Rivastigmin dura Hartkapseln

Zur symptomatischen Be­handlung der leichten bis mit­tel­schwe­ren Alzheimer-Demenz.

Zur symptomatischen Be­handlung der leichten bis mit­tel­schwe­ren Demenz bei Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syn­drom.

Die Be­handlung ist durch einen Arzt zu beginnen und zu überwachen, der Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Therapie der Alzheimer-Demenz oder der Parkinson-Demenz besitzt. Die Di­a­gno­se ist nach den derzeit gültigen Richtlinien zu stellen. Eine Therapie mit Ri­va­stig­min darf nur begonnen werden, wenn eine Bezugsperson zur Verfügung steht, die regelmäßig die Arzneimit­teleinnahme des Patienten überwacht.

Dosierung
Anfangsdosis
1,5 mg zweimal täglich.

Dosistitration
Die Anfangsdosis beträgt 1,5 mg zweimal täglich. Wenn diese Dosis nach mindestens zweiwöchiger Be­handlung gut vertragen wird, kann die Dosis auf 3 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei guter Verträglichkeit kön­nen wei­te­re Dosissteigerungen auf 4,5 mg und dann 6 mg zweimal täglich erfolgen, wobei die Abstände zwischen den Dosissteigerungen mindestens zwei Wochen betragen sollen.

Falls während der Be­handlung Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit), Gewichtsverlust oder bei Patienten mit Parkinson-Demenz eine Verschlechterung extrapyramidalmo­to­ri­scher Symptome (z. B. des Tremors) be­ob­ach­tet werden, kön­nen eine oder mehrere Einzelgaben ausgelassen werden. Bestehen die Nebenwirkungen trotzdem weiter, sollte vorübergehend auf die zuvor gut vertragene Dosierung zurückgegangen oder die Be­handlung abgebrochen werden.

Erhaltungsdosis
Die wirksame Dosis beträgt 3 bis 6 mg zweimal täglich; für eine optimale Therapie sollten die Patienten die individuell höchste, noch gut verträgliche Dosis erhalten. Die empfohlene Höchstdosis liegt bei 6 mg zweimal täglich.

Die Erhaltungstherapie kann solange fortgeführt werden, wie der Patient da­raus einen therapeutischen Nutzen zieht. Daher sollte der klinische Nutzen von Ri­va­stig­min regelmäßig beurteilt werden, insbesondere bei Patienten, die mit weni­ger als 3 mg zweimal täglich behandelt werden. Wenn sich nach dreimonatiger Be­handlung mit der Erhaltungsdosis die Progression der Demenzsymptomatik nicht günstig entwickelt hat, sollte die Be­handlung abgebrochen werden.

Eine Beendigung der Therapie ist auch in Betracht zu ziehen, wenn ein therapeutischer Nutzen nicht mehr nachweisbar ist.

Das Ansprechen auf Ri­va­stig­min kann nicht für jeden Einzelfall vorhergesagt werden. Bei Parkinson-Patienten mit mit­tel­schwe­rer Demenz wurde jedoch ein größerer Be­handlungseffekt gesehen, ebenso bei Parkinson-Patienten mit visuellen Halluzinationen (siehe Abschnitt 5.1).

Der Erfolg der Be­handlung wurde in placebokontrollierten Studien nicht über 6 Monate hinaus untersucht.

Wiederaufnahme der Be­handlung
Wenn die Be­handlung länger als drei Tage unterbrochen wurde, sollte sie mit ei­ner Dosis von zweimal täglich 1,5 mg wieder aufgenommen werden. Anschließend sollte die Dosistitration wie oben angegeben erfolgen.

Nieren- und Le­berinsuffizienz
Bei Patienten mit ei­ner leicht bis mit­telschwer eingeschränkten Nieren- oder Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Aufgrund der erhöhten Plasmaspiegel in diesen Patientengruppen sollten jedoch die Empfehlungen zur Dosistitration nach in­di­vi­du­el­ler Verträglichkeit genau eingehalten werden, da bei Patienten mit klinisch signifikanten Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen verstärkt dosis­ab­hängige Nebenwirkungen auftreten kön­nen. Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz wurden nicht untersucht. Ri­va­stig­min Hartkapseln kön­nen jedoch bei dieser Patientengruppe unter engmaschiger Überwachung an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet Alzheimer-Demenz keinen relevanten Nutzen von Ri­va­stig­min dura bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung
Ri­va­stig­min sollte zweimal täglich, mit dem Frühstück und dem Abendessen, eingenommen werden. Die Kapseln sollen im Ganzen geschluckt werden.

Diese Arzneimit­tel dürfen nicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit
- Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le oder andere Carbamat-Derivate,
- Vorgeschichte mit Reaktionen an der Anwendungsstelle als Hinweis auf eine allergische Kontaktdermatitis mit Ri­va­stig­min-Pflastern (siehe Abschnitt 4.4)

Das Auftreten und die Schwere von Nebenwirkungen nehmen in der Regel mit hö­he­ren Dosen zu. Wenn die Be­handlung länger als drei Tage unterbrochen wurde, sollte sie mit ei­ner Dosis von zweimal täglich 1,5 mg wieder aufgenommen werden, um möglicherweise auftretende Nebenwirkungen (z. B. Erbrechen) zu vermindern.

Hautreaktionen an der Ap­pli­kationsstelle kön­nen bei der Anwendung von Ri­va­stig­min-Pflastern auftreten und sind im Allgemeinen leicht bis mit­telschwer. Diese Reaktionen sind nicht an sich ein Zeichen ei­ner Sensibilisierung. Jedoch kann die Anwendung von Ri­va­stig­min-Pflastern zu ei­ner allergischen Kontaktdermatitis führen.

Eine allergische Kontaktdermatitis sollte vermutet werden, wenn sich die Reaktionen an der Ap­pli­kationsstelle über die Pflastergröße hinaus ausbreiten, wenn es Anzeichen für eine intensivere lokale Reaktion (z. B. zunehmende Rötung, Ödem, Papeln, Bläschen) gibt und wenn sich die Symptome nicht innerhalb von 48 Stunden nach Entfernen des Pflasters deutlich verbessern. In diesen Fällen sollte die Be­handlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten, die eine Reaktion an der Ap­pli­kationsstelle entwickeln, welche auf eine allergische Kontaktdermatitis auf Ri­va­stig­min-Pflaster hindeutet und die weiterhin eine Be­handlung mit Ri­va­stig­min benötigen, sollte die Umstellung auf Ri­va­stig­min oral nur nach negativem Allergietest und unter strenger ärztlicher Überwachung erfolgen. Es ist möglich, dass manche Patienten, die durch die Anwendung von Ri­va­stig­min-Pflastern ge­genüber Ri­va­stig­min sensibiliert sind, nicht in der Lage sind, Ri­va­stig­min in irgendei­ner Form anzuwenden.

Es gibt seltene Berichte nach Markteinführung über Patienten mit allergischer Dermatitis (disseminiert) nach Ver­ab­rei­chung von Ri­va­stig­min, unabhängig von der Art der Anwendung (oral, transdermal). In diesen Fällen sollte die Be­handlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten und Pflegepersonal sind ent­sprechend zu unterweisen.

Dosistitration: Kurz nach ei­ner Dosissteigerung wurden Nebenwirkungen be­ob­ach­tet, wie z. B. Blut­hoch­druck und Halluzinationen bei Patienten mit Alzheimer-Demenz bzw. eine Verschlechterung extrapyramidalmo­to­ri­scher Symptome, insbesondere des Tremors, bei Patienten mit Parkinson-Demenz. Diese Nebenwirkungen kön­nen nach ei­ner Dosisreduktion zurückgehen. In anderen Fällen wurde Ri­va­stig­min abgesetzt (siehe Abschnitt 4.8).

Gastroin­tes­ti­nale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö sind dosis­ab­hängig und kön­nen besonders zu Beginn der Therapie und/oder bei Dosissteigerung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Nebenwirkungen treten häufiger bei Frauen auf. Patienten, die Krankheitszeichen oder Symptome ei­ner Dehydrierung nach anhaltendem Erbrechen oder Durchfall zeigen, kön­nen mit intravenöser Flüs­sig­keitsgabe und Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimit­tels versorgt werden, wenn die Dehydrierung erkannt und sofort behandelt wird. Eine Dehydrierung kann schwere Folgen nach sich ziehen.

Patienten mit Alzheimer-Er­krankung verlieren möglicherweise an Gewicht. Cho­lin­es­te­ra­seinhibitoren, darunter auch Ri­va­stig­min, wurden mit dem Gewichtsverlust bei diesen Patienten in Zusammenhang gebracht. Während der Be­handlung sollte das Gewicht der Patienten überwacht werden.

Im Falle von schwerem Erbrechen unter Be­handlung mit Ri­va­stig­min muss eine ent­sprechende Dosis­an­pas­sung erfolgen, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben. Einige Fälle von schwerem Erbrechen waren mit ei­ner Ösophagusruptur verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Solche Fälle scheinen insbesondere nach Dosissteigerung oder unter hohen Dosen von Ri­va­stig­min aufzutreten.

Eine QT-Verlängerung des Elek­tro­kar­dio­gramms kann bei Patienten auftreten, die mit bestimmten Cho­lin­es­te­ra­se-Hem­mern, einschließlich Ri­va­stig­min, behandelt werden. Ri­va­stig­min kann Bradykardie verursachen, die einen Risikofak­tor für das Auftreten von Torsade de Pointes darstellt, vor allem bei Patienten mit Risikofak­toren. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der oder familiärer QTc-Verlängerung oder mit ei­nem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Torsade de Pointes; wie zum Beispiel solche mit nicht kompensierter Herzinsuffizienz, kürzlichem Herzinfarkt, Bra­dy­ar­rhyth­mien, ei­ner Prä­dis­po­sition zu Hypokaliämien oder Hypomagnesämien oder mit Begleitmedikation, die bekannterweise zu ei­ner QT-Verlängerung und/oder Torsade de Pointes führt. Eine klinische Überwachung (EKG) kann ebenfalls erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8).

Ri­va­stig­min ist bei Patienten mit Sick-Sinus-Syn­drom oder Reiz­lei­tungs­stö­run­gen (sinuatrialer Block, atrioven­trikulärer Block) mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.8).

Ri­va­stig­min kann die Magen­säu­resekretion erhöhen. Patienten mit floriden Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren oder mit ei­ner Prä­dis­po­sition für solche Er­krankungen sind mit Vorsicht zu behandeln.

Cho­lin­es­te­ra­sehemmer sind bei Patienten mit Asthma oder obstruktiven Lungenerkrankungen in der Vorgeschichte nur mit Vorsicht anzuwenden.

Cholinomimetika kön­nen Harnstauung und Krampfanfälle auslösen oder verstärken. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit ei­ner Neigung zu solchen Er­krankungen behandelt werden.

Die Anwendung von Ri­va­stig­min bei Patienten mit schweren Formen von Alzheimer-Demenz oder Parkinson-Demenz, anderen Formen von Demenz oder anderen Formen von Ge­dächt­nis­störungen (z. B. altersbedingter kognitiver Abbau) wurde nicht untersucht. Deshalb wird bei diesen Patientengruppen die Anwendung nicht empfohlen.

Wie andere Cholinomimetika kann Ri­va­stig­min ex­tra­py­ra­mi­da­le Symptome verschlimmern oder hervorrufen. Eine Verschlechterung des Zustandes (u. a. Bradykinesie, Dyskinesie, abnormaler Gang) und ein ver­mehrtes Auftreten oder eine Verstärkung des Tremors wurden bei Patienten mit Parkinson-Demenz be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Dies führte in einigen Fällen zum Absetzen von Ri­va­stig­min (z. B. Absetzen wegen Tremors bei 1,7 % der Patienten unter Ri­va­stig­min ge­genüber 0 % unter Placebo). Eine Überwachung dieser Nebenwirkungen wird empfohlen.

Besondere Patientengruppen
Bei Patienten mit klinisch signifikanten Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen kön­nen verstärkt Nebenwirkungen auftreten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Empfehlungen zur Dosistitration nach in­di­vi­du­el­ler Verträglichkeit müssen genau eingehalten werden. Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz wurden nicht untersucht. Ri­va­stig­min kann in dieser Patientenpopulation an­ge­wendet werden, eine engmaschige Überwachung ist erforderlich.

Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 50 kg kön­nen verstärkt Nebenwirkungen auftreten, und ein Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen ist wahrscheinlicher.

Aufgrund sei­ner Hemmwirkung auf die Cho­lin­es­te­ra­se kann Ri­va­stig­min während ei­ner Anästhesie die Wirkungen von Muskelrelaxantien vom Succinylcho­lintyp verstärken. Vorsicht ist geboten bei der Auswahl von Anästhetika. Mögliche Dosis­an­pas­sun­gen oder eine zeitweilige Unterbrechung der Be­handlung kön­nen gegebenenfalls in Betracht gezogen werden.

Aufgrund sei­ner pharmakodynamischen Wirkungen und möglicher additiver Effekte sollte Ri­va­stig­min nicht zusammen mit anderen Cholinomimetika gegeben werden. Ein Einfluss von Ri­va­stig­min auf die Wirkung von Anticho­linergika kann nicht ausgeschlossen werden (z. B. Oxy­bu­ty­nin, Tol­te­ro­din).

Es wurde über additive Effekte berichtet, die bei kombiniertem Gebrauch von ver­schie­de­nen
Be­ta­blo­ckern (einschließlich Ate­no­lol) und Ri­va­stig­min zu Bradykardie führen (die möglicherweise eine Synkope zur Folge haben kann). Kardiovaskuläre Betablocker werden mit dem höchsten Risiko assoziiert, es wurde in diesem Zusammenhang aber auch über Patienten berichtet, die andere Betablocker verwenden. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Ri­va­stig­min zusammen mit Be­ta­blo­ckern und auch mit anderen Bradykardie-auslösenden Mitteln (z. B. Klasse-III Anti­ar­rhyth­mika, Kalziumkanalantagonisten, Di­gi­ta­lis-Glykosid, Pi­lo­car­pin) an­ge­wendet wird.

Da Bradykardie ein Risikofak­tor für das Auftreten von Torsade de Pointes ist, sollte die Kombination von Ri­va­stig­min mit anderen QT-Verlängerung- oder Torsade de Pointes-induzierenden Arzneimit­teln wie Antipsy­chotika z. B. einige Phenothiazine (Chlorpromazin, Le­vo­me­pro­ma­zin), Benzamide (Sul­pi­rid, Sultoprid, Ami­sul­prid, Tia­prid, Ve­raliprid), Pimozid, Ha­lo­pe­ri­dol, Dro­pe­ri­dol, Cisaprid, Cita­lo­pram, Diphemanil, Ery­thro­my­cin i.v., Ha­lo­fan­trin, Mi­zo­las­tin, Methadon, Pentamidin und Mo­xi­flo­xa­cin, mit Vorsicht be­ob­ach­tet werden und es könnte eine klinische Überwachung (EKG) ebenfalls erforderlich sein.

In Studien an gesunden Probanden wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ri­va­stig­min und Di­go­xin, War­farin, Di­aze­pam oder Fluo­xe­tin be­ob­ach­tet. Die unter War­farin verlängerte Pro­throm­bin­zeit wird von Ri­va­stig­min nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Gabe von Di­go­xin und Ri­va­stig­min wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung be­ob­ach­tet.

Aufgrund der Art des Abbaus im Körper erscheinen metabolische Arzneimit­telwechselwirkungen unwahrscheinlich, obwohl Ri­va­stig­min möglicherweise den durch Butyrylcho­linesterase vermit­telten Abbau anderer Arzneimit­tel hemmt.

Schwangerschaft
Bei trächtigen Tieren überschritten Ri­va­stig­min und/oder dessen Metaboliten die Plazentaschranke. Es ist nicht bekannt, ob dies für Men­schen zutrifft. Es liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. In peri-/postnatalen Studien an Ratten wurde eine verlängerte Tragzeit be­ob­ach­tet. Ri­va­stig­min darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit
Bei Tieren wird Ri­va­stig­min mit der Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Ri­va­stig­min beim Men­schen in die Muttermilch übertritt; daher dürfen Patientinnen während ei­ner Be­handlung mit Ri­va­stig­min nicht stillen.

Fertilität
Bei Ratten wurden durch Ri­va­stig­min keine Beeinträchtigungen der Fertilität oder Repro­duktionsleistung be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Es sind keine Auswirkungen von Ri­va­stig­min auf die Fertilität von Men­schen bekannt.

Die Alzheimer-Krankheit kann allmählich zu ei­ner Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen führen. Weiterhin kann Ri­va­stig­min Schwindel und Som­no­lenz hervorrufen, insbesondere zu Beginn der Be­handlung oder bei Dosis­er­höhung. Folglich hat Ri­va­stig­min einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Fä­higkeit von mit Ri­va­stig­min behandelten Demenz-Patienten zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen komplizierter Maschinen ist daher regelmäßig vom behandelnden Arzt zu überprüfen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofiles
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind gas­tro­in­tes­ti­naler Art, wie Übelkeit (38%) und Erbrechen (23%), insbesondere während der Ti­trationsphase. Weibliche Patienten zeigten sich in den klinischen Studien empfindlicher in Bezug auf gas­tro­in­tes­ti­nale Nebenwirkungen und Gewichtsverlust als männliche.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen in Tabelle 1 und Tabelle 2 sind gemäß MedDRA Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien ent­sprechen fol­gen­der Konvention: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen sind bei Patienten mit Alzheimer-Demenz aufgetreten, die mit Ri­va­stig­min behandelt wurden.

Tabelle 1

Folgende wei­te­re Nebenwirkungen wurden mit Ri­va­stig­min transdermalen Pflastern be­ob­ach­tet: Delirium, Fieber, verminderter Appetit, Harninkontinenz (häufig), psychomo­to­ri­sche Überaktivität (ge­le­gentlich), Ery­them, Urtikaria, Hautbläschen, allergische Dermatitis (nicht bekannt).

Tabelle 2 zeigt Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, die speziell bei mit Ri­va­stig­min-Kapseln behandelten Patienten mit Parkinson-Demenz auftraten.

Tabelle 2

In ei­ner Studie an Patienten mit Parkinson-Demenz unter Be­handlung mit Ri­va­stig­min transdermalen Pflastern wurden folgende wei­te­re Nebenwirkungen be­ob­ach­tet: Agitation (häufig).

In Tabelle 3 sind die Anzahl und der Prozentsatz an Patienten aus der klinischen Studie über 24 Wochen mit Ri­va­stig­min an Patienten mit Parkinson-Demenz aufgelistet, bei denen vorher definierte Nebenwirkungen auftraten, die eine Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik widerspiegeln kön­nen.

Tabelle 3

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Symptome
In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung traten keine klinischen Anzeichen oder Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Be­handlung mit Ri­va­stig­min fort.

Es wurde eine cho­linerge Toxizität mit muskarinischen Symptomen berichtet, die mit moderaten Vergiftungserscheinungen wie Miosis, Hitzegefühl, Ver­dau­ungs­störungen einschließlich Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, Bradykardie, Bron­cho­spas­mus und erhöhter Bronchialsekretionen, Hyper­hi­dro­se, unfreiwilligem Was­serlassen und/oder Stuhlgang, Tränenfluss, Hypotonie und ver­mehrtem Speichelfluss einherging.

In schwereren Fällen kön­nen nikotinerge Effekte entwickelt werden, wie Muskelschwäche, Faszikulationen, Krampfanfälle und Atemstillstand mit möglichem tödlichen Ausgang. Darüber hinaus gab es nach der Markteinführung Fälle von Schwindel, Tremor, Kopf­schmerzen, Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Blut­hoch­druck, Halluzinationen und Unwohlsein.

Be­handlung
Da Ri­va­stig­min eine Plasmahalbwertszeit von et­wa 1 Stunde hat und die Ace­tyl­cho­lines­te­ra­se über einen Zeitraum von et­wa 9 Stunden hemmt, wird für den Fall ei­ner asymptomatischen Überdosierung empfohlen, in den folgenden 24 Stunden die wei­te­re Einnahme von Ri­va­stig­min auszusetzen. Bei Überdosierung mit schwerer Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Ggf. sollte bei anderen unerwünschten Reaktionen symptomatisch behandelt werden.

Bei mas­si­ver Überdosierung kann Atro­pin verabreicht werden. Initial werden 0,03 mg/kg Atro­pin­sul­fat intravenös empfohlen; wei­te­re Dosen sollten nach der klinischen Reaktion bemessen werden. Die Verwendung von Sco­po­la­min als Antidot ist nicht zu empfehlen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Psychoanaleptika, Cho­lin­es­te­ra­sehemmer
ATC-Code: N06DA03

Wirkmechanismus
Ri­va­stig­min ist ein Hemmstoff der Ace­tyl- und Butyrylcho­linesterase vom Carbamat-Typ, von dem angenommen wird, dass er die cho­linerge Neurotransmission durch Verlangsamung des Abbaus von Ace­tylcho­lin fördert, welches von funktionell intakten cho­linergen Neuronen freigesetzt wird. Aus diesem Grund kann Ri­va­stig­min die bei der Demenz in Zusammenhang mit Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Er­krankung auftretenden cho­linerg vermit­telten kognitiven Defizite günstig beeinflussen.

Pharmakodynamische Wirkungen
Ri­va­stig­min geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die En­zy­me vorübergehend in­ak­ti­viert werden. Eine orale Dosis von 3 mg setzt bei gesunden jungen männlichen Freiwilligen die Ace­tyl­cho­lines­te­ra­se-(AChE-)-Ak­ti­vi­tät im Liquor innerhalb der ersten 1,5 Stunden nach Einnahme um et­wa 40 % herab. Etwa 9 Stunden nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrt die Ak­ti­vi­tät des Enzyms auf die Ausgangswerte zurück. Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit war die Hemmung der AChE im Liquor durch Ri­va­stig­min bis zur höchsten untersuchten Dosis von zweimal 6 mg pro Tag dosis­ab­hängig. Die Hemmung der Butyrylcho­linesterase-Ak­ti­vi­tät im Liquor von 14 mit Ri­va­stig­min behandelten Alzheimer-Patienten war ähnlich der bei AChE.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Klinische Studien bei Alzheimer-Demenz
Die Wirk­samkeit von Ri­va­stig­min wurde mit Hil­fe von drei voneinander unabhängigen Messverfahren für verschiedene Beobachtungsebenen während ei­nes sechsmonatigen Be­handlungszeitraums nachgewiesen. Zu diesen Messverfahren zählen ADAS-Cog („Alzheimer’s Disease Assessment Scale“ – Cognitive subscale“, ein leistungsbezogenes Instrument zur Messung der kognitiven Fä­higkeit), CIBIC-Plus („Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus“; eine zusammenfassende globale Bewertung des Patienten durch den Arzt unter Einbeziehung der Angaben der Betreuungsperson) und PDS („Progressive Deterioration Scale“, eine von der Betreuungsperson vorgenommene Bewertung der Ak­ti­vi­täten des täglichen Lebens wie persönliche Hygiene, Nahrungsaufnahme, korrektes Bekleiden, Haushaltsarbeiten wie z. B. Einkaufen, Erhalt der Orientierungsfähigkeit ebenso wie die Erledigung von Geldangelegenheiten usw.).

Die untersuchten Patienten hatten einen MMSE-Wert (Mini-Mental State Examination) von 10 bis 24.

Für diejenigen Patienten, die klinisch relevant auf die Be­handlung ansprachen, sind die Ergebnisse aus den zwei Studien mit variabler Dosis von den insgesamt drei pivotalen multizentrischen Studien über 26 Wochen an Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Alzheimer-Demenz in Tabelle 4 aufgeführt. Eine klinisch relevante Verbesserung wurde in diesen Studien a priori als mindestens 4 Punkte Verbesserung im ADAS-Cog, eine Verbesserung im CIBIC-Plus oder eine mindestens 10 %ige Verbesserung im PDS definiert.

Zusätzlich ist in der glei­chen Tabelle noch eine nachträglich vorgenommene Definition der Responderkriterien in Bezug auf die Wirk­samkeit angegeben. Diese sekundäre Definition der Wirk­samkeit erforderte eine Verbesserung um 4 Punkte oder mehr im ADAS-Cog, keine Verschlechterung im CIBIC-Plus und keine Verschlechterung im PDS. Nach dieser Definition betrug die tatsächliche mittlere Tagesdosis 9,3 mg bei den Respondern in der mit 6–12 mg behandelten Grup­pe. Es muss beachtet werden, dass die in dieser Indikation verwendeten Skalen variieren und ein direkter Vergleich der Ergebnisse für verschiedene Wirkstoffe nicht möglich ist.

Tabelle 4

* p< 0,05, ** p< 0,01, *** p< 0,001

Klinische Studien bei Parkinson-Demenz
Die Wirk­samkeit von Ri­va­stig­min bei Parkinson-Demenz wurde in ei­ner multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Hauptstudie über 24 Wochen und deren offener Erweiterungsphase über 24 Wochen nachgewiesen. Die an dieser Studie beteiligten Patienten hatten einen MMSE-Wert (Mini-Mental State Examination) von 10 bis 24. Die Wirk­samkeit wurde unter Verwendung von zwei unabhängigen Skalen ermit­telt, welche während ei­ner 6-monatigen Be­handlungszeit in regelmäßigen Abständen ge­mes­sen wurden, wie unten in Tabelle 5 aufgeführt: der ADAS-Cog als Maß für die kognitiven Fä­higkeiten und die globale Bewertung ADCS-CGIC (Alzheimers Disease Cooperative Study-Clinicians Global Impression of Change).

Tabelle 5

¹ ANCOVA mit den Faktoren Be­handlung und Land und dem Ausgangswert von ADAS-Cog als ei­ner Kovariablen. Eine positive Veränderung zeigt eine Verbesserung an.
² Zur Vereinfachung sind die Mittelwerte angegeben, die Analyse der kategorialen Variablen wurde mit dem Van-Elteren-Test durchgeführt.
ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward; n/a: nicht vorhanden; SD: Standardabweichung

Obwohl ein Be­handlungserfolg in der Gesamtpopulation der Studie nachgewiesen wurde, legen die Daten nahe, dass in der Untergruppe der Patienten mit mit­tel­schwe­rer Parkinson-Demenz ein größerer Be­handlungserfolg im Vergleich zu Placebo auftrat. Ebenso wurde bei Patienten mit visuellen Halluzinationen ein größerer Be­handlungserfolg be­ob­ach­tet (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6

¹ ANCOVA mit den Faktoren Be­handlung und Land und dem Ausgangswert von ADAS-Cog als ei­ner Kovariablen; eine positive Veränderung zeigt eine Verbesserung an.
ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; SD: Standardabweichung

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ri­va­stig­min eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen zur Be­handlung der Alzheimer-Demenz und zur Be­handlung von Demenz bei Patienten mit idiopathischer Parkinson-Er­krankung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption
Ri­va­stig­min wird rasch und vollständig resorbiert. Maximale Plasmakon­zentrationen werden nach et­wa ei­ner Stunde erreicht. Als Folge der Wechselwirkung von Ri­va­stig­min mit dem Zielenzym steigt die Bioverfügbarkeit ungefähr um einen Faktor von 1,5 stärker an, als sich aufgrund ei­ner ent­sprechenden Dosis­er­höhung erwarten ließe. Die absolute Bioverfügbarkeit nach ei­ner Dosis von 3 mg beträgt et­wa 36 %+13 %. Die Einnahme von Ri­va­stig­min mit ei­ner Mahlzeit verzögert die Resorption (t_max) um 90 Minuten, vermindert den C_max-Wert und erhöht den AUC-Wert um et­wa 30 %.

Verteilung
Die Pro­te­inbindung von Ri­va­stig­min liegt bei et­wa 40 %. Es passiert die Blut-Hirnschranke leicht und hat ein scheinbares Verteilungsvolumen im Bereich von 1,8 bis 2,7 l/kg.

Biotransformation
Ri­va­stig­min wird, haupt­säch­lich über eine durch Cho­lin­es­te­ra­se vermit­telte Hy­drolyse, rasch und weitgehend zu sei­nem decarbamylierten Metaboliten abgebaut (Halbwertszeit im Plasma et­wa 1 Stunde). Dieser Metabolit verfügt in vitro über eine minimale Hemmwirkung ge­genüber Ace­tyl­cho­lines­te­ra­se (unter 10 %).

In-vitro-Ergebnisse lassen keine pharmakokinetische Interaktion mit Arzneimit­teln erwarten, die durch die folgenden Cytochrom-Isoenzyme metabolisiert werden: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2B6. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehr geringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von Ri­va­stig­min. Die Gesamtplasma-Clearance von Ri­va­stig­min beträgt et­wa 130 l/Std. nach ei­ner intravenösen Dosis von 0,2 mg und nahm nach ei­ner intravenösen Dosis von 2,7 mg auf 70 l/Std. ab.

Elimination
Im Urin wird kein unverändertes Ri­va­stig­min gefunden; die Metaboliten werden haupt­säch­lich über die Niere ausgeschieden. Nach Gabe von ¹⁴C-Ri­va­stig­min erfolgt die renale Elimination rasch und fast vollständig (> 90 %) innerhalb von 24 Stunden. Weni­ger als 1 % der verabreichten Dosis wird mit den Fäzes ausgeschieden. Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit kommt es weder zu ei­ner Akkumulation von Ri­va­stig­min noch sei­nes decarbamylierten Metaboliten.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse hat gezeigt, dass bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit (n = 75 Raucher und 549 Nichtraucher) der Konsum von Nikotin die orale Ri­va­stig­min-Clearance nach Einnahme oraler Ri­va­stig­min-Kapsel-Dosen von bis zu 12 mg/Tag um 23 % erhöht.

Ältere Patienten
Obwohl die Bioverfügbarkeit von Ri­va­stig­min bei älteren Probanden höher ist als bei jüngeren, zeigten Studien mit Alzheimer-Patienten im Alter zwischen 50 und 92 Jahren keine altersabhängige Veränderung der Bioverfügbarkeit.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz war die C_max von Ri­va­stig­min et­wa 60 % höher und die AUC mehr als doppelt so hoch wie bei gesunden Probanden.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Im Vergleich zu gesunden Probanden waren C_max und AUC von Ri­va­stig­min bei Patienten mit mä­ßi­ger Einschränkung der Nierenfunktion mehr als doppelt so hoch; bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion traten jedoch keine Ver­än­de­run­gen von C_max und AUC von Ri­va­stig­min auf.

In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe bei Ratten, Mäusen und Hunden wurden stark übersteigerte pharmakologische Wirkungen be­ob­ach­tet. Organspezifische Toxizität trat nicht auf. Aufgrund der hohen Emp­find­lichkeit der verwendeten Tierspezies ge­genüber cho­linerger Stimulation konnten in den Tierstudien keine Sicherheitsabstände zur Exposition beim Men­schen ermit­telt werden.

Ri­va­stig­min erwies sich in ei­ner Reihe von Standardtests in vitro und in vivo als nicht mutagen, außer in ei­nem Chromosomenaberrationstest an menschlichen peripheren Lym­pho­zy­ten in Dosen, die um das 10⁴‑fache höher lagen als die maximal in der Klinik an­ge­wendeten Dosen. Der In-vivo-Micronu­cleus-Test fiel negativ aus. Auch der Hauptmetabolit NAP226-90 zeigte kein genotoxisches Potenzial.
In Studien bei Ratten und Mäusen wurden bei der maximalen tolerierten Dosis keine Hinweise auf Kanzerogenität gefunden, wenn auch die Exposition mit Ri­va­stig­min und seinen Metaboliten nied­ri­ger als beim Men­schen war.

Bezogen auf die Körperoberfläche ent­sprach die Exposition mit Ri­va­stig­min und seinen Metaboliten in et­wa der nach Gabe der empfohlenen maximalen Tagesdosis von 12 mg beim Men­schen; beim Vergleich der Dosierungen erhielten die Tiere ca. das 6-Fache der maximalen hu­mantherapeutischen Dosis.

Bei Tieren überschreitet Ri­va­stig­min die Plazentaschranke und wird mit der Milch ausgeschieden. Studien per os an trächtigen Ratten und Ka­nin­chen zeigten für Ri­va­stig­min kein teratogenes Potenzial. In Studien per os mit männlichen und weib­li­chen Ratten wurden durch Ri­va­stig­min keine Beeinträchtigungen der Fertilität oder Repro­duktionsleistung be­ob­ach­tet, weder bei der Elterngeneration noch bei den Nachkommen.

In ei­ner Ka­nin­chen-Studie wurde ein Potenzial für eine leichte Augen/Mukosa-Reizung identifiziert.

Kap­sel­in­halt:
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hypro­mel­lo­se
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

Kapselhülle:
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H2O (E172)
Ei­sen(III)-oxid (E172) (nur bei den 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ge­la­ti­ne

Ro­te Druck­tin­te (nur bei den 1,5 mg, 3 mg und 4,5 mg Hartkapseln):
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Schel­lack
Pro­py­len­gly­col
Am­mo­ni­ak
Ka­li­um­hy­dro­xid

Weiße Druck­tin­te (nur bei den 6 mg Hartkapseln):
Schel­lack
Pro­py­len­gly­col (E1520)
Ti­tan­di­oxid (E171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

PVC-PVdC/Alu­mi­ni­umfolie-Blisterpackungen mit 28, 56 und 112 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.