Tolperison-HCI dura Filmtabletten

Symptomatische Be­handlung der Spastizität nach ei­nem Schlaganfall bei Erwachsenen.

Erwachsene: Die Tagesdosis beträgt 150 - 450 mg peroral aufgeteilt in 3 Einzeldosen, abhängig vom individuellen Bedarf des Patienten und der Verträglichkeit für den Patienten. Diese Dosierung kann ohne Dosisreduktion auch zur Langzeittherapie (mehrere Monate oder Jahre) an­ge­wendet werden.

Bei älteren Patienten ist eine Dosis­änderung oder -reduktion nicht erforderlich; die empfohlenen Dosierungen sind gut verträglich.

Kinder und Jugendliche:
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Tol­pe­ri­son bei Kindern wurde nicht nachgewiesen.

Patienten mit Niereninsuffizienz:
Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Bei der Anwendung in dieser Patientengruppe wurde eine hö­he­re Zahl unerwünschter Er­eignisse be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wird deshalb eine individuelle Dosistitration unter engmaschiger Überwachung des Zustands des Patienten und der Nierenfunktion empfohlen. Die Anwendung von Tol­pe­ri­son bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion wird nicht empfohlen.

Patienten mit Le­berinsuffizienz:
Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen bei Patienten mit Le­berinsuffizienz vor. Bei der Anwendung in dieser Patientengruppe wurde eine hö­he­re Zahl unerwünschter Er­eignisse be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion wird deshalb eine individuelle Dosistitration unter engmaschiger Überwachung des Zustands des Patienten und der Le­berfunktion empfohlen. Die Anwendung von Tol­pe­ri­son bei Patienten mit starker Einschränkung der Le­berfunktion wird nicht empfohlen.

Art der Anwendung:
Zum Einnehmen.
Es wird empfohlen, das Arzneimit­tel direkt nach den Mahlzeiten mit ei­nem Glas Was­ser einzunehmen.
Eine unzureichende Nahrungsaufnahme kann die Bioverfügbarkeit von Tol­pe­ri­son mindern.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff Tol­pe­ri­son oder das chemisch verwandte Eperison oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Myasthenia gravis.

• Stillzeit

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen:
Die nach Markteinführung am häufigsten unter Be­handlung mit Tol­pe­ri­son berichteten unerwünschten Arzneimit­telreaktionen waren Über­emp­find­lich­keitsreaktionen. Diese reichten von leichten Hautreaktionen bis hin zu schweren systemischen Reaktionen, einschließlich ana­phy­laktischem Schock. Die Symptome ei­ner solchen Reaktion kön­nen Ery­them, Exanthem, Urtikaria, Pruritus, Angioödem, Tachykardie, Hypotonie oder Dyspnoe umfassen.

Bei Frauen und bei Patienten mit Über­emp­find­lich­keit ge­gen andere Arzneimit­tel oder mit bekannten Allergien kann das Risiko für Über­emp­find­lich­keitsreaktionen erhöht sein.

Bei bekannter Über­emp­find­lich­keit ge­gen Li­do­cain ist bei Anwendung von Tol­pe­ri­son aufgrund möglicher Kreuzreaktionen erhöhte Vorsicht geboten.

Patienten sind anzuweisen, auf mögliche Symptome ei­ner Über­emp­find­lich­keit zu achten und bei Auftreten solcher Symptome die Einnahme von Tol­pe­ri­son zu beenden und unverzüglich einen Arzt aufzusuchen.

Tol­pe­ri­son darf nach ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion auf diesen Wirkstoff nicht erneut an­ge­wendet werden.

Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Tol­pe­ri­son-HCl dura nicht einnehmen.

Bei Patienten, die bereits eine antihypertensive Therapie erhalten, muss die Be­handlung sehr sorgfältig überwacht werden, da Tol­pe­ri­son gemäß klinischer Voruntersuchungen nach Einnahme ei­ner Einzeldosis sowie auch bei ei­ner Langzeittherapie zu ei­nem vorübergehenden Blutdruckabfall von 10 - 30 mmHg führen kann.

Bei speziellen Patientengruppen, wie z. B. ältere Patienten, ist keine Verringerung oder Änderung der Dosierung erforderlich. Es kön­nen jedoch interindividuelle Unterschiede auftreten, die gegebenenfalls beachtet werden müssen und eine Individualisierung der Einnahme von Tol­pe­ri­son notwendig machen kön­nen.

Interindividuelle Unterschiede, die auf ei­ner un­ter­schied­lichen Metabolisierung beruhen, die vorwiegend in der Le­ber stattfindet, kön­nen bei allen Patienten-gruppen auftreten. Tol­pe­ri­son unterliegt ei­nem ausgedehnten First-pass-Metabolismus und nur 20 % der verabreichten Dosis erscheinen unverändert im Blut. Der Metabolismus ist NADPH-abhängig, da das Ausschalten dieses Coenzyms den Abbau von Tol­pe­ri­son vollständig verhindert. Es wurde gezeigt, dass in vitro sowohl P450-abhängige, wie auch P450-unabhängige mikrosomale Biotranformationsprozesse an der Verstoffwechselung von Tol­pe­ri­son beteiligt sind. Die Bildung des Hy­dro­xyme­thyl-Metaboliten erwies sich als der durch P450-vermit­telte Hauptabbauweg. CYP2D6 wurde im Stoffwechsel als Schlüsselenzym identifiziert, jedoch wurde auch eine Beteiligung von CYP2C19 und CYP1A2 festgestellt, allerdings zu ei­nem geringeren Grad. Es wurde gezeigt, dass der P450-unabhängige Stoffwechselweg zu ei­nem geringen Grad durch FMO3 vermit­telt wird. Die ermit­telten Metabolite und Hinweise aus Inhibitionsstudien deuten auf eine umfangreiche Beteiligung der vermutlich mi­kro­so­ma­len Car­bonyl-Reduktase beim Metabolismus von Tol­pe­ri­son hin.

Studien zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit dem CYP2D6-Substrat Dextro­methor­phan zeigten, dass die gleichzeitige Gabe von Tol­pe­ri­son die Blutspiegel von Arzneimit­teln erhöhen kann, die haupt­säch­lich über CYP2D6 metabolisiert werden. Hierzu zählen Thio­ri­da­zin, Tol­te­ro­din, Ven­la­fa­xin, Ato­mo­xe­tin, Desipramin, Dextro­methor­phan, Metoprolol, Nebivolol, Per­phe­na­zin.

In-vitro-Studien mit hu­manen Le­bermikrosomen und Hepatozyten weisen nicht auf eine signifikante Inhibition oder Induktion anderer CYP-Isoenzyme (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4) hin.

Nach der gleichzeitigen Anwendung von CYP2D6-Substraten und/oder anderen Arzneimit­teln ist aufgrund der vielfältigen Abbauwege von Tol­pe­ri­son nicht mit ei­ner erhöhten Verfügbarkeit von Tol­pe­ri­son zu rechnen.

Die Bioverfügbarkeit von Tol­pe­ri­son ist verringert, wenn die Einnahme nicht in Verbindung mit ei­ner Mahlzeit erfolgt. Es wird daher die regelmäßige Einnahme in Verbindung mit ei­ner Mahlzeit empfohlen (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.2).

Obwohl Tolpersion zen­tral wirksam ist, besitzt es ein nur geringes Sedierungspotenzial. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer zen­tral wirksamer Muskelrelaxanzien ist eine Dosisreduktion von Tol­pe­ri­son in Erwägung zu ziehen.

Tol­pe­ri­son verstärkt die Wirkung von Nifluminsäure. Deshalb sollte bei gleichzeitiger Anwendung eine Dosisreduktion von Nifluminsäure oder anderen NSAR in Erwägung gezogen werden.

Zusätzlich zu den unter Abschnitt 4.4 beschriebenen Warnhinweisen zur Be­handlung von Patienten, die bereits eine antihypertensive Therapie erhalten, sollte auf mögliche Interaktionen geachtet werden. Es gibt jedoch keine direkten Hinweise aus klinischen Untersuchungen. Basierend auf den bisherigen Daten hemmt Tol­pe­ri­son Reflexe über zwei Hauptmechanismen: zum einen durch Beeinflussung der Blockade spannungsabhängiger Na­tri­um-Kanäle, zum anderen durch Beeinflussung der synaptischen Übertragung durch Hemmung von Na­tri­um- und Cal­cium-Kanälen. Weitere Wirkmechanismen kön­nen jedoch nicht völlig ausgeschlossen werden (z. B. Wirkung über Alpha-Re­zep­tor­en). Durch die direkte Hemmung der Na⁺- und in ei­nem geringeren Umfang auch der Ca²⁺-Kanäle durch Tol­pe­ri­son unter experimentellen Bedingungen kann eine theoretisch be­ste­hende Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden. Es liegen jedoch Berichte vor, gemäß denen eine Hemmung der Ca²⁺-Kanäle im Vergleich zu der hemmenden Wirkung auf die Na⁺-Kanäle im Allgemeinen bei hö­he­ren Kon­zen­tra­tio­nen eintritt. Der genaue Mechanismus und das Ausmaß möglicher Wechselwirkungen muss noch geklärt werden.

Tol­pe­ri­son-HCl dura verursacht weder eine somatische noch eine psychische Abhängigkeit.

Laut bisherigen Untersuchungen hat Tol­pe­ri­son-HCl dura keinen Einfluss auf die Ergebnisse von Laboruntersuchungen.

Schwangerschaft
In tierexperimentellen Studien zeigte Tol­pe­ri­son keine teratogenen Effekte. Da keine Studien zur Anwendung beim Men­schen verfügbar sind, darf Tol­pe­ri­son während der Schwangerschaft (insbesondere im ersten Trimenon) nur an­ge­wendet werden, wenn der zu erwartende therapeutische Nutzen eindeutig ge­genüber dem Risiko für den Feten überwiegt.

Stillzeit
Da nicht bekannt ist, ob Tol­pe­ri­son in die Muttermilch übertritt, darf Tol­pe­ri­son-HCl dura während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Patienten, bei denen es unter Be­handlung mit Tol­pe­ri­son zu Schwindel, Schläfrigkeit, Auf­merk­sam­keits­stö­run­gen, Krampfanfällen, Verschwommensehen oder Muskelschwäche kommt, sollten ihren Arzt aufsuchen.

Das Sicherheitsprofil Tol­pe­ri­son-haltiger Ta­blet­ten stützt sich auf Daten von mehr als 12.000 Patienten.
Diesen Daten ent­sprechend sind die am häufigsten von Nebenwirkungen betroffenen Sys­tem­or­gan­klas­sen Haut und Unterhautzellgewebe, allgemeine Er­krankungen sowie neurologische und gas­tro­in­tes­ti­nale Er­krankungen.

Bei den Nebenwirkungen nach Markteinführung machen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen et­wa 50-60% der gemeldeten Fälle aus. Bei der Mehrzahl der Fälle handelt es sich um nicht-schwerwiegende und selbstlimitierende Beschwerden. Lebensbedrohliche Über­emp­find­lich­keitsreaktionen wurden nur sehr selten gemeldet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000),
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Er­krankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Schwindel, Schläfrigkeit.
Selten: Kopf­schmerzen, Schlaf­stö­run­gen.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Gelegentlich: Bauchbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Mundtro­ckenheit.
Selten: Obstipation, Diarrhö, gas­tro­in­tes­ti­nale Beschwerden.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Vermehrtes Schwitzen.

Psychiatrische Er­krankungen
Gelegentlich: Müdigkeit/Erschöpfung, Abgeschlagenheit, Schwäche.
Sehr selten: Verwirrtheit.

Er­krankungen des Immunsystems
Selten: Über­emp­find­lich­keitsreaktionen einhergehend mit Ery­them, Exanthem, Pruritus, Blutdruckabfall und erhöhter Herzschlagfrequenz.
Sehr selten: Über­emp­find­lich­keitsreaktionen einhergehend mit Urtikaria, Dyspnoe, angioneurotischem Ödem (in Einzelfällen), ana­phy­laktischem Schock.

Beim Auftreten ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion muss Tol­pe­ri­son-HCl dura abgesetzt werden.

Für Tol­pe­ri­son-HCl dura 50 mg zusätzlich:
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nicht bekannt: Muskelschwäche.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome ei­ner Überdosierung kön­nen Som­no­lenz, gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome (Übelkeit, Erbrechen, epigastrischer Schmerz), Tachykardie, Blut­hoch­druck, Bradykinesie und Schwindel beinhalten. In schweren Fällen wurde über Krampfanfälle, Atem­de­pression, Apnoe und Koma berichtet.
Es gibt kein spezielles Antidot für Tol­pe­ri­son, eine symptomatische Be­handlung wird empfohlen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere zen­tral wirkende Mittel
ATC-Code: M03BX04

Tol­pe­ri­son ist ein zen­tral wirksames Muskelrelaxans mit Eigenschaften ähnlich denen von Lokalanästhetika. Der Wirkungsmechanismus von Tol­pe­ri­son ist nicht völlig bekannt. Es besitzt eine hohe Affinität zu Nervengewebe, wobei der Hirnstamm, das Rückenmark und das periphere Nervensystem die höchste Anreicherung aufweisen. Tol­pe­ri­son zeigt eine Strukturähnlichkeit mit Li­do­cain und wirkt wie Li­do­cain über seine membranstabilisierende Ak­ti­vi­tät. Tol­pe­ri­son re­du­ziert dosisanhängig den Einstrom von Na­tri­um­io­nen durch isolierte Nervenmembranen, wobei sowohl die Amplitude, als auch die Frequenz von Aktionspotentialen re­du­ziert wird. Außerdem wurde eine inhibitorische Wirkung auf spannungsabhängige Ca²⁺-Kanäle nachgewiesen, was den Schluss zulässt, dass Tol­pe­ri­son zusätzlich zu ei­nem membranstabilisierenden Effekt auch die Freisetzung von Neurotransmittern re­du­ziert.

Tol­pe­ri­son entfaltet seine Wirkung auf 3 Ebenen:

• Peripher - Tol­pe­ri­son stabilisiert die Zellmembran von Neuronen und unterdrückt in der Folge die Amplitude und Frequenz von Aktionspotentialen. Damit werden pathologische periphere Schmerzimpulse, die von ver­schie­de­nen mo­to­ri­schen oder vegetativen Reflexen herrühren und zu ei­nem erhöhten Muskeltonus führen, unterdrückt.

• Zentral-spi­nal - Tol­pe­ri­son re­du­ziert in dosis­ab­hängiger Weise erhöhte mono- und poly-synaptische Reflexe auf ein physiologisches Niveau. Dieser Effekt konnte gut in ver­schie­de­nen Tiermodellen nachgewiesen werden.

• Zentral-retikulär - Ein Missverhältnis zwischen supraspi­nal bahnenden und inhibitorischen Neuronenaktivitäten kann ebenfalls zu ei­ner gesteigerten Reflexaktivität und ei­nem erhöhten Muskeltonus führen. Tol­pe­ri­son re­du­ziert die retikulo-spi­nale Bahnung im Hirnstamm; eine Wirk­samkeit bei experimentell induziertem Gam­ma-Rigor retikulären Ur­sprungs konnte nachgewiesen werden.

Der Mechanismus, der zu ei­ner verstärkten Durchblutung führt, ist nach wie vor ungeklärt. Die Beteiligung von Cal­cium-antagonistischen, leicht spasmoly-tischen und leicht anti-adrenergen Effekten wird diskutiert.

Resorption
Tol­pe­ri­son wird nach Einnahme gut aus dem Dünndarm resorbiert. Die maximale Plasmakon­zentration wird 0,5 - 1 Stunde nach Einnahme erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt aufgrund ei­nes signifikanten First-pass-Metabolismus et­wa 20 %.
Fettreiche Mahlzeiten steigern die Bioverfügbarkeit von oral an­ge­wendetem Tol­pe­ri­son um et­wa 100% und die Spitzenkon­zentration im Plasma um et­wa 45% im Vergleich zur Nüchterneinnahme. Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkon­zentration verschiebt sich um et­wa 30 Minuten.

Metabolismus
Tol­pe­ri­son wird in erheblichem Ausmaß in der Le­ber und den Nieren metabolisiert. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Metabolite pharmakologisch aktiv sind.
In tierexperimentellen Studien zur Verteilung war eine relative Akkumulation von Tol­pe­ri­son im Diencephalon, in der Pons und der Medulla ob­longata sowie in den Haupteliminationsor­ganen wie Le­ber und Nieren zu beobachten.

Elimination
Tol­pe­ri­son und seine Metabolite werden fast ausschließlich über die Nieren ausgeschieden. 98 % der verabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden über den Urin ausgeschieden. Weni­ger als 0,1 % der Dosis werden in unveränderter Form eliminiert. Nach Einnahme wurde die Eliminationshalbwertszeit von Tol­pe­ri­son beim Men­schen mit et­wa 2 - 4 Stunden berechnet, es be­steht eine große interindividuelle Variabilität.
Tol­pe­ri­son hat ein relativ großes Verteilungsvolumen (5 l/kg KG), die Gesamtplasmaclearance beträgt 1,9 ± 0,4 l/h/kg. Die Gesamtbindungsrate des Tol­pe­ri­sonra­cemats an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne beträgt 95 %.

In tierexperimentellen Studien zur aku­ten Toxizität führten hohe Dosen Tol­pe­ri­son zu Ataxie, tonisch-klonischen Krämpfen, Dyspnoe und Atemstillstand. Auf Ba­sis tierexperimenteller Studien ist Tol­pe­ri­son nicht teratogen. Embryotoxische Effekte wurden bei Ratten mit 500 mg/kg und bei Ka­nin­chen mit 250 mg/kg p. o. be­ob­ach­tet. Diese Dosen waren um ein Vielfaches höher, als die beim Men­schen angewandten Dosierungen.

Ta­blet­tenkern:
Tal­kum
Stea­rin­säu­re (Ph. Eur.)
Cros­po­vi­don (Typ A)
Be­tainhy­dro­chlorid
Man­ni­tol (Ph. Eur.) (E421)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se

Filmüberzug:
Opa­dry II, weiß be­ste­hend aus:

• Ti­tan­di­oxid (E171)

• Ma­cro­gol 4000

• Hypro­mel­lo­se

• Lac­to­se-Mo­no­hy­drat

Nicht zutreffend.

Tol­pe­ri­son-HCl dura 50 mg Film­ta­blet­ten:
5 Jahre

Tol­pe­ri­son-HCl dura 150 mg Film­ta­blet­ten:
4 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.

Tol­pe­ri­son-HCl dura 50 mg Film­ta­blet­ten:
Farblose, durchsichtige PVC/Al-Blisterpackung mit 20, 30, 48, 50, 96 und 100 Film­ta­blet­ten in ei­nem Umkarton

Tol­pe­ri­son-HCl dura 150 mg Film­ta­blet­ten:
Farblose, durchsichtige PVC/Al-Blisterpackung mit 20, 30, 50 und 100 Film­ta­blet­ten in ei­nem Umkarton

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.