsenen mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) untersucht, die mit topischen Arzneimit­teln nicht aus­reichend kontrolliert werden konnten. Bei Baseline mussten die Patienten alle der folgenden Kriterien erfüllen: einen Score von ≥ 3 auf ei­ner Skala von 0 bis 4 mit ansteigendem Schweregrad des Investigator’s Global Assessment (vIGA‑AD, allgemeine Beurteilung der AD durch den Prüfer) (anhand von Ery­them, Induration/Papeln sowie Nässen/Verkrusten), einen EASI-Score (Eczema Area and Severity Index, Index zu Schwere und Ausbreitung ei­nes Ek­zems) von ≥ 16 (zusammengefasster Score zur Beurteilung von Ausmaß und Schweregrad von Ery­them, Ödem/Papeln, Kratzen und Lichenifikation an 4 ver­schie­de­nen Körperstellen), eine Beteiligung der Körperoberfläche (BSA) von ≥ 10 % und einen wöchentlichen Durchschnittswert des schlimmsten Pruritus auf ei­ner numerischen Ratingskala (NRS) von ≥ 4.

In allen drei Studien erhielten die Patienten 16 Wochen lang einmal täglich 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib oder ein ent­sprechendes Placebo. In der Studie AD UP erhielten die Patienten zusätzlich topische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de (TCS). Nach Beendigung der dop­pel­blinden Phase erhielten die Patienten, die ursprünglich zu Upadacitinib randomisiert worden waren, weiterhin bis Woche 260 die gleiche Dosis. Die Patienten im Be­handlungsarm mit Placebo wurden im Verhältnis 1:1 neu randomisiert und erhielten bis Woche 260 15 mg oder 30 mg Upadacitinib.

Merkmale bei Baseline

In den Mo­notherapiestudien (MEASURE UP 1 und 2) hatten 50,0 % der Patienten bei Baseline einen vIGA‑AD-Score von 3 (mit­telschwer) und 50,0 % von 4 (schwer). Der mittlere EASI-Score bei Baseline betrug 29,3, der mittlere wöchentliche Durchschnittswert auf der NRS zum schlimmsten Pruritus war 7,3. In der Studie mit be­glei­ten­den TCS (AD UP) hatten 47,1 % der Patienten bei Baseline einen vIGA‑AD-Score von 3 (mit­telschwer) und 52,9 % von 4 (schwer). Der mittlere EASI-Score bei Baseline betrug 29,7, der mittlere wöchentliche Durchschnittswert auf der NRS zum schlimmsten Pruritus 7,2.

Klinisches Ansprechen

Studien mit Mo­notherapie (MEASURE UP 1 und MEASURE UP 2) und mit gleichzeitiger Anwendung von TCS (AD UP)

Ein signifikant größerer An­teil der mit 15 mg oder 30 mg Upadacitinib behandelten Patienten erreichte in Woche 16 einen vIGA‑AD-Score von 0 oder 1, EASI75 oder eine Verbesserung des NRS-Scores zum schlimmsten Pruritus um ≥ 4 Punkte. Auch wurden schnelle Verbesserungen des Erscheinungsbilds der Haut und des Juckreizes erreicht (siehe Tabelle 13).

Abbildung 1 zeigt den An­teil der Patienten in MEASURE UP 1 und 2, die bis Woche 16 ein EASI75-Ansprechen bzw. eine mittlere prozentuale Veränderung des NRS-Scores zum schlimmsten Pruritus ge­genüber Baseline erreichten.

Tabelle 13 Ergebnisse zur Wirk­samkeit von Upadacitinib

Die Be­handlungseffekte in Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und vorherige systemische Be­handlung mit Immunsuppressiva) ent­sprachen den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation.

Die Ergebnisse in Woche 16 wurden bei Patienten, die mit 15 mg oder 30 mg Upadacitinib behandelt wurden, bis Woche 52 beibehalten.

Lebensqualität/Patientenfragebögen (patient‑reported outcomes, PROs)

Tabelle 14 Ergebnisse der Patientenfragebögen zu Upadacitinib in Woche 16

Colitis ulcerosa

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Upadacitinib wurden in drei multizentrischen, dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Phase‑III-Studien untersucht: zwei Replikateinleitungsstudien – UC‑1 (U‑ACHIEVE Induction) und UC‑2 (U‑ACCOMPLISH) – und eine Erhaltungsstudie UC‑3 (U‑ACHIEVE Maintenance). Darüber hinaus wurden Sicherheit und Wirk­samkeit von Upadacitinib in ei­ner Langzeit-Verlängerungsstudie, UC-4 (U-ACTIVATE), untersucht.

Die Aktivität der Er­krankung basierte auf dem adaptierten Mayo-Score (aMS, Mayo-Scoring-System ohne die allgemeine Beurteilung durch den Arzt), der zwischen 0 und 9 lag und drei Subscores mit je­weils ei­nem Wert von 0 (normal) bis 3 (äußerst schwer) umfasst: Subscore zur Stuhlfrequenz (SFS), Subscore zu rektalen Blutungen (RBS) und einen zen­tral überprüften endoskopischen Subscore (ES).

Einleitungsstudien (UC‑1 und UC‑2)

In den Studien UC‑1 und UC‑2 wurden 988 Patienten (473 bzw. 515 Patienten) im Verhältnis 2:1 randomisiert und 8 Wochen lang mit 45 mg Upadacitinib einmal täglich oder Placebo behandelt und in die Auswertung zur Wirk­samkeit eingeschlossen. Alle in die Studie aufgenommenen Patienten hatten eine mit­tel­schwe­re bis schwere aktive Colitis ulcerosa, definiert als aMS von 5 bis 9 mit ei­nem ES von 2 oder 3, und ein vorheriges Therapieversagen, einschließlich unzureichendem Ansprechen, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit ge­genüber ei­ner vorherigen kon­ven­tio­nel­len und/oder Biologikatherapie. Bei 52 % (246/473) bzw. 51 % (262/515) der Patienten wurde ein vorheriges Versagen mindestens ei­ner Biologikatherapie (vorheriges Versagen der Biologikatherapie) be­ob­ach­tet. Ein vorheriges Versagen ei­ner kon­ven­tio­nel­len Therapie, aber nicht ei­ner Biologikatherapie (kein vorheriges Versagen der Biologikatherapie), wurde bei 48 % (227/473) bzw. 49 % (253/515) der Patienten be­ob­ach­tet.

Bei Baseline erhielten in UC‑1 und UC‑2 39 % bzw. 37 % der Patienten Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, 1,1 % bzw. 0,6 % Me­tho­tre­xat und 68 % bzw. 69 % Ami­nosa­li­cy­late. Eine gleichzeitige Be­handlung mit Thiopurin war während der Studien nicht erlaubt. Die Aktivität der Er­krankung war bei 61 % bzw. 60 % der Patienten mit­telschwer (aMS ≥ 5, ≤ 7) und bei 39 % bzw. 40 % schwer (aMS > 7).

Der primäre Endpunkt war die klinische Remission gemäß aMS in Woche 8. Tabelle 15 zeigt den primären Endpunkt sowie die wichtigsten sekundären Endpunkte, darunter klinisches Ansprechen, Mukosaheilung, histologisch-endoskopische Mukosaheilung und tiefe Mukosaheilung.

Tabelle 15 An­teil der Patienten, die in Woche 8 in den Einleitungsstudien UC‑1 und UC‑2 die primären und die wichtigsten sekundären Endpunkte zur Wirk­samkeit erreichten

Krankheitsaktivität und Symptome

Der par­tielle adaptierte Mayo-Score (paMS) setzt sich aus SFS und RBS zusammen. Symptomatisches Ansprechen gemäß paMS wird definiert als Verringerung um ≥ 1 Punkt und ≥ 30 % ge­genüber Baseline und eine Verringerung des RBS um ≥ 1 oder ein absoluter RBS-Wert von ≤ 1. Eine statistisch signifikante Verbesserung gemäß paMS ge­genüber Placebo zeigte sich bereits in Woche 2 (UC-1: 60,1 % ge­genüber 27,3 % und UC-2: 63,3 % ge­genüber 25,9 %).

Verlängerte Einleitungsphase

Insgesamt 125 Patienten in UC‑1 und UC‑2, die nach 8‑wöchiger Be­handlung mit 45 mg Upadacitinib einmal täglich kein klinisches Ansprechen erreichten, traten in eine 8‑wöchige, offene, verlängerte Einleitungsphase ein. Nach wei­te­ren 8 Wochen der Be­handlung (insgesamt 16 Wochen) mit 45 mg Upadacitinib einmal täglich erreichten 48,3 % der Patienten ein klinisches Ansprechen gemäß aMS. Von den Patienten, die auf die Be­handlung mit 45 mg Upadacitinib einmal täglich über 16 Wochen ansprachen, behielten 35,7 % bzw. 66,7 % der Patienten das klinische Ansprechen gemäß aMS bis Woche 52 unter ei­ner Erhaltungstherapie mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib einmal täglich bei und 19,0 % bzw. 33,3 % erreichten eine klinische Remission gemäß aMS.

Erhaltungsstudie (UC‑3)

Die Auswertung zur Wirk­samkeit von UC‑3 wurde bei 451 Patienten durchgeführt, die mit ei­ner 8‑wöchigen Einleitungstherapie mit 45 mg Upadacitinib einmal täglich ein klinisches Ansprechen gemäß aMS erreichten. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten bis zu 52 Wochen lang einmal täglich 15 mg Upadacitinib, 30 mg Upadacitinib oder Placebo.

Der primäre Endpunkt war die klinische Remission gemäß aMS in Woche 52. Tabelle 16 zeigt die wichtigsten sekundären Endpunkte, darunter die Aufrechterhaltung der klinischen Remission, kortikosteroidfreie klinische Remission, Mukosaheilung, histologisch-endoskopische Mukosaheilung und tiefe Mukosaheilung.

Tabelle 16 An­teil der Patienten, die in Woche 52 die primären und die wichtigsten sekundären Endpunkte in der Erhaltungsstudie UC‑3 erreichten

Krankheitssymptome

Eine symptomatische Remission gemäß paMS, definiert als SFS ≤ 1 und RBS = 0, erreichten im Zeitverlauf bis Woche 52 mehr Patienten, die mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib einmal täglich behandelt wurden, als unter Placebo (Abbildung 2).

Endoskopische Beurteilung

Die endoskopische Remission (Normalisierung des endoskopischen Erscheinungsbildes der Schleimhaut) wurde als ES von 0 definiert. In Woche 8 erreichte ein signifikant größerer An­teil der Patienten, die mit 45 mg Upadacitinib einmal täglich behandelt wurden, eine endoskopische Remission im Vergleich zu Placebo (UC-1: 13,7 % ge­genüber 1,3 %, UC-2: 18,2 % ge­genüber 1,7 %). In UC‑3 erreichte ein signifikant größerer An­teil der Patienten, die mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib einmal täglich behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo in Woche 52 eine endoskopische Remission (24,2 % und 25,9 % vs. 5,6 %). Die Aufrechterhaltung der Muskosaheilung in Woche 52 (ES ≤ 1 ohne Friabilität) wurde unter denjenigen Patienten, die am Ende der Einleitungstherapie eine Muskosaheilung erreichten, im Vergleich zu Placebo bei ei­nem signifikant größeren An­teil der Patienten be­ob­ach­tet, die mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib einmal täglich behandelt wurden (61,6 % und 69,5 % vs. 19,2 %).

Lebensqualität

Patienten, die mit Upadacitinib behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu Placebo eine signifikant größere und klinisch bedeutsame Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, ge­mes­sen anhand des Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaire(IBDQ)-Gesamtscores. Verbesserungen zeigten sich in allen 4 Domänen-Scores: systemische Symptome (einschließlich Fatigue), soziale Funktion, emotionale Funktion und Darmsymptome (einschließlich Bauchschmerzen und Stuhldrang). Die Veränderungen des IBDQ-Gesamtscores in Woche 8 gegenüber dem Ausgangswert betrugen mit 45 mg Upadacitinib einmal täglich im Vergleich zu Placebo 55,3 bzw. 21,7 in der Studie UC-1 und 52,2 bzw. 21,1 in der Studie UC-2. Veränderungen des IBDQ-Gesamtscores ge­genüber Baseline betrugen in Woche 52 bei Patienten unter 15 mg Upadacitinib und 30 mg Upadacitinib einmal täglich 49,2 und 58,9 und unter Placebo 17,9.

Langzeit-Verlängerungsstudie (UC-4)

Patienten, die nach ei­nem Jahr eine klinische Remission gemäß aMS in UC-3 erreichten, konnten in der Verlängerungsstudie (UC-4) mit derselben Dosis fortfahren. Zu Beginn der Studie UC-4 befanden sich mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib 96 bzw. 146 Patienten in klinischer Remission und 49 bzw. 82 Patienten in endoskopischer Remission. Diese Population überschneidet sich teil­weise, aber nicht vollständig, mit der in der obigen Tabelle aufgeführten Population, die den An­teil der Patienten darstellt, die in der Erhaltungsstudie UC-3 die Endpunkte in Woche 52 erreichten. Von den Patienten, die nach ei­nem Jahr eine Remission gemäß aMS in UC-3 erreichten und für die Daten aus 96 Wochen vorlagen, konnten 55/70 (78,6 %) bzw. 75/89 (84,3 %) die klinische Remission und 22/34 (64,7 %) bzw. 40/54 (74,1 %) die endoskopische Remission nach 96 Wochen zusätzlicher Be­handlung mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib aufrecht halten.

Bei Patienten, die nach Abschluss von UC-3 (ein Jahr) in die Verlängerungsstudie aufgenommen wurden und über Daten aus 96 Wochen verfügten, blieb die Verbesserung des IBDQ-Gesamtscores und IBDQ-Domainscores bis Woche 96 in UC-4 erhalten.

Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib bei langfristiger Be­handlung ent­sprach dem in der placebokontrollierten Phase.

Morbus Crohn

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Upadacitinib wurden in drei multizentrischen, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase‑III-Studien untersucht: zwei Einleitungsstudien, CD‑1 (U‑EXCEED) und CD‑2 (U‑EXCEL), gefolgt von ei­ner 52‑wöchigen Langzeit-Fortsetzungsstudie mit Erhaltungstherapie, CD‑3 (U‑ENDURE). Die koprimären Endpunkte waren die klinische Remission und das endoskopische Ansprechen in Woche 12 bei CD‑1 und CD‑2 und in Woche 52 bei CD‑3.

Die eingeschlossenen Patienten waren zwischen 18 und 75 Jahre alt und hatten mit­tel­schwe­ren bis schweren aktiven Morbus Crohn (MC), definiert als eine durchschnittliche tägliche Stuhlfrequenz (SF) mit sehr weichem oder flüssigem Stuhl von ≥ 4 und/oder ein durchschnittlicher täglicher abdominaler Schmerz-Score bzw. Score für Bauchschmerzen (BS) von ≥ 2 sowie ein von ei­nem zen­tra­len Prüfer bestätigter Simple Endoscopic Score for CD (SES‑CD) von ≥ 6 (bzw. ≥ 4 bei isolierter Er­krankung des Ileums) unter Ausschluss der verengenden Komponente. Patienten mit symptomatischen Darmstrikturen wurden von den CD-Studien ausgeschlossen.

Einleitungsstudien (CD‑1 und CD‑2)

In CD‑1 und CD‑2 wurden 1 021 Patienten (495 bzw. 526 Patienten) im Verhältnis 2:1 randomisiert und 12 Wochen lang mit 45 mg Upadacitinib einmal täglich oder Placebo behandelt.

In CD‑1 hatten alle Patienten auf eine Be­handlung mit ei­nem oder mehreren Biologika unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen (vorheriges Versagen der Biologikatherapie). Von diesen Patienten hatten 61 % (301/495) auf eine Be­handlung mit zwei oder mehr Biologika unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen.

In CD‑2 hatten 45 % (239/526) der Patienten auf eine Be­handlung mit ei­nem oder mehreren Biologika unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen (vorheriges Versagen der Biologikatherapie) und 55 % (287/526) hatten auf konventionelle Therapien unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen, aber nicht auf eine Be­handlung mit ei­nem Biologikum (kein vorheriges Versagen der Biologikatherapie).

Bei Baseline erhielten in CD‑1 und CD‑2 34 % bzw. 36 % der Patienten Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, 7 % bzw. 3 % Immunmodulatoren und 15 % bzw. 25 % Ami­nosa­li­cy­late.

In beiden Studien begannen Patienten, die bei Baseline Kor­ti­ko­ste­ro­i­de erhielten, ab Woche 4 mit ei­nem ausschleichenden Kor­ti­ko­ste­roid-Be­handlungsschema.

Beide Studien beinhalteten eine 12‑wöchige Fortsetzungsphase mit 30 mg Upadacitinib einmal täglich für Patienten, die mit 45 mg Upadacitinib einmal täglich behandelt wurden und in Woche 12 kein klinisches Ansprechen gemäß SF/Score für BS erreichten (≥ 30 % Abnahme der durchschnittlichen täglichen SF mit sehr weichem oder flüssigem Stuhl und/oder ≥ 30 % Abnahme des durchschnittlichen täglichen Scores für BS und beide nicht höher als bei Baseline).

Klinische Krankheitsaktivität und Symptome

In CD‑1 und CD‑2 erreichte ein signifikant größerer An­teil der mit 45 mg Upadacitinib behandelten Patienten den koprimären Endpunkt der klinischen Remission in Woche 12 im Vergleich zu Placebo (Tabelle 17). Der Wirkeintritt war schnell und wurde bereits in Woche 2 erreicht (Tabelle 17).

In beiden Studien zeigte sich bei Patienten, die 45 mg Upadacitinib erhielten, eine signifikant größere Verbesserung der Fatigue ge­genüber Baseline, ge­mes­sen anhand des FACIT‑F-Scores in Woche 12 im Vergleich zu Placebo.

Endoskopische Beurteilung

In CD‑1 und CD‑2 erreichte ein signifikant größerer An­teil der mit 45 mg Upadacitinib behandelten Patienten den koprimären Endpunkt des endoskopischen Ansprechens in Woche 12 im Vergleich zu Placebo (Tabelle 17). In CD‑1 und CD‑2 erreichte ein größerer An­teil der mit 45 mg Upadacitinib behandelten Patienten (14 % bzw. 19 %) einen SES‑CD von 0–2 im Vergleich zu Placebo (0 % bzw. 5 %).

Tabelle 17 An­teil der Patienten, die in den Einleitungsstudien CD‑1 und CD‑2 die primären und wei­te­ren Endpunkte zur Wirk­samkeit erreichten

Erhaltungsstudie (CD‑3)

Die Auswertung zur Wirk­samkeit von CD‑3 wurde bei 502 Patienten durchgeführt, die mit der 12‑wöchigen Einleitungstherapie mit 45 mg Upadacitinib einmal täglich ein klinisches Ansprechen gemäß SF/Score für BS erreichten. Die Patienten wurden erneut randomisiert und erhielten 52 Wochen lang entweder ein Erhaltungstherapieschema mit 15 mg oder 30 mg Upadacitinib einmal täglich oder Placebo.

Klinische Krankheitsaktivität und Symptome

In Woche 52 erreichte ein signifikant größerer An­teil der Patienten, die mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib behandelt wurden, den koprimären Endpunkt der klinischen Remission im Vergleich zu Placebo (Abbildung 3, Tabelle 18).

In Woche 52 verzeichneten Patienten, die mit 30 mg Upadacitinib behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo eine signifikant größere Verbesserung der Fatigue ge­genüber Baseline, ge­mes­sen anhand des FACIT‑F-Scores.

Tabelle 18 An­teil der Patienten, die in Woche 52 die primären und wei­te­ren Endpunkte zur Wirk­samkeit der Erhaltungsstudie CD‑3 erreichten

Patienten, die in Woche 12 in CD‑1 und CD‑2 kein klinisches SF/BS-Ansprechen auf die Einleitungstherapie mit Upadacitinib zeigten (122 Patienten), erhielten 30 mg Upadacitinib einmal täglich für wei­te­re 12 Wochen. Von diesen Patienten erreichten 53 % in Woche 24 ein klinisches Ansprechen. Von den Patienten, die auf den verlängerten Be­handlungszeitraum ansprachen und weiterhin eine Erhaltungstherapie mit 30 mg Upadacitinib erhielten, erreichten 25 % eine klinische Remission und 22 % ein endoskopisches Ansprechen in Woche 52.

Endoskopische Beurteilung

In CD‑3 erreichte in Woche 52 ein signifikant größerer An­teil der mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib behandelten Patienten den koprimären Endpunkt des endoskopischen Ansprechens im Vergleich zu Placebo (Tabelle 18). Zusätzlich zu den in Tabelle 18 beschriebenen endoskopischen Endpunkten erreichte in Woche 52 ein größerer An­teil der mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib behandelten Patienten (11 % bzw. 21 %) einen SES‑CD von 0–2 im Vergleich zu Placebo (3 %). Eine kortikosteroidfreie endoskopische Remission bei Patienten, die bei Baseline Steroide anwendeten, wurde in Woche 52 bei ei­nem größeren An­teil der mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib behandelten Patienten (17 % bzw. 25 %) im Vergleich zu Placebo (3 %) erreicht.

Abklingen der ex­tra­in­tes­ti­nalen Manifestationen

In Woche 52 wurde bei ei­nem größeren An­teil der mit 15 mg Upadacitinib behandelten Patienten (25 %) und bei ei­nem signifikant größeren An­teil der mit 30 mg Upadacitinib behandelten Patienten (36 %) im Vergleich zu Placebo (15 %) ein Abklingen der ex­tra­in­tes­ti­nalen Manifestationen be­ob­ach­tet.

Notfallbehandlung

In CD‑3 konnten Patienten, die auf die Erhaltungstherapie unzureichend oder nicht mehr ansprachen, eine Notfallbehandlung mit 30 mg Upadacitinib erhalten. Von den Patienten, die in die Grup­pe mit 15 mg Upadacitinib randomisiert wurden und mindestens 12 Wochen lang eine Notfallbehandlung mit 30 mg Upadacitinib erhielten, erreichten 84 % (76/90) ein klinisches SF/BS-Ansprechen und 48 % (43/90) eine klinische Remission 12 Wochen nach Beginn der Notfallbehandlung.

Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität

Patienten, die mit Upadacitinib behandelt wurden, erreichten im Vergleich zu Patienten unter Placebo eine größere Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQOL), ge­mes­sen anhand des Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaire(IBDQ)-Gesamtscores. Verbesserungen zeigten sich in allen 4 Domänen-Scores: systemische Symptome (einschließlich Fatigue) und Darmsymptome (einschließlich Bauchschmerzen und Stuhldrang) sowie soziale und emotionale Funktion. Veränderungen des IBDQ-Gesamtscores ge­genüber Baseline betrugen in Woche 12 unter 45 mg Upadacitinib einmal täglich 46,0 im Vergleich zu 21,6 unter Placebo in CD‑1 bzw. 46,3 im Vergleich zu 24,4 in CD‑2. Veränderungen des IBDQ‑Gesamtscores ge­genüber Baseline betrugen in Woche 52 bei mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib einmal täglich behandelten Patienten 59,3 bzw. 64,5 und 46,4 unter Placebo.

Kinder und Jugendliche

Insgesamt 542 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer atopischer Dermatitis wurden in den drei globalen Phase‑III-Studien randomisiert, von denen 344 in der Primäranalyse untersucht wurden. Jugendliche in der Primäranalyse wurden randomisiert und erhielten entweder 15 mg (N = 114) bzw. 30 mg (N = 114) Upadacitinib oder ein ent­sprechendes Placebo (N = 116) als Mo­notherapie oder in Kombination mit topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den. Die Wirk­samkeit war bei Jugendlichen und Erwachsenen vergleichbar. Das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen war in der Regel mit dem bei Erwachsenen vergleichbar, wobei die Raten eini­ger unerwünschter Er­eignisse, u. a. Neu­tro­pe­nie und Herpes zoster, dosis­abhängig höher waren. Unter beiden Dosierungen war die Neu­tro­pe­nierate bei Jugendlichen et­was höher als bei Erwachsenen. Unter beiden Dosierungen war die Herpes-zoster-Rate bei Erwachsenen höher als bei Jugendlichen.

Tabelle 19 Ergebnisse zur Wirk­samkeit von Upadacitinib bei Jugendlichen in Woche 16

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für RINVOQ eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung der chronischen idiopathischen Ar­thri­tis (einschließlich rheumatoider Ar­thri­tis, Psoriasis-Ar­thri­tis, Spondyloarthritis und juveniler idiopathischer Ar­thri­tis), der atopischen Dermatitis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Plasmaexposition von Upadacitinib ist im gesamten therapeutischen Dosisbereich proportional zur Dosis. Innerhalb von 4 Tagen werden Steady‑State-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma erreicht, wobei es nach mehr­facher Anwendung einmal täglich zu ei­ner minimalen Akkumulation kommt.

Resorption

Nach oraler Anwendung der Upadacitinib-Retardformulierung wird Upadacitinib mit ei­ner mittleren T_max von 2 bis 4 Stunden resorbiert. Die Einnahme von Upadacitinib zusammen mit ei­ner fettreichen Mahlzeit hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die Upadacitinib-Exposition (AUC um 29 % und C_max um 39 % auf 60 % erhöht). In klinischen Studien wurde Upadacitinib unabhängig von den Mahlzeiten an­ge­wendet (siehe Abschnitt 4.2). In vitro ist Upadacitinib ein Substrat für die Effluxtransporter P-gp und BCRP.

Verteilung

Upadacitinib wird zu 52 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Upadacitinib verteilt sich gleichermaßen auf Zellbestandteile von Plasma und Blut, wie das Blut-Plasma-Verhältnis von 1,0 zeigt.

Metabolismus

Der Metabolismus von Upadacitinib wird durch CYP3A4 und möglicherweise in geringem Maße auch durch CYP2D6 vermit­telt. Die pharmakologische Wirkung von Upadacitinib wird dem Grundmolekül zugeschrieben. In ei­ner Humanstudie mit radioaktiv markiertem Wirkstoff entfielen 79 % der gesamten Radioaktivität im Plasma auf unverändertes Upadacitinib, während der Hauptmetabolit (Produkt aus Mo­nooxidation und nachfol­gen­der Glucuronidierung) 13 % der gesamten Radioaktivität im Plasma ausmachte. Für Upadacitinib wurden keine aktiven Metaboliten identifiziert.

Elimination

Nach Anwendung ei­ner Einzeldosis von [¹⁴C]-Upadacitinib-Lö­sung mit sofortiger Freisetzung wurde Upadacitinib vorwiegend als unverändertes Grundmolekül im Urin (24 %) und im Stuhl (38 %) ausgeschieden. Etwa 34 % der Upadacitinib-Dosis wurden als Metaboliten ausgeschieden. Die mittlere ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von Upadacitinib lag im Bereich von 9 bis 14 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die AUC von Upadacitinib war im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion bei Studienteilnehmern mit leichter Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 60–89 ml/min/1,73 m²) um 18 %, mit mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 30–59 ml/min/1,73 m²) um 33 % und mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 15–29 ml/min/1,73 m²) um 44 % höher. Die C_max von Upadacitinib war bei Studienteilnehmern mit normaler und beeinträchtigter Nierenfunktion vergleichbar. Eine leichte oder mit­tel­schwe­re Niereninsuffizienz hat keine klinisch relevante Auswirkung auf die Upadacitinib-Exposition (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berinsuffizienz

Eine leichte (Child-Pugh A) und mit­tel­schwe­re (Child-Pugh B) Le­berinsuffizienz hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition von Upadacitinib. Die AUC von Upadacitinib war bei Studienteilnehmern mit leichter und mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Le­berfunktion um 28 % bzw. 24 % höher. Die C_max von Upadacitinib war im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Le­berfunktion bei Studienteilnehmern mit leichter Le­berinsuffizienz unverändert und bei Studienteilnehmern mit mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz um 43 % höher. Upadacitinib wurde bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh C) Le­berinsuffizienz nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Upadacitinib wurde bei Kindern und Jugendlichen mit rheumatoider Ar­thri­tis, Psoriasis-Ar­thri­tis, axialer Spondyloarthritis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn noch nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik und Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen von Upadacitinib sind bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis vergleichbar. Die Dosierungsempfehlung bei Jugendlichen von 30 kg bis < 40 kg wurde mit­tels pharmakokinetischer Modellierung und Simulation von Populationen bestimmt. Es liegen keine klinischen Daten zur Exposition bei Jugendlichen mit ei­nem Körpergewicht < 40 kg vor.

Die Pharmakokinetik von Upadacitinib bei Kindern (< 12 Jahre alt) mit atopischer Dermatitis ist nicht erwiesen.

Intrinsische Faktoren

Alter, Geschlecht, Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Exposition von Upadacitinib. Die Pharmakokinetik von Upadacitinib ist bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, Psoriasis-Ar­thri­tis, axialer Spondyloarthritis, Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis, atopischer Dermatitis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn vergleichbar.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Bei Expositionen (basierend auf AUC), die bei männlichen und weib­li­chen Sprague-Dawley-Ratten et­wa 4- bzw. 10-mal höher waren als die klinische Dosis von 15 mg, 2‑ bzw. 5‑mal höher als die klinische Dosis von 30 mg und 1,7‑ bzw. 4‑mal höher als die klinische Dosis von 45 mg, war Upadacitinib in ei­ner 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten nicht karzinogen. Upadacitinib war in ei­ner 26-wöchigen Karzinogenitätsstudie an transgenen CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic-Mäusen nicht karzinogen.

Upadacitinib war auf Grundlage der Ergebnisse von In-vitro- und In-vivo-Tests für Genmutationen und Chromosomenaberrationen weder mutagen noch genotoxisch.

In ei­ner Studie zur Fertilität und frühen em­bryonalen Entwicklung hatte Upadacitinib bei Expositionen (basierend auf AUC) von bis zu et­wa dem 17‑ bzw. 34‑Fachen der empfohlenen Höchstdosis für Men­schen (maximum recommended hu­man dose, MRHD) von 45 mg bei männlichen bzw. weib­li­chen Ratten keine Auswirkungen auf die Fertilität. In dieser Fertilitätsstudie mit Ratten wurden dosis­ab­hängige Zunahmen der fe­talen Resorptionen verbunden mit Postimplantationsverlusten auf die entwicklungstoxischen/teratogenen Wirkungen von Upadacitinib zurückgeführt. Bei Expositionen unter der klinischen Exposition (basierend auf der AUC) wurden keine Nebenwirkungen be­ob­ach­tet. Postimplantationsverluste wurden bei ei­ner Exposition, die das 9-Fache der klinischen Exposition bei der MRHD von 45 mg (basierend auf der AUC) betrug, be­ob­ach­tet.

In Tierstudien zur em­bryonalen und fe­talen Entwicklung war Upadacitinib sowohl bei Ratten als auch bei Ka­nin­chen teratogen. Upadacitinib führte bei Ratten zu Anstiegen von Skelettmissbildungen beim 1,6‑, 0,8‑ bzw. 0,6‑Fachen der klinischen Exposition (basierend auf AUC) bei den 15‑, 30‑ bzw. 45‑mg-Dosen (MRHD). Bei Ka­nin­chen wurde eine erhöhte Inzidenz von kardiovaskulären Missbildungen beim 15‑, 7,6‑ bzw. 6‑Fachen der klinischen Exposition bei den 15‑, 30‑ bzw. 45‑mg-Dosen (basierend auf AUC) be­ob­ach­tet.

Nach Ver­ab­rei­chung von Upadacitinib an laktierende Ratten war der zeitliche Verlauf der Kon­zen­tra­tio­nen von Upadacitinib in der Milch in der Regel parallel zu denjenigen im Plasma, wobei die Exposition in der Milch im Verhältnis zum mütterlichen Plasma et­wa 30‑fach höher war. Bei et­wa 97 % des Upadacitinib-bezogenen Substanzmaterials in der Milch handelte es sich um das Grundmolekül Upadacitinib.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hypro­mel­lo­se
Man­ni­tol (Ph. Eur.)
Wein­säu­re (Ph. Eur.)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.)

Filmüberzug

Poly(vi­nylalkohol)
Ma­cro­gol
Tal­kum
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ei­sen(II,III)-oxid (E172) (nur RINVOQ 15 mg Re­tard­ta­blet­ten)
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172) (nur RINVOQ 45 mg Re­tard­ta­blet­ten)

Nicht zutreffend.

RINVOQ 15 mg Re­tard­ta­blet­ten
Re­tard­ta­blet­ten in Blisterpackungen: 2 Jahre
Re­tard­ta­blet­ten in Flaschen: 3 Jahre

RINVOQ 30 mg Re­tard­ta­blet­ten
Re­tard­ta­blet­ten in Blisterpackungen: 2 Jahre
Re­tard­ta­blet­ten in Flaschen: 3 Jahre

RINVOQ 45 mg Re­tard­ta­blet­ten
Re­tard­ta­blet­ten in Blisterpackungen: 2 Jahre
Re­tard­ta­blet­ten in Flaschen: 3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

In der Original-Blisterpackung oder -Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.
Flasche fest verschlossen halten.

RINVOQ 15 mg Re­tard­ta­blet­ten

Poly­vi­nyl­chlo­rid/Poly­ethy­len/Poly(chlortriflu­orethy­len)/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen (Kalenderpackungen) in Packungen, die 28 oder 98 Re­tard­ta­blet­ten enthalten, oder in Mehrfachpackungen, die 84 (3 Packungen mit 28) Re­tard­ta­blet­ten enthalten.

HDPE-Flaschen mit Trockenmit­tel und Polypropylenverschluss im Umkarton, die 30 Re­tard­ta­blet­ten enthalten.
Packungsgrößen: 1 Flasche (30 Re­tard­ta­blet­ten) oder 3 Flaschen (90 Re­tard­ta­blet­ten)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

RINVOQ 30 mg Re­tard­ta­blet­ten

Poly­vi­nyl­chlo­rid/Poly­ethy­len/Poly(chlortriflu­orethy­len)/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen (Kalenderpackungen) in Packungen, die 28 oder 98 Re­tard­ta­blet­ten enthalten.

HDPE-Flaschen mit Trockenmit­tel und Polypropylenverschluss im Umkarton, die 30 Re­tard­ta­blet­ten enthalten.
Packungsgrößen: 1 Flasche (30 Re­tard­ta­blet­ten) oder 3 Flaschen (90 Re­tard­ta­blet­ten)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

RINVOQ 45 mg Re­tard­ta­blet­ten

Poly­vi­nyl­chlo­rid/Poly­ethy­len/Poly(chlortriflu­orethy­len)/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen (Kalenderpackungen) in Packungen, die 28 Re­tard­ta­blet­ten enthalten.

HDPE-Flaschen mit Trockenmit­tel und Polypropylenverschluss im Umkarton, die 28 Re­tard­ta­blet­ten enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.