Dutasterid/Tamsulosin Mylan 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln

Zur Be­handlung moderater bis schwergradiger Symptome der benignen Prostatahyperplasie (BPH).

Zur Senkung des Risikos von aku­tem Harnverhalt und operativen Eingriffen bei Patienten mit moderaten bis schweren BPH-Symptomen.

Informationen über die Wirk­samkeit der Be­handlung und die in klinischen Studien untersuchten Patientenpopulationen siehe Abschnitt 5.1.

Dosierung

Erwachsene (einschließlich ältere Patienten)

Die empfohlene Dosis für Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan ist eine Kapsel (0,5 mg/0,4 mg) einmal täglich.

Gegebenenfalls kann eine be­ste­hende freie Kombination aus gleichzeitig verabreichtem Du­ta­sterid und Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid durch die Fixkombination Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan ersetzt werden, um die Be­handlung zu vereinfachen.

Wenn klinisch angezeigt, kann ein direkter Wechsel von ei­ner Mo­notherapie mit Du­ta­sterid oder Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid auf Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan in Erwägung gezogen werden.

Niereninsuffizienz

Die Auswirkung ei­ner Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Du­ta­sterid-Tam­su­lo­sin wurde nicht untersucht. Eine Dosis­an­pas­sung für Patienten mit Niereninsuffizienz wird nicht für erforderlich gehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Die Auswirkung ei­ner Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Du­ta­sterid-Tam­su­lo­sin wurde nicht untersucht, daher ist bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung ist Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Du­ta­sterid-Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid ist kon­tra­in­di­ziert bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Patienten sollten angewiesen werden, die Kapsel im Ganzen zu schlucken, et­wa 30 Minuten nach der jeweiligen Mahlzeit zur glei­chen Tageszeit. Die Kapsel soll nicht zerkaut oder geöffnet werden. Der Kontakt mit dem Inhalt der Du­ta­sterid-Kapsel, die in der Hartkapsel enthalten ist, kann zu ei­ner Irritation der Schleimhaut des Mund- und Rachenraums führen.

Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan ist kon­tra­in­di­ziert:
- bei Frauen, Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.6).
- bei Patienten mit Über­emp­find­lich­keit ge­genüber den Wirk­stof­fen, andere 5α-Reduktase-In­hi­bi­toren, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
- bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie in der Krankheitsgeschichte.
- bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung.

Vor der Verschreibung ei­ner Kombinationstherapie sollte aufgrund des möglichen erhöhten Risikos für Nebenwirkungen (einschließlich Herzinsuffizienz) eine genaue Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen und alterna­ti­ve Be­handlungsmöglichkeiten, einschließlich Mo­notherapien, in Erwägung gezogen werden.

Prostatakarzinom und höhergradige Tumore

In der REDUCE-Studie, ei­ner vierjährigen, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Studie, wurde der Effekt der täglichen Einnahme von Du­ta­sterid 0,5 mg bei Patienten mit hohem Risiko für Prostatakrebs (darunter Männer zwischen 50 bis 75 Jahren mit PSA-Werten zwischen 2,5 bis 10 ng/ml und negativer Prostatabiopsie 6 Monate vor Studienbeginn) mit Placebo verglichen. Die Studienergebnisse ergaben eine hö­he­re Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8 - 10 bei den mit Du­ta­sterid behandelten Männern (n = 29; 0,9 %) im Vergleich zu Placebo (n = 19; 0,6 %). Der Zusammenhang zwischen Du­ta­sterid und Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8 - 10 ist nicht klar. Daher sollten Männer, die Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan einnehmen, regelmäßig hinsichtlich des Risikos für ein Prostatakarzinom überwacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Prostataspezifisches Anti­gen (PSA)

Die Se­rum­kon­zen­tra­tion des prostataspezifischen Anti­gens (PSA) ist eine wichtige Komponente für die Erkennung ei­nes Prostatakarzinoms. Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan senkt nach sechsmonatiger Be­handlung den mittleren Serum-PSA-Spiegel um ca. 50 %.

Bei Patienten, die Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan einnehmen, sollte nach sechsmonatiger Therapie ein neuer PSA-Ausgangswert ermit­telt werden. Es wird empfohlen, danach den PSA-Wert regelmäßig zu kontrollieren. Jeder bestätigte Anstieg vom nied­rigsten PSA-Wert unter Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan kann ein Anzeichen sein für das Vorhandensein ei­nes Prostatakarzinoms oder für mangelnde Therapietreue in der Be­handlung mit Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan und sollte sorgfältig abgeklärt werden, auch wenn diese Werte noch im Normalbereich für Männer liegen, die keinen 5-alpha-Reduktase-In­hi­bi­tor einnehmen (siehe Abschnitt 5.1). Bei der Interpretation ei­nes PSA-Wertes ei­nes mit Du­ta­sterid behandelten Patienten sollten frühere PSA-Werte als Vergleich herangezogen werden.

Nachdem ein neuer PSA-Ausgangswert ermit­telt wurde, beeinträchtigt die Be­handlung mit Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan den Nutzen der PSA-Wert-Messung als unterstützende Methode bei der Di­a­gno­se ei­nes Prostatakarzinoms nicht.

Das Gesamt-PSA kehrt innerhalb von 6 Monaten nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück. Das Verhältnis von freiem zu Gesamt-PSA bleibt unter der Be­handlung mit Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan konstant. Wird zur Erkennung ei­nes Prostatakarzinoms unter der Therapie mit Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan der prozentuale An­teil des freien PSA herangezogen, ist keine rechnerische Korrektur erforderlich.

Bei Patienten sind vor Beginn der Therapie mit Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan und danach in regelmäßigen Abständen eine digital-rektale Untersuchung sowie wei­te­re Untersuchungen zum Nachweis ei­nes Prostatakarzinoms oder anderer Zustände, welche die glei­chen Symptome wie eine BPH verursachen kön­nen, durchzuführen.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

In zwei klinischen Studien über 4 Jahre war die Inzidenz von „Herzinsuffizienz“ (ei­nem zu­sam­men­ge­setzten Parameter aus berichteten Er­eignissen, in erster Linie Herzinsuffizienz und kongestive Herzinsuffizienz) bei Studienteilnehmern geringfügig höher, die die Kombination von Du­ta­sterid und ei­nem Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten (in erster Linie Tam­su­lo­sin) einnahmen, als bei Studienteilnehmern, die diese Kombination nicht einnahmen. Allerdings war die Inzidenz von Herzinsuffizienz in diesen Studien in allen aktiv behandelten Grup­pen geringer im Vergleich zur Placebogruppe. Andere Daten, die für Du­ta­sterid oder Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten vorliegen, lassen nicht die Schlussfolgerung von erhöhten kardiovaskulären Risiken zu (siehe Abschnitt 5.1).

Neo­pla­sien der Brust

In klinischen Studien sowie in der Phase nach Markteinführung wurde über seltene Meldungen von Brustkrebs bei Männern, die Du­ta­sterid einnahmen, berichtet. Allerdings haben epidemiologische Studien kein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Brustkrebs bei Männern durch die Einnahme von 5-alpha-Reduktase-In­hi­bi­toren gezeigt (siehe Abschnitt 5.1). Ärzte sollten ihre Patienten anweisen, sie umgehend über jede Veränderung im Brustgewebe, wie Knoten oder Ausfluss aus den Brustwarzen, zu informieren.

Stim­mungs­änderungen und De­pression

Stim­mungs­änderungen einschließlich depressiver Verstimmung, De­pression und, seltener, Suizidgedanken wurden bei Patienten berichtet, die mit ei­nem anderen oralen 5-Alpha-Reduktase-Hem­mer behandelt wurden. Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn ei­nes dieser Symptome auftritt.

Niereninsuffizienz

Die Be­handlung von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance < 10 ml/min) sollte mit Vorsicht durchgeführt werden, da an diesen Patienten keine Studien durchgeführt wurden.

Hypotonie

Or­thostatische Hypotonie: Bei der Be­handlung mit Tam­su­lo­sin kann, ebenso wie bei anderen Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten, ein Blutdruckabfall auftreten, der in seltenen Fällen zu ei­ner Synkope führen kann. Patienten, die eine Be­handlung mit Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan beginnen, sollten darauf hingewiesen werden, sich beim Auftreten erster Anzeichen ei­ner orthostatischen Hypotonie (Schwindel, Schwäche) zu setzen oder hinzulegen, bis die Symptome vorbei sind.

Um die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung ei­ner orthostatischen Hypotonie möglichst gering zu halten, sollten Patienten unter ei­ner Therapie mit Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten hämodynamisch stabil sein, bevor die Therapie mit PDE5-Hem­mern initiiert wird.

Symptomatische Hypotonie: Vorsicht ist geboten, wenn Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten einschließlich Tam­su­lo­sin gleichzeitig mit PDE5-Hem­mern (z. B. Sil­de­na­fil, Ta­da­la­fil, Var­de­na­fil) an­ge­wendet werden. Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten und PDE5-Hem­mer sind beide Vasodilatatoren, die den Blutdruck verringern kön­nen. Die gleichzeitige Anwendung dieser beiden Wirk­stoff­klas­sen kann möglicherweise zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.5).

Intraoperatives Floppy-Iris-Syn­drom

Während der operativen Be­handlung ei­nes Kataraktes wurde bei einigen Patienten, die mit Tam­su­lo­sin behandelt werden oder zuvor behandelt wurden, ein intraoperatives Floppy-Iris-Syn­drom (IFIS, eine Variante des Small-Pupil-Syn­droms) be­ob­ach­tet. IFIS kann das Risiko für Augenkomplikationen während und nach dem operativen Eingriff erhöhen. Der Beginn ei­ner Be­handlung mit Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan bei Patienten, bei denen die operative Be­handlung ei­nes Kataraktes geplant ist, wird daher nicht empfohlen.

Bei den Untersuchungen vor der Operation sollten Augenärzte und Augenchirurgen abklären, ob die für die operative Be­handlung des Kataraktes vorgesehenen Patienten mit Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan behandelt werden oder früher behandelt wurden, um sicherzustellen, dass geeignete Maßnahmen ergriffen werden kön­nen, um das IFIS während der Operation behandeln zu kön­nen.

Berichten zufolge kann es vorteilhaft sein, Tam­su­lo­sin 1 – 2 Wochen vor ei­ner operativen Be­handlung ei­nes Kataraktes abzusetzen, wobei jedoch der nutzbringende Effekt und die Dauer ei­ner Therapieunterbrechung vor ei­ner ent­sprechenden Operation noch nicht geklärt wurden.

Undichte Kapseln

Da Du­ta­sterid über die Haut aufgenommen wird, müssen Frauen, Kinder und Jugendliche die Berührung mit undichten Kapseln vermeiden (siehe Abschnitt 4.6). Wenn es trotzdem zum Kontakt mit undichten Kapseln kommt, ist das betroffene Areal sofort mit Sei­fe und Was­ser abzuwaschen.

CYP3A4- und CYP2D6-In­hi­bi­toren

Die gleichzeitige Anwendung von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol), oder zwar geringer ausgeprägt, mit starken CYP2D6-In­hi­bi­toren (z. B. Pa­ro­xe­tin), kann zu ei­ner erhöhten Exposition mit Tam­su­lo­sin führen (siehe Abschnitt 4.5). Daher wird Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid nicht für Patienten empfohlen, die einen starken CYP3A4-In­hi­bi­tor einnehmen, und sollte bei Patienten, die einen moderaten CYP3A4-In­hi­bi­tor, einen starken oder moderaten CYP2D6-In­hi­bi­tor, eine Kombination von beiden In­hi­bi­toren CYP3A4 und CYP2D6 einnehmen oder bei Patienten, die als schlechte CYP2D6-Metabolisierer bekannt sind, mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin wurde bei Patienten mit Er­krankungen der Le­ber nicht untersucht. Bei der Anwendung von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Für Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin wurden keine Studien zur Untersuchung von Arzneimit­telwechselwirkungen durchgeführt. Die folgenden Angaben beziehen sich auf die vorhandenen Informationen über die Einzelkomponenten.

Du­ta­sterid

Zu Informationen über die Abnahme von PSA-Serumspiegeln während ei­ner Be­handlung mit Du­ta­sterid und Empfehlungen zur Erkennung ei­nes Prostatakarzinoms siehe Abschnitt 4.4.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Du­ta­sterid

Die Elimination von Du­ta­sterid erfolgt haupt­säch­lich metabolisch. In vitro-Studien zeigen, dass dieser Stoffwechsel über CYP3A4 und CYP3A5 katalysiert wird. Eigene Interaktionsstudien mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren liegen nicht vor. Allerdings waren in ei­ner pharmakokinetischen Untersuchung an ei­ner allgemeinen Population die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Du­ta­sterid bei ei­ner kleinen Grup­pe von Patienten, die gleichzeitig mit Ve­ra­pa­mil bzw. Dil­tia­zem (mäßig starke In­hi­bi­toren des CYP3A4 und In­hi­bi­toren des P-Gly­co­pro­teins) behandelt wurden, im Durchschnitt je­weils um das 1,6- bis 1,8‑fache höher als bei den anderen Patienten.

Die langfristige Kombination von Du­ta­sterid mit Arzneimit­teln, die das Enzym CYP3A4 stark hemmen (z. B. Ri­to­na­vir, Indinavir, Nefazodon, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol oral), kann die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Du­ta­sterid erhöhen. Eine wei­te­re Hemmung der 5-alpha-Reduktase bei hö­he­rer Du­ta­sterid-Exposition ist unwahrscheinlich. Andererseits kann eine Reduktion der Einnahmehäufigkeit erwogen werden, wenn Nebenwirkungen festgestellt werden. Es ist zu berücksichtigen, dass im Fall ei­ner Enzymhemmung die lange Halbwertszeit von Du­ta­sterid weiter verlängert wird und es bei gleichzeitiger Therapie mehr als 6 Monate dauern kann, bis ein neuer „Steady State“ erreicht ist.

Die Gabe von 12 g Co­les­tyra­min eine Stunde nach ei­ner 5 mg-Einzeldosis Du­ta­sterid zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Du­ta­sterid.

Wirkungen von Du­ta­sterid auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel

In ei­ner kleinen Studie (n = 24) über 2 Wochen an gesunden männlichen Probanden hatte Du­ta­sterid (0,5 mg täglich) keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Tam­su­lo­sin oder Te­ra­zo­sin. Es gab in dieser Studie auch keinen Hinweis auf eine pharmakodynamische Wechselwirkung.

Du­ta­sterid hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von War­farin oder Di­go­xin. Dies zeigt, dass Du­ta­sterid das CYP2C9 oder das Transporter-P-Gly­co­pro­tein nicht inhibiert/induziert. In vitro-Untersuchungen der Arzneimit­telwechselwirkungen haben gezeigt, dass Du­ta­sterid die En­zy­me CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 nicht hemmt.

Tam­su­lo­sin

Die gleichzeitige Gabe von Tam­su­lo­sin mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, wie Anästhetika, PDE5-Hem­mer und anderen Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten könnte zu verstärkten blutdrucksenkenden Wirkungen führen. Du­ta­sterid-Tam­su­lo­sin sollte nicht in Kombination mit anderen Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten an­ge­wendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid und Ke­to­con­azol (ei­nem starken CYP3A4-In­hi­bi­tor) führte zu ei­ner Erhöhung der C_max und AUC von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid um den Faktor 2,2 bzw. 2,8. Die gleichzeitige Anwendung von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid und Pa­ro­xe­tin (ei­nem starken CYP2D6-In­hi­bi­tor) führte zu ei­ner Erhöhung der C_max und AUC von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid um den Faktor 1,3 bzw. 1,6. Bei Patienten vom CYP2D6 Poor-Metabolizer-Phänotyp kann ein ähnlicher Anstieg der Exposition wie bei der gleichzeitigen Anwendung mit ei­nem starken CYP3A4-In­hi­bi­tor in Normal-Metabolisierern erwartet werden. Die Wirkung ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid mit sowohl CYP3A4-In­hi­bi­toren als auch CYP2D6-In­hi­bi­toren wurde nicht klinisch untersucht. Dennoch be­steht die Möglichkeit ei­nes signifikanten Anstiegs der Exposition mit Tam­su­lo­sin (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Gabe von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid (0,4 mg) und Ci­me­ti­din (400 mg alle 6 Stunden, über 6 Tage) führte zu ei­ner Abnahme der Clearance (26 %) und ei­ner Erhöhung der AUC (44 %) von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid. Vorsicht ist angezeigt, wenn Du­ta­sterid-Tam­su­lo­sin in Kombination mit Ci­me­ti­din an­ge­wendet wird.

Eine Studie zur Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid und War­farin wurde nicht durchgeführt. Ergebnisse aus limitierten In vitro- und In vivo-Studien sind nicht eindeutig. Di­clo­fenac und War­farin kön­nen jedoch die Eliminationsrate von Tam­su­lo­sin erhöhen. Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Gabe von War­farin und Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid.

Es wurden keine Wechselwirkungen festgestellt, wenn Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid gleichzeitig mit entweder Ate­no­lol, Ena­la­pril, Ni­fe­di­pin oder Theo­phyl­lin verabreicht wurde. Die gleichzeitige Einnahme von Fu­ro­se­mid führt zu ei­ner Abnahme der Plasmaspiegel von Tam­su­lo­sin; da aber die Spiegel im Normalbereich bleiben, ist eine Dosis­an­pas­sung nicht notwendig.

In vitro verändern weder Di­aze­pam noch Pro­pra­no­lol, Trichlormethiazid, Chlormadinon, Ami­trip­ty­lin, Di­clo­fenac, Gli­ben­cla­mid oder Sim­va­sta­tin den freien An­teil von Tam­su­lo­sin in menschlichem Plasma. Ebenso hat Tam­su­lo­sin keinen Einfluss auf den freien An­teil von Di­aze­pam, Pro­pra­no­lol, Trichlormethiazid oder Chlormadinon im Plasma.

Die Einnahme von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan ist für Frauen kon­tra­in­di­ziert. Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin auf Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität durchgeführt. Die folgenden Angaben beziehen sich auf die vorhandenen Informationen über die Einzelkomponenten (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Wie andere 5-alpha-Reduktase-In­hi­bi­toren, hemmt auch Du­ta­sterid die Umwandlung von Tes­tos­te­ron zu Dihydrotestosteron und kann, wenn schwangere Frauen damit in Kontakt kommen, die Entwicklung der äu­ßeren Geschlechtsor­gane bei männlichen Föten hemmen (siehe Abschnitt 4.4). Geringe Men­gen Du­ta­sterid wurden im Sa­men von Probanden gefunden, die mit Du­ta­sterid behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, ob ein männlicher Fötus durch Kontakt der Mutter mit dem Sa­men ei­nes mit Du­ta­sterid behandelten Patienten negativ beeinflusst wird (wobei dieses Risiko in den ersten 16 Wochen der Schwangerschaft am höchsten ist).

Wie bei allen 5-alpha-Reduktase-In­hi­bi­toren wird bei be­ste­hen­der oder möglicher Schwangerschaft der Partnerin die Verwendung ei­nes Kondoms empfohlen, um einen Kontakt der Partnerin mit dem Sa­men des Patienten zu vermeiden.

Bei schwangeren Ratten und Ka­nin­chen, denen Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid verabreicht wurde, wurden keine Anzeichen für eine Schädigung des Föten festgestellt.

Siehe Abschnitt 5.3 für Information zu präklinischen Daten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Du­ta­sterid oder Tam­su­lo­sin in die Muttermilch übergehen.

Fertilität

Es wurden Auswirkungen von Du­ta­sterid auf Spermaeigenschaften (Reduktion von Spermienzahl, Ejakulatvolumen und Spermien-Motilität) bei gesunden Männern berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Die Möglichkeit ei­ner re­du­zierten Fertilität des Mannes kann nicht ausgeschlossen werden.

Die Auswirkung von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid auf Spermienzahl oder -funktion wurde nicht untersucht.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, die Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan einnehmen, sollten dennoch auf das mögliche Auftreten von Symptomen ei­ner orthostatischen Hypotonie, wie Schwindel, hingewiesen werden.

Die Datengrundlage für diese Darstellung stammt aus der Auswertung der CombAT-Studie (Combination of Avodart and Tam­su­lo­sin) nach 4 Jahren. Die Daten wurden aus ei­nem Vergleich der freien Kombination von Du­ta­sterid 0,5 mg und Tam­su­lo­sin 0,4 mg mit den jeweiligen Mo­notherapien (je­weils einmal täglich gegeben) ermit­telt. Die Bioäquivalenz von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan mit der freien Kombination von Du­ta­sterid und Tam­su­lo­sin ist nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2). Es werden auch Angaben zum Nebenwirkungsprofil der Einzelkomponenten (Du­ta­sterid und Tam­su­lo­sin) dargestellt. Es ist zu beachten, dass nicht alle Nebenwirkungen, die mit den Einzelkomponenten berichtet wurden, auch nach der Einnahme von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin berichtet wurden. Für den Arzt werden hier die vollständigen Informationen wiedergegeben.

Daten aus der 4-jährigen CombAT-Studie zeigten, dass die Häufigkeit aller vom Prüfarzt als arzneimit­telbedingt beurteilten unerwünschten Er­eignisse während des ersten, zweiten, dritten und vierten Be­handlungsjahres für die Du­ta­sterid-Tam­su­lo­sin-Kombinationstherapie 22 %, 6 %, 4 % und 2 %, für die Du­ta­sterid-Mo­notherapie 15 %, 6 %, 3 % und 2 % und für die Tam­su­lo­sin-Mo­notherapie 13 %, 5 %, 2 % und 2 % betrug. Die größere Häufigkeit von Nebenwirkungen im ersten Be­handlungsjahr in der Grup­pe der Kombinationstherapie beruhte auf dem zahlreicheren Auftreten von repro­duktiven Funktionsstörungen, besonders Ejakulationsstörungen, die in dieser Grup­pe be­ob­ach­tet wurden.

Die vom Prüfarzt als arzneimit­telbedingt beurteilten unerwünschten Er­eignisse im ersten Be­handlungsjahr der CombAT-Studie, klinischen Studien zur Mo­notherapie von BPH und der REDUCE-Studie mit ei­ner Häufigkeit von mindestens 1% sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
Zusätzlich beruhen die unten dargestellten Nebenwirkungen von Tam­su­lo­sin auf freizugänglichen, öffentlichen Informationsquellen. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen können ansteigen, wenn die Kombinationsbehandlung an­ge­wendet wird.

Häufigkeiten von in klinischen Studien identifizierten Nebenwirkungen:

Häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Systemor­ganklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet.

^a. Du­ta­sterid + Tam­su­lo­sin: Aus der CombAT-Studie - Die Häufigkeiten dieser Nebenwirkungen sanken von Jahr 1 bis Jahr 4 im Laufe der Zeit.
^b. Du­ta­sterid: Aus klinischen Studien zur Mo­notherapie von BPH.
^c. Tam­su­lo­sin: Aus dem EU Core Safety Profile von Tam­su­lo­sin.
^d. REDUCE-Studie (siehe Abschnitt 5.1).
^1. Der zu­sam­men­ge­setzte Parameter „Herzinsuffizienz“ umfasst kongestive Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, links-ven­trikuläre Insuffizienz, aku­te Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, aku­te links-ven­trikuläre Insuffizienz, rechts-ven­trikuläre Insuffizienz, aku­te rechts-ven­trikuläre Insuffizienz, ven­trikuläre Insuffizienz, kardiopulmonale Insuffizienz, kongestive Kardiomyopathie.
^2. Einschließlich Spannungsgefühl in der Brust und Vergrößerung der Brust.
^3. Diese sexuellen Nebenwirkungen stehen in Zusammenhang mit der Du­ta­sterid-Be­handlung (welche die Mo­no- und die Kombinationstherapie mit Tam­su­lo­sin einschließt). Diese Nebenwirkungen können auch nach dem Absetzen der Be­handlung andauern. Die Rolle von Du­ta­sterid bei Persistenz der Symptomatik ist nicht bekannt.
^ˆ. Einschließlich verringertes Spermavolumen.

SONSTIGE DATEN

In der REDUCE-Studie zeigte sich bei mit Du­ta­sterid behandelten Männern im Vergleich zu Placebo eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8 - 10 (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Ob die Prostatavolumen-reduzierende Wirkung von Du­ta­sterid oder studienbezogene Faktoren die Ergebnisse dieser Studie beeinflusst haben, konnte nicht geklärt werden.

In klinischen Prüfungen sowie in der Phase nach Markteinführung wurde über folgende Nebenwirkung berichtet: Brustkrebs bei Männern (siehe Abschnitt 4.4).

Daten nach Markteinführung

Unerwünschte Er­eignisse aus weltweiten Er­fahrungen nach Markteinführung werden aus Spontanberichten nach Markteinführung ermit­telt; daher ist die tatsächliche Häufigkeit nicht bekannt.

Du­ta­sterid

Er­krankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Allergische Reaktionen einschließlich Haut­aus­schlag, Juckreiz, Urtikaria, lokale Ödeme und Angioödem.

Psychiatrische Er­krankungen
Nicht bekannt: De­pression

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Alopezie (primär Verlust der Körperbehaarung), Hypertrichose.

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Nicht bekannt: Schmerzen der Hoden und Schwellung der Hoden

Tam­su­lo­sin

In Beobachtungen nach der Markteinführung wurde über das Auftreten ei­nes intraoperativen Floppy-Iris-Syn­droms (IFIS), ei­ner Variante des Small-Pupil-Syn­droms, während operativer Be­handlungen von Katarakten berichtet, die in Verbindung mit ei­ner Therapie mit Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten, einschließlich Tam­su­lo­sin, gebracht wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Zusätzlich wurden Vor­hof­flim­mern, Arrhythmie, Tachykardie, Dyspnoe, Nasenbluten, verschwommenes Sehen, Sehschwäche, Ery­thema multiforme, exfoliative Dermatitis, Ejakulationsstörung, retrograde Ejakulation, Ejakulationsversagen und tro­ckener Mund in Verbindung mit der Anwendung von Tam­su­lo­sin berichtet. Die Häufigkeiten dieser Nebenwirkungen und der kausale Zusammenhang mit der Tam­su­lo­sin-Einnahme konnten nicht verlässlich bestimmt werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Zur Überdosierung von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin liegen keine Daten vor. Die folgenden Angaben beziehen sich auf die vorhandenen Informationen über die Einzelkomponenten.

Du­ta­sterid

In Untersuchungen an Freiwilligen wurde Du­ta­sterid 7 Tage lang in täglichen Einzeldosen von bis zu 40 mg/Tag (dem 80fachen der therapeutischen Dosis) an­ge­wendet, wobei sich keine wesentlichen Bedenken bezüglich der Sicherheit ergaben. In klinischen Studien wurden über 6 Monate hinweg Dosen von 5 mg täglich an­ge­wendet. Dabei traten keine wei­te­ren Nebenwirkungen auf als die, welche bei der therapeutischen Dosis von 0,5 mg be­ob­ach­tet wurden. Es gibt kein spezielles Antidot ge­gen Du­ta­sterid, weshalb bei Verdacht auf eine Überdosis die üblichen symptomatischen und un­ter­stüt­zen­den Therapiemaßnahmen anzuwenden sind.

Tam­su­lo­sin

Es wurde von aku­ter Überdosierung mit 5 mg Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid berichtet. Akute Hypotonie (systolischer Blutdruck 70 mm Hg), Erbrechen und Diarrhö wurden be­ob­ach­tet, die mit Flüs­sig­keitsersatz behandelt wurden und der Patient am selben Tag wieder entlassen werden konnte. Im Falle ei­ner aku­ten Hypotonie nach Überdosierung sollten herzkreislaufunterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Der Blutdruck und die Herzfrequenz kön­nen durch Hinlegen des Patienten wieder nor­ma­li­siert werden. Falls dies nicht hilft, kön­nen Volumenexpander (und, falls nötig, blutdrucksteigernde Mittel) eingesetzt werden. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden und allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Eine Dialyse ist wahrscheinlich nicht von Nutzen, da Tam­su­lo­sin zu ei­nem sehr hohen An­teil an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den ist.

Um eine wei­te­re Absorption zu verhindern, kön­nen Maßnahmen wie Erbrechen durchgeführt werden. Sind größere Men­gen aufgenommen worden, so kann eine Magenspülung durchgeführt werden sowie Ak­tiv­koh­le und ein osmotisch wirkendes Laxativum, wie z. B. Na­tri­um­sul­fat, gegeben werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Urologika, Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten, ATC-Code: G04CA52

Du­ta­sterid-Tam­su­lo­sin ist eine Kombination aus zwei Arzneimit­teln: Du­ta­sterid, ei­nem dualen 5-alpha-Reduktase-In­hi­bi­tor (5-ARI) und Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid, ei­nem Antagonisten des Alpha-1a- und -1d-Adrenozeptors. Diese Arzneimit­tel haben sich ergänzende Wirkmechanismen, welche die Symptome und den Harnfluss schnell verbessern sowie das Risiko ei­nes aku­ten Harnverhalts (acute uri­nary retention; AUR) und die Notwendigkeit ei­ner BPH-bedingten Operation reduzieren.

Du­ta­sterid hemmt die 5-alpha-Reduktase-Isoenzyme vom Typ 1 und Typ 2, die für die Umwandlung von Tes­tos­te­ron in Dihydrotestosteron (DHT) verantwortlich sind. DHT ist ein An­dro­gen, das hauptsächlich für das Prostatawachstum und die Entwicklung der BPH verantwortlich ist. Tam­su­lo­sin hemmt Alpha-1a- und -1d-adrenerge Re­zep­tor­en im Stroma der glatten Prostatamuskulatur und des Harnblasenhalses. Etwa 75 % der Alpha-1-Re­zep­tor­en in der Prostata sind vom Subtyp Alpha-1a.

Du­ta­sterid in Kombination mit Tam­su­lo­sin

Die folgenden Angaben beziehen sich auf die vorhandenen Informationen über die gleichzeitige Anwendung von Du­ta­sterid und Tam­su­lo­sin.

Du­ta­sterid 0,5 mg/Tag (n = 1.623), Tam­su­lo­sin 0,4 mg/Tag (n = 1.611) oder die Kombination von Du­ta­sterid 0,5 mg mit Tam­su­lo­sin 0,4 mg (n = 1.610) wurde bei männlichen Patienten mit moderaten bis schweren Symptomen ei­ner BPH, die in ei­ner vierjährigen, multizentrischen, multinationalen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Parallelgruppenstudie ein Prostatavolumen von ≥ 30 ml und einen PSA-Wert im Bereich von 1,5 bis 10 ng/ml hatten, bewertet. Ungefähr 53 % der Patienten hatten eine vorherige Be­handlung mit 5-alpha-Reduktase-In­hi­bi­toren oder Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten. Der primäre Endpunkt zur Wirk­samkeit während der ersten zwei Jahre der Be­handlung war die Änderung des In­ter­na­tio­nalen Prostata-Symptom-Scores (IPSS), ein 8-Punkte-Fragebogen, basierend auf dem AUA-SI mit ei­ner zusätzlichen Frage zur Lebensqualität.
Die sekundären Endpunkte zur Wirk­samkeit nach 2 Jahren umfassten die maximale Harnflussrate (Qmax) und das Prostatavolumen. Die Kombination erzielte für den IPSS eine Signifikanz ab Monat 3 im Vergleich zu Du­ta­sterid und ab Monat 9 im Vergleich zu Tam­su­lo­sin. Im Hinblick auf Q_max erzielte die Kombination eine Signifikanz ab Monat 6 sowohl im Vergleich zu Du­ta­sterid als auch zu Tam­su­lo­sin.

Die Kombination von Du­ta­sterid und Tam­su­lo­sin erzielt eine deutlich stärkere Verbesserung der Symptome als die jeweiligen Einzelkomponenten in Mo­notherapie. Nach zweijähriger Be­handlung zeigte die Kombinationstherapie eine statistisch signifikante, adjustierte mittlere Verbesserung des Symptom-Scores im Vergleich zum Ausgangswert von -6,2 Ein­hei­ten.

Die adjustierte mittlere Verbesserung der Flussrate vom Ausgangswert betrug 2,4 ml/s für die Kombinationstherapie, 1,9 ml/s für Du­ta­sterid und 0,9 ml/s für Tam­su­lo­sin. Die adjustierte mittlere Verbesserung bezüglich BPH Impact Index (BII) vom Ausgangswert betrug - 2,1 Ein­hei­ten für die Kombinationstherapie, - 1,7 für Du­ta­sterid und - 1,5 für Tam­su­lo­sin. Diese Verbesserungen von Flussrate und BII unter der Kombinationstherapie waren statistisch signifikant ge­genüber den beiden Mo­notherapien.

Die Verringerung des Gesamt-Prostatavolumens und des Volumens der Transitionszone war nach zweijähriger Be­handlung unter der Kombinationstherapie ge­genüber der Mo­notherapie mit Tam­su­lo­sin statistisch signifikant.

Der primäre Endpunkt zur Wirk­samkeit nach 4 Be­handlungsjahren war die Zeit bis zum ersten Auftreten ei­nes aku­ten Harnverhalts oder ei­ner BPH-bedingten Operation. Nach vier Be­handlungsjahren verringerte die Kombinationstherapie das Risiko von aku­tem Harnverhalt oder ei­ner BPH-bedingten Operation statistisch signifikant (65,8 % Risikoreduktion p < 0,001 [95 %-Konfidenzintervall 54,7 % bis 74,1 %]) im Vergleich zur Tam­su­lo­sin-Mo­notherapie. Die Inzidenz von aku­tem Harnverhalt oder ei­ner BPH-bedingten Operation nach vier Jahren lag bei 4,2% für die Kombinationstherapie und 11,9 % für Tam­su­lo­sin (p < 0,001). Im Vergleich zur Du­ta­sterid-Mo­notherapie verringerte die Kombinationstherapie das Risiko von aku­tem Harnverhalt oder ei­ner BPH-bedingten Operation um 19,6 % (p = 0,18 [95 %-Konfidenzintervall -10,9 % bis 41,7 %]). Die Inzidenz ei­nes aku­ten Harnverhalts oder ei­ner BPH-bedingten Operation nach vier Jahren war 5,2% für Du­ta­sterid.

Die sekundären Endpunkte zur Wirk­samkeit nach 4 Be­handlungsjahren umfassten die Zeit bis zur klinischen Progression (definiert als ein zu­sam­men­ge­setzter Parameter aus ei­ner Verschlechterung des IPSS von ≥ 4 Punkten, Auftreten ei­nes durch die BPH-bedingten aku­ten Harnverhalts, Inkontinenz, Harn­wegs­in­fek­tio­nen und Niereninsuffizienz), die Änderung des In­ter­na­tio­nal Prostate Symptom Score (IPSS), die maximale Harnflussrate (Qmax) und das Prostatavolumen. Der IPSS ist ein 8-Punkte-Fragebogen, basierend auf dem AUA-SI mit ei­ner zusätzlichen Frage zur Lebensqualität. Die Ergebnisse nach 4 Be­handlungsjahren sind im Folgenden dargestellt:

Die Ausgangswerte sind Mittelwerte und die Abweichungen vom Ausgangswert sind adjustierte mittlere Veränderungen.
^* Die klinische Progression wurde als ein zu­sam­men­ge­setzter Parameter definiert aus ei­ner Verschlechterung des IPSS von ≥ 4 Punkten, Auftreten ei­nes durch die BPH-bedingten aku­ten Harnverhalts, Inkontinenz, Harn­wegs­in­fek­tio­nen und Niereninsuffizienz.
^# Gemessen in ausgewählten Prüfzentren (13 % der ran­do­mi­sier­ten Patienten)
^a. Die Kombination erzielte nach 48 Monaten vs. Tam­su­lo­sin eine statistische Signifikanz von p < 0,001
^b. Die Kombination erzielte nach 48 Monaten vs. Du­ta­sterid eine statistische Signifikanz von p < 0,001

Du­ta­sterid

In drei multizentrischen, multinationalen, Placebo-kontrollierten Doppelblind-Studien über 2 Jahre wurde die Wirk­samkeit von Du­ta­sterid in ei­ner Dosis von 0,5 mg/Tag ge­gen Placebo bei 4.325 männlichen Patienten mit moderaten bis schweren BPH-Symptomen untersucht, die ein Prostatavolumen von ≥ 30 ml und einen PSA-Wert im Bereich von 1,5 bis 10 ng/ml aufwiesen. Die Studien wurden mit ei­ner nicht-verblindeten Verlängerungsphase auf insgesamt 4 Jahre weitergeführt, wobei alle Patienten, die in den Studien verblieben, dieselbe Dosierung von 0,5 mg Du­ta­sterid erhielten. An der Studie nahmen 37 % der zunächst für Placebo ran­do­mi­sier­ten und 40 % der für Du­ta­sterid ran­do­mi­sier­ten Patienten teil. Die Mehrheit (71 %) der 2.340 teilnehmenden Patienten der nicht-verblindeten Verlängerungsphasen schlossen die zusätzlichen 2 Jahre ab.

Die wichtigsten klinischen Wirk­samkeitsparameter waren der Symptom-Index der American Urological Association (AUA-SI), der maximale Harnfluss (Q_max) sowie die Inzidenz des aku­ten Harnverhalts und der operativen Intervention als Folge des BPH-Syn­droms.

Der AUA-SI ist ein Fragebogen mit 7 Fragen zur BPH-Symptomatik, wobei maximal ein Punktwert von 35 erreicht werden kann. Bei Studienbeginn hatten die Patienten einen durchschnittlichen Punktwert von et­wa 17. Nach sechsmonatiger, einjähriger und zweijähriger Be­handlung zeigte die Placebo-Grup­pe eine durchschnittliche Besserung um 2,5, 2,5 bzw. 2,3 Punkte, während die Du­ta­sterid-Grup­pe sich um 3,2, 3,8 bzw. 4,5 Punkte besserte. Die Unterschiede zwischen den beiden Patientengruppen waren statistisch signifikant. Die Verbesserung des AUA-SI, die während der ersten 2 Jahre der dop­pel­blinden Be­handlung zu erkennen war, blieb während 2 zusätzlicher Jahre in nicht-verblindeten Verlängerungsphasen der Studien be­stehen.

Q_max (maximaler Harnfluss)

Der mittlere Q_max-Ausgangswert für die Studien betrug et­wa 10 ml/sek (normaler Q_max ≥ 15 ml/sek). Nach einjähriger sowie nach zweijähriger Be­handlung hatte sich der Harnfluss in der Placebo-Grup­pe um je­weils 0,8 bzw. 0,9 ml/sek und in der Du­ta­sterid-Grup­pe um 1,7 bzw. 2,0 ml/sek gebessert. Der Unterschied zwischen den Grup­pen war von Monat 1 bis Monat 24 statistisch signifikant. Der Anstieg der maximalen Harnflussrate während der ersten 2 Jahre dop­pel­blinder Be­handlung blieb während 2 zusätzlicher Jahre in nicht-verblindeten Verlängerungsphasen der Studien be­stehen.

Akuter Harnverhalt und Operationen

Nach zweijähriger Be­handlung betrug die Inzidenz des aku­ten Harnverhaltes (AUR) 4,2 % in der Placebo-Grup­pe im Vergleich zu 1,8 % in der Du­ta­sterid-Grup­pe (Risikoreduktion um 57 %). Dieser Unterschied ist statistisch signifikant und bedeutet, dass 42 Patienten (95 %-KI 30 bis 73) zwei Jahre lang behandelt werden müssen, um einen Fall von AUR zu verhindern.

Nach zwei Jahren betrug die Inzidenz von operativen Eingriffen im Zusammenhang mit BPH 4,1 % in der Placebo-Grup­pe und 2,2 % in der Du­ta­sterid-Grup­pe (Risikoreduktion um 48 %). Dieser Unterschied ist statistisch signifikant und bedeutet, dass 51 Patienten (95 %-KI 33 bis 109) zwei Jahre lang behandelt werden müssen, um bei ei­nem Patienten einen operativen Eingriff zu vermeiden.

Haarwachstum

Die Auswirkung von Du­ta­sterid auf das Haarwachstum wurde im Rahmen der Phase-III-Studien der klinischen Prüfung nicht untersucht. Allerdings können 5-alpha-Reduktase-In­hi­bi­toren bei Patienten mit Haarverlust vom männlichen Typ (androgenetische Alopezie des Mannes) den Haarausfall reduzieren und neues Haarwachstum herbeiführen.

Schilddrüsenfunktion

Die Schilddrüsenfunktion wurde in ei­ner einjährigen Studie an gesunden männlichen Probanden untersucht. Der Spiegel des freien Thyroxins blieb unter Du­ta­sterid stabil, während der TSH-Spiegel im Vergleich zu Placebo am Ende der einjährigen Be­handlung geringfügig anstieg (um 0,4 μIU/ml). Da aber die TSH-Spiegel variierten, die Medianbereiche des TSH (1,4 bis 1,9 μIU/ml) innerhalb der Normalgrenzen (0,5 bis 5/6 μIU/ml) und die Spiegel des freien Thyroxins innerhalb der Normalgrenzen konstant blieben sowie unter Du­ta­sterid vergleichbar mit Placebo waren, wurden die TSH-Veränderungen nicht als klinisch relevant eingestuft. Klinische Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion durch Du­ta­sterid fanden sich in kei­ner der klinischen Studien.

Neo­pla­sien der Brust

In den zweijährigen klinischen Studien, mit denen insgesamt eine Du­ta­sterid-Exposition von 3.374 Patientenjahren erreicht wurde, und zum Zeitpunkt der Zulassung in der zweijährigen nicht-verblindeten Verlängerungsphase wurden 2 Fälle mit Brustkrebs bei Männern bei den mit Du­ta­sterid behandelten Patienten sowie 1 Fall in der Placebo-Grup­pe gemeldet. In den vierjährigen klinischen Studien CombAT und REDUCE, mit denen eine Du­ta­sterid-Exposition von 17.489 Patientenjahren und eine Exposition mit Du­ta­sterid und Tam­su­lo­sin von 5.027 Patientenjahren erreicht wurden, wurde in kei­ner der Be­handlungsgruppen ein Fall von Brustkrebs berichtet.

Zwei epidemiologische Fall-Kontroll-Studien, eine davon durchgeführt in ei­ner amerikanischen (n = 339 Brustkrebsfälle und n = 6.780 Kontrollpersonen), die andere in ei­ner britischen (n = 398 Brustkrebsfälle und n = 3.930 Kontrollpersonen) Gesundheitsdatenbank, haben kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs bei Männern durch die Einnahme von 5-ARIs gezeigt (siehe Abschnitt 4.4).
Ergebnisse aus der ersten Studie haben keinen positiven Zusammenhang zu Brustkrebs bei Männern identifiziert (relatives Risiko für ≥ 1 Jahr Einnahme vor Brustkrebs Di­a­gno­se verglichen zu < 1 Jahr Einnahme: 0,70: 95 % CI 0,34, 1,45). In der zweiten Studie war das geschätzte Risikoverhältnis für Brustkrebs assoziiert mit der Einnahme von 5-ARIs im Vergleich zur Nicht-Einnahme 1,08: 95 % CI 0,62, 1,87).

Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Brustkrebs bei Männern und ei­ner Langzeiteinnahme von Du­ta­sterid wurde nicht festgestellt.

Fertilität des Mannes

Die Auswirkungen von Du­ta­sterid 0,5 mg/Tag auf Spermaeigenschaften wurde an gesunden Freiwilligen im Alter von 18 bis 52 Jahren (n = 27 Du­ta­sterid, n = 23 Placebo) über eine Be­hand­lungs­dauer von 52 Wochen und eine Nachbeobachtungsphase nach Be­handlung von 24 Wochen untersucht. Nach 52 Wochen betrug die durchschnittliche Reduktion von Spermienzahl, Ejakulatvolumen und Spermien-Motilität ge­genüber den Ausgangswerten in der Du­ta­sterid-Grup­pe, nach Adjustierung um die jeweilige Reduktion in der Placebo-Grup­pe, 23 %, 26 % bzw. 18 %. Die Kon­zen­tra­tion und die Morphologie der Spermien waren nicht beeinflusst. Nach der 24-wöchigen Nachbeobachtungsphase verblieb die durchschnittliche Reduktion der Spermienzahl ge­genüber dem Ausgangswert in der Du­ta­sterid-Grup­pe bei 23 %. Während die durchschnittlichen Werte für alle Parameter zu allen Zeitpunkten im Normalbereich blieben und nicht die vorher definierten Kriterien für eine klinisch signifikante Änderung (30 %) erreichten, hatten zwei Probanden in der Du­ta­sterid-Grup­pe nach 52 Wochen eine Abnahme der Spermienzahl um mehr als 90 % ge­genüber den Ausgangswerten. Beide zeigten eine par­tielle Erholung in der 24-wöchigen Nachbeobachtungsphase. Die Möglichkeit ei­ner re­du­zierten Fertilität des Mannes kann nicht ausgeschlossen werden.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

In ei­ner vierjährigen BPH-Studie mit 4.844 Männern unter der Be­handlung mit Du­ta­sterid in Kombination mit Tam­su­lo­sin (der CombAT-Studie) war die Inzidenz des zu­sam­men­ge­setzten Parameters „Herzinsuffizienz“ in der Kombinations-Grup­pe (14/1.610; 0,9 %) höher als in jeder der beiden Mo­notherapie-Grup­pen: Du­ta­sterid (4/1.623; 0,2 %) und Tam­su­lo­sin (10/1.611; 0,6 %).

In ei­ner wei­te­ren vierjährigen Studie (der REDUCE-Studie) mit 8.231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgegangener negativer Biopsie für ein Prostatakarzinom und ei­nem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer älter als 60 Jahre) bestand eine höhere Inzidenz des zu­sam­men­ge­setzten Parameters „Herzinsuffizienz“ bei Studienteilnehmern, die einmal täglich 0,5 mg Du­ta­sterid einnahmen (30/4.105; 0,7 %) im Vergleich zu Studienteilnehmern, die Placebo einnahmen (16/4.126; 0,4 %). Eine Post Hoc Analyse dieser Studie zeigte eine höhere Inzidenz des zu­sam­men­ge­setzten Parameters „Herzinsuffizienz“ bei Studienteilnehmern, die Du­ta­sterid und einen Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten einnahmen (12/1.152; 1,0 %), im Vergleich zu Studienteilnehmern, die nur Du­ta­sterid und keinen Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten (18/2.953; 0,6 %), Placebo und einen Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten (1/1.399; < 0,1 %) oder Placebo und keinen Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten einnahmen (15/2.727; 0,6 %).

In ei­ner Meta-Analyse von 12 ran­do­mi­sier­ten, Placebo- oder Vergleichspräparat-kontrollierten klinischen Studien (n = 18.802), in welchen das Risiko der Entwicklung von kardiovaskulären Nebenwirkungen durch die Einnahme von Du­ta­sterid ausgewertet wurde (durch einen Vergleich mit Kontrollgruppen), wurde kein konsistenter, statistisch signifikanter Risikoanstieg für Herzinsuffizienz (RR 1,05; 95 % CI 0,71, 1,57), aku­ten Herzinfarkt (RR 1,00; 95 % CI 0,77, 1,30) oder Schlaganfall (RR 1,20; 95 % CI 0,88, 1,64) gefunden.

Prostatakarzinom und höhergradige Tumore

In ei­nem vierjährigen Vergleich zwischen Placebo und Du­ta­sterid (der REDUCE-Studie) mit 8.231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgehender negativer Biopsie für Prostatakarzinom und ei­nem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer älter als 60 Jahre) lagen für 6.706 Studienteilnehmer die Daten ei­ner Nadelbiopsie der Prostata (hauptsächlich durch das Protokoll vorgeschrieben) zur Analyse vor, um den Gleason-Score bestimmen zu können. Bei 1.517 Studienteilnehmern wurde im Rahmen der Studie ein Prostatakarzinom diagnostiziert. Die Mehrzahl der durch die Biopsie nachgewiesenen Prostatakarzinome wurde in beiden Be­handlungsgruppen als nied­riggradig diagnostiziert (Gleason 5 - 6; 70 %).

Es bestand eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8 - 10 in der Du­ta­sterid-Grup­pe (n = 29; 0,9 %) im Vergleich zur Placebo-Grup­pe (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). In den Jahren 1 - 2 war die Anzahl der Studienteilnehmer mit Karzinomen mit Gleason-Score 8 - 10 in der Du­ta­sterid-Grup­pe (n = 17; 0,5 %) mit derjenigen in der Placebo-Grup­pe (n = 18; 0,5 %) vergleichbar. In den Jahren 3 - 4 wurden in der Du­ta­sterid-Grup­pe (n = 12; 0,5 %) mehr Karzinome mit Gleason-Score 8 - 10 als in der Placebo-Grup­pe (n = 1; < 0,1 %) (p = 0,0035) diagnostiziert. Es sind keine Daten über die Wirkung von Du­ta­sterid auf das Risiko von Prostatakarzinomen bei Männern über 4 Jahre hinaus verfügbar. Der prozentuale An­teil von Studienteilnehmern, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8 - 10 diagnostiziert wurden, war über alle Studienabschnitte (Jahre 1 - 2 und Jahre 3 - 4) in der Du­ta­sterid-Grup­pe konsistent (0,5 % in jedem Studienabschnitt), während in der Placebo-Grup­pe in den Jahren 3 - 4 der prozentuale An­teil von Studienteilnehmern, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8 - 10 diagnostiziert wurden, nied­ri­ger war als in den Jahren 1 - 2 (< 0,1 % versus 0,5 %) (siehe Abschnitt 4.4). Es bestand kein Unterschied in der Inzidenz von Karzinomen mit Gleason-Score 7 - 10 (p = 0,81).

Die zusätzliche zweijährige Folgestudie der REDUCE-Studie hat keine neuen Fälle von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8 – 10 identifiziert.

In ei­ner vierjährigen BPH-Studie (CombAT), in der das Protokoll keine Biopsien vorschrieb, sondern alle Di­a­gno­sen von Prostatakarzinomen auf Verdachtsbiopsien beruhten, waren die Raten von Karzinomen mit ei­nem Gleason-Score von 8 - 10 für Du­ta­sterid (n = 8; 0,5 %), für Tam­su­lo­sin (n = 11; 0,7 %) und für die Kombinationsbehandlung (n = 5; 0,3 %).

Vier unterschiedliche epidemiologische, populationsbezogene Studien (zwei Studien basierend auf ei­ner Gesamtpopulation von 174.895, eine basierend auf ei­ner Population von 13.892 und eine basierend auf ei­ner Population von 38.058) haben gezeigt, dass die Einnahme von 5-alpha-Reduktase-In­hi­bi­toren weder mit dem Vorkommen von hochgradigem Prostatakarzinom noch mit Prostatakarzinom- oder Gesamtmortalität assoziiert ist.

Der Zusammenhang zwischen Du­ta­sterid und höhergradigem Prostatakarzinom ist nicht klar.

Auswirkungen auf die Sexualfunktion:

Die Auswirkungen von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin auf die Sexualfunktion wurden in ei­ner dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Studie an sexuell aktiven Männern mit BPH ausgewertet (Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin: n = 243, Placebo: n = 246). Es wurde eine statistisch signifikant (p < 0,001) größere Abnahme (Verschlechterung) des Men´s Sexual Health Questionnaire (MSHQ) Gesamt-Scores in der Kombinationsgruppe nach 12 Monaten be­ob­ach­tet. Die Abnahme hing überwiegend mit ei­ner Verschlechterung in der Domäne für die ejakulatorische Funktion und der Domäne für die sexuelle Gesamtzufriedenheit zusammen und nicht mit der Domäne für die Erektionsfunktion. Diese Effekte hatten keinen Einfluss auf die Einschätzung der Studienteilnehmer von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin als Medikament, die im Vergleich zu Placebo mit ei­ner statistisch signifikant (p < 0,05) größeren Gesamtzufriedenheit während der gesamten 12 Monate bewertet wurde. Etwa die Hälfte der während der 12-monatigen Be­handlungszeit in dieser Studie auftretenden sexuellen Nebenwirkungen verschwand innerhalb der 6-monatigen Nachbeobachtungsphase nach Ende der Be­handlung.

Für die Kombination aus Du­ta­sterid und Tam­su­lo­sin und die Mo­notherapie mit Du­ta­sterid ist bekannt, dass sie Nebenwirkungen in der Sexualfunktion verursachen (siehe Abschnitt 4.8).

Wie in anderen Studien be­ob­ach­tet, unter anderem in der CombAT und REDUCE Studie, nimmt die Inzidenz von Nebenwirkungen, bezogen auf die Sexualfunktion, zeitlich unter fortgesetzter Therapie ab.

Tam­su­lo­sin

Tam­su­lo­sin erhöht die maximale Harnflussrate. Es re­du­ziert die Obstruktion, indem es eine Relaxation der glatten Muskulatur in der Prostata und der Urethra bewirkt und dadurch die Symptome bei der Harnblasenentleerung lindert. Außerdem lindert es die irritativen Symptome, die bei ei­ner Harnblaseninstabilität von großer Bedeutung sind. Diese Wirkungen auf die irritativen und obstruktiven Symptome werden unter der Langzeittherapie aufrechterhalten. Die Notwendigkeit für eine operative Be­handlung oder Katheterisierung wird signifikant verzögert.

Antagonisten des Alpha-1-Adrenozeptors können den Blutdruck senken, indem sie den peripheren Widerstand reduzieren. In Studien wurde keine klinisch signifikante Senkung des Blutdrucks durch Tam­su­lo­sin be­ob­ach­tet.

Die Bioäquivalenz der Fixkombination von Du­ta­sterid-Tam­su­lo­sin und der freien Kombination von Du­ta­sterid und Tam­su­lo­sin wurde gezeigt.

Die Bioäquivalenzstudie für die Einzeldosierung wurde in nüchternem und nicht nüchternem Zustand durchgeführt. In nicht nüchternem Zustand wurde für die Tam­su­lo­sinkomponente der Fixkombination eine Reduktion des C_max-Wertes um 30 % im Vergleich zum nüchternen Zustand festgestellt. Nahrungsaufnahme zeigte keinen Effekt auf die AUC von Tam­su­lo­sin.

Absorption

Du­ta­sterid
Nach oraler Gabe ei­ner Einzeldosis von 0,5 mg Du­ta­sterid beträgt die Dauer bis zum Erreichen der maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion 1 bis 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei ungefähr 60 %. Die Bioverfügbarkeit von Du­ta­sterid wird nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst.

Tam­su­lo­sin
Tam­su­lo­sin wird aus dem Darm absorbiert und ist fast vollständig bioverfügbar. Sowohl die Absorptionsrate als auch das Ausmaß der Absorption von Tam­su­lo­sin sind re­du­ziert, wenn es innerhalb von 30 Minuten nach ei­ner Mahlzeit eingenommen wird. Eine gleichmäßige Absorption kann durch den Patienten begünstigt werden, wenn er Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin Mylan je­weils nach der glei­chen Mahlzeit einnimmt. Tam­su­lo­sin weist Plasmaspiegel auf, die proportional zur applizierten Dosis sind.

Nach der Einnahme ei­ner Einzeldosis Tam­su­lo­sin auf nicht nüchternen Magen werden Plasmaspitzenkon­zentrationen von Tam­su­lo­sin nach ungefähr 6 Stunden erreicht und im „Steady State“, das am Tag 5 nach Beginn der Mehrfachdosisgabe erreicht wird, ist die mittlere „Steady State“-Plasmaspitzenkon­zentration bei Patienten ungefähr um zwei Drittel höher als diejenige, die nach ei­ner Einzelgabe erreicht wird. Obwohl dies bei älteren Patienten be­ob­ach­tet wurde, kann man die gleiche Beobachtung auch bei jüngeren Patienten erwarten.

Verteilung

Du­ta­sterid
Du­ta­sterid hat ein großes Verteilungsvolumen (300 bis 500 l) und weist eine ausgeprägte Plas­ma­pro­teinbindung (> 99,5 %) auf. Nach täglicher Gabe erreicht die Du­ta­sterid-Se­rum­kon­zen­tra­tion nach ei­nem Monat 65 % des „Steady State“ und nach drei Monaten et­wa 90 %.

Nach sechsmonatiger Ver­ab­rei­chung der täglichen Dosis von 0,5 mg werden „Steady State“-Se­rum­kon­zen­tra­tionen (C_ss) von et­wa 40 ng/ml erreicht. Durchschnittlich gehen 11,5 % des Du­ta­sterid aus dem Serum in die Sa­menflüs­sigkeit über.

Tam­su­lo­sin
Beim Men­schen ist Tam­su­lo­sin zu ca. 99 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Das Verteilungsvolumen ist gering (ca. 0,2 l/kg).

Biotransformation

Du­ta­sterid
Du­ta­sterid wird in vivo in großem Umfang metabolisiert. In vitro wird Du­ta­sterid durch die Cytochrome P450 3A4 und 3A5 in drei monohydroxylierte Metaboliten und einen dihydroxylierten Metaboliten verstoffwechselt.

Nach oraler Gabe von 0,5 mg/Tag Du­ta­sterid werden bis zum Erreichen des „Steady State“ 1,0 % bis 15,4 % (im Mittel 5,4 %) der verabreichten Dosis als unverändertes Du­ta­sterid mit dem Stuhl ausgeschieden. Der Rest wird in Form der 4 Hauptmetaboliten, die je­weils 39 %, 21 %, 7 % und 7% der abgebauten Substanz ausmachen, und von 6 Nebenmetaboliten (je­weils unter 5 %) mit dem Stuhl ausgeschieden. Im menschlichen Urin sind nur sehr geringe Men­gen unveränderten Du­ta­sterids (weni­ger als 0,1 % der Dosis) nachweisbar.

Tam­su­lo­sin
Im Men­schen findet keine enantiomere Biokonversion von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid [R(-) Isomer] in das S(+) Isomer statt. Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid wird in der Le­ber in großem Umfang durch Cytochrom-P450-En­zy­me metabolisiert und weni­ger als 10 % der Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Das pharmakokinetische Profil der Metaboliten wurde jedoch am Men­schen nicht untersucht. In vitro-Ergebnisse deuten darauf hin, dass CYP3A4 und CYP2D6 sowie auch in geringerem Umfang andere CYP-Isoenzyme bei der Metabolisierung von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid beteiligt sind. Eine Hemmung von Stoff­wech­sel­en­zy­men in der Le­ber kann zu ei­ner größeren Exposition mit Tam­su­lo­sin führen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Metaboliten von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid werden vor der renalen Ausscheidung in großem Umfang an Glucuronide oder Sulfate konjugiert.

Elimination

Du­ta­sterid
Die Elimination von Du­ta­sterid ist dosis­ab­hängig und scheint auf zwei parallelen Wegen abzulaufen, wobei der eine Eliminationsweg bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen sättigbar ist und der andere nicht. Bei nied­rigen Se­rum­kon­zen­tra­tionen (weni­ger als 3 ng/ml) erfolgt eine schnelle Clearance von Du­ta­sterid sowohl über den kon­zentrationsabhängigen als auch über den kon­zentrationsunabhängigen Eliminationsweg. Bei Einzeldosen von 5 mg oder weni­ger war eine schnelle Clearance und eine mit 3 bis 9 Tagen kurze Halbwertszeit nachzuweisen.

Bei therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen und wiederholten Gaben von 0,5 mg/Tag dominiert der langsamere lineare Eliminationsweg und die Halbwertszeit beträgt et­wa 3 bis 5 Wochen.

Tam­su­lo­sin
Tam­su­lo­sin und seine Metaboliten werden haupt­säch­lich über den Urin ausgeschieden. Der An­teil von Tam­su­lo­sin, der als unveränderter aktiver Wirkstoff ausgeschieden wird, beträgt ca. 9 % ei­ner Dosis.

Nach der intravenösen oder oralen Gabe ei­ner schnell freigesetzten Formulierung beträgt die Eliminations-Halbwertzeit von Tam­su­lo­sin im Plasma 5 bis 7 Stunden. Aufgrund der durch die Absorptionsrate kontrollierten Pharmakokinetik von Tam­su­lo­sinkapseln mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung beträgt die scheinbare Halbwertszeit von Tam­su­lo­sin nach Nahrungsaufnahme ungefähr 10 Stunden und im „Steady State“ ungefähr 13 Stunden.

Ältere Patienten

Du­ta­sterid
Die Pharmakokinetik von Du­ta­sterid wurde bei 36 gesunden männlichen Probanden im Alter zwischen 24 und 87 Jahren nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis von 5 mg Du­ta­sterid untersucht. Es wurde kein signifikanter Einfluss des Alters auf die Du­ta­sterid-Exposition be­ob­ach­tet, jedoch war die Halbwertszeit bei Männern unter 50 Jahren kürzer. Die Halbwertszeit bei der Grup­pe der 50- bis 69-Jährigen unterschied sich nicht signifikant von derjenigen, die man bei der Grup­pe der über 70-Jährigen gesehen hatte.

Tam­su­lo­sin
Der Vergleich der Gesamtexposition (AUC) und der Halbwertszeit von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid über mehrere Studien hinweg deutet darauf hin, dass die pharmakokinetische Verteilung von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid bei älteren Männern im Vergleich zu jungen, gesunden Freiwilligen leicht verlängert ist. Die intrinsische Clearance ist unabhängig von der Bindung von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid an AAG, nimmt jedoch mit dem Alter ab, was verglichen mit Patienten im Alter von 20 bis 32 Jahren bei Patienten von 55 bis 75 Jahren zu ei­ner 40 % hö­he­ren Gesamtexposition (AUC) führt.

Niereninsuffizienz

Du­ta­sterid
Die Auswirkung ei­ner Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Du­ta­sterid wurde bislang nicht untersucht. Allerdings finden sich im menschlichen Urin weni­ger als 0,1 % ei­ner Du­ta­sterid „Steady-State“-Dosis von 0,5 mg wieder, so dass bei Patienten mit Niereninsuffizienz kein signifikanter Anstieg der Du­ta­sterid-Plasmakon­zentration zu erwarten ist (siehe Abschnitt 4.2).

Tam­su­lo­sin
Die Pharmakokinetik von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid wurde bei 6 Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) oder mit­tel­schwe­rer bis schwerer (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m²) Niereninsuffizienz und 6 Personen mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 90 ml/min/1,73 m²) verglichen. Während eine Änderung der Plasmagesamtkon­zentration von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid aufgrund der veränderten Bindung an AAG festgestellt wurde, blieb die Kon­zen­tra­tion des unge­bun­denen (aktiven) Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorids, als auch die intrinsische Clearance, relativ konstant. Daher ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz für Tam­su­lo­sinhy­dro­chloridkapseln keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid wurde jedoch nicht an Patienten mit ei­ner Niereninsuffizienz im Endstadium (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²) untersucht.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Du­ta­sterid
Die Wirkung ei­ner Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Du­ta­sterid wurde bislang nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3). Da aber Du­ta­sterid überwiegend über den Stoffwechsel eliminiert wird, kann man davon ausgehen, dass die Plasmaspiegel bei diesen Patienten erhöht sind und die Halbwertszeit von Du­ta­sterid verlängert ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Tam­su­lo­sin
Die Pharmakokinetik von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid wurde bei 8 Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung („Child-Pugh’s“ Klassifikation: Schweregrade A und B) und 8 Personen mit normaler Le­berfunktion verglichen. Während eine Änderung der Plasmagesamtkon­zentration von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid aufgrund der veränderten Bindungseigenschaften an AAG festgestellt wurde, wurde keine signifikante Änderung der Kon­zen­tra­tion des unge­bun­denen (aktiven) Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorids bei ei­ner moderaten (32 %) Veränderung der intrinsischen Clearance des unge­bun­denen Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorids festgestellt. Daher ist bei Patienten mit moderater Le­berfunktionsstörung keine Anpassung der Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid-Dosis erforderlich. Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid wurde nicht an Patienten mit ei­ner schweren Le­berfunktionsstörung untersucht.

Präklinische Studien wurden mit Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin nicht durchgeführt. Du­ta­sterid und Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid wurden in toxikologischen Untersuchungen an Tieren einzeln bereits ausgiebig untersucht und die Ergebnisse waren konsistent mit den bekannten pharmakologischen Wirkungen von 5α-Reduktase-In­hi­bi­toren und Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten. Die folgenden Angaben reflektieren die über die Einzelkomponenten verfügbaren Informationen.

Du­ta­sterid

Die vorliegenden Untersuchungen zur allgemeinen Toxizität, Repro­duktionstoxizität und Kanzerogenität haben keine besonderen Risiken für den Men­schen gezeigt.

In Studien zur Repro­duktionstoxizität an männlichen Ratten wurde ein geringeres Gewicht der Prostata und der Sa­menbläschen, eine verminderte Se­kre­tion aus den akzessorischen Geschlechtsdrüsen sowie eine Reduktion der Fertilitätsindizes (aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Du­ta­sterid) festgestellt. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Wie bei anderen 5α-Reduktase-In­hi­bi­toren wurde nach Ver­ab­rei­chung von Du­ta­sterid an trächtige Ratten und Ka­nin­chen eine Feminisierung von männlichen Föten be­ob­ach­tet. Nach Paarung mit männlichen Ratten, die mit Du­ta­sterid behandelt worden waren, wurde Du­ta­sterid im Blut der weib­li­chen Tiere nachgewiesen. Nach Ver­ab­rei­chung von Du­ta­sterid an trächtige Primaten wurde bei Blutkon­zentrationen, die mit aus­reichendem Abstand über denjenigen lagen, die beim Men­schen auf dem Weg der Insemination zu erwarten sind, keine Feminisierung der männlichen Föten be­ob­ach­tet. Eine Beeinträchtigung des männlichen Föten nach Übertragung von Du­ta­sterid mit dem Sa­men ist unwahrscheinlich.

Tam­su­lo­sin

Studien zur allgemeinen Toxizität und Genotoxizität zeigten kein besonderes Risiko für Men­schen, die über die pharmakologischen Eigenschaften von Tam­su­lo­sin hinausgehen.

In Studien zur Kanzerogenität bei Ratten und Mäusen führte Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid zu ei­ner erhöhten Inzidenz proliferativer Ver­än­de­run­gen der Brustdrüsen weiblicher Tiere. Diese Ergebnisse, die möglicherweise in Zusammenhang mit ei­ner Hyper­pro­lak­tin­ämie stehen und nur bei hohen Dosierungen auftraten, werden als klinisch nicht relevant angesehen.

Hohe Dosen von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid führten zu ei­ner reversiblen Abnahme der Fertilität bei männlichen Ratten, die möglicherweise mit ei­ner Veränderung des Sa­mengehalts oder Eja­ku­la­tions­stö­run­gen zusammenhängt. Die Auswirkungen von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid auf Spermienzahl und -funktion wurden nicht untersucht.

Die Gabe von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid in hö­he­ren als therapeutischen Dosen an schwangere weibliche Ratten und Ka­nin­chen zeigte keine Anzeichen für eine Schädigung des Föten.

Hartkapselhülle:
Ge­la­ti­ne
Ei­sen(II, III)-oxid (E 172)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)

Weichkapselinhalt (Du­ta­sterid):
Pro­py­len­gly­col­mo­no­ca­pry­lat Typ II (90 % Mo­noester, 10 % Diester)
Bu­tyl­hy­dro­xy­tolu­ol (Ph.Eur.) (E 321)

Weichkapselhülle:
Ge­la­ti­ne
Gly­ce­rol
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Mit­tel­ketti­ge Tri­gly­ceride
Phos­pho­li­pi­de aus Soja­boh­nen (So­ja­le­ci­thin)

Tam­su­lo­sin-Pel­lets:
Meth­acryl­säu­re-Ethyl­acry­lat-Co­po­ly­mer (1:1)-Dis­per­sion 30% (Ph.Eur.) (enthält Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat, Poly­sor­bat 80)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Di­bu­tyl­de­can­di­oat
Poly­sor­bat 80
Si­li­ci­um­di­oxid-Hy­drat
Cal­cium­stea­rat (Ph.Eur.)

Schwar­ze Druck­tin­te:
Schel­lack
Ei­sen(II, III)-oxid (E 172)
Pro­py­len­gly­col
kon­zen­trier­te Am­mo­ni­ak-Lö­sung
Ka­li­um­hy­dro­xid

Nicht zutreffend

2 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

HDPE-Flasche mit Polypropylen-Deckel, der Trockenmit­tel aus Si­li­ci­um­di­oxid-Gel enthält.

Packungsgrößen: 7, 30 und 90 Hartkapseln
Packungsgrößen:
7 Hartkapseln in ei­ner 35 ml Flasche
30 Hartkapseln in ei­ner 100 ml Flasche
90 Hartkapseln in ei­ner 250 ml Flasche

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Du­ta­sterid wird durch die Haut aufgenommen, daher muss der Kontakt mit undichten Kapseln vermieden werden. Bei Berührung mit undichten Kapseln ist das betroffene Areal unverzüglich mit Sei­fe und Was­ser abzuwaschen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.