Ziprasidon Mylan Hartkapseln

Zi­pra­si­don wird zur Be­handlung der Schizophrenie bei Erwachsenen an­ge­wendet.

Zi­pra­si­don wird bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren zur Be­handlung von manischen oder gemischten Episoden bis zu ei­nem mäßigen Schweregrad bei bipolaren Störungen an­ge­wendet (die Prävention von Episoden bipolarer Störungen wurde nicht nachgewiesen – siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Do­sis in der Akutbehandlung der Schizophrenie und bipolaren Manie beträgt 2‑mal täglich 40 mg, zusammen mit ei­ner Mahlzeit eingenommen. Die Do­sis kann - abhängig vom klinischen Ansprechen des Patienten - auf bis zu maximal 2‑mal täglich 80 mg erhöht werden. Wenn erforderlich, kann die höchste empfohlene Do­sis bereits am dritten Be­handlungstag erreicht werden.

Es ist sehr wichtig, dass die Höchstdosis nicht überschritten wird, da das Unbedenklichkeitsprofil von Dosen über 160 mg/Tag nicht bestätigt wurde und Zi­pra­si­don mit ei­ner dosis­ab­hängigen Verlängerung des QT-Intervalls assoziiert ist (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Zi­pra­si­don-Erhaltungsdosis zur Be­handlung von schizophrenen Patienten sollte so nied­rig wie möglich gehalten werden; in vielen Fällen kann bereits eine Do­sis von 2‑mal täglich 20 mg aus­reichend sein.

Ältere Patienten
Eine nied­ri­gere Initialdosis ist nicht generell angezeigt, muss bei über 65‑Jährigen jedoch dann in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dafür sprechen.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion müssen nied­ri­gere Dosen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Bipolare Störungen:
Bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren beträgt die empfohlene Do­sis zur Akutbehandlung bipolarer Störungen am ersten Tag 20 mg als Einzeldosis zusammen mit ei­ner Mahlzeit. Anschließend sollte Zi­pra­si­don Mylan zweimal täglich als getrennte Gaben mit je­weils ei­ner Mahlzeit verabreicht werden. Über einen Zeitraum von ein bis zwei Wochen sollte dabei bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 45 kg und mehr auf eine Zieldosis von 120 bis 160 mg/Tag und bei Patienten mit ei­nem Gewicht unter 45 kg auf eine Zieldosis von 60 bis 80 mg/Tag auftitriert werden. Die nachfolgende Dosierung sollte sich in Abhängigkeit vom jeweiligen klinischen Status bei Patienten von 45 kg und mehr in ei­nem Bereich von 80 bis 160 mg/Tag oder bei Patienten unter 45 kg in ei­nem Bereich von 40 bis 80 mg/Tag bewegen. In der klinischen Studie war eine asymmetrische Dosierung mit ei­ner mor­gend­lichen Gabe möglich, die um 20 oder 40 mg unter der abendlichen Gabe lag (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Es ist sehr wichtig, dass die gewichtsabhängige Maximaldosis nicht überschritten wird, da das Unbedenklichkeitsprofil über der Maximaldosis (160 mg/Tag für Kinder mit ei­nem Körpergewicht von 45 kg und mehr und 80 mg/Tag für Kinder mit ei­nem Körpergewicht unter 45 kg) nicht bestätigt wurde und Zi­pra­si­don mit ei­ner dosis­ab­hängigen Verlängerung des QT-Intervalls assoziiert ist (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Schizophrenie
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Zi­pra­si­don bei pä­di­atrischen Patienten mit Schizophrenie wurden nicht nachgewiesen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen:
Zi­pra­si­don Mylan sollte zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Kapseln sollten im Ganzen, nicht geteilt und nicht zerkaut eingenommen werden, da hierdurch die Aufnahme des Arzneimit­tels im Darm verändert werden kann.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Bekannte QT-Intervall-Verlängerung

• Kongenitales Long-QT-Syn­drom

• Kürzlich vorangegangener aku­ter Myo­kard­infarkt

• Nicht kompensierte Herzinsuffizienz

• Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, die mit Anti­ar­rhyth­mika der Klassen IA und III behandelt werden

• Gleichzeitige Be­handlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie Anti­ar­rhyth­mika der Klassen IA und III, Ar­sen­tri­oxid, Ha­lo­fan­trin, Levomethadylace­tat, Mesoridazin, Thio­ri­da­zin, Pimozid, Spar­flo­xa­cin, Gatifloxacin, Mo­xi­flo­xa­cin, Do­la­se­tronmesilat, Me­flo­quin, Ser­tin­dol oder Cisaprid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zur Erkennung der Patienten, für die die Be­handlung mit Zi­pra­si­don nicht empfohlen werden kann, muss die Krankengeschichte einschließlich der Familienanamnese erhoben und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.3).

QT-Intervall
Zi­pra­si­don verursacht dosis­ab­hängig eine leichte bis mäßige Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Zi­pra­si­don darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Bei Patienten mit ausgeprägter Bradykardie ist Vorsicht geboten. Elek­tro­lyt­stö­run­gen wie Hypokaliämie und Hypo­mag­ne­si­ämie erhöhen das Risiko für maligne Arrhythmien und müssen vor Be­handlungsbeginn mit Zi­pra­si­don korrigiert werden. Bei Patienten mit stabilen Herzerkrankungen muss vor Be­handlungsbeginn eine EKG-Kontrolle in Erwägung gezogen werden.
Wenn kardiale Symptome wie Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle auftreten, ist an die Möglichkeit maligner Herz­rhyth­mus­stö­run­gen zu denken und eine kardiale Untersuchung einschließlich EKG durchzuführen. Beträgt die Länge des QTc-Intervalls über 500 Millisekunden, wird ein Abbruch der Be­handlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).

Nach Markteinführung gab es seltene Berichte über das Auftreten von Torsade de pointes bei Patienten mit multiplen Risikofak­toren, die Zi­pra­si­don einnahmen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Zi­pra­si­don bei der Be­handlung von Kindern und Jugendlichen mit Schizophrenie sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Malignes neuroleptisches Syn­drom (MNS)
MNS ist ein seltener, aber potenziell le­bens­be­droh­li­cher Symptomkomplex, der im Zusammenhang mit Neuroleptika, einschließlich Zi­pra­si­don, be­ob­ach­tet wurde. Die Be­handlung des MNS muss ein sofortiges Absetzen aller Neuroleptika beinhalten.

Schwere Nebenwirkungen der Haut
Das Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syn­drom) wurde zusammen mit der Einnahme von Zi­pra­si­don berichtet. DRESS be­steht aus ei­ner Kombination von drei oder mehreren der folgenden Symptome: Hautnebenwirkung (wie Haut­aus­schlag oder exfoliative Dermatitis), Eosinophilie, Fieber, Lymph­ade­no­pa­thie und eine oder mehrere systemische Kom­plikationen, wie He­pa­ti­tis, Nephritis, Pneumonitis, Myokarditis und Perikarditis.

Andere schwere Nebenwirkungen der Haut, wie das Stevens-Johnson-Syn­drom, wurden zusammen mit der Einnahme von Zi­pra­si­don berichtet.

Schwere Nebenwirkungen der Haut verlaufen manchmal tödlich. Zi­pra­si­don muss abgesetzt werden, wenn schwere Nebenwirkungen der Haut auftreten.

Tardive Dyskinesie
Es be­steht die Möglichkeit, dass Zi­pra­si­don nach Langzeitbehandlung Spätdyskinesien oder andere tardive ex­tra­py­ra­mi­da­le Syn­dro­me auslöst. Patienten mit bipolaren Störungen sind erfahrungsgemäß besonders anfällig für derartige Nebenwirkungen. Sie treten bei längerer Be­hand­lungs­dauer und zunehmendem Alter häufiger auf. Wenn Anzeichen ei­ner Spätdyskinesie auftreten, muss eine Do­sisreduktion oder ein Absetzen von Zi­pra­si­don in Erwägung gezogen werden.

Stürze
Zi­pra­si­don kann Som­no­lenz, Schwindel, orthostatische Hypotonie und Gangstörung verursachen, welche zu Stürzen führen kön­nen. Patienten mit hö­he­rem Risiko müssen mit Vorsicht behandelt werden und eine geringere Initialdosis ist in Betracht zu ziehen (z. B. ältere oder geschwächte Patienten) (siehe Abschnitt 4.2).

Krampfanfälle
Bei der Be­handlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Es liegen keine aus­rei­chen­den Er­fahrungen bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz vor. Bei dieser Patientengruppe muss Zi­pra­si­don mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Erhöhtes Risiko für das Auftreten von unerwünschten ze­re­bro­vaskulären Er­eignissen bei Personen mit Demenz
In ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsy­chotika behandelt wurden, wurde ein et­wa um das Dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte ze­re­bro­vaskuläre Er­eignisse be­ob­ach­tet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsy­chotika oder bei anderen Patientengruppen auftritt. Zi­pra­si­don sollte daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Erhöhte Mortalität bei älteren Personen mit Demenz
Die Daten zweier großer Anwendungsstudien zeigten, dass ältere Personen mit Demenz, die mit Antipsy­chotika behandelt werden, im Vergleich zu unbehandelten Personen, ein leicht erhöhtes Mortalitätsrisiko und/oder möglicherweise ein leicht erhöhtes Risiko für unerwünschte ze­re­bro­vaskuläre Er­eignisse aufweisen. Zur Abschätzung ei­ner genauen Größe des Risikopotenzials reichen die Daten jedoch nicht aus. Die Ursache für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Zi­pra­si­don Mylan ist nicht zur Be­handlung von Demenz-assoziierten Verhaltensstörungen zugelassen.

Venöse Thromboembolien
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsy­chotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsy­chotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofak­toren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofak­toren für VTE vor und während der Be­handlung mit Zi­pra­si­don identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Priapismus
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsy­chotika, einschließlich Zi­pra­si­don, sind Fälle von Priapismus berichtet worden. Wie bei anderen psy­chotropen Arzneimitteln scheint dieses unerwünschte Er­eignis nicht dosis­ab­hängig und auch nicht abhängig von der Be­hand­lungs­dauer zu sein.

Hyper­pro­lak­tin­ämie
Wie bei anderen Arzneimitteln, die antagonistisch auf Do­pa­min-D₂-Re­zep­tor­en wirken, kann Zi­pra­si­don den Prolaktinspiegel erhöhen. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Stoffen, die die Prolaktinspiegel erhöhen, sind Beeinträchtigungen wie Galaktorrhoe, Amenorrhoe, Gynäkomastie und Impotenz berichtet worden. Langanhaltende Hyper­pro­lak­tin­ämie kann, sofern von Hypogonadismus begleitet, zu ei­ner verringerten Knochendichte führen.

Lac­to­sehaltige Arzneimittel
Zi­pra­si­don Mylan enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Zi­pra­si­don Mylan nicht einnehmen.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien mit Zi­pra­si­don und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wurden nicht durchgeführt. Da ein additiver Effekt von Zi­pra­si­don und diesen Arzneimitteln jedoch nicht ausgeschlossen werden kann, darf Zi­pra­si­don nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben werden, die das QT-Intervall verlängern, wie et­wa Anti­ar­rhyth­mika der Klassen IA und III, Ar­sen­tri­oxid, Ha­lo­fan­trin, Levomethadylace­tat, Mesoridazin, Thio­ri­da­zin, Pimozid, Sparfloxazin, Gatifloxazin, Moxifloxazin, Do­la­se­tronmesilat, Me­flo­quin, Ser­tin­dol oder Cisaprid (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Interaktion von Zi­pra­si­don mit anderen Arzneimitteln bei Kindern durchgeführt.

Zentralnervös wirksame Arzneimittel/Al­ko­hol
Angesichts der primären Wirkung von Zi­pra­si­don muss bei der Kombination mit anderen zen­tral wirksamen Arzneimitteln und mit Al­ko­hol Vorsicht walten.

Einfluss von Zi­pra­si­don auf andere Arzneimittel
Eine in-vivo-Studie mit Dextro­methor­phan erbrachte bei Plasmakon­zentrationen, die um 50 % unter denen lagen, die bei der Einnahme von zweimal täglich 40 mg Zi­pra­si­don erreicht werden, keine merkliche Hemmung von CYP2D6. In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Zi­pra­si­don ein moderater In­hi­bi­tor von CYP2D6 und CYP3A4 sein könnte. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Zi­pra­si­don die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über diese Cytochrom-P-450-Isoformen metabolisiert werden, in klinisch relevantem Ausmaß beeinflusst.

Orale Kon­tra­zep­ti­va - Die Anwendung von Zi­pra­si­don verursachte keine signifikanten Ver­än­de­run­gen der Pharmakokinetik von Östrogen- (Ethinyl­es­tra­diol, ein CYP3A4-Substrat) oder Pro­ges­te­ronderivaten.

Li­thi­um - Die gleichzeitige Anwendung von Zi­pra­si­don hatte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Li­thi­um.

Da Zi­pra­si­don und Li­thi­um mit Ver­än­de­run­gen der kardialen Reizleitung in Zusammenhang stehen, kann die gleichzeitige Anwendung mit dem Risiko pharmakodynamischer Interaktionen einschließlich Herz­rhyth­mus­stö­run­gen verbunden sein. In kontrollierten klinischen Studien zeigte die gleichzeitige Anwendung von Zi­pra­si­don und Li­thi­um im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Zi­pra­si­don jedoch kein erhöhtes klinisches Risiko.

Es gibt nur begrenzte Daten zur gleichzeitigen Be­handlung mit dem Stimmungsstabilisierer Car­bama­ze­pin. Eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Zi­pra­si­don und Valproat ist aufgrund des Feh­lens gemeinsamer Abbauwege der beiden Arzneimittel unwahrscheinlich. In ei­ner Studie an Patienten, die gleichzeitig Zi­pra­si­don und Valproat erhielten, zeigte sich, dass die mittlere Valproatkon­zentration innerhalb des therapeutischen Bereichs lag, der sich im Vergleich bei ei­ner Gabe von Valproat und Placebo zeigte.

Einfluss anderer Arzneimittel auf Zi­pra­si­don
Der CYP3A4-Hemmstoff Ke­to­con­azol (400 mg/Tag), der auch P-GP inhibiert, erhöhte die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Zi­pra­si­don um < 40 %. Die Serumspiegel von S‑Methyl-dihydroziprasidon und Zi­pra­si­donsul­foxid waren zur erwarteten t_max von Zi­pra­si­don um 55 % bzw. 8 % erhöht. Es wurde keine zusätzliche Verlängerung des QT_c-Intervalls be­ob­ach­tet. Es ist unwahrscheinlich, dass Ver­än­de­run­gen der Pharmakokinetik bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Hemm­stof­fen von klinischer Bedeutung sind, so dass von daher keine Dosis­an­pas­sung notwendig ist.
In-vitro-Daten und Daten aus Tierstudien deuten darauf hin, dass Zi­pra­si­don ein Substrat des P-Gly­ko­pro­teins (P-GP) sein könnte. Die In-vivo-Bedeutung für den Men­schen bleibt unbekannt. Da Zi­pra­si­don ein Substrat für CYP3A4 ist und die Induktion von CYP3A4 und P-GP Zusammenhänge aufweist, könnte die gleichzeitige Be­handlung mit CYP3A4 und P-GP Induktoren wie Car­bama­ze­pin, Rifam­pi­cin und Jo­han­nis­kraut zu verringerten Zi­pra­si­don-Kon­zen­tra­tio­nen führen.

Bei gleichzeitiger Be­handlung mit 2‑mal täglich 200 mg Car­bama­ze­pin über 21 Tage verringerte sich die Zi­pra­si­don-Belastung um rund 35 %.

Ant­azida - Die wiederholte Anwendung von aluminium- und magnesiumhaltigen Ant­azida oder Ci­me­ti­din nach Nahrungsaufnahme beeinflusste die Pharmakokinetik von Zi­pra­si­don nicht in klinisch signifikantem Ausmaß.

Serotonerge Arzneimittel
In Einzelfällen trat bei der therapeutischen Anwendung von Zi­pra­si­don in Kombination mit anderen se­rotonergen Arzneimitteln wie den SSRI vorübergehend das so genannte Se­ro­to­ninsyndrom auf (siehe Abschnitt 4.8). Kennzeichen dieses Se­ro­to­ninsyndroms sind unter anderem Verwirrtheit, Agi­tiert­heit, Fieber, Schwitzen, Ataxie, Hyperreflexie, Myoklonus und Diarrhoe.

Pro­te­inbindung
Zi­pra­si­don bindet stark an Plas­ma­pro­tei­ne. In vitro wurde die Plasmabindung von Zi­pra­si­don durch War­farin oder Pro­pa­nolol (zwei Wirkstoffe mit hoher Plasmabindung) nicht verändert. Ebensowenig veränderte Zi­pra­si­don die Bindung dieser Wirkstoffe im menschlichen Plasma. Daher ist die Wahrscheinlichkeit ei­ner Arzneimittelinteraktion von Zi­pra­si­don durch Verdrängungsreaktionen eher unwahrscheinlich.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten unerwünschte Wirkungen auf die Fortpflanzung bei Dosen, die bereits für das Muttertier toxisch waren und/oder zur Sedierung führten. Es gab keine Hinweise auf teratogene Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft
Es liegen keine Studien bei schwangeren Frauen vor. Da die Er­fahrung bei Men­schen begrenzt ist, darf Zi­pra­si­don in der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als das po­ten­zielle Risiko für den Fötus.

Antipsy­chotika-Klasseneffekt: Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft ge­genüber Antipsy­chotika (einschließlich Zi­pra­si­don) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich ex­tra­py­ra­mi­da­ler Symptome und/oder Ent­zugs­er­schei­nun­gen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren kön­nen. Es gab Berichte über Agi­tiert­heit, erhöhten oder ernied­rigten Muskeltonus, Tremor, Som­no­lenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dement­sprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden. Zi­pra­si­don Mylan darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, es ist unbedingt notwendig. Sollte eine Unterbrechung während der Schwangerschaft notwendig werden, ist diese nicht abrupt einzuleiten.

Stillzeit
Es liegen keine geeigneten und gut kontrollierten Studien bei stillenden Frauen vor. Ein Einzelfallbericht zeigte, dass Zi­pra­si­don in der Muttermilch nachweisbar war. Patientinnen muss geraten werden, nicht zu stillen, wenn sie Zi­pra­si­don erhalten. Falls die Be­handlung notwendig ist, muss abgestillt werden.

Fertilität
Es liegen keine geeigneten und gut kontrollierten Studien zu Frauen und Männern mit Exposition ge­genüber Zi­pra­si­don vor.

Empfängnisverhütung – gebärfä­hi­gen Frauen, die Zi­pra­si­don erhalten, muss geraten werden, ein geeignetes Verhütungsmittel anzuwenden.

Zi­pra­si­don kann Som­no­lenz verursachen und die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflussen. Patienten müssen vor der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ent­sprechend gewarnt werden.

Orales Zi­pra­si­don wurde in klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1) bei ca. 6.500 erwachsenen Personen an­ge­wendet. Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit schizophrenen Patienten waren Insomnie, Som­no­lenz, Kopf­schmerzen und Agi­tiert­heit. In klinischen Studien mit Patienten mit bipolarer Störung waren die häufigsten Nebenwirkungen Sedierung, Kopf­schmerzen und Som­no­lenz.

Die folgende Tabelle enthält Nebenwirkungen, die aus kontrollierten Studien mit schizophrenen Patienten sowie Patienten mit bipolaren Störungen resultieren.

Alle Nebenwirkungen werden nach Organsystem und Häufigkeit (Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000) und Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)) aufgeführt.

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen können auch mit der Grund­erkrankung und/oder ei­ner gleichzeitigen Be­handlung mit anderen Medikamenten in Zusammenhang stehen.

In Kurz- und Langzeitstudien mit Zi­pra­si­don zur Be­handlung von schizophrenen Patienten und Patienten mit bipolarer Störung traten tonisch-klonische Krampfanfälle und Hypotonie ge­le­gentlich, bei weni­ger als 1 % der mit Zi­pra­si­don behandelten Patienten, auf.

Zi­pra­si­don verursacht dosis­abhängig eine leichte bis mäßige Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Abschnitt 5.1). In klinischen Studien mit schizophrenen Patienten wurde ein Anstieg von 30 bis 60 Millisekunden bei 12,3 % (976 von 7941) der EKG-Ableitungen von mit Zi­pra­si­don behandelten Patienten und bei 7,5 % (73 von 975) der Ableitungen von placebobehandelten Patienten festgestellt. Eine Verlängerung von mehr als 60 Millisekunden wurde bei den Ableitungen von 1,6 % (128 von 7941) der mit Zi­pra­si­don und bei 1,2 % (12 von 975) der Ableitungen von placebobehandelten Patienten be­ob­ach­tet. Eine Verlängerung des QT_c-Intervalls auf mehr als 500 Millisekunden trat bei 3 von insgesamt 3266 mit Zi­pra­si­don behandelten Patienten auf (0,1 %) und bei 1 von insgesamt 538 Patienten (0,2 %) unter Placebo. Ähnliche Ergebnisse wurden in klinischen Studien bei Patienten mit bipolarer Störung be­ob­ach­tet.

In Langzeitstudien zur Erhaltungstherapie bei schizophrenen Patienten wurden ge­le­gentlich erhöhte Prolaktinspiegel bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Zi­pra­si­don behandelt wurden; in den meisten Fällen kam es jedoch ohne Therapieabbruch zu ei­ner Normalisierung. Mögliche klinische Auswirkungen (wie z. B. Gynäkomastie oder Vergrößerung der Brustdrüsen) waren darüber hinaus selten.

Kinder und Jugendliche mit bipolaren Störungen sowie Jugendliche mit Schizophrenie

In ei­ner placebokontrollierten Studie zu bipolaren Störungen (Altersgruppe: 10 bis 17 Jahre) waren die häufigsten Nebenwirkungen (mit ei­ner Häufigkeit über 10 %) Sedierung, Schläfrigkeit, Kopf­schmerzen, Müdigkeit, Übelkeit und Schwindel. In ei­ner placebokontrollierten Studie zu Schizophrenie (Altersgruppe: 13 bis 17 Jahre) waren die häufigsten Nebenwirkungen (mit ei­ner Häufigkeit über 10 %) Schläfrigkeit und ex­tra­py­ra­mi­da­le Störungen. Häufigkeit, Ausprägung und Schweregrad der Nebenwirkungen waren bei diesen Patienten im Allgemeinen vergleichbar mit denen, die bei mit Zi­pra­si­don behandelten Erwachsenen mit bipolaren Störungen oder Schizophrenie aufgetreten sind.

In pädiatrischen Studien bei bipolaren Störungen und Schizophrenie kam es unter Zi­pra­si­don zu ei­ner ähnlichen, leichten bis mäßigen, dosis­abhängigen Verlängerung des QT‑Intervalls, wie sie auch in der Erwachsenenpopulation be­ob­ach­tet wird. Über tonisch-klonische Krampfanfälle und Hypotonie wurden in den placebokontrollierten pädiatrischen Studien bei bipolaren Störungen nicht berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Die Er­fahrungen mit Überdosierungen von Zi­pra­si­don sind begrenzt. Die größte bestätigte Men­ge ei­ner auf einmal eingenommenen Do­sis Zi­pra­si­don beträgt 12.800 mg. In diesem Fall wurden ex­tra­py­ra­mi­da­le Symptome und eine QT/QTc-Verlängerung von 446 msec (ohne kardiale Folgeerscheinungen) berichtet. Generell sind die häufigsten be­ob­ach­teten Symptome infolge Überdosis ex­tra­py­ra­mi­da­le Symptome, Som­no­lenz, Tremor und Ängstlichkeit.

Das mögliche Auftreten von Be­wusst­seins­stö­run­gen, Krampfanfällen oder dystonen Reaktionen des Kopfes und Halses nach Überdosierung kann ein As­pi­ra­tions­ri­si­ko bei induziertem Erbrechen darstellen. Eine Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion muss unverzüglich beginnen und kontinuierliche EKG-Ableitungen einschließen, um mögliche Arrhythmien zu erkennen. Es gibt kein spezifisches Antidot für Zi­pra­si­don.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Psycholeptika, Antipsy­chotika, Indol-Derivate
ATC Code: N05AE04

Wirkmechanismus
Zi­pra­si­don hat eine hohe Affinität zu Do­pa­min-Typ-2-(D₂)-Re­zep­tor­en und eine noch wesentlich hö­he­re Affinität zu Se­ro­to­nin-Typ-2_A-(5HT_2A)-Re­zep­tor­en. In ei­ner Untersuchung mit­tels Positronenemissionstomographie (PET) war die Rezeptorblockade 12 Stunden nach ei­ner Einzeldosis von 40 mg für die 5HT_2A‑Re­zep­tor­en größer als 80 % und für die D₂‑Re­zep­tor­en größer als 50 %. Die Affinitäten von Zi­pra­si­don zu Se­ro­to­nin 5HT_2C-, 5HT_1D- und 5HT_1A-Re­zep­tor­en sind gleich oder größer als seine Affinität für D₂‑Re­zep­tor­en. Zi­pra­si­don zeigt eine mäßig ausgeprägte Affinität zu neuronalen Se­ro­to­nin- und Nor­adre­na­lintransportern und eine mäßiggradige Affinität für Hist­amin-H₁- und Alpha₁-Re­zep­tor­en. Zi­pra­si­don zeigt eine vernachlässigbare Affinität zu muskarinischen M₁‑Re­zep­tor­en.

Zi­pra­si­don hat sich als Antagonist sowohl an Se­ro­to­nin-Typ-2_A-(5HT_2A-)- als auch an Do­pa­min-Typ-2-(D₂-)-Re­zep­tor­en erwiesen. Es wird angenommen, dass die therapeutische Wirk­samkeit zum Teil durch diese Kombination antagonistischer Wirkungen vermittelt wird. Zi­pra­si­don wirkt auch als potenter Antagonist an 5HT_2C- und 5HT_1D-Re­zep­tor­en, als potenter Agonist an 5HT_1A-Re­zep­tor­en und hemmt die neuronale Wiederaufnahme von Nor­adre­na­lin und Se­ro­to­nin.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Schizophrenie
In ei­ner Studie über 52 Wochen war Zi­pra­si­don bei Patienten mit ei­nem initialen Be­handlungserfolg wirksam bei der Aufrechterhaltung der klinischen Besserung während der Erhaltungstherapie: Zwischen den einzelnen Zi­pra­si­don-Be­handlungsgruppen gab es keinen eindeutigen Nachweis ei­ner Do­sis-Wirkungsbeziehung. In dieser Untersuchung, die sowohl Patienten mit Positivsymptomatik wie auch mit Negativsymptomatik einschloss, zeigte sich die Wirk­samkeit von Zi­pra­si­don sowohl auf die Positiv- wie auch auf die Negativsymptomatik.

Die Häufigkeit, mit der eine Gewichtszunahme in kurzzeitigen Studien (4 bis 6 Wochen) bei schizophrenen Patienten als Nebenwirkung gemeldet wurde, war gering und bei den mit Zi­pra­si­don und Placebo behandelten Patienten identisch (beide 0,4 %). In ei­ner placebokontrollierten Studie über ein Jahr wurde bei den mit Zi­pra­si­don behandelten Patienten ein Gewichtsverlust von 1 bis 3 kg (median) und bei den mit Placebo behandelten Patienten von 3 kg (median) be­ob­ach­tet.

In ei­ner dop­pel­blinden Vergleichsstudie mit schizophrenen Patienten wurden die metabolischen Parameter Gewicht, Nüchterninsulin, Gesamtcholesterin und Tri­gly­ze­ride sowie ein In­su­linresistenzindex (IR) bestimmt. Bei den mit Zi­pra­si­don behandelten Patienten kam es bei kei­nem dieser metabolischen Parameter zu signifikanten Ver­än­de­run­gen ge­genüber dem Ausgangswert.

Ergebnisse ei­ner großen Sicherheitsstudie nach Markteinführung
Um herauszufinden, ob die Auswirkungen von Zi­pra­si­don auf das QT_c-Intervall mit ei­nem erhöhten Risiko für nicht durch Suizid verursachte Mortalität verbunden sind, wurde an 18.239 schizophrenen Patienten nach der Zulassung eine ran­do­mi­sier­te Studie über eine Nachbeobachtungszeit von 1 Jahr durchgeführt. Diese Studie, die in ei­ner realistischen klinischen Umgebung durchgeführt wurde, erbrachte im Hinblick auf die nicht durch Suizid verursachte Gesamtmortalität keinen Unterschied zwischen ei­ner Be­handlung mit Zi­pra­si­don und ei­ner Be­handlung mit Olan­za­pin (primärer Endpunkt).

Auch bei den sekundären Endpunkten Gesamtmortalität, Mortalität durch Suizid und Mortalität durch plötzlichen Tod zeigte die Studie keine Unterschiede. In der Zi­pra­si­don-Grup­pe wurde jedoch eine nicht signifikante, numerisch hö­he­re Inzidenz von kardiovaskulärer Mortalität be­ob­ach­tet. Weiterhin kam es in der Zi­pra­si­don-Grup­pe zu statistisch signifikant mehr Kran­ken­haus­ein­wei­sungen aus allen Gründen, was haupt­säch­lich auf Unterschiede bei den Kran­ken­haus­ein­wei­sungen wegen psy­chi­atrischer Ursachen zurückzuführen war.

Bipolare Manie
Die Wirk­samkeit von Zi­pra­si­don zur Be­handlung von manischen Erwachsenen wurde in zwei placebokontrollierten Doppelblindstudien über 3 Wochen nachgewiesen. Es wurde Zi­pra­si­don mit Placebo verglichen und in ei­ner Doppelblindstudie über 12 Wochen Zi­pra­si­don mit Ha­lo­pe­ri­dol und Placebo. In diese Studien wurden ca. 850 Patienten eingeschlossen, die die DSM-IV-Kriterien ei­ner bipolaren I-Störung erfüllten mit ei­ner aku­ten manischen oder gemischten Episode, mit oder ohne psy­chotische Symptome. Psychotische Symptome waren zu Beginn der Studien bei 49,7 %, 34,7 % bzw. 34,9 % der Patienten vorhanden. Die Wirk­samkeit wurde anhand der Mania Rating Scale (MRS) bewertet. Die „Clinical Global Impression Severity“ (CGI-S)-Skala wurde in diesen Studien entweder als koprimäre oder als wichtigste sekundäre Wirk­samkeitsvariable herangezogen. Die Be­handlung mit Zi­pra­si­don (40 bis 80 mg 2-mal täglich, durchschnittliche Tagesdosis: 120 mg) hatte beim letzten Untersuchungstermin (3 Wochen) eine statistisch signifikant größere Verbesserung des MRS-Score und CGI-S-Score zur Folge als unter Placebo. In der 12‑wöchigen Studie bewirkte die Be­handlung mit Ha­lo­pe­ri­dol (durchschnittliche Tagesdosis 16 mg) eine signifikante hö­he­re Verringerung der MRS-Scores im Vergleich zu Zi­pra­si­don (durchschnittliche Tagesdosis 121 mg). Zi­pra­si­don wies eine vergleichbare Wirk­samkeit zu Ha­lo­pe­ri­dol auf hinsichtlich des An­teils an Patienten, die von Woche 3 bis Woche 12 ein kontinuierliches Ansprechen auf die Be­handlung zeigten.

Die Wirk­samkeit von Zi­pra­si­don bei der Be­handlung von pä­di­atrischen Patienten (10 bis 17 Jahre) mit Bipolar-I-Störungen wurde in ei­ner vierwöchigen, placebokontrollierten Studie (n=237) an stationären und ambulanten Patienten geprüft, die die DSM-IV-Kriterien ei­ner Bipolar-I-Störung mit ei­ner manischen oder gemischten Episode mit oder ohne psy­chotischen Symptomen erfüllten und die einen Ausgangs-Y-MRS-Wert ≥ 17 aufwiesen. In dieser dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie wurde flexibel dosiertes, orales Zi­pra­si­don (80 bis 160 mg/Tag in zwei getrennten Dosen zu 40 bis 80 mg bei Patienten mit 45 kg und mehr ; 40 bis 80 mg/Tag in zwei getrennten Dosen zu 20 bis 40 mg bei Patienten unter 45 kg) mit Placebo verglichen. Am 1. Tag wurde Zi­pra­si­don als Einzeldosis von 20 mg gegeben und anschließend über 1 bis 2 Wochen in zwei Gaben täglich auf eine Zieldosis von 120 bis 160 mg/Tag bei Patienten mit 45 kg und mehr oder auf 60 bis 80 mg/Tag bei Patienten unter 45 kg Körpergewicht auftitriert. Eine asymmetrische Dosierung mit ei­ner mor­gend­lichen Gabe, die um 20 mg oder 40 mg unter der abendlichen Gabe lag, war möglich. Im Hinblick auf den Y‑MRS‑Gesamtwert übertraf Zi­pra­si­don Placebo hinsichtlich der Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 4. Die mittleren Tagesdosen in dieser klinischen Studie lagen bei 119 mg für die Patienten mit 45 kg und mehr und bei 69 mg für die Patienten unter 45 kg.

Pädiatrische Studien

Bipolare Manie
Die Sicherheit von Zi­pra­si­don wurde bei 237 pä­di­atrischen Patienten (10 bis 17 Jahre) untersucht, die an klinischen Studien bei bipolarer Manie mit un­ter­schied­lichen Dosierungen teilnahmen. Insgesamt 31 pä­di­atrische Patienten mit Bipolar I-Störungen erhielten orales Zi­pra­si­don über einen Zeitraum von mindestens 180 Tagen.

In ei­ner vierwöchigen Studie bei pä­di­atrischen Patienten (10 bis 17 Jahre) mit bipolarer Störung ergaben sich keine Unterschiede zwischen den mit Zi­pra­si­don oder Placebo behandelten Patienten im Hinblick auf Änderungen des Mittelwertes ge­genüber dem Ausgangswert bei Körpergewicht, Nüchternzucker, Gesamtcholesterin, LDL‑Cholesterin oder den Triglyzeridwerten.

Es gibt keine klinischen Langzeit-Doppelblindstudien, die die Wirk­samkeit und Verträglichkeit von Zi­pra­si­don bei Kindern und Jugendlichen untersuchen.

Es gibt keine klinischen Langzeitstudien zur Untersuchung der Wirk­samkeit von Zi­pra­si­don zur Prophylaxe wie­der­auf­tretender manisch-depressiver Symptome.

Schizophrenie
Das pä­di­atrische Studienprogramm zu Schizophrenie bestand aus ei­ner kurzen, 6-wöchigen, placebokontrollierten Studie (A1281134), gefolgt von ei­ner 26-wöchigen, offenen Verlängerungsstudie (A1281135) zur Erhebung von Informationen über die Wirk­samkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von oral verabreichtem Zi­pra­si­don (zweimal täglich 40-80 mg zusammen mit ei­ner Mahlzeit) bei ei­ner langfristigen Anwendung bei jugendlichen Teilnehmern zwischen 13 und 17 Jahren (je­weils einschließlich) mit Schizophrenie. Die pä­di­atrische Studie zu Zi­pra­si­don bei Schizophrenie wurde aufgrund fehlender Wirk­samkeit beendet (siehe Abschnitt 4.2).

Resorption
Nach oraler Mehrfachgabe von Zi­pra­si­don zusammen mit Nahrung werden maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen typischerweise 6 bis 8 Stunden nach der Einnahme be­ob­ach­tet. Die absolute Bioverfügbarkeit ei­ner 20‑mg‑Do­sis beträgt bei Einnahme zusammen mit Nahrung 60 %. Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit von Zi­pra­si­don bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um bis zu 100 % steigt. Es wird deshalb empfohlen, Zi­pra­si­don mit Nahrung einzunehmen.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen beträgt et­wa 1,1 l/kg. Zi­pra­si­don wird im Serum zu über 99 % an Pro­te­in ge­bun­den.

Biotransformation und Elimination
Die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit nach oraler Anwendung von Zi­pra­si­don beträgt 6,6 Stunden. Ein Steady State stellt sich innerhalb von 1 bis 3 Tagen ein. Die mittlere Zi­pra­si­don-Clearance nach in­tra­ve­nö­ser Anwendung beträgt 5 ml/min/kg. Etwa 20 % der Do­sis werden über den Urin, et­wa 66 % über die Faeces ausgeschieden.

Zi­pra­si­don zeigt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme eine lineare Kinetik über den gesamten therapeutischen Do­sisbereich von 2‑mal täglich 40 bis 80 mg.

Zi­pra­si­don unterliegt nach oraler Anwendung ei­nem extensiven Metabolismus, lediglich eine kleine Men­ge wird unverändert über den Urin (< 1 %) oder die Faeces (< 4 %) ausgeschieden. Die drei Hauptstoffwechselwege führen zur Bildung von vier primären zirkulierenden Metaboliten: Benzisothiazolpiperazin-(BITP-)-Sulfoxid, BITP-Sulfon, Zi­pra­si­don-Sulfoxid und S-Methyl-dihydroziprasidon. Der An­teil von unverändertem Zi­pra­si­don an der Gesamtsubstanz im Serum beträgt ungefähr 44 %.

Zi­pra­si­don wird vorwiegend auf zwei Wegen metabolisiert: Durch Reduktion und Methylierung zur Generierung von S-Methyl-dihydroziprasidon, was für ungefähr zwei Drittel der Metabolisierung verantwortlich ist, oder durch oxidative Metabolisierung, was das verbleibende Drittel ausmacht. In-vitro-Studien mit subzellulären Fraktionen menschlicher Le­ber weisen darauf hin, dass S-Methyl-dihydroziprasidon in zwei Schritten generiert wird. Aus diesen Studien geht hervor, dass der erste Schritt vorwiegend durch die chemische Reduktion durch Glu­ta­thi­on sowie die enzymatische Reduktion durch Aldehydoxidase vermittelt wird. Der zweite Schritt be­steht in der durch Thiolme­thyltransferase vermittelten Methylierung. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass CYP3A4 das wichtigste Cytochrom-P450-Enzym ist, welches die oxidative Metabolisierung von Zi­pra­si­don katalysiert, wobei eine geringfügige Beteiligung von CYP1A2 möglich ist.

Bei in-vitro-Untersuchungen zeigen Zi­pra­si­don, S-Methyl-dihydroziprasidon und Zi­pra­si­donsul­foxid Effekte, die auf eine QT_c-verlängernde Wirkung hindeuten könnten.

Die Elimination von S-Methyl-dihydroziprasidon erfolgt im Wesentlichen über die Faeces durch biliäre Se­kre­tion und zu ei­nem geringeren An­teil über einen durch CYP3A4 katalysierten Metabolismus. Zi­pra­si­donsul­foxid wird mit­tels renaler Se­kre­tion und sekundärer Verstoffwechselung durch CYP3A4 ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen
Pharmakokinetische Screening-Untersuchungen bei Patienten zeigten keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Rauchern und Nichtrauchern.

Es wurden keine klinisch bedeutsamen alters- oder geschlechtsbezogenen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Zi­pra­si­don be­ob­ach­tet. Nach Berücksichtigung des un­ter­schied­lichen Körpergewichts war die Pharmakokinetik von Zi­pra­si­don bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren vergleichbar mit der bei erwachsenen Patienten.

In Über­ein­stimmung mit der Tatsache, dass die renale Clearance nur sehr wenig zur Gesamtclearance beiträgt, wurde bei Patienten mit unterschiedlich eingeschränkter Nierenfunktion kein progressiver Anstieg der Belastung mit Zi­pra­si­don vermerkt. Die Belastung bei Personen mit leichter (Krea­ti­nin­clearance 30 bis 60 ml/min), mäßiggradiger (Krea­ti­nin­clearance 10 bis 29 ml/min) und schwerer Niereninsuffizienz (dialysepflichtig) betrug 146 %, 87 % und 75 % von der bei gesunden Personen (Krea­ti­nin­clearance > 70 ml/min) unter oraler Anwendung von 20 mg zweimal täglich über 7 Tage. Es ist nicht bekannt, ob die Se­rum­kon­zen­tra­tionen der Metaboliten bei diesen Patienten erhöht sind.

Bei leichter bis mäßiggradiger Einschränkung der Le­berfunktion (Child Pugh A oder B), verursacht durch eine Zirrhose, waren die Plasmakon­zentrationen nach oraler Anwendung 30 % höher und die ter­mi­na­le Halbwertszeit et­wa 2 Stunden länger als bei normalen Patienten. Über die Auswirkung ei­ner Le­bererkrankung auf die Se­rum­kon­zen­tra­tionen der Metaboliten liegen keine Erkenntnisse vor.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten zur Sicherheit keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. In Reproduktionsstudien bei Ratten und Ka­nin­chen zeigte Zi­pra­si­don keine Hinweise auf Teratogenität. Unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität und re­du­ziertes Geburtsgewicht wurden unter Dosierungen be­ob­ach­tet, die bei den Muttertieren toxische Effekte, wie beispielsweise eine verminderte Gewichtszunahme, verursachten. Bei Plasmakon­zentrationen im Muttertier, die extrapoliert mit denen vergleichbar waren, die als Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tionen bei therapeutischen Dosierungen beim Men­schen auftreten, kam es zu ei­ner erhöhten perinatalen Sterblichkeit und verzögerter funktioneller Entwicklung.

Kap­sel­in­halt
Po­la­cri­lin-Ka­li­um
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Po­vi­don (K30)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Zi­pra­si­don Mylan 20/40/80 mg Hartkapseln
Kapselhülle
Bril­liant­blau FCF (E 133)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ge­la­ti­ne

Zi­pra­si­don Mylan 60 mg Hartkapseln
Kapselhülle
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ge­la­ti­ne

Druck­tin­te
Schel­lack
Pro­py­len­gly­col
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)
Ka­li­um­hy­dro­xid

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Blisterpackungen.
Zi­pra­si­don Mylan Hartkapseln sind in OPA/Alu­mi­ni­umfolie/PVC-Blisterpackungen mit 30 und 100 Hartkapseln erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.