Fulvestrant Mylan 250 mg Injektionslösung

Ful­ves­trant ist angezeigt

• als Mo­notherapie zur Be­handlung von Östrogenrezeptor-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom bei postmenopausalen Frauen:

  • die keine vorhergehende endokrine Therapie erhalten haben, oder

  • mit Re­zi­div während oder nach adjuvanter Antiöstrogen-Therapie oder bei Progression der Er­krankung unter Antiöstrogen-Therapie.

• in Kombination mit Palbociclib zur Be­handlung des Hormonrezeptor-(HR)-positiven, hu­manen Wachstumsfak­tor-Rezeptor-2-(HER2)-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms bei Frauen, die eine vorhergehende endokrine Therapie erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die Kombinationstherapie mit Palbociclib mit ei­nem Luteinisierungshormon-Re­leas­inghormon-(LHRH)-Agonisten kombiniert werden.

Dosierung

Erwachsene Frauen (einschließlich älterer Frauen)
Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg in Abständen von ei­nem Monat, wobei zwei Wochen nach der Anfangsdosis eine zusätzliche 500-mg-Dosis gegeben wird.

Wenn Ful­ves­trant in Kombination mit Palbociclib an­ge­wendet wird, sollte die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels (Fachinformation) von Palbociclib beachtet werden.

Vor Be­handlungsbeginn mit der Kombination von Ful­ves­trant und Palbociclib und während der Dauer der Be­handlung sollten prä-/perimenopausale Frauen gemäß der lokalen klinischen Praxis mit LHRH-Agonisten behandelt werden.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz
Bei Patientinnen mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance ≥30 ml/min) wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Die Sicherheit und Wirk­samkeit bei Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance <30 ml/min) sind nicht untersucht worden, daher ist Ful­ves­trant Mylan bei diesen Patientinnen mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Le­berinsuffizienz
Eine Dosis­an­pas­sung wird bei Patientinnen mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Le­berfunktion nicht empfohlen.
Trotzdem sollte Ful­ves­trant bei diesen Patientinnen mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da die Exposition von Ful­ves­trant erhöht sein kann. Es liegen keine Daten von Patientinnen mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen vor (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ful­ves­trant bei Kindern von Geburt bis zum Alter von 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung
Ful­ves­trant Mylan sollte langsam in Form von zwei unmit­telbar aufeinander folgenden 5-ml-In­jektionen intramuskulär ins Gesäß appliziert werden (1-2 Minuten/In­jektion), eine in jede Gesäßhälfte (Glu­tealbereich).

Wenn Ful­ves­trant Mylan dorsoglu­teal injiziert wird, ist aufgrund der Nähe zum tiefer liegenden Ischiasnerv Vorsicht geboten.

Detaillierte Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
Schwere Einschränkung der Le­berfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ful­ves­trant sollte bei Patientinnen mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Le­berfunktion mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Ful­ves­trant sollte bei Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance von weni­ger als 30 ml/min) mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Aufgrund der intramuskulären Ap­pli­kation sollte Ful­ves­trant bei Patientinnen mit Blu­tungs­nei­gung, Throm­bo­zyto­pe­nie oder bei Patientinnen, die Antikoagulanzien erhalten, nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Thromboembolische Er­eignisse werden bei Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs häufig be­ob­ach­tet und wurden auch in klinischen Studien mit Ful­ves­trant be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte berücksichtigt werden, wenn Ful­ves­trant für Risikopatientinnen verschrieben wird.

In­jektionsstellenbedingte Er­eignisse, einschließlich Ischialgie, Neuralgie, neu­ropathischer Schmerz und periphere Neu­ropathie, sind im Zusammenhang mit ei­ner Ful­ves­trant-In­jektion berichtet worden. Aufgrund der Nähe zum tiefer liegenden Ischiasnerv ist bei dorsoglu­tealer In­jektion von Ful­ves­trant Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Es liegen keine Daten zur Langzeitwirkung von Ful­ves­trant auf die Knochen vor. Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Ful­ves­trant be­steht ein po­ten­zie­lles Osteoporoserisiko.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ful­ves­trant (entweder als Mo­notherapie oder in Kombination mit Palbociclib) wurde bei Patientinnen mit kritischer viszeraler Er­krankung nicht untersucht.

Wenn Ful­ves­trant in Kombination mit Palbociclib an­ge­wendet wird, sollte auch die Fachinformation von Palbociclib berücksichtigt werden.

Beeinträchtigung von Östradiol-Antikörper-Assays
Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit von Ful­ves­trant und Östradiol kann Ful­ves­trant Antikörper basierte Östradiol-Assays stören und zu falsch erhöhten Östradiolwerten führen.

Kinder und Jugendliche
Ful­ves­trant wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirk­samkeit bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen sind (siehe Abschnitt 5.1).

Ful­ves­trant Mylan enthält 10 Vol.-% Al­ko­hol (Etha­nol)

Dieses Arzneimit­tel enthält 500 mg Al­ko­hol (Etha­nol) pro 5 ml, ent­sprechend 10 Vol.-%. Die Men­ge ei­ner Dosis (d. h. zwei Spritzen) dieses Arzneimit­tels ent­spricht weni­ger als 25 ml Bier oder 10 ml Wein. Die geringe Men­ge Al­ko­hol in diesem Arzneimit­tel hat keine spürbare Wirkung.

Ful­ves­trant Mylan enthält Ben­zyl­al­ko­hol

Dieses Arzneimit­tel enthält 500 mg Ben­zyl­al­ko­hol pro 5 ml, ent­sprechend 100 mg/ml (10 Vol.-%). Ben­zyl­al­ko­hol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Ful­ves­trant Mylan enthält Ben­zyl­ben­zoat

Dieses Arzneimit­tel enthält 750 mg Ben­zyl­ben­zoat pro 5 ml, ent­sprechend 150 mg/ml (15 Vol.-%).

Eine klinische Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Mi­da­zo­lam (Substrat von CYP3A4) zeigte, dass Ful­ves­trant CYP3A4 nicht inhibiert. Klinische Interaktionsstudien mit Rifampicin (Induktor von CYP3A4) und Ke­to­con­azol (In­hi­bi­tor von CYP3A4) zeigten keine klinisch relevanten Ver­än­de­run­gen in der Clearance von Ful­ves­trant. Daher ist eine Dosierungsanpassung für Patientinnen, die gleichzeitig Ful­ves­trant und CYP3A4-In­hi­bi­toren oder ‑Induktoren erhalten, nicht erforderlich.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Patientinnen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Be­handlung mit Ful­ves­trant Mylan und noch 2 Jahre nach der letzten Anwendung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Ful­ves­trant ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Ratten und Ka­nin­chen wurde gezeigt, dass Ful­ves­trant nach intramuskulären Einzeldosen die Plazenta passiert. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich ei­ner hö­he­ren Inzidenz von fe­talen Anomalien und Todesfällen, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Falls unter der Be­handlung mit Ful­ves­trant eine Schwangerschaft eintritt, muss die Patientin über die mögliche Gefahr für den Fetus und das po­ten­zielle Risiko ei­ner Fehlgeburt informiert werden.

Stillzeit

Während der Be­handlung mit Ful­ves­trant muss mit dem Stillen aufgehört werden. Ful­ves­trant geht bei lak­tie­ren­den Ratten in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Ful­ves­trant beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen durch Ful­ves­trant bei Säuglingen ist die Anwendung während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Beim Men­schen wurden die Auswirkungen von Ful­ves­trant auf die Fertilität nicht untersucht.

Ful­ves­trant hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Be­handlung mit Ful­ves­trant wurde jedoch sehr häufig über Asthenie berichtet. Daher ist bei Patientinnen, bei denen diese Nebenwirkung auftritt, beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Mo­notherapie
Dieser Abschnitt beinhaltet Informationen, die auf allen Nebenwirkungen aus klinischen Studien, Studien nach Produkteinführung oder spontanen Fallberichten basieren. In dem gepoolten Datensatz der Ful­ves­trant-Mo­notherapie waren die am häufigsten angegebenen Nebenwirkungen Reaktionen an der In­jektionsstelle, Asthenie, Übelkeit und erhöhte Le­ber­enzymwerte (ALT, AST, ALP).

In Tabelle 1 wurden die folgenden Häufigkeitskategorien für Nebenwirkungen (adverse drug reactions, ADRs) auf der Ba­sis der Ful­ves­trant-500-mg-Be­handlungsgruppe in studienübergreifenden Sicherheitsanalysen bestimmt, die Ful­ves­trant 500 mg mit Ful­ves­trant 250 mg verglichen [CONFIRM (Studie D6997C00002), FINDER 1 (Studie D6997C00004), FINDER 2 (Studie D6997C00006) und NEWEST (Studie D6997C00003)] bzw. allein auf Ba­sis der FALCON-Studie (Studie D699BC00001), die Ful­ves­trant 500 mg mit Anastro­zol 1 mg verglich. Wenn die Häufigkeiten bei der studienübergreifenden Sicherheitsanalyse und FALCON unterschiedlich waren, wird je­weils die höchste Häufigkeit dargestellt. Die Häufigkeitsangaben in Tabelle 1beruhen auf allen berichteten Er­eignissen, unabhängig von der Bewertung des Kausalzusammenhangs durch den Prüfarzt.
Die mediane Be­hand­lungs­dauer mit 500 mg Ful­ves­trant betrug im gesamten gepoolten Datensatz (einschließlich der oben genannten Studien plus FALCON) 6,5 Monate.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die unten aufgelisteten Nebenwirkungen sind ent­sprechend ihrer Häufigkeit und der Systemor­ganklasse (SOC) klassifiziert.
Die Häufigkeitsgruppierungen sind gemäß fol­gen­der Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1.000, <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Tabelle 1 Nebenwirkungen, berichtet bei Patientinnen, die mit Ful­ves­trant als Mo­notherapie behandelt wurden

^a Schließt Nebenwirkungen ein, für die infolge der Grund­erkrankung das genaue Ausmaß des Beitrags von Ful­ves­trant nicht bewertet werden kann.
^b Der Begriff Reaktionen an der In­jektionsstelle umfasst nicht die Begriffe Blutungen an der In­jektionsstelle und Hämatome an der In­jektionsstelle, Ischialgie, Neuralgie und periphere Neu­ropathie.
^c Das Er­eignis wurde nicht im Rahmen der großen klinischen Studien (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST) be­ob­ach­tet.
Die Häufigkeit wurde berechnet, indem der obere Grenzwert des 95% Konfidenzintervalls als Punktschätzwert herangezogen wurde. Dies wird berechnet mit 3/560 (wobei 560 die Anzahl an Patientinnen in den großen klinischen Studien darstellt), was der Häufigkeitskategorie „ge­le­gentlich“ ent­spricht.
^d Einschließlich: Ar­thral­gie und weni­ger häufig mus­ku­lo­ske­let­ta­le Schmerzen, Myalgie und Schmerzen in den Extremitäten.
^e Die Häufigkeitskategorie unterscheidet sich zwischen dem studienübergreifenden Sicherheitsdatensatz und FALCON.
^f Die Nebenwirkung wurde in der FALCON-Studie nicht be­ob­ach­tet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die unten aufgeführten Beschreibungen basieren auf dem Datensatz der Sicherheitsanalyse von 228 Patientinnen, die zumindest eine (1) Ful­ves­trant-Dosis erhielten, bzw. von 232 Patientinnen, die zumindest eine (1) Anastro­zol-Dosis in der Phase‑3‑FALCON-Studie erhielten.

Gelenk- und mus­ku­lo­ske­let­ta­le Schmerzen
In der FALCON-Studie betrug die Anzahl der Patientinnen, die die Nebenwirkung Gelenk- und mus­ku­lo­ske­let­ta­le Schmerzen meldeten, 65 (31,2 %) bzw. 48 (24,1 %) im Ful­ves­trant- bzw. Anastro­zol-Arm. Von den 65 Patientinnen im Ful­ves­trant-Arm meldeten 40 % (26/65) der Patientinnen Gelenk- und mus­ku­lo­ske­let­ta­le Schmerzen innerhalb des ersten Be­handlungsmonats und 66,2 % (43/65) der Patientinnen innerhalb der ersten 3 Be­handlungsmonate. Bei kei­ner Patientin waren diese Nebenwirkungen vom CTCAE-Grad ≥ 3 oder erforderten eine Dosisreduktion, eine Dosisunterbrechung oder einen Be­handlungsabbruch aufgrund dieser Nebenwirkungen.

Kombinationstherapie mit Palbociclib
Das Gesamtsicherheitsprofil von Ful­ves­trant bei Anwendung in Kombination mit Palbociclib basiert auf Daten von 517 Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs der ran­do­mi­sier­ten PALOMA3-Studie (siehe Abschnitt 5.1). Die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen beliebiger Schweregrade, die bei Patientinnen berichtet wurden, die Ful­ves­trant in Kombination mit Palbociclib erhielten, waren Neu­tro­pe­nie, Leukopenie, Infektionen, Fatigue, Übelkeit, Anämie, Stomatitis, Diarrhö, Throm­bo­zyto­pe­nie und Erbrechen. Die häufigsten (≥ 2 %) Nebenwirkungen mit ei­nem Schweregrad ≥ 3 waren Neu­tro­pe­nie, Leukopenie, Infektionen, Anämie, erhöhter AST-Wert, Throm­bo­zyto­pe­nie und Fatigue.

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen aus der PALOMA3-Studie.
Die mediane Expositionsdauer ge­genüber Ful­ves­trant betrug 11,2 Monate in dem Ful­ves­trant + Palbociclib-Arm und 4,8 Monate in dem Ful­ves­trant + Placebo-Arm. Die mediane Expositionsdauer ge­genüber Palbociclib betrug in dem Ful­ves­trant + Palbociclib-Arm 10,8 Monate.

Tabelle 2 Nebenwirkungen, basierend auf der PALOMA3-Studie (N=517)

ALT= Ala­nin­amino­trans­fer­ase; AST= As­par­tat­amino­trans­ferase; N/n= Anzahl Patientinnen; NA=Nicht zutreffend.
^a Bevorzugte Be­zeichnungen (preferred terms, PTs) gemäß MedDRA 17.1.
^b Infektionen umfassen alle PTs, die Teil der Systemor­ganklasse der Infektionen und parasitären Er­krankungen sind.
^c Neu­tro­pe­nie umfasst folgende PTs: Neu­tro­pe­nie, Neutrophilenzahl vermindert.
^d Leukopenie umfasst folgende PTs: Leukopenie, Leukozytenzahl vermindert.
^e Anämie umfasst folgende PTs: Anämie, Hämoglobin ernied­rigt, Hämatokrit vermindert.
^f Throm­bo­zyto­pe­nie umfasst folgende PTs: Throm­bo­zyto­pe­nie, Thrombozytenzahl vermindert.
^g Stomatitis umfasst folgende PTs: Stomatitis aphtosa, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Mundulzeration, Schleim­haut­entzündung, Mundschmerzen, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx, Stomatitis.
^h Haut­aus­schlag umfasst folgende PTs: Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlag erythematös, Ausschlag papulös, Dermatitis, Dermatitis acneiform, toxischer Haut­aus­schlag.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neu­tro­pe­nie
Bei Patientinnen, die Ful­ves­trant in Kombination mit Palbociclib in der PALOMA3-Studie erhielten, wurde Neu­tro­pe­nie unabhängig vom Schweregrad bei 290 (84,1 %) Patientinnen berichtet, Neu­tro­pe­nie des Grads 3 wurde bei 200 (58,0 %) Patientinnen berichtet und Neu­tro­pe­nie des Grads 4 wurde bei 40 (11,6 %) Patientinnen berichtet. Im Ful­ves­trant + Placebo-Arm (n=172) wurde Neu­tro­pe­nie unabhängig vom Schweregrad bei 6 (3,5 %) Patientinnen berichtet. Im Ful­ves­trant + Placebo-Arm gab es keine Berichte von Neu­tro­pe­nie des Grads 3 und 4.

Bei Patientinnen, die Ful­ves­trant in Kombination mit Palbociclib erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Neu­tro­pe­nie unabhängig vom Schweregrad 15 Tage (Bereich: 13-512) und die mediane Dauer ei­ner Neu­tro­pe­nie des Grads ≥ 3 betrug 16 Tage. Febrile Neu­tro­pe­nie wurde bei 3 (0,9 %) der Patientinnen berichtet, die Ful­ves­trant in Kombination mit Palbociclib erhielten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung direkt dem Bundesinstitut fur Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz,
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimit­tels zur Verfügung gestellt werden.

Es gibt einzelne Berichte Überdosierung mit Ful­ves­trant beim Men­schen. Falls eine Überdosierung eintritt, wird eine unterstützende symptomatische Be­handlung empfohlen. Tierstudien weisen darauf hin, dass sich unter hö­he­ren Ful­ves­trant-Dosen keine anderen Wirkungen zeigen als solche, die direkt oder indirekt in Zusammenhang mit der antiöstrogenen Wirkung stehen (siehe Abschnitt 5.3).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Endokrine Therapie, Antiöstrogene, ATC-Code: L02BA03

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Ful­ves­trant ist ein kompetitiver Östrogenrezeptor (ER)-Antagonist mit ei­ner dem Östradiol vergleichbaren Affinität. Ful­ves­trant blo­ckiert die trophischen Wirkungen der Östrogene, ohne par­tiell agonistische (östrogenartige) Aktivität. Der Wirkmechanismus ist mit ei­ner Reduktion der Östrogenrezeptorprotein-Spiegel verknüpft.
Klinische Studien mit postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom haben gezeigt, dass Ful­ves­trant das ER-Pro­te­in in ER-positiven Tumoren im Vergleich zu Placebo signifikant re­du­ziert. In Übereinstimmung mit dem Fehlen von intrinsischen Östrogen-agonistischen Wirkungen war die Expression des Pro­ges­te­ronrezeptors ebenfalls signifikant vermindert. Es wurde auch gezeigt, dass Ful­ves­trant 500 mg bei Mammakarzinomen unter postmenopausalen, neoadjuvanten Bedingungen den Östrogenrezeptor und den Proliferationsmarker Ki67 stärker re­du­ziert als Ful­ves­trant 250 mg.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei fortgeschrittenem Mammakarzinom

Mo­notherapie
Es wurde eine klinische Phase-3-Studie mit 736 postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom durchgeführt, die ein Wiederauftreten der Er­krankung während oder nach ei­ner adjuvanten Hormontherapie oder in der Folge der Hormontherapie der fortgeschrittenen Er­krankung eine Progression zeigten. Die Studie umfasste 423 Patientinnen, deren Er­krankung während ei­ner Antiöstrogen-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AE Untergruppe) und 313 Patientinnen, deren Er­krankung während ei­ner Aro­matasehemmer-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AI Untergruppe). In dieser Studie wurde die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ful­ves­trant 500 mg (n=362) mit Ful­ves­trant 250 mg (n=374) verglichen. Das progressionsfreie Überleben (Progression-free survival, PFS) war der primäre Endpunkt; entscheidende sekundäre Endpunkte zur Wirk­samkeit waren objektive Ansprechrate (Objective response rate, ORR), klinische Nutzenrate (Clinical benefit rate, CBR) und Gesamtüberleben (Overall survival, OS). Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der CONFIRM-Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

PFS: Progression-free survival (progressionsfreies Überleben); ORR: Objective response rate (objektive Ansprechrate); OR: Objective response (objektives Ansprechen); CBR: Clinical benefit rate (klinische Nutzenrate); CB: Clinical benefit (klinischer Nutzen); OS: Overall survival (Gesamtüberleben); K-M: Kaplan-Meier; CI: Confidence intervall (Konfidenzintervall); AI: Aro­matase inhibitor (Aro­matasehemmer); AE: Anti-estrogen (Antiöstrogen).

Es wurde eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, multizentrische Phase-3-Studie im Double-Dummy-Design mit Ful­ves­trant 500 mg versus Anastro­zol 1 mg mit postmenopausalen Frauen mit ER-positivem und/oder PgR-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs durchgeführt, die vorher keine endokrine Therapie erhalten hatten. Insgesamt wurden 462 Patientinnen 1:1 sequenziell randomisiert, um entweder Ful­ves­trant 500 mg oder Anastro­zol 1 mg zu erhalten. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde gemäß Krankheitsstadium (lokal fortgeschritten oder metastasiert), vorangegangener Chemotherapie aufgrund fortgeschrittener Er­krankung und mess­ba­rer Er­krankung stratifiziert.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt der Studie war das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS), bewertet anhand von RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Zu den entscheidenden sekundären Wirk­samkeitsendpunkten gehörten Gesamtüberleben (OS) und objektive Ansprechrate (ORR).

Das Durchschnittsalter der in diese Studie aufgenommenen Patientinnen betrug 63 Jahre (Bereich 36-90). Die Mehrzahl der Patientinnen (87,0 %) wies zu Studienbeginn eine Metastasierung auf. Fünfundfünfzig Prozent (55,0 %) der Patientinnen wiesen zu Studienbeginn eine viszerale Metastasierung auf. Insgesamt 17,1 % der Patientinnen hatten vorher eine Chemotherapie ge­gen die fortgeschrittene Er­krankung erhalten; 84,2 % der Patientinnen hatten eine mess­ba­re Er­krankung.

Über die Mehrzahl der präspe­zi­fi­zier­ten Patientinnen-Subgruppen wurden konsistente Ergebnisse be­ob­ach­tet. Für die Subgruppe der Patientinnen mit ei­ner Er­krankung, die sich auf nichtviszerale Metastasen (n=208) beschränkte, betrug die HR 0,592 (95 %‑CI: 0,419; 0,837) für den Ful­ves­trant -Arm im Vergleich zum Anastro­zol-Arm. Für die Subgruppe der Patientinnen mit viszeralen Metastasen (n=254) betrug die HR 0,993 (95 %‑CI: 0,740; 1,331) für den Ful­ves­trant -Arm im Vergleich zum Anastro­zol-Arm. Die Wirk­samkeitsergebnisse der FALCON-Studie sind in Tabelle 4 und Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 4 Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Wirk­samkeitsendpunkt (PFS) und entscheidende sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte (Beurteilung durch den Prüfarzt, Intent-To-Treat-Population) – FALCON-Studie

*(31 % Datenreife) – keine finale OS-Analyse
**für Patientinnen mit mess­ba­rer Er­krankung

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben (Beurteilung durch den Prüfarzt, Intent-To-Treat-Population) – FALCON-Studie

Es wurden zwei klinische Phase-3-Studien mit insgesamt 851 postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom abgeschlossen, die ein Wiederauftreten der Er­krankung während oder nach ei­ner adjuvanten endokrinen Therapie oder in der Folge ei­ner endokrinen Therapie der fortgeschrittenen Er­krankung eine Progression zeigten. Im Patientinnenkollektiv der Studien hatten siebenundsiebzig Prozent (77%) Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebs. In diesen Studien wurden die Sicherheit und Wirk­samkeit ei­ner monatlichen Anwendung von Ful­ves­trant 250 mg mit der täglichen Einnahme von 1 mg Anastro­zol (Aro­matasehemmer) verglichen. Insgesamt war Ful­ves­trant in ei­ner einmal monatlichen Dosierung von 250 mg im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben, das objektive Ansprechen und Zeit bis zum Tod mindestens ebenso wirksam wie Anastro­zol. Für keinen dieser Endpunkte gab es statistisch signifikante Unterschiede zwischen den beiden Be­handlungsgruppen. Das progressionsfreie Überleben war der primäre Endpunkt. Die gemeinsame Auswertung beider Studien hat gezeigt, dass es bei 83% der Patientinnen, die Ful­ves­trant erhielten, zu ei­ner Progression kam, verglichen mit 85% der Patientinnen, die Anastro­zol erhielten. Die gemeinsame Auswertung beider Studien hat gezeigt, dass die Hazard Ratio von Ful­ves­trant 250 mg ge­genüber Anastro­zol für das progressionsfreie Überleben 0,95 (95 %-CI 0,82 bis 1,10) war. Die objektive Ansprechrate für Ful­ves­trant 250 mg betrug 19,2% im Vergleich zu 16,5% für Anastro­zol. Die mediane Zeit bis zum Tod betrug 27,4 Monate für die mit Ful­ves­trant behandelten Patientinnen und 27,6 Monate für Patientinnen, die mit Anastro­zol behandelt wurden. Die Hazard Ratio von Ful­ves­trant 250 mg ge­genüber Anastro­zol für die Zeit bis zum Tod war 1,01 (95 %-CI 0,86 bis 1,19).

Kombinationstherapie mit Palbociclib
Eine internationale, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, multizentrische Parallelgruppen-Studie der Phase 3 mit Ful­ves­trant 500 mg plus Palbociclib 125 mg im Vergleich zu Ful­ves­trant 500 mg plus Placebo wurde durchgeführt bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem Brustkrebs, der nicht für eine Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung geeignet war, bzw. bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs, unabhängig von ihrem Menopausenstatus, deren Er­krankung nach ei­ner vorausgehenden endokrinen Therapie im Rahmen des (neo-)adjuvanten oder metastasierten Settings fortschritt.

Insgesamt 521 prä/peri- und postmenopausale Frauen, bei denen nach oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten endokrinen Therapie bzw. nach oder innerhalb ei­nes Monats nach ei­ner endokrinen Therapie der fortgeschrittenen Er­krankung eine Progression auftrat, wurden im Verhältnis 2:1 auf die Be­handlungsarme Ful­ves­trant plus Palbociclib oder Ful­ves­trant plus Placebo randomisiert und nach dokumentiertem Ansprechen auf eine vorausgehende endokrine Therapie, Menopausenstatus bei Studienaufnahme (prä-/perimenopausal ge­genüber postmenopausal) und der Präsenz von viszeralen Metastasen stratifiziert. Prä-/perimenopausale Frauen erhielten den LHRH-Agonisten Go­se­re­lin. Patientinnen mit fortgeschrittener/metastasierter, symptomatischer, viszeraler Ausbreitung, die auf kurze Sicht ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Kom­plikationen aufwiesen (einschließlich Patientinnen mit mas­si­ven un­kon­trol­lier­ten Ergüssen [pleural, perikardial, peritoneal], pulmonaler Lymph­an­gi­tis und über 50 % Le­berbeteiligung), waren für den Einschluss in die Studie nicht geeignet.

Die Patientinnen erhielten weiterhin die ihnen zugewiesene Be­handlung bis zum Auftreten ei­nes der folgenden Er­eignisse: objektiver Krankheitsfortschritt, symptomatische Verschlechterung, nicht akzeptable Nebenwirkungen, Tod oder Widerruf des Einverständnisses, je nachdem, was zuerst eintrat. Ein Cross-over zwischen den Be­handlungsarmen war nicht zulässig.

Hinsichtlich der demografischen Ba­sisdaten und prognostischen Merkmale gab es zwischen den Patientinnen des Ful­ves­trant -plus-Palbociclib-Arms und des Ful­ves­trant -plus-Placebo-Arms eine hohe Übereinstimmung. Der Altersmedian der Studienteilnehmerinnen betrug 57 Jahre (Bereich 29-88). In beiden Be­handlungsarmen war die Mehrheit der Patientinnen weißer Hautfarbe, hatte nachweislich auf eine vorhergehende endokrine Therapie angesprochen und war postmenopausal.
Etwa 20 % der Patientinnen waren prä-/perimenopausal. Alle Patientinnen hatten vorher eine systemische Therapie erhalten und die meisten Patientinnen aus beiden Be­handlungsarmen hatten vorher eine Chemotherapie zur Be­handlung ihrer Primärdiagnose erhalten. Mehr als die Hälfte (62 %) hatten einen ECOG-Performance-Status von 0; 60 % hatten viszerale Metastasen und 60 % hatten mehr als 1 vorhergehende endokrine Therapie zur Be­handlung ihrer Primärdiagnose erhalten.

Der primäre Endpunkt der Studie war das durch den Prüfarzt beurteilte PFS, bewertet nach RECIST 1.1. Unterstützende PFS-Analysen erfolgten auf Ba­sis ei­ner unabhängigen zen­tra­len radiologischen Untersuchung. Zu den sekundären Endpunkten gehörten OR, CBR, Gesamtüberleben (overall survival, OS), die Sicherheit sowie der Endpunkt Zeit bis zur Verschlechterung (time to deterioration, TTD) der Schmerzen.

Die Studie erreichte den primären Endpunkt des durch den Prüfarzt bewerteten verlängerten PFS bei der Zwischenanalyse, die basierend auf 82 % der geplanten PFS-Er­eignisse durchgeführt wurde; die Ergebnisse überschritten die vordefinierte Haybittle-Peto-Wirk­samkeitsgrenze (α=0,00135) und wiesen damit eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS und einen klinisch bedeutsamen Be­handlungseffekt nach. Eine Aktualisierung der Wirk­samkeitsdaten mit ei­ner höheren Datenreife ist in Tabelle 5 dargestellt.

Nach ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 45 Monaten erfolgte die endgültige OS-Analyse basierend auf 310 Er­eignissen (60 % der ran­do­mi­sier­ten Patientinnen). Es wurde eine Differenz des medianen OS von 6,9 Monaten im Arm mit Palbociclib plus Ful­ves­trant im Vergleich zum Arm mit Placebo plus Ful­ves­trant festgestellt. Das Ergebnis war bei dem vordefinierten Signifikanzniveau von 0,0235 (einseitig) nicht statistisch signifikant. Im Arm mit Placebo plus Ful­ves­trant erhielten 15,5 % der ran­do­mi­sier­ten Patientinnen nach der Krankheitsprogression eine Therapie mit Palbociclib und anderen CDK-In­hi­bi­toren.

Die Ergebnisse des vom Prüfarzt bewerteten PFS und die endgültigen Daten zum OS aus der PALOMA3-Studie sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die ent­sprechenden Kaplan-Meier-Kurven sind in Abbildung 2 bzw. 3 dargestellt.

Tabelle 5 Wirk­samkeitsergebnisse – PALOMA3-Studie (Beurteilung durch den Prüfarzt, Intent-To-Treat-Population)

CBR = Klinische Nutzenrate; CI = Konfidenzintervall; N = Anzahl Patientinnen; OR = Objektive Ansprechrate
Ergebnisse für sekundäre Endpunkte basierend auf bestätigtem und unbestätigtem Ansprechen gemäß RECIST 1.1
* Nicht statistisch signifikant
† Ein­sei­tiger p-Wert nach Log-Rank-Test mit Stratifizierung nach Vorhandensein viszeraler Metastasen und Sensibilität bezüglich ei­ner vorausgehenden Hormontherapie bei Ran­do­mi­sie­rung

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben (Beurteilung durch den Prüfarzt, Intent-To-Treat-Population) – PALOMA3-Studie (Stichtag 23. Oktober 2015)

In allen individuellen, durch die Stratifizierungs-Parameter und Baseline-Patientenmerkmale definierten Patienten-Subgruppen wurde im Ful­ves­trant-plus-Palbociclib-Arm eine Verringerung des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod be­ob­ach­tet. Dies zeigte sich bei prä-/perimenopausalen Frauen (HR von 0,46 [95%‑CI: 0,28; 0,75]) und postmenopausalen Frauen (HR von 0,52 [95%‑CI: 0,40; 0,66]) sowie bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen (HR von 0,50 [95%‑CI: 0,38; 0,65]) und nichtviszeralen Metastasen (HR von 0,48 [95%‑CI: 0,33; 0,71]). Ein Nutzen wurde darüber hinaus unabhängig von der vo­raus­ge­gan­ge­nen Therapielinie im metastasierten Setting be­ob­ach­tet, ganz gleich ob es sich um 0 (HR von 0,59 [95%‑CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR von 0,46 [95%‑CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR von 0,48 [95%‑CI: 0,30; 0,76]) oder ≥ 3 Therapielinien (HR von 0,59 [95%‑CI: 0,28; 1,22]) handelte.

Abbildung 3. Kaplan-Meier-Plot des Gesamtüberlebens (Intent-to-treat-Population) – PALOMA3-Studie (Stichtag 13. April 2018)

Zusätzliche Wirk­samkeitsmessungen (OR und TTR) zur Bewertung der Patienten-Subgruppen mit und ohne viszerale Er­krankung sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6 Wirk­samkeitsergebnisse bei viszeraler und nichtviszeraler Er­krankung aus der PALOMA3-Studie (Intent-To-Treat-Population)

* Ansprechraten-Ergebnisse, basierend auf bestätigten und unbestätigten Ansprechreaktionen
N = Anzahl der Patientinnen; CI = Konfidenzintervall; OR = objektives Ansprechen; TTR = Zeit bis zum ersten Ansprechen des Tumors (time to first tumor response).

Die von den Patientinnen berichteten Symptome wurden mithilfe des Lebensqualitäts-Kernfragebogens (QLQ)-C30 der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) und des zugehörigen Brustkrebsmoduls (EORTC QLQ-BR23) beurteilt. Insgesamt 335 Patientinnen im Ful­ves­trant-plus-Palbociclib-Arm und 166 Patientinnen im Ful­ves­trant-plus-Placebo-Arm füllten den Fragebogen bei der Baseline und bei mindestens ei­nem Termin nach Baseline aus.

Die Zeit bis zur Verschlechterung wurde im Vorfeld als Zeit von der Baseline bis zur ersten Erhöhung des Schmerzsymptom-Scores um ≥ 10 Punkte ge­genüber der Baseline definiert. Die Ergänzung von Palbociclib zu Ful­ves­trant führte zu ei­nem Nutzen bei den Schmerzsymptomen durch die signifikante Verzögerung der Zeit bis zur Verschlechterung der Schmerzsymptome ge­genüber Ful­ves­trant plus Placebo (Median-Wert von 8,0 Monaten ge­genüber 2,8 Monaten. HR von 0,64 [95%-CI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).

Wirkungen auf das postmenopausale Endometri­um
Präklinische Daten deuten nicht darauf hin, dass Ful­ves­trant eine stimulierende Wirkung auf das postmenopausale Endometri­um hat (siehe Abschnitt 5.3). Eine Studie über 2 Wochen mit postmenopausalen gesunden Probandinnen, die mit 20 Mi­kro­gramm Ethinyl­es­tra­diol pro Tag behandelt wurden, hat gezeigt, dass eine Vorbehandlung mit Ful­ves­trant 250 mg im Vergleich zur Vorbehandlung mit Placebo zu ei­ner signifikant verminderten Stimulierung des postmenopausalen Endometri­ums führte. Das wurde durch Ultraschallmessungen der Dicke des Endometri­ums ermit­telt.

Eine neoadjuvante Be­handlung mit ei­ner Dauer von bis zu 16 Wochen führte bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die entweder mit Ful­ves­trant 500 mg oder Ful­ves­trant 250 mg behandelt wurden, nicht zu klinisch signifikanten Änderungen der Endometri­umdicke. Dies weist auf das Fehlen ei­nes agonistischen Effekts hin. Es liegen keine Anzeichen für Nebenwirkungen auf das Endometri­um bei den untersuchten Patientinnen mit Mammakarzinom vor. Bezüglich der Morphologie des Endometri­ums sind keine Daten verfügbar.

In zwei Kurzzeitstudien (1 und 12 Wochen) mit prämenopausalen Patientinnen mit gutartiger gynäkologischer Er­krankung wurden zwischen den Ful­ves­trant- und Placebo-Grup­pen keine signifikanten Unterschiede in der Dicke des Endometri­ums (ge­mes­sen mit Ultraschall) be­ob­ach­tet.

Wirkungen auf die Knochen
Es gibt keine Langzeitdaten zur Wirkung von Ful­ves­trant auf die Knochen. Eine neoadjuvante Be­handlung mit ei­ner Dauer von bis zu 16 Wochen führte bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die entweder mit Ful­ves­trant 500 mg oder Ful­ves­trant 250 mg behandelt wurden, zu keinen klinisch signifikanten Änderungen von Markern für Knochenabbau im Serum.

Kinder und Jugendliche

Ful­ves­trant ist für die Anwendung bei Kindern nicht indiziert. Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ful­ves­trant eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen aus Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet Mammakarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei 30 Mädchen im Alter von 1 bis 8 Jahren mit progressiver vorzeitiger Pubertät im Zusammenhang mit McCune-Albright-Syn­drom (MAS) wurden in ei­ner offenen Phase-2-Studie die Sicherheit, Wirk­samkeit und Pharmakokinetik von Ful­ves­trant untersucht. Die pädiatrischen Patienten erhielten monatlich eine intramuskuläre Ful­ves­trant-Dosis von 4 mg/kg. Diese 12-monatige Studie untersuchte eine Anzahl von MAS-Endpunkten und zeigte eine Reduktion in der Häufigkeit von Va­gi­nal­blu­tun­gen und eine Reduktion in der Rate fortschreitender Knochenalterung. Die Steady-state-Kon­zen­tra­tio­nen (trough level) von Ful­ves­trant bei den Kindern in dieser Studie waren konsistent mit denjenigen bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2). Aus dieser kleinen Studie haben sich keine neuen Sicherheitsbedenken ergeben, 5-Jahres-Daten sind allerdings noch nicht verfügbar.

Resorption

Nach Anwendung von Ful­ves­trant, das nach intramuskulärer In­jektion lang wirksam ist, wird Ful­ves­trant langsam resorbiert und maximale Plasmakon­zentrationen (C_max) werden nach ungefähr 5 Tagen erreicht. Bei der Anwendung des Ful­ves­trant-500-mg-Dosierungsregimes werden innerhalb des ersten Monats nach der Anwendung Expositionslevel auf, oder annähernd auf, dem Niveau des Steady state erreicht (mittlerer [CV]: AUC 475 [33,4%] ng.Tage/ml, C_max 25,1 [35,3%] ng/ml, bzw. C_min 16,3 [25,9%] ng/ml). Im Steady state bleiben die Plasmakon­zentrationen von Ful­ves­trant in ei­nem relativ engen Bereich mit ei­ner bis zu ungefähr 3‑fachen Differenz zwischen maximalen und minimalen Kon­zen­tra­tio­nen. Nach intramuskulärer Ap­pli­kation ist im Dosierungsbereich von 50 bis 500 mg die Exposition annähernd zur Dosis proportional.

Verteilung

Ful­ves­trant unterliegt ei­ner extensiven und schnellen Verteilung. Das große scheinbare Verteilungsvolumen im Steady state (Vd_ss) von ungefähr 3 bis 5 l/kg zeigt, dass überwiegend eine extrava­sale Verteilung vorliegt. Ful­ves­trant wird in hohem Maße an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den (99%). Fraktionen von Lipo­pro­te­in sehr nied­ri­ger Dich­te (VLDL), Lipo­pro­te­in nied­ri­ger Dich­te (LDL) und Lipo­pro­te­in hoher Dich­te (HDL) sind die haupt­säch­lichen Bindungspartner. Interaktionsstudien zur kompetitiven Pro­te­inbindung wurden nicht durchgeführt. Die Rolle des geschlechtshormonbindenden Globulins (SHBG) wurde nicht untersucht.

Biotransformation

Der Metabolismus von Ful­ves­trant ist nicht vollständig geklärt, beinhaltet aber Kombinationen ei­ner Anzahl möglicher Biotransformationswege, die denen endogener Steroide ent­sprechen. Die identifizierten Metaboliten (einschließlich 17-Keton-, Sulfon-, 3-Sulfat-, 3- und 17-Glucuronidmetaboliten) sind in Antiöstrogenmodellen entweder weni­ger wirksam oder zeigen eine ähnliche Ak­ti­vi­tät wie Ful­ves­trant. Studien an menschlichen Le­berpräparaten und re­kom­bi­nanten menschlichen En­zy­men zeigen, dass CYP3A4 das einzige P-450-Isoenzym ist, das an der Oxidation von Ful­ves­trant beteiligt ist, jedoch scheinen in vivo nicht durch P-450 vermit­telte Biotransformationswege zu überwiegen. In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Ful­ves­trant die CYP450-Isoenzyme nicht inhibiert.

Elimination

Ful­ves­trant wird haupt­säch­lich in metabolisierter Form eliminiert. Die Ausscheidung erfolgt haupt­säch­lich über die Fäzes mit weni­ger als 1% Ausscheidung über den Urin. Ful­ves­trant hat eine hohe Clearance, 11 ± 1,7 ml/min/kg, die auf ein hohes hepatisches Ex­traktionsverhältnis hinweist. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit (t_1/2) nach intramuskulärer Ap­pli­kation wird von der Resorptionsrate bestimmt und wurde auf 50 Tage berechnet.

Besondere Patientinnengruppen

In ei­ner pharmakokinetischen Patientinnengruppen-Analyse von Daten aus Phase-3-Studien wurde im Hinblick auf Alter (Bereich von 33 bis 89 Jahre), Gewicht (40-127 kg) oder Rasse kein Unterschied im pharmakokinetischen Profil von Ful­ves­trant festgestellt.

Niereninsuffizienz
Eine leichte bis mäßige Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung hat die Pharmakokinetik von Ful­ves­trant in kei­nem klinisch relevanten Ausmaß beeinflusst.

Le­berinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Ful­ves­trant wurde in ei­ner klinischen Einzeldosis-Studie an Frauen mit leichten bis mit­tel­schwe­ren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (Child-Pugh-Klassen A und B) untersucht. Dabei wurde eine hohe Dosis ei­ner Formulierung für eine kürzer wirksame intramuskuläre In­jektion an­ge­wendet. Bei den Frauen mit Le­berfunktionsstörung zeigte sich ein et­wa 2,5‑facher Anstieg des AUC-Werts im Vergleich zu den gesunden Studienteilnehmern. Bei Patientinnen, die Ful­ves­trant erhalten, wird erwartet, dass eine Erhöhung der Exposition dieser Größenordnung gut vertragen wird. Frauen mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht ausgewertet.

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Ful­ves­trant wurde in ei­ner klinischen Studie evaluiert, die an 30 Mädchen mit progressiver vorzeitiger Pubertät im Zusammenhang mit McCune-Albright-Syn­drom durchgeführt wurde (siehe Abschnitt 5.1). Die pä­di­atrischen Patienten waren im Alter von 1 bis 8 Jahren und erhielten monatlich eine intramuskuläre Ful­ves­trant-Dosis von 4 mg/kg. Das geometrische Mittel (Standardabweichung) der Steady-state-Kon­zen­tra­tion (trough level; C_min,ss) und AUC_ss war 4,2 (0,9) ng/ml bzw. 3680 (1020) ng*h/ml. Obwohl die erhobenen Daten limitiert waren, scheinen die Steady-state-Kon­zen­tra­tio­nen (trough level) von Ful­ves­trant bei Kindern mit denen bei Erwachsenen konsistent zu sein.

Die aku­te Toxizität von Ful­ves­trant ist gering.

Ful­ves­trant-In­jektionslösung und andere Formulierungen von Ful­ves­trant wurden in Mehrfachdosis-Studien von allen Tierspezies gut vertragen. Lokale Reaktionen, darunter Myositis und Granuloma an der In­jektionsstelle, wurden auf die Trägersubstanz zurückgeführt, allerdings war bei Ka­nin­chen der Schweregrad der Myositis unter Ful­ves­trant, verglichen mit der salinischen Kontrolle, höher. In Toxizitätsstudien mit intramuskulärer Mehrfachdosierung von Ful­ves­trant an Ratten und Hunden war die antiöstrogene Wirkung von Ful­ves­trant für die meisten der be­ob­ach­teten Effekte verantwortlich, insbesondere beim weib­li­chen Fortpflanzungssystem, aber auch bei anderen hormonempfindlichen Organen beider Geschlechter. Eine Arterienentzündung, die verschiedene Ge­we­bebereiche betraf, wurde bei einigen Hunden nach chronischer Dosierung (12 Monate) be­ob­ach­tet.

In Studien an Hunden wurden nach oraler und intravenöser Anwendung Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System be­ob­ach­tet (leichte Erhöhung des S-T-Segments im EKG [oral] und Sinusstillstand bei ei­nem Hund [intravenös]). Diese traten bei Expositionen auf, die höher waren als bei Patientinnen (C_max mehr als das 15‑fache) und wahrscheinlich in der klinischen Dosierung für die Sicherheit des Men­schen von begrenzter Bedeutung sind.

Ful­ves­trant hat kein genschädigendes Potenzial aufgewiesen.

In Dosierungen, die vergleichbar mit der klinischen Dosierung waren, beeinflusste Ful­ves­trant ent­sprechend sei­ner antiöstrogenen Wirkung die Fortpflanzung und die Embryonal-/Fetalentwicklung. Bei Ratten wurde eine reversible Verringerung von weiblicher Fertilität und Überlebensrate der Embryonen, Dystokie und ver­mehrtes Auftreten fe­taler Missbildungen, einschließlich Tarsalflexuren, be­ob­ach­tet. Ka­nin­chen, die Ful­ves­trant erhielten, konnten die Trächtigkeit nicht aufrechterhalten. Zunahmen des Plazentagewichts und Verluste der Feten nach der Implantation wurden be­ob­ach­tet. Bei Ka­nin­chen war die Inzidenz fe­taler Variationen erhöht (rückwärtige Verlagerung des Beckenhüftgürtels und 27 präsakrale Wirbel).

Eine Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Ratten (intramuskuläre Anwendung von Ful­ves­trant) zeigte unter der hohen Dosierung von 10 mg/Ratte/15 Tage eine erhöhte Inzidenz von gutartigen Granulosazelltumoren der Ovarien bei weib­li­chen und eine erhöhte Inzidenz von Leydig-Zell-Tumoren im Hoden bei männlichen Ratten. Im Rahmen ei­ner zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen (tägliche orale Einnahme) kam es bei Dosen von 150 und 500 mg/kg/Tag zu ei­nem erhöhten Auftreten von Keimstrang-Stroma-Tumoren des Ovars (sowohl gut- als auch bösartig). Auf dem No-effect-level für diese Befunde betrugen die systemischen Expositionslevel (AUC) bei weib­li­chen Ratten ungefähr das 1,5‑fache bzw. bei männlichen Ratten das 0,8‑fache der erwarteten menschlichen Expositionslevel und bei männlichen und weib­li­chen Mäusen ungefähr das 0,8‑fache der erwarteten menschlichen Expositionslevel. Die Induktion solcher Tumoren steht im Einklang mit pharmakologisch bedingten Ver­än­de­run­gen endokriner Feedbackmechanismen der Go­na­do­tro­pin-Spiegel, die bei gebärfä­hi­gen Tieren durch Antiöstrogene hervorgerufen werden. Deshalb werden diese Befunde für die Anwendung von Ful­ves­trant bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nicht als relevant angesehen.

Umweltrisikobewertung (Environmental risk assessment, ERA)

Studien zur Umweltrisikobewertung haben gezeigt, dass Ful­ves­trant potenziell schädigende Auswirkungen auf die aquatische Umwelt haben kann (siehe Abschnitt 6.6).

Ben­zyl­ben­zoat
Ben­zyl­al­ko­hol
Etha­nol
Raf­fi­nier­tes Ri­zi­nus­öl

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

2 Jahre

Kühl lagern und transportieren (2 °C – 8 °C).

Temperaturabweichungen, die außerhalb des Berei­ches von 2 °C – 8 °C liegen, sollten begrenzt werden und einen Zeitraum von 28 Tagen nicht überschreiten, bei dem die durchschnittliche Lagerungstemperatur des Arzneimit­tels unter 25 °C (aber über 2 ºC – 8 °C) beträgt. Nach Temperaturabweichungen sollte das Arzneimit­tel sofort wieder in die empfohlenen La­ge­rungs­be­din­gun­gen gebracht werden (kühl lagern und transportieren bei 2 ºC – 8 ºC). Temperaturabweichungen haben einen kumulativen Effekt auf die Qualität des Arzneimit­tels, und der Zeitraum von 28 Tagen darf über die Dauer der Haltbarkeit von Ful­ves­trant Mylan nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 6.3). Eine Exposition ge­genüber Temperaturen unter 2 °C beeinträchtigt das Arzneimit­tel nicht, vorausgesetzt es wird nicht unter ‑20 °C gelagert.

Fertigspritze in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ein Fertigspritzensatz enthält:

Eine Fertigspritze aus klarem Typ-1-Glas mit ei­nem Stempel aus Polypropylen, ausgestattet mit ei­nem Originalitätsverschluss, die 5 ml Ful­ves­trant Mylan In­jektionslösung enthält.
Außerdem ist eine In­jektionsnadel mit Sicherheitssystem (BD SafetyGlide) zur Verbindung mit dem Zylinder beigefügt.
Oder
Zwei Fertigspritzen aus klarem Typ-1-Glas mit ei­nem Stempel aus Polypropylen, ausgestattet mit ei­nem Originalitätsverschluss, die je­weils 5 ml Ful­ves­trant Mylan In­jektionslösung enthalten. Außerdem sind In­jektionsnadeln mit Sicherheitssystem (BD SafetyGlide) zur Verbindung mit jedem Zylinder beigefügt.
Oder
Vier Fertigspritzen aus klarem Typ-1-Glas mit ei­nem Stempel aus Polypropylen, ausgestattet mit ei­nem Originalitätsverschluss, die je­weils 5 ml Ful­ves­trant Mylan In­jektionslösung enthalten. Außerdem sind In­jektionsnadeln mit Sicherheitssystem (BD SafetyGlide) zur Verbindung mit jedem Zylinder beigefügt.
Oder
Sechs Fertigspritzen aus klarem Typ-1-Glas mit ei­nem Stempel aus Polypropylen, ausgestattet mit ei­nem Originalitätsverschluss, die je­weils 5 ml Ful­ves­trant Mylan In­jektionslösung enthalten. Außerdem sind In­jektionsnadeln mit Sicherheitssystem (BD SafetyGlide) zur Verbindung mit jedem Zylinder beigefügt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Anwendungshinweise

Die In­jektion muss gemäß den lokalen Richtlinien für die Durchführung von intramuskulären In­jektionen von großem Volumen an­ge­wendet werden.

HINWEIS: Aufgrund der Nähe zum tiefer liegenden Ischiasnerv ist bei dorsoglu­tealer In­jektion von Ful­ves­trant Mylan Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Warnhinweis – Die Sicherheitsnadel darf vor der Anwendung nicht autoklaviert werden (BD SafetyGlide Hypodermische Nadel mit Sicherheitsschutzschild). Die Hände müssen während der Anwendung und Entsorgung immer hinter der Nadel bleiben.

• Den Glaszylinder der Spritze aus der Verpackung nehmen
  und sicherstellen, dass dieser nicht beschädigt ist.

• Die äußere Verpackung der Sicherheitsnadel (SafetyGlide)
  abziehen.

• Paren­te­ra­le Lö­sungen müssen vor der Ap­pli­kation visuell
  auf Partikel und Farbveränderungen geprüft werden.

• Die Spritze am gerippten Teil (C) aufrecht halten. Mit der
  anderen Hand die Kappe (A) festhalten und diese vorsichtig
  vor und zurück kippen, bis sich die Kappe löst und
  abgezogen werden kann. Die Kappe nicht drehen
  (siehe Abbildung 1).

• Die Kappe (A) in gerader Richtung nach oben entfernen.
  Die Spitze der Spritze (B) zum Erhalt der Sterilität nicht
  berühren (siehe Abbildung 2).

  
  

  

• Die In­jektionsnadel mit dem Luer-Anschluss verbinden
  und so lange schrauben, bis beide Tei­le fest miteinander
  verbunden sind (siehe Abbildung 3).

• Darauf achten, dass die Nadel mit dem Luer-Verbindungsstück
  fest verbunden ist, bevor die senkrechte Haltung verlassen
  wird.

• Die Schutzabdeckung gerade von der Spritze abziehen, um
  eine Beschädigung der Nadelspitze zu vermeiden.

• Die gefüllte Spritze zur Ap­pli­kationsstelle bringen.

• Die In­jektionsnadelhülle entfernen.

• Die überschüssige Luft aus der Spritze entfernen.

• Die In­jektion langsam intramuskulär (1-2 Minuten/In­jektion)
  in das Gesäß (Glu­tealbereich) verabreichen. Damit das Produkt
  möglichst anwenderfreundlich ist, liegt die Nadelöffnung
  oben, wenn der Hebelarm ebenfalls oben ist
  (siehe Abbildung 4).

  

• Nach der In­jektion dem aktivierungsgesteuerten Hebelarm
  sofort mit ei­nem Finger einen Stoß geben, um den
  Sicherheitsmechanismus zu aktivieren (siehe Abbildung 5).
  HINWEIS: Die Spritze beim Aktivieren von sich selbst und
  von anderen weghalten. Auf den Klick achten und sich
  visuell davon überzeugen, dass die Nadelspitze vollständig
  bedeckt ist.

Entsorgung
Die Fertigspritzen sind ausschließlich zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Dieses Arzneimit­tel kann ein Risiko für die aquatische Umwelt darstellen. Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen (siehe Abschnitt 5.3).