Tamsublock Duo

Zur Be­handlung mit­tel­schwe­rer bis schwerer Symptome der benignen Prostatahyperplasie (BPH).

Zur Senkung des Risikos von aku­tem Harnverhalt (AHV) und operativen Eingriffen bei Patienten mit mit­tel­schwe­ren bis schweren BPH-Symptomen.

Zu Informationen über die Wirk­samkeit der Be­handlung und die in klinischen Studien untersuchten Patientenpopulationen, siehe Abschnitt 5.1.

Dosierung

Erwachsene (einschließlich ältere Patienten)
Die empfohlene Dosis für Tamsublock Duo beträgt eine Kapsel (0,5 mg/0,4 mg) täglich.
Gegebenenfalls kann Tamsublock Duo an­ge­wendet werden, um gleichzeitig verabreichtes Du­ta­sterid und Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid im Rahmen ei­ner be­ste­henden Dualtherapie zur Vereinfachung der Be­handlung zu ersetzen.

Wenn klinisch angezeigt, kann ein direkter Wechsel von ei­ner Mo­notherapie mit Du­ta­sterid oder Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid auf Tamsublock Duo in Erwägung gezogen werden.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Die Auswirkung ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf die Pharmakokinetik von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin wurde nicht untersucht. Eine Dosierungsanpassung für Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird nicht für erforderlich gehalten (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung

Die Auswirkung ei­ner Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin wurde nicht untersucht, weshalb bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung Vorsicht angezeigt ist (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2). Die Anwendung von Tamsublock Duo bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin ist bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.

Die Patienten sind anzuweisen, die Kapsel im Ganzen zu schlucken, und zwar jeden Tag et­wa 30 Minuten nach der glei­chen Mahlzeit. Die Kapseln dürfen nicht zerkaut oder geöffnet werden. Der Kontakt mit dem Inhalt der Du­ta­sterid-Kapsel, die in der Hartkapsel enthalten ist, kann zu ei­ner Reizung der Schleimhaut des Mund- und Rachenraums führen.

Tamsublock Duo ist kon­tra­in­di­ziert bei:

• Patienten mit Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe, andere 5‑Alpha-Reduktase-In­hi­bi­toren, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le,

• Frauen, Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.6),

• Patienten mit orthostatischer Hypotonie in der Krankengeschichte,

• Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung.

Vor der Verschreibung ei­ner Kombinationstherapie sollte aufgrund des möglichen erhöhten Risikos für unerwünschte Er­eignisse (einschließlich Herzinsuffizienz) eine genaue Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen und alterna­ti­ve Be­handlungsmöglichkeiten, einschließlich Mo­notherapien, in Erwägung gezogen werden.
Prostatakarzinom und höhergradige Tumore

In der REDUCE-Studie, ei­ner 4‑jährigen, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie, wurde die Wirkung von täglich 0,5 mg Du­ta­sterid bei Patienten mit hohem Risiko für Prostatakrebs (darunter Männer zwischen 50 bis 75 Jahren mit PSA-Spiegeln von 2,5 bis 10 ng/ml und negativer Prostatabiopsie 6 Monate vor Studienbeginn) im Vergleich zu Placebo untersucht. Die Studienergebnisse ergaben eine hö­he­re Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8‑10 bei den mit Du­ta­sterid behandelten Männern (n = 29; 0,9 %) im Vergleich zu Placebo (n = 19; 0,6 %). Der Zusammenhang zwischen Du­ta­sterid und Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8‑10 ist nicht klar. Daher sollten Männer, die Tamsublock Duo einnehmen, regelmäßig auf ein Prostatakarzinom untersucht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Prostataspezifisches Anti­gen (PSA)

Die Se­rum­kon­zen­tra­tion des prostataspezifischen Anti­gens (PSA) ist eine wichtige Komponente bei der Erkennung ei­nes Prostatakarzinoms. Tamsublock Duo senkt nach 6‑monatiger Be­handlung die mittleren PSA-Spiegel im Serum um et­wa 50 %.

Bei Patienten, die Tamsublock Duo erhalten, sollte nach 6‑monatiger Be­handlung mit Tamsublock Duo ein neuer PSA-Ausgangswert ermit­telt werden. Es wird empfohlen, die PSA-Werte danach regelmäßig zu kontrollieren. Jeder bestätigte Anstieg vom nied­rigsten PSA-Spiegel unter Tamsublock Duo kann ein Anzeichen sein für das Vorhandensein ei­nes Prostatakarzinoms oder für mangelnde Therapietreue bei der Be­handlung mit Tamsublock Duo und sollte sorgfältig abgeklärt werden, auch wenn diese Werte noch im Normalbereich für Männer liegen, die keinen 5‑Alpha-Reduktase-In­hi­bi­tor einnehmen (siehe Abschnitt 5.1). Bei der Interpretation ei­nes PSA-Werts ei­nes mit Du­ta­sterid behandelten Patienten sind frühere PSA-Werte als Vergleich heranzuziehen.

Nach der Ermittlung ei­nes neuen Ausgangswerts beeinträchtigt die Be­handlung mit Tamsublock Duo die Anwendung von PSA als unterstützendes Hilfsmit­tel bei der Di­a­gno­se ei­nes Prostatakarzinoms nicht.

Die Gesamt-PSA-Spiegel kehren innerhalb von 6 Monaten nach Absetzen der Be­handlung auf den Ausgangswert zurück. Das Verhältnis von freiem zu Gesamt-PSA bleibt auch unter der Be­handlung mit Tamsublock Duo konstant. Wenn Ärzte sich dazu entscheiden, den prozentualen An­teil von freiem PSA als Hilfsmit­tel anzuwenden beim Nachweis ei­nes Prostatakarzinoms bei Männern, die sich ei­ner Therapie mit Tamsublock Duo unterziehen, scheint eine Anpassung des Werts nicht erforderlich zu sein.

Bei Patienten müssen vor Beginn der Therapie mit Tamsublock Duo und danach in regelmäßigen Abständen eine digital-rektale Untersuchung sowie wei­te­re Untersuchungen zum Nachweis ei­nes Prostatakarzinoms oder anderer Zustände, welche die glei­chen Symptome wie eine BPH verursachen kön­nen, durchgeführt werden.

Kardiovaskuläre unerwünschte Er­eignisse

In zwei klinischen Studien über 4 Jahre war die Inzidenz von Herzinsuffizienz (ein zu­sam­men­ge­setzter Begriff aus berichteten Er­eignissen, in erster Linie Herzinsuffizienz und kongestive Herzinsuffizienz) bei Studienteilnehmern, die die Kombination aus Du­ta­sterid und ei­nem Alpha‑1-Adrenozeptor-Antagonisten (in erster Linie Tam­su­lo­sin) einnahmen, geringfügig höher als bei Studienteilnehmern, welche die Kombination nicht einnahmen. Allerdings war die Inzidenz von Herzinsuffizienz in diesen Studien in allen aktiv behandelten Grup­pen geringer als in der Placebo-Grup­pe. Andere Daten, die für Du­ta­sterid oder Alpha‑1-Adrenozeptor-Antagonisten vorliegen, lassen keine Schlussfolgerung von erhöhten kardiovaskulären Risiken zu (siehe Abschnitt 5.1).

Neo­pla­sien der Brust

In klinischen Studien sowie in der Phase nach Markteinführung wurde über seltene Meldungen von Brustkrebs bei Männern, die Du­ta­sterid einnahmen, berichtet. Allerdings haben epidemiologische Studien kein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Brustkrebs bei Männern durch die Anwendung von 5‑Alpha-Reduktase-In­hi­bi­toren gezeigt (siehe Abschnitt 5.1). Ärzte sollten ihre Patienten anweisen, sie umgehend über jede Veränderung im Brustgewebe, wie et­wa Knoten oder Ausfluss aus den Brustwarzen, zu informieren.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Die Be­handlung von Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance unter 10 ml/min) sollte mit Vorsicht durchgeführt werden, da diese bei diesen Patienten nicht untersucht wurde.

Hypotonie

Or­thostatische Hypotonie: Während der Be­handlung mit Tam­su­lo­sin kann wie bei anderen Alpha‑1-Adrenozeptor-Antagonisten ein Blutdruckabfall auftreten, der in seltenen Fällen zu ei­ner Synkope führen kann. Patienten, die eine Be­handlung mit Tamsublock Duo beginnen, sollten darauf hingewiesen werden, sich beim Auftreten erster Anzeichen ei­ner orthostatischen Hypotonie (Schwindelgefühl, Schwäche) zu setzen oder hinzulegen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Um die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung ei­ner lageabhängigen Hypotonie gering zu halten, sollte der Patient mit­tels ei­nes Alpha‑1-Adrenozeptor-Antagonisten hämodynamisch stabil sein, bevor mit der Anwendung von PDE5-Hem­mern begonnen wird.

Symptomatische Hypotonie: Vorsicht ist geboten, wenn Alpha-Re­zep­to­ren­blo­cker, einschließlich Tam­su­lo­sin, gleichzeitig mit PDE5-Hem­mern (z. B. Sil­de­na­fil, Ta­da­la­fil, Var­de­na­fil) an­ge­wendet werden. Alpha‑1-Adrenozeptor-Antagonisten und PDE5-Hem­mer sind beide Vasodilatatoren, die den Blutdruck verringern kön­nen. Die gleichzeitige Anwendung dieser beiden Arzneimit­telklassen kann möglicherweise zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.5).

Intraoperatives Floppy-Iris-Syn­drom

Während der operativen Be­handlung ei­nes Kataraktes wurde bei einigen Patienten, die mit Tam­su­lo­sin behandelt werden oder zuvor behandelt wurden, ein intraoperatives Floppy-Iris-Syn­drom (IFIS, eine Variante des Small-Pupil-Syn­droms) be­ob­ach­tet. IFIS kann das Risiko für Augenkomplikationen während und nach dem operativen Eingriff erhöhen. Die Einleitung der Therapie mit Tamsublock Duo bei Patienten, bei denen die operative Be­handlung ei­nes Kataraktes geplant ist, wird daher nicht empfohlen.

Während der Untersuchungen vor der Operation sollten Augenchirurgen und Augenärzte abklären, ob die für die operative Be­handlung des Katarakts vorgesehenen Patienten mit Tamsublock Duo behandelt werden oder früher behandelt wurden, um sicherzustellen, dass geeignete Maßnahmen ergriffen werden kön­nen, um das IFIS während der Operation behandeln zu kön­nen.

Berichten zufolge kann es vorteilhaft sein, Tam­su­lo­sin 1‑2 Wochen vor der operativen Be­handlung ei­nes Katarakts abzusetzen, wobei jedoch der Nutzen und die Dauer ei­ner Therapieunterbrechung vor ei­ner ent­sprechenden Operation noch nicht geklärt wurden.

Undichte Kapseln

Da Du­ta­sterid über die Haut aufgenommen wird, müssen Frauen, Kinder und Jugendliche den Kontakt mit undichten Kapseln vermeiden (siehe Abschnitt 4.6). Kommt es zum Kontakt mit undichten Kapseln, ist die betroffene Stelle sofort mit Sei­fe und Was­ser abzuwaschen.

CYP3A4- und CYP2D6-In­hi­bi­toren

Die gleichzeitige Anwendung von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol), oder in geringerem Ausmaß mit starken CYP2D6-In­hi­bi­toren (z. B. Pa­ro­xe­tin), kann zu ei­ner erhöhten Exposition ge­genüber Tam­su­lo­sin führen (siehe Abschnitt 4.5). Daher wird Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid nicht bei Patienten empfohlen, die einen starken CYP3A4-In­hi­bi­tor einnehmen, und sollte bei Patienten, die einen mit­telstarken CYP3A4-In­hi­bi­tor, einen starken oder mit­telstarken CYP2D6-In­hi­bi­tor oder eine Kombination von beiden In­hi­bi­toren CYP3A4 und CYP2D6 einnehmen, oder bei Patienten, die als schlechte CYP2D6-Metabolisierer bekannt sind, mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Le­berfunktionsstörung

Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin wurde nicht bei Patienten mit Le­bererkrankungen untersucht. Bei der Anwendung von Tamsublock Duo bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.2, Abschnitt 4.3 und Abschnitt 5.2).

Stim­mungs­änderungen und De­pression
Stim­mungs­änderungen einschließlich depressiver Verstimmung, De­pression und, seltener, Suizidgedanken wurden bei Patienten berichtet, die mit ei­nem anderen oralen 5-Alpha-Reduktase-Hem­mer behandelt wurden. Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn ei­nes dieser Symptome auftritt.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Kapsel, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Für Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimit­telwechselwirkungen durchgeführt. Die folgenden Angaben beziehen sich auf die vorhandenen Informationen über die Einzelkomponenten.

Du­ta­sterid

Zu Informationen über die Abnahme von PSA-Serumspiegeln während der Be­handlung mit Du­ta­sterid und Empfehlungen zur Erkennung ei­nes Prostatakarzinoms, siehe Abschnitt 4.4.

Einfluss anderer Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Du­ta­sterid

Die Elimination von Du­ta­sterid erfolgt haupt­säch­lich metabolisch. In‑vitro-Studien weisen darauf hin, dass dieser Stoffwechsel über CYP3A4 und CYP3A5 katalysiert wird. Mit potenten CYP3A4-In­hi­bi­toren wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Allerdings waren in ei­ner pharmakokinetischen Populationsstudie die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Du­ta­sterid bei ei­ner kleinen Grup­pe von Patienten, die gleichzeitig mit Ve­ra­pa­mil bzw. Dil­tia­zem (mit­telstarke In­hi­bi­toren von CYP3A4 und In­hi­bi­toren des P‑Gly­co­pro­teins) behandelt wurden, im Durchschnitt je­weils um das 1,6‑ bis 1,8‑Fache höher als bei den anderen Patienten.

Die langfristige Kombination von Du­ta­sterid mit Arzneimit­teln, die das Enzym CYP3A4 stark hemmen (z. B. Ri­to­na­vir, Indinavir, Nefazodon, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol oral an­ge­wendet), kann die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Du­ta­sterid erhöhen. Eine wei­te­re Hemmung der 5‑Alpha-Reduktase bei hö­he­rer Du­ta­sterid-Exposition ist unwahrscheinlich. Andererseits kann bei Feststellung von Nebenwirkungen eine Verringerung der Einnahmehäufigkeit erwogen werden. Es ist zu berücksichtigen, dass im Fall ei­ner Enzymhemmung die lange Halbwertszeit weiter verlängert wird und es bei gleichzeitiger Therapie mehr als 6 Monate dauern kann, bevor ein neuer Steady state erreicht wird.

Die Gabe von 12 g Co­les­tyra­min eine Stunde nach ei­ner 5‑mg-Einzeldosis Du­ta­sterid hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Du­ta­sterid.

Einfluss von Du­ta­sterid auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel

In ei­ner 2‑wöchigen kleinen Studie (n = 24) mit gesunden Männern hatte Du­ta­sterid (0,5 mg täglich) keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Tam­su­lo­sin oder Te­ra­zo­sin. In dieser Studie gab es auch keinen Hinweis auf eine pharmakodynamische Wechselwirkung.

Du­ta­sterid hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von War­farin oder Di­go­xin. Dies deutet darauf hin, dass Du­ta­sterid CYP2C9 oder das Transporter-P‑Gly­co­pro­tein nicht hemmt/induziert. In‑vitro-Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen haben gezeigt, dass Du­ta­sterid die En­zy­me CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 nicht hemmt.

Tam­su­lo­sin

Die gleichzeitige Anwendung von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid mit blutdrucksenkenden Arzneimit­teln wie Anästhetika, PDE5-Hem­mern und anderen Alpha‑1-Adrenozeptor-Antagonisten könnte die blutdrucksenkenden Wirkungen verstärken. Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin sollte nicht in Kombination mit anderen Alpha‑1-Adrenozeptor-Antagonisten an­ge­wendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid und Ke­to­con­azol (ein starker CYP3A4-In­hi­bi­tor) führte zu ei­ner Erhöhung der C_max und AUC von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid um den Faktor 2,2 bzw. 2,8. Die gleichzeitige Anwendung von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid und Pa­ro­xe­tin (ein starker CYP2D6-In­hi­bi­tor) führte zu ei­ner Erhöhung der C_max und AUC von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid um den Faktor 1,3 bzw. 1,6. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern kann ein ähnlicher Anstieg der Exposition wie bei der gleichzeitigen Anwendung mit ei­nem starken CYP3A4-In­hi­bi­tor bei Normal-Metabolisierern erwartet werden. Die Auswirkungen ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid mit sowohl CYP3A4- als auch CYP2D6-In­hi­bi­toren wurde nicht klinisch untersucht. Dennoch be­steht die Möglichkeit ei­nes signifikanten Anstiegs der Tam­su­lo­sin-Exposition (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid (0,4 mg) und Ci­me­ti­din (6 Tage 400 mg alle 6 Stunden) führte zu ei­ner Abnahme der Clearance (26 %) und ei­nem Anstieg der AUC (44 %) von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid. Vorsicht ist angezeigt, wenn Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin in Kombination mit Ci­me­ti­din an­ge­wendet wird.

Eine maßgebliche Studie zu Arzneimit­telwechselwirkungen zwischen Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid und War­farin wurde nicht durchgeführt. Ergebnisse aus limitierten In‑vitro- und In‑vivo-Studien sind nicht eindeutig. Di­clo­fenac und War­farin kön­nen die Eliminationsrate von Tam­su­lo­sin jedoch erhöhen. Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von War­farin und Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid.

Es wurden keine Wechselwirkungen festgestellt, wenn Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid gleichzeitig mit entweder Ate­no­lol, Ena­la­pril, Ni­fe­di­pin oder Theo­phyl­lin verabreicht wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Fu­ro­se­mid führt zu ei­ner Abnahme der Plasmaspiegel von Tam­su­lo­sin. Da die Spiegel jedoch im Normalbereich bleiben, ist eine Anpassung der Dosierung nicht erforderlich.

In vitro verändern weder Di­aze­pam noch Pro­pra­no­lol, Trichlormethiazid, Chlormadinon, Ami­trip­ty­lin, Di­clo­fenac, Gli­ben­cla­mid und Sim­va­sta­tin den freien An­teil von Tam­su­lo­sin in menschlichem Plasma. Tam­su­lo­sin übt ebenfalls keinen Einfluss auf die freien An­teile von Di­aze­pam, Pro­pra­no­lol, Trichlormethiazid und Chlormadinon aus.

Die Einnahme von Tamsublock Duo bei Frauen ist kon­tra­in­di­ziert. Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkung von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin auf Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität durchgeführt. Die folgenden Angaben beziehen sich auf vorhandene Informationen aus Studien mit den Einzelkomponenten (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Wie andere 5‑Alpha-Reduktase-In­hi­bi­toren hemmt auch Du­ta­sterid die Umwandlung von Tes­tos­te­ron zu Dihydrotestosteron und kann, wenn schwangere Frauen damit in Kontakt kommen, die Entwicklung der äu­ßeren Geschlechtsor­gane bei männlichen Föten hemmen (siehe Abschnitt 4.4). Geringe Men­gen Du­ta­sterid wurden im Sa­men von Probanden gefunden, die mit Du­ta­sterid behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, ob ein männlicher Fötus durch Kontakt der Mutter mit dem Sa­men ei­nes mit Du­ta­sterid behandelten Patienten nachteilig beeinflusst wird (dieses Risiko ist in den ersten 16 Wochen der Schwangerschaft am höchsten).

Wie bei allen 5‑Alpha-Reduktase-In­hi­bi­toren wird bei be­ste­hen­der oder möglicher Schwangerschaft der Partnerin die Verwendung ei­nes Kondoms empfohlen, um einen Kontakt der Partnerin mit dem Sa­men des Patienten zu vermeiden.

Bei trächtigen Ratten und Ka­nin­chen, denen Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid verabreicht wurde, wurden keine Anzeichen für eine Schädigung der Föten festgestellt.

Siehe Abschnitt 5.3 für Information zu präklinischen Daten.
Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Du­ta­sterid oder Tam­su­lo­sin in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Fertilität

Es wurden Auswirkungen von Du­ta­sterid auf Spermaeigenschaften (Reduktion von Spermienzahl, Ejakulatvolumen und Spermien-Motilität) bei gesunden Männern berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Die Möglichkeit ei­ner verringerten Fertilität des Mannes kann nicht ausgeschlossen werden.

Die Auswirkungen von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid auf Spermienzahl oder -funktion wurden nicht untersucht.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, die Tamsublock Duo einnehmen, sollten dennoch auf das mögliche Auftreten von Symptomen ei­ner orthostatischen Hypotonie wie Schwindelgefühl hingewiesen werden.

Die hier präsentierten Daten beruhen auf der Auswertung der gemeinsamen Anwendung von Du­ta­sterid und Tam­su­lo­sin in der 4‑jährigen CombAT-Studie (Combination of Avodart and Tam­su­lo­sin), in der 0,5 mg Du­ta­sterid und 0,4 mg Tam­su­lo­sin einmal täglich 4 Jahre lang gemeinsam oder als Mo­notherapie an­ge­wendet wurden. Die Bioäquivalenz von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin und gleichzeitig an­ge­wendetem Du­ta­sterid und Tam­su­lo­sin ist nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2). Informationen zu den Profilen der unerwünschten Er­eignisse der Einzelkomponenten (Du­ta­sterid und Tam­su­lo­sin) werden ebenfalls angegeben. Es ist zu beachten, dass nicht alle unerwünschten Er­eignisse, die mit den Einzelkomponenten berichtet wurden, auch bei Anwendung von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin berichtet wurden, der Vollständigkeit halber für den Verschreiber jedoch aufgeführt werden.
Daten aus der 4‑jährigen CombAT-Studie zeigten, dass die Inzidenz aller vom Prüfarzt als arzneimit­telbedingt beurteilten unerwünschten Er­eignisse während des ersten, zweiten, dritten und vierten Be­handlungsjahres für die Du­ta­sterid+Tam­su­lo­sin-Kombinationstherapie 22 %, 6 %, 4 % und 2 %, für die Du­ta­sterid-Mo­notherapie 15 %, 6 %, 3 % und 2 % und für die Tam­su­lo­sin-Mo­notherapie 13 %, 5 %, 2 % und 2 % betrug. Die größere Inzidenz von unerwünschten Er­eignissen im ersten Be­handlungsjahr in der Grup­pe der Kombinationstherapie beruhte auf der größeren Inzidenz von Reproduktionsstörungen, insbesondere Ejakulationsstörungen, die in dieser Grup­pe be­ob­ach­tet wurden.

Die vom Prüfarzt als arzneimit­telbedingt beurteilten unerwünschten Er­eignisse mit ei­ner Inzidenz von mindestens 1 % während des ersten Be­handlungsjahrs der CombAT-Studie, klinischer Studien zur Mo­notherapie von BPH und der REDUCE-Studie werden in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.
Zusätzlich beruhen die unten aufgeführten Nebenwirkungen von Tam­su­lo­sin auf öffentlichen Informationsquellen. Die Häufigkeiten der unerwünschten Er­eignisse können bei Anwendung der Kombinationstherapie ansteigen.

Die Häufigkeiten von in klinischen Studien identifizierten Nebenwirkungen sind wie folgt:

häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder SOC-Grup­pe werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad angegeben.

^a Du­ta­sterid + Tam­su­lo­sin: Aus der CombAT-Studie - Die Häufigkeiten dieser unerwünschten Er­eignisse sinken im Be­handlungsverlauf von Jahr 1 bis Jahr 4.
^b Du­ta­sterid: Aus klinischen Studien zur Mo­notherapie von BPH.
^c Tam­su­lo­sin: Aus dem EU Core Safety Profile von Tam­su­lo­sin.
^d REDUCE-Studie (siehe Abschnitt 5.1).
¹ Der zu­sam­men­ge­setzte Begriff Herzinsuffizienz umfasst dekompensierte Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, Links­herz­in­suffizienz, aku­te Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, aku­te Links­herz­in­suffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, aku­te Rechtsherzinsuffizienz, ven­trikuläres Versagen, kardiopulmonales Versagen, kongestive Kardiomyopathie.
² Einschließlich Druck­emp­find­lich­keit der Brust und Brustvergrößerung.
³ Diese sexuellen unerwünschten Er­eignisse stehen im Zusammenhang mit der Du­ta­sterid-Be­handlung (einschließlich Mo­notherapie und in Kombination mit Tam­su­lo­sin). Diese unerwünschten Er­eignisse können nach dem Absetzen der Be­handlung anhalten. Die Rolle von Du­ta­sterid bei dieser Persistenz ist nicht bekannt.
^{^} Einschließlich verringertes Spermavolumen.

SONSTIGE DATEN

In der REDUCE-Studie zeigte sich bei mit Du­ta­sterid behandelten Männern im Vergleich zu Placebo eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8‑10 (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Ob die Prostatavolumen-verringernde Wirkung von Du­ta­sterid oder studienbezogene Faktoren die Ergebnisse dieser Studie beeinflusst haben, wurde nicht geklärt.

In klinischen Studien sowie nach Markteinführung wurde über folgende Nebenwirkung berichtet: Brustkrebs bei Männern (siehe Abschnitt 4.4).

Daten nach Markteinführung

Unerwünschte Er­eignisse aus weltweiten Er­fahrungen nach Markteinführung werden aus Spontanberichten nach Markteinführung ermit­telt. Die tatsächliche Häufigkeit ist daher nicht bekannt.

Du­ta­sterid

Er­krankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Allergische Reaktionen, einschließlich Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, lokale Ödeme und Angioödem.

Psychiatrische Er­krankungen
Nicht bekannt: De­pression

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Alopezie (hauptsächlich Verlust der Körperbehaarung), Hypertrichose.

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Nicht bekannt: Hodenschmerz und Hodenschwellung

Tam­su­lo­sin

Bei Beobachtungen nach der Markteinführung wurde über das Auftreten ei­nes intraoperativen Floppy-Iris-Syn­droms (IFIS), ei­ner Variante des Small-Pupil-Syn­droms, während operativer Be­handlungen von Katarakten berichtet, das in Verbindung mit Alpha‑1-AdrenozeptorAntagonisten, einschließlich Tam­su­lo­sin, gebracht wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Zusätzlich wurden Vor­hof­flim­mern, Arrhythmie, Tachykardie, Dyspnoe, Epistaxis, verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung, Ery­thema multiforme, exfoliative Dermatitis, Ejakulationsstörung, retrograde Ejakulation, ausbleibende Ejakulation und Mundtro­ckenheit in Verbindung mit der Anwendung von Tam­su­lo­sin berichtet. Die Häufigkeit der Er­eignisse und die Rolle von Tam­su­lo­sin bei deren Entstehung können nicht verlässlich bestimmt werden.

So­ja­le­ci­thin kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Zur Überdosierung von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin liegen keine Daten vor. Die folgenden Angaben beziehen sich auf die vorhandenen Informationen über die Einzelkomponenten.

Du­ta­sterid

In Studien mit Freiwilligen wurde Du­ta­sterid 7 Tage lang in täglichen Einzeldosen von bis zu 40 mg/Tag (dem 80‑Fachen der therapeutischen Dosis) an­ge­wendet, ohne dass sich signifikante Sicherheitsbedenken ergaben. In klinischen Studien erhielten Probanden über 6 Monate hinweg Dosen von 5 mg täglich, ohne dass dabei wei­te­re Nebenwirkungen als die auftraten, die bei therapeutischen Dosen von 0,5 mg be­ob­ach­tet wurden. Es gibt kein spezielles Antidot ge­gen Du­ta­sterid, weshalb bei Verdacht auf eine Überdosierung die üblichen symptomatischen und un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen anzuwenden sind.

Tam­su­lo­sin

Berichte über eine aku­te Überdosierung mit 5 mg Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid liegen vor. Akute Hypotonie (systolischer Blutdruck 70 mmHg), Erbrechen und Diarrhoe wurden be­ob­ach­tet, die mit Flüs­sig­keitsersatz behandelt wurden. Der Patient konnte am selben Tag wieder entlassen werden. Im Falle ei­ner aku­ten Hypotonie nach ei­ner Überdosierung sollten herzkreislaufunterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Der Blutdruck und die Herzfrequenz kön­nen durch Hinlegen des Patienten wieder nor­ma­li­siert werden. Hilft dies nicht, kön­nen Volumenexpander, und bei Bedarf Vasopressoren, eingesetzt werden. Die Nierenfunktion sollte überwacht und allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Eine Dialyse ist wahrscheinlich nicht von Nutzen, da Tam­su­lo­sin zu ei­nem sehr hohen An­teil an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den ist.

Um eine wei­te­re Resorption zu verhindern, kön­nen Maßnahmen wie Erbrechen eingeleitet werden. Sind größere Men­gen aufgenommen worden, kön­nen eine Magenspülung durchgeführt sowie Ak­tiv­koh­le und ein osmotisch wirkendes Laxativum, wie z. B. Na­tri­um­sul­fat, gegeben werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Urologika, Alpha-Adrenozeptor-Antagonisten, ATC‑Code: G04CA52

Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin ist eine Kombination aus zwei Arzneimit­teln: Du­ta­sterid, ein dualer 5‑α-Reduktase-In­hi­bi­tor (5‑ARI), und Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid, ein Antagonist des α‑1a- und α‑1d-Adrenozeptors. Diese Arzneimit­tel haben sich ergänzende Wirkmechanismen, welche die Symptome und den Harnfluss schnell verbessern sowie das Risiko ei­nes aku­ten Harnverhalts (AHV) und die Notwendigkeit ei­ner BPH-bedingten Operation verringern.

Du­ta­sterid hemmt die 5‑Alpha-Reduktase-Isoenzyme vom Typ 1 und Typ 2, die für die Umwandlung von Tes­tos­te­ron in Dihydrotestosteron (DHT) verantwortlich sind. DHT ist das An­dro­gen, welches hauptsächlich für das Prostatawachstum und die Entwicklung der BPH verantwortlich ist. Tam­su­lo­sin hemmt α‑1a- und α‑1d-adrenerge Re­zep­tor­en im Stroma der glatten Prostatamuskulatur und des Harnblasenhalses. Etwa 75 % der α‑1-Re­zep­tor­en in der Prostata sind vom Subtyp α‑1a.

Du­ta­sterid in Kombination mit Tam­su­lo­sin

Die folgenden Angaben beziehen sich auf die vorhandenen Informationen über die gleichzeitige Anwendung von Du­ta­sterid und Tam­su­lo­sin.

0,5 mg/Tag Du­ta­sterid (n = 1.623), 0,4 mg/Tag Tam­su­lo­sin (n = 1.611) oder die gleichzeitige Anwendung von 0,5 mg Du­ta­sterid plus 0,4 mg Tam­su­lo­sin (n = 1.610) wurden bei männlichen Probanden mit mit­tel­schwe­ren bis schweren Symptomen ei­ner BPH, die in ei­ner 4‑jährigen, multizentrischen, multinationalen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Parallelgruppenstudie ein Prostatavolumen von ≥ 30 ml und einen PSA-Wert im Bereich von 1,5‑10 ng/ml hatten, bewertet. Ungefähr 53 % der Probanden waren zuvor mit 5‑Alpha-Reduktase-In­hi­bi­toren oder Alpha‑1-Adrenozeptor-Antagonisten behandelt worden. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt während der ersten 2 Be­handlungsjahre war die Änderung des In­ter­na­tio­nalen Prostata-Symptom-Scores (IPSS), ei­nes 8‑Punkte-Fragebogens, der auf dem AUA-SI mit ei­ner zusätzlichen Frage zur Lebensqualität basierte.
Die sekundären Wirk­samkeitsendpunkte nach 2 Jahren umfassten die maximale Harnflussrate (Q_max) und das Prostatavolumen. Die Kombination erzielte für den IPSS eine Signifikanz ab Monat 3 im Vergleich zu Du­ta­sterid und ab Monat 9 im Vergleich zu Tam­su­lo­sin. Im Hinblick auf Q_max erzielte die Kombination eine Signifikanz ab Monat 6 sowohl im Vergleich zu Du­ta­sterid als auch zu Tam­su­lo­sin.

Die Kombination aus Du­ta­sterid und Tam­su­lo­sin erzielt eine deutlich stärkere Verbesserung der Symptome als die jeweiligen Einzelkomponenten in Mo­notherapie. Nach 2‑jähriger Be­handlung zeigte die Kombinationstherapie eine statistisch signifikante, adjustierte mittlere Verbesserung der Symptom-Scores im Vergleich zum Ausgangswert von ‑6,2 Ein­hei­ten.

Die adjustierte mittlere Verbesserung der Flussrate im Vergleich zum Ausgangswert betrug 2,4 ml/s für die Kombinationstherapie, 1,9 ml/s für Du­ta­sterid und 0,9 ml/s für Tam­su­lo­sin. Die adjustierte mittlere Verbesserung bezüglich des BPH-Impact-Index (BII) im Vergleich zum Ausgangswert betrug ‑2,1 Ein­hei­ten für die Kombinationstherapie, ‑1,7 für Du­ta­sterid und ‑1,5 für Tam­su­lo­sin. Diese Verbesserungen von Flussrate und BII unter der Kombinationstherapie waren statistisch signifikant ge­genüber beiden Mo­notherapien.

Die Verringerung des Gesamt-Prostatavolumens und des Volumens der Transitionalzone war nach 2‑jähriger Be­handlung unter der Kombinationstherapie ge­genüber der Tam­su­lo­sin-Mo­notherapie statistisch signifikant.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt nach 4 Be­handlungsjahren war die Zeit bis zum ersten AHV-Er­eignis oder ei­ner BPH-bedingten Operation. Nach 4 Be­handlungsjahren verringerte die Kombinationstherapie das Risiko von AHV oder ei­ner BPH-bedingten Operation statistisch signifikant (65,8 % Risikoverringerung, p < 0,001 [95 %-KI: 54,7 % bis 74,1 %]) im Vergleich zur Tam­su­lo­sin-Mo­notherapie. Die Inzidenz von AHV oder ei­ner BPH-bedingten Operation nach 4 Jahren lag bei 4,2 % für die Kombinationstherapie und 11,9 % für Tam­su­lo­sin (p < 0,001). Im Vergleich zur Du­ta­sterid-Mo­notherapie verringerte die Kombinationstherapie das Risiko von AHV oder ei­ner BPH-bedingten Operation um 19,6 % (p = 0,18 [95 %-KI: ‑10,9 % bis 41,7 %]). Die Inzidenz ei­nes AHV oder ei­ner BPH-bedingten Operation nach 4 Jahren lag bei 5,2 % für Du­ta­sterid.

Die sekundären Wirk­samkeitsendpunkte nach 4 Be­handlungsjahren umfassten die Zeit bis zur klinischen Progression (definiert als ein zu­sam­men­ge­setzter Begriff aus: Verschlechterung des IPSS um ≥ 4 Punkte, durch BPH bedingte AHV-Er­eignisse, Inkontinenz, Harn­wegs­in­fektion [HWI] und Niereninsuffizienz), die Änderung des In­ter­na­tio­nalen Prostata-Symptom-Scores (IPSS), die maximale Harnflussrate (Q_max) und das Prostatavolumen. Der IPSS ist ein 8‑Punkte-Fragebogen, basierend auf dem AUA-SI mit ei­ner zusätzlichen Frage zur Lebensqualität. Die Ergebnisse nach 4 Be­handlungsjahren werden im Folgenden aufgeführt:

Die Ausgangswerte sind Mittelwerte und die Änderungen ge­genüber dem Ausgangswert sind adjustierte mittlere Änderungen.
* Die klinische Progression wurde definiert als ein zu­sam­men­ge­setzter Begriff aus: Verschlechterung des IPSS um ≥ 4 Punkte, durch BPH bedingte AHV-Er­eignisse, Inkontinenz, HWI und Niereninsuffizienz.
# Gemessen in ausgewählten Prüfzentren (13 % der ran­do­mi­sier­ten Patienten)

1. Die Kombination erzielte eine Signifikanz (p < 0,001) vs. Tam­su­lo­sin nach Monat 48.

2. Die Kombination erzielte eine Signifikanz (p < 0,001) vs. Du­ta­sterid nach Monat 48.

Du­ta­sterid

In drei multizentrischen, multinationalen, placebokontrollierten Doppelblind-Studien über 2 Jahre wurde die primäre Wirk­samkeit von Du­ta­sterid in ei­ner Dosis von 0,5 mg/Tag ge­genüber Placebo bei 4.325 männlichen Probanden mit mit­tel­schwe­ren bis schweren BPH-Symptomen untersucht, die ein Prostatavolumen von ≥ 30 ml und einen PSA-Wert im Bereich von 1,5 bis 10 ng/ml aufwiesen. Die Studien wurden anschließend in ei­ner unverblindeten Verlängerungsstudie auf insgesamt 4 Jahre weitergeführt, wobei alle Patienten, die in der Studie verblieben, die gleiche Dosis von 0,5 mg Du­ta­sterid erhielten. An der Studie nahmen 37 % der zunächst für Placebo ran­do­mi­sier­ten Patienten und 40 % der für Du­ta­sterid ran­do­mi­sier­ten Patienten für 4 Jahre teil. Die Mehrheit (71 %) der 2.340 Probanden der unverblindeten Verlängerungsstudien schlossen die zusätzlichen 2 Jahre an unverblindeter Be­handlung ab.

Die wichtigsten klinischen Wirk­samkeitsparameter waren der Symptom-Index der American Urological Association (AUA-SI), der maximale Harnfluss (Q_max) sowie die Inzidenz des aku­ten Harnverhalts und der BPH-bedingten operativen Intervention.

Der AUA-SI ist ein Fragebogen mit 7 Fragen zur BPH-Symptomatik und ei­nem maximalen Score von 35. Zu Studienbeginn lag der durchschnittliche Score bei et­wa 17. Nach 6‑monatiger, 1‑jähriger und 2‑jähriger Be­handlung zeigte die Placebo-Grup­pe eine durchschnittliche Verbesserung um 2,5, 2,5 bzw. 2,3 Punkte, während die Du­ta­sterid-Grup­pe sich um 3,2, 3,8 bzw. 4,5 Punkte verbesserte. Die Unterschiede zwischen den Grup­pen waren statistisch signifikant. Die Verbesserung des AUA-SI, die während der ersten 2 Jahre der dop­pel­blinden Be­handlung zu erkennen war, blieb während 2 zusätzlicher Jahre in unverblindeten Verlängerungsstudien be­stehen.

Q_max (maximaler Harnfluss)

Der mittlere Q_max-Ausgangswert für die Studien betrug et­wa 10 ml/s (normaler Q_max ≥ 15 ml/s). Nach 1‑jähriger sowie nach 2‑jähriger Be­handlung hatte sich der Harnfluss in der Placebo-Grup­pe um je­weils 0,8 bzw. 0,9 ml/s und in der Du­ta­sterid-Grup­pe um 1,7 bzw. 2,0 ml/s verbessert. Der Unterschied zwischen den Grup­pen war von Monat 1 bis Monat 24 statistisch signifikant. Der Anstieg der maximalen Harnflussrate, der während der ersten 2 Jahre der dop­pel­blinden Be­handlung, zu erkennen war, blieb während 2 zusätzlicher Jahre in unverblindeten Verlängerungsstudien be­stehen.

Akuter Harnverhalt und chirurgische Intervention

Nach 2‑jähriger Be­handlung betrug die Inzidenz des AHV 4,2 % in der Placebo-Grup­pe im Vergleich zu 1,8 % in der Du­ta­sterid-Grup­pe (Risikoverringerung um 57 %). Dieser Unterschied ist statistisch signifikant und bedeutet, dass 42 Patienten (95 %-KI: 30‑73) 2 Jahre lang behandelt werden müssen, um einen Fall von AHV zu verhindern.

Nach 2 Jahren betrug die Inzidenz von BPH-bedingten operativen Interventionen 4,1 % in der Placebo-Grup­pe und 2,2 % in der Du­ta­sterid-Grup­pe (Risikoverringerung um 48 %). Dieser Unterschied ist statistisch signifikant und bedeutet, dass 51 Patienten (95 %-KI: 33‑109) 2 Jahre lang behandelt werden müssen, um einen Fall ei­ner operativen Intervention zu verhindern.

Haarwachstum
Die Auswirkung von Du­ta­sterid auf das Haarwachstum wurde im Rahmen der Phase‑III-Studie nicht formal untersucht. Allerdings können 5‑Alpha-Reduktase-In­hi­bi­toren bei Probanden mit Haarverlust vom männlichen Typ (androgenetische Alopezie des Mannes) den Haarverlust verringern und neues Haarwachstum herbeiführen.

Schilddrüsenfunktion
Die Schilddrüsenfunktion wurde in ei­ner 1‑jährigen Studie an gesunden Männern untersucht. Die Spiegel des freien Thyroxins blieb unter Du­ta­sterid stabil, während die TSH-Spiegel im Vergleich zu Placebo am Ende der 1‑jährigen Be­handlung geringfügig anstiegen (um 0,4 μI.E./ml). Da allerdings die TSH-Spiegel variierten, die Medianbereiche des TSH (1,4‑1,9 μI.E./ml) innerhalb der Normalgrenzen (0,5‑5/6 μI.E./ml) und die Spiegel des freien Thyroxins innerhalb der Normalgrenzen konstant blieben sowie unter Du­ta­sterid vergleichbar mit Placebo waren, wurden die TSH-Veränderungen nicht als klinisch signifikant eingestuft. In kei­ner der klinischen Studien fanden sich Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion durch Du­ta­sterid.

Neo­pla­sien der Brust

In den 2‑jährigen klinischen Studien, mit denen eine Du­ta­sterid-Exposition von 3.374 Patientenjahren erreicht wurde, und zum Zeitpunkt der Zulassung in der 2‑jährigen unverblindeten Verlängerungsstudie wurden 2 Fälle mit Brustkrebs bei Männern bei den mit Du­ta­sterid behandelten Patienten sowie 1 Fall in der Placebo-Grup­pe gemeldet. In den 4‑jährigen klinischen Studien CombAT und REDUCE, mit denen eine Du­ta­sterid-Exposition von 17.489 Patientenjahren und eine Exposition mit Du­ta­sterid und Tam­su­lo­sin von 5.027 Patientenjahren erreicht wurden, wurde in kei­ner der Be­handlungsgruppen ein Fall von Brustkrebs berichtet.

Zwei epidemiologische Fall-Kontroll-Studien, eine davon durchgeführt in ei­ner amerikanischen (n = 339 Brustkrebsfälle und n = 6.780 Kontrollpersonen), die andere in ei­ner britischen (n = 398 Brustkrebsfälle und n = 3.930 Kontrollpersonen) Gesundheitsdatenbank, haben kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs bei Männern durch die Einnahme von 5‑ARI gezeigt (siehe Abschnitt 4.4).
Ergebnisse aus der ersten Studie haben keinen positiven Zusammenhang zu Brustkrebs bei Männern identifiziert (relatives Risiko für ≥ 1 Jahr Anwendung vor Brustkrebs-Di­a­gno­se verglichen zu < 1 Jahr Anwendung: 0,70: 95 %-KI: 0,34; 1,45). In der zweiten Studie betrug das geschätzte Quotenverhältnis für Brustkrebs, der mit der Anwendung von 5‑ARI assoziiert war, im Vergleich zur Nicht-Anwendung 1,08: 95 %-KI: 0,62; 1,87.

Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Brustkrebs bei Männern und der Langzeitanwendung von Du­ta­sterid wurde nicht festgestellt.

Auswirkungen auf die männliche Fertilität:

Die Auswirkungen von 0,5 mg Du­ta­sterid pro Tag auf Spermaeigenschaften wurden an gesunden Freiwilligen im Alter von 18 bis 52 Jahren (n = 27 Du­ta­sterid, n = 23 Placebo) über eine Be­hand­lungs­dauer von 52 Wochen und eine Nachbeobachtungsphase nach Be­handlung von 24 Wochen untersucht. Nach 52 Wochen betrug die durchschnittliche prozentuale Gesamtverringerung von Spermienzahl, Ejakulatvolumen und Spermien-Motilität ge­genüber den Ausgangswerten in der Du­ta­sterid-Grup­pe, nach Adjustierung um die jeweiligen Veränderungen in der Placebo-Grup­pe ge­genüber den Ausgangswerten, 23 %, 26 % bzw. 18 %. Die Kon­zen­tra­tion und die Morphologie der Spermien waren unverändert. Nach der 24‑wöchigen Nachbeobachtungszeit verblieb die durchschnittliche prozentuale Verringerung der Gesamtspermienzahl ge­genüber dem Ausgangswert in der Du­ta­sterid-Grup­pe bei 23 %. Während die durchschnittlichen Werte für alle Parameter zu allen Zeitpunkten im Normalbereich blieben und nicht die vorher definierten Kriterien für eine klinisch signifikante Veränderung (30 %) erreichten, zeigten zwei Probanden in der Du­ta­sterid-Grup­pe nach 52 Wochen eine Abnahme der Spermienzahl um mehr als 90 % ge­genüber den Ausgangswerten und eine par­tielle Erholung in der 24‑wöchigen Nachbeobachtungszeit. Die Möglichkeit ei­ner verringerten Fertilität des Mannes kann nicht ausgeschlossen werden.

Kardiovaskuläre unerwünschte Er­eignisse

In ei­ner 4‑jährigen BPH-Studie mit 4.844 Männern unter der Be­handlung mit Du­ta­sterid in Kombination mit Tam­su­lo­sin (die CombAT-Studie) war die Inzidenz des zu­sam­men­ge­setzten Begriffs Herzinsuffizienz in der Kombinations-Grup­pe (14/1.610; 0,9 %) höher als in jeder der beiden Mo­notherapie-Grup­pen: Du­ta­sterid (4/1.623; 0,2 %) und Tam­su­lo­sin (10/1.611; 0,6 %).

In ei­ner separaten 4‑jährigen Studie (die REDUCE-Studie) mit 8.231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgegangener negativer Biopsie für ein Prostatakarzinom und ei­nem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. zwischen 3 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer älter als 60 Jahre) bestand eine höhere Inzidenz des zu­sam­men­ge­setzten Begriffs Herzinsuffizienz bei Probanden, die einmal täglich 0,5 mg Du­ta­sterid einnahmen (30/4.105; 0,7 %) im Vergleich zu Probanden, die Placebo einnahmen (16/4.126; 0,4 %). Eine Post-hoc-Analyse dieser Studie zeigte eine höhere Inzidenz des zu­sam­men­ge­setzten Begriffs Herzinsuffizienz bei Probanden, die Du­ta­sterid und einen Alpha‑1-Adrenozeptor-Antagonisten gemeinsam einnahmen (12/1.152; 1,0 %), im Vergleich zu Probanden, die nur Du­ta­sterid und keinen Alpha‑1-Adrenozeptor-Antagonisten (18/2.953; 0,6 %), Placebo und einen Alpha‑1-Adrenozeptor-Antagonisten (1/1.399; < 0,1 %) oder Placebo und keinen Alpha‑1-Adrenozeptor-Antagonisten einnahmen (15/2.727; 0,6 %).

In ei­ner Meta-Analyse von 12 ran­do­mi­sier­ten, Placebo- oder Vergleichspräparat-kontrollierten klinischen Studien (n = 18.802), in denen die Risiken der Entwicklung von kardiovaskulären unerwünschten Er­eignissen durch die Anwendung von Du­ta­sterid ausgewertet wurden (durch einen Vergleich mit Kontrollgruppen), wurde kein konsistenter, statistisch signifikanter Risikoanstieg für kardiales Versagen (RR 1,05; 95 %-KI: 0,71; 1,57), aku­ten Myo­kard­infarkt (RR 1,00; 95 %-KI: 0,77; 1,30) oder Schlaganfall (RR 1,20; 95 %-KI: 0,88; 1,64) gefunden.

Prostatakarzinom und höhergradige Tumore

In ei­nem 4‑jährigen Vergleich zwischen Placebo und Du­ta­sterid (der REDUCE-Studie) mit 8.231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgehender negativer Biopsie für Prostatakarzinom und ei­nem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. zwischen 3 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer älter als 60 Jahre) lagen für 6.706 Probanden die Daten ei­ner Nadelbiopsie der Prostata (hauptsächlich durch den Prüfplan vorgeschrieben) zur Analyse vor, um den Gleason-Score bestimmen zu können. Bei 1.517 Probanden wurde im Rahmen der Studie ein Prostatakarzinom diagnostiziert. Die Mehrzahl der durch die Biopsie nachgewiesenen Prostatakarzinome wurde in beiden Be­handlungsgruppen als nied­riggradig diagnostiziert (Gleason 5‑6; 70 %).

Es bestand eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8‑10 in der Du­ta­sterid-Grup­pe (n = 29; 0,9 %) im Vergleich zur Placebo-Grup­pe (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). In den Jahren 1‑2 war die Anzahl der Probanden mit Karzinomen mit Gleason-Score 8‑10 in der Du­ta­sterid-Grup­pe (n = 17; 0,5 %) mit derjenigen in der Placebo-Grup­pe (n = 18; 0,5 %) vergleichbar. In den Jahren 3‑4 wurden in der Du­ta­sterid-Grup­pe (n = 12; 0,5 %) mehr Karzinome mit Gleason-Score 8‑10 als in der Placebo-Grup­pe (n = 1; < 0,1 %) (p = 0,0035) diagnostiziert. Es sind keine Daten verfügbar über die Wirkung von Du­ta­sterid auf das Risiko von Prostatakarzinomen bei Männern über 4 Jahre hinaus. Der prozentuale An­teil der Probanden, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8‑10 diagnostiziert wurden, war über alle Studienabschnitte hinweg (Jahre 1‑2 und Jahre 3‑4) in der Du­ta­sterid-Grup­pe konsistent (0,5 % in jedem Zeitabschnitt), während in der Placebo-Grup­pe der prozentuale An­teil der Probanden, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8‑10 diagnostiziert wurden, in den Jahren 3‑4 nied­ri­ger war als in den Jahren 1‑2 (< 0,1 % versus 0,5 %) (siehe Abschnitt 4.4). Es bestand kein Unterschied in der Inzidenz von Karzinomen mit Gleason-Score 7‑10 (p = 0,81).

Die zusätzliche 2‑jährige Folgestudie zur REDUCE-Studie identifizierte keine neuen Fälle von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8‑10.

In ei­ner 4‑jährigen BPH-Studie (CombAT), in der das Protokoll keine Biopsien vorschrieb, sondern alle Di­a­gno­sen von Prostatakarzinomen auf Biopsien aufgrund ei­nes Verdachts beruhten, waren die Raten von Karzinomen mit ei­nem Gleason-Score von 8‑10 für Du­ta­sterid (n = 8; 0,5 %), für Tam­su­lo­sin (n = 11; 0,7 %) und für die Kombinationsbehandlung (n = 5; 0,3 %).

Vier unterschiedliche epidemiologische, populationsbasierte Studien (zwei Studien basierten auf ei­ner Gesamtpopulation von 174.895, eine basierte auf ei­ner Population von 13.892 und eine basierte auf ei­ner Population von 38.058) zeigten, dass die Anwendung von 5‑Alpha-Reduktase-In­hi­bi­toren weder mit dem Vorkommen von hochgradigem Prostatakarzinom noch mit Prostatakarzinom- oder Gesamtmortalität assoziiert ist.

Der Zusammenhang zwischen Du­ta­sterid und hochgradigem Prostatakarzinomen ist nicht klar.

Auswirkungen auf die Sexualfunktion:

Die Auswirkungen von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin auf die Sexualfunktion wurden in ei­ner dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie an sexuell aktiven Männern mit BPH untersucht (Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin: n = 243, Placebo: n = 246). Es wurde eine statistisch signifikant (p < 0,001) größere Abnahme (Verschlechterung) des Men’s Sexual Health Questionnaire (MSHQ)-Scores in der Kombinationsgruppe nach 12 Monaten be­ob­ach­tet. Die Abnahme hing überwiegend mit ei­ner Verschlechterung in der Domäne für die ejakulatorische Funktion und der Domäne für die sexuelle Gesamtzufriedenheit zusammen und nicht mit der Domäne für die Erektionsfunktion. Diese Auswirkungen hatten keinen Einfluss auf die Studienteilnehmer bei ihrer Einschätzung von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin, die im Vergleich zu Placebo mit ei­ner statistisch signifikant (p < 0,05) größeren Zufriedenheit während der gesamten 12 Monate bewertet wurde. Etwa die Hälfte der während der 12‑monatigen Be­handlung in dieser Studie auftretenden sexuellen unerwünschten Er­eignisse verschwand innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Be­handlung.

Von der Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin-Kombination und der Mo­notherapie mit Du­ta­sterid ist bekannt, dass sie Nebenwirkungen in der Sexualfunktion verursachen (siehe Abschnitt 4.8).

Wie in anderen Studien, einschließlich CombAT und REDUCE, be­ob­ach­tet, nimmt die Inzidenz von auf die Sexualfunktion bezogenen unerwünschten Er­eignissen bei fortgesetzter Therapie mit der Zeit ab.

Tam­su­lo­sin

Tam­su­lo­sin erhöht die maximale Harnflussrate. Es lindert die Obstruktion, indem es eine Relaxation der glatten Muskulatur in Prostata und Urethra bewirkt und dadurch die Symptome bei der Harnblasenentleerung verbessert. Außerdem lindert es die irritativen Symptome, bei denen eine instabile Harnblase eine wichtige Rolle einnimmt. Diese Wirkungen auf die irritativen Symptome und Symptome bei der Harnblasenentleerung werden unter der Langzeittherapie aufrechterhalten. Die Notwendigkeit ei­ner operativen Be­handlung oder Katheterisierung wird signifikant verzögert.

Durch Verringerung des peripheren Widerstands können Antagonisten des α‑1-Adrenozeptors den Blutdruck senken. In Studien wurde keine klinisch signifikante Senkung des Blutdrucks durch Tam­su­lo­sin be­ob­ach­tet.

Die Bioäquivalenz von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin und der gemeinsamen Gabe einzelner Du­ta­sterid- und Tam­su­lo­sin-Kapseln wurde gezeigt.

Die Bioäquivalenzstudie für die Einzeldosis wurde in nüchternem und nicht nüchternem Zustand durchgeführt. In nicht nüchternem Zustand wurde für die Tam­su­lo­sinkomponente von Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin eine Verringerung des C_max-Wertes um 30 % im Vergleich zum nüchternen Zustand be­ob­ach­tet. Nahrung zeigte keine Wirkung auf die AUC von Tam­su­lo­sin.

Resorption

Du­ta­sterid
Nach oraler Gabe ei­ner 0,5‑mg-Du­ta­sterid-Einzeldosis beträgt die Dauer bis zum Erreichen der maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tionen 1 bis 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 60 %. Die Bioverfügbarkeit von Du­ta­sterid wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Tam­su­lo­sin
Tam­su­lo­sin wird aus dem Darm resorbiert und ist fast vollständig bioverfügbar. Sowohl die Resorptionsrate als auch das Ausmaß der Resorption von Tam­su­lo­sin sind verringert, wenn es innerhalb von 30 Minuten nach ei­ner Mahlzeit eingenommen wird. Eine gleichmäßige Resorption kann durch den Patienten begünstigt werden, indem er Tamsublock Duo nach der glei­chen Mahlzeit einnimmt. Tam­su­lo­sin weist eine dosisproportionale Plasmaspiegel auf.

Nach der Gabe ei­ner Einzeldosis Tam­su­lo­sin auf nicht nüchternen Magen werden maximale Plasmakon­zentrationen von Tam­su­lo­sin nach ungefähr 6 Stunden erreicht, und im Steady state, der an Tag 5 nach Beginn der Mehrfachdosisgabe erreicht wird, ist der mittlere C_max-Wert im Steady state bei Patienten ungefähr um zwei Drittel höher als derjenige, der nach der Gabe ei­ner Einzeldosis erreicht wird. Obwohl dies bei älteren Patienten be­ob­ach­tet wurde, kann man die gleiche Beobachtung auch bei jüngeren Patienten erwarten.

Verteilung

Du­ta­sterid
Du­ta­sterid hat ein großes Verteilungsvolumen (300 bis 500 l) und weist eine ausgeprägte Plas­ma­pro­teinbindung (> 99,5 %) auf. Nach täglicher Gabe erreicht die Du­ta­sterid-Se­rum­kon­zen­tra­tion nach 1 Monat 65 % der Steady-state-Kon­zen­tra­tion und nach 3 Monaten ungefähr 90 %.
Nach 6‑monatiger Gabe der Tagesdosis von 0,5 mg werden Steady-state-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum (C_ss) von et­wa 40 ng/ml erreicht. Durchschnittlich gehen 11,5 % des Du­ta­sterid aus dem Serum in die Sa­menflüs­sigkeit über.
Tam­su­lo­sin
Beim Men­schen ist Tam­su­lo­sin zu et­wa 99 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Das Verteilungsvolumen ist gering (et­wa 0,2 l/kg).

Biotransformation

Du­ta­sterid
In vivo wird Du­ta­sterid in großem Umfang metabolisiert. In vitro wird Du­ta­sterid durch die Cytochrome P450 3A4 und 3A5 in drei monohydroxylierte Metaboliten und einen dihydroxylierten Metaboliten verstoffwechselt.

Nach oraler Gabe von 0,5 mg Du­ta­sterid pro Tag werden bis zum Erreichen des Steady state 1,0 % bis 15,4 % (im Mittel 5,4 %) der verabreichten Dosis als unverändertes Du­ta­sterid mit dem Stuhl ausgeschieden. Der Rest wird in Form von 4 Hauptmetaboliten, die je­weils 39 %, 21 %, 7 % und 7 % der abgebauten Substanz ausmachen, und von 6 Nebenmetaboliten (je­weils unter 5 %) mit dem Stuhl ausgeschieden. Im menschlichen Urin sind nur sehr geringe Men­gen unverändertes Du­ta­sterid (weni­ger als 0,1 % der Dosis) nachweisbar.

Tam­su­lo­sin
Im Men­schen findet keine enantiomere Biokonversion von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid [R(-)-Isomer] in das S(+)-Isomer statt. Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid wird in der Le­ber in großem Umfang durch Cytochrom-P450-En­zy­me metabolisiert, und weni­ger als 10 % der Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Das pharmakokinetische Profil der Metaboliten wurde beim Men­schen allerdings nicht untersucht. In‑vitro-Ergebnisse deuten darauf hin, dass CYP3A4 und CYP2D6 sowie auch in geringerem Umfang andere CYP-Isoenzyme an der Metabolisierung von Tam­su­lo­sin beteiligt sind. Eine Hemmung von Arzneimit­tel verstoffwechselnden Le­ber­enzymen kann zu ei­ner größeren Exposition ge­genüber Tam­su­lo­sin führen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5). Die Metaboliten von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid werden vor der renalen Ausscheidung in großem Umfang an Glucuronide oder Sulfate konjugiert.

Elimination

Du­ta­sterid
Die Elimination von Du­ta­sterid ist dosis­ab­hängig und scheint auf zwei parallelen Wegen abzulaufen, wobei der eine Eliminationsweg bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen sättigbar ist und der andere nicht. Bei nied­rigen Se­rum­kon­zen­tra­tionen (weni­ger als 3 ng/ml) erfolgt eine schnelle Clearance von Du­ta­sterid sowohl über den kon­zentrationsabhängigen als auch über den kon­zentrationsunabhängigen Eliminationsweg. Bei Einzeldosen von 5 mg oder weni­ger war eine schnelle Clearance und eine mit 3 bis 9 Tagen kurze Halbwertszeit nachweisbar.

Bei therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen dominiert nach wiederholten Gaben von 0,5 mg/Tag der langsamere lineare Eliminationsweg, und die Halbwertszeit beträgt et­wa 3‑5 Wochen.

Tam­su­lo­sin
Tam­su­lo­sin und seine Metaboliten werden haupt­säch­lich über den Urin ausgeschieden, wobei der An­teil, der als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden wird, ungefähr 9 % ei­ner Dosis beträgt.

Nach intravenöser oder oraler Gabe ei­ner Formulierung mit schneller Freisetzung beträgt die Eliminationshalbwertzeit von Tam­su­lo­sin im Plasma 5 bis 7 Stunden. Aufgrund der durch die Resorptionsrate kontrollierten Pharmakokinetik von Tam­su­lo­sin-Kapseln mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung beträgt die scheinbare Eliminationshalbwertszeit von Tam­su­lo­sin nach Nahrungsaufnahme ungefähr 10 Stunden und im Steady state ungefähr 13 Stunden.

Ältere Patienten

Du­ta­sterid
Die Pharmakokinetik von Du­ta­sterid wurde bei 36 gesunden männlichen Probanden im Alter zwischen 24 und 87 Jahren nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis von 5 mg Du­ta­sterid untersucht. Es wurde kein signifikanter Einfluss des Alters auf die Du­ta­sterid-Exposition be­ob­ach­tet, jedoch war die Halbwertszeit bei Männern unter 50 Jahren kürzer. Die Halbwertszeit bei der Grup­pe der 50- bis 69‑Jährigen unterschied sich nicht signifikant von derjenigen, die man bei der Grup­pe der über 70‑Jährigen gesehen hatte.

Tam­su­lo­sin
Der Vergleich der Gesamtexposition (AUC) und der Halbwertszeit von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid über mehrere Studien hinweg deutet darauf hin, dass die pharmakokinetische Disposition von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid bei älteren Männern im Vergleich zu jungen, gesunden männlichen Freiwilligen leicht verlängert ist. Die intrinsische Clearance ist unabhängig von der Bindung von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid an AAG, nimmt jedoch mit dem Alter ab, was verglichen mit Probanden im Alter von 20 bis 32 Jahren bei Patienten von 55 bis 75 Jahren zu ei­ner 40 % hö­he­ren Gesamtexposition (AUC) führt.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Du­ta­sterid
Die Auswirkung ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf die Pharmakokinetik von Du­ta­sterid wurde nicht untersucht. Allerdings finden sich im menschlichen Urin weni­ger als 0,1 % ei­ner Steady-state-Dosis von 0,5 mg Du­ta­sterid wieder, sodass bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung kein klinisch signifikanter Anstieg der Du­ta­sterid-Plasmakon­zentrationen zu erwarten ist (siehe Abschnitt 4.2).

Tam­su­lo­sin
Die Pharmakokinetik von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid wurde bei 6 Probanden mit leichter bis mit­tel­schwe­rer (30 ≤ CL_cr < 70 ml/min/1,73 m²) oder mit­tel­schwe­rer bis schwerer (10 ≤ Cl_cr < 30 ml/min/1,73 m²) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und 6 Probanden mit normaler Nierenfunktion (CL_cr > 90 ml/min/1,73 m²) verglichen. Während eine Änderung der Gesamtkon­zentration von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid im Plasma aufgrund der veränderten Bindung an AAG festgestellt wurde, blieb die Kon­zen­tra­tion des unge­bun­denen (aktiven) Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorids, wie auch die intrinsische Clearance, relativ konstant. Daher ist bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung für Kapseln mit Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Patienten mit ei­ner ter­mi­na­len Niereninsuffizienz (CL_cr < 10 ml/min/1,73 m²) wurden allerdings nicht untersucht.

Le­berfunktionsstörung

Du­ta­sterid
Die Wirkung ei­ner Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Du­ta­sterid wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3). Da Du­ta­sterid überwiegend über den Stoffwechsel eliminiert wird, ist davon auszugehen, dass die Plasmaspiegel bei diesen Patienten erhöht sind und die Halbwertszeit von Du­ta­sterid verlängert ist (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

Tam­su­lo­sin
Die Pharmakokinetik von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid wurde bei 8 Probanden mit mit­tel­schwe­rer hepatischer Dysfunktion (Child-Pugh-Klassifikation: Schweregrade A und B) und 8 Probanden mit normaler Le­berfunktion verglichen. Während eine Änderung der Gesamtkon­zentration von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid im Plasma aufgrund der veränderten Bindung an AAG festgestellt wurde, wurde keine signifikante Änderung der Kon­zen­tra­tion des unge­bun­denen (aktiven) Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorids bei ei­ner moderaten (32 %) Veränderung der intrinsischen Clearance des unge­bun­denen Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorids festgestellt. Daher ist bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer hepatischer Dysfunktion für Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid wurde nicht bei Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion untersucht.

Präklinische Studien mit Du­ta­sterid/Tam­su­lo­sin wurden nicht durchgeführt. Du­ta­sterid und Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid wurden in toxikologischen Untersuchungen an Tieren einzeln ausgiebig untersucht, und die Ergebnisse waren konsistent mit den bekannten pharmakologischen Wirkungen von 5‑Alpha-Reduktase-In­hi­bi­toren und Alpha‑1-Adrenozeptor-Antagonisten. Die folgenden Angaben reflektieren die über die Einzelkomponenten verfügbaren Informationen.

Du­ta­sterid

Die vorliegenden Untersuchungen zur allgemeinen Toxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität haben keine besonderen Risiken für den Men­schen gezeigt.

In Studien zur Reproduktionstoxizität an männlichen Ratten wurde ein geringeres Gewicht der Prostata und der Sa­menbläschen, eine verminderte Se­kre­tion aus den akzessorischen Geschlechtsdrüsen sowie eine Reduktion der Fertilitätsindizes (aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Du­ta­sterid) festgestellt. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.

Wie bei anderen 5‑Alpha-Reduktase-In­hi­bi­toren wurde nach Ver­ab­rei­chung von Du­ta­sterid an trächtige Ratten und Ka­nin­chen eine Feminisierung von männlichen Föten be­ob­ach­tet. Nach Paarung mit männlichen Ratten, die mit Du­ta­sterid behandelt worden waren, wurde Du­ta­sterid im Blut der weib­li­chen Tiere nachgewiesen. Nach Ver­ab­rei­chung von Du­ta­sterid an trächtige Primaten wurde bei Blutkon­zentrationen, die mit aus­reichendem Abstand über denjenigen lagen, die beim Men­schen auf dem Weg der Insemination zu erwarten sind, keine Feminisierung der männlichen Föten be­ob­ach­tet. Eine Beeinträchtigung des männlichen Fötus nach Übertragung von Du­ta­sterid mit dem Sa­men ist unwahrscheinlich.

Tam­su­lo­sin

Studien zur allgemeinen Toxizität und Genotoxizität zeigten keine besonderen Risiken für den Men­schen, die über die pharmakologischen Eigenschaften von Tam­su­lo­sin hinausgehen.

In Studien zur Kanzerogenität bei Ratten und Mäusen führte Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid zu ei­ner erhöhten Inzidenz proliferativer Ver­än­de­run­gen der Brustdrüsen weiblicher Tiere. Diese Ergebnisse, die möglicherweise in Zusammenhang mit ei­ner Hyper­pro­lak­tin­ämie stehen und nur bei hohen Dosen auftraten, werden als klinisch nicht relevant angesehen.

Hohe Dosen von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid führten zu ei­ner reversiblen Abnahme der Fertilität bei männlichen Ratten, die möglicherweise mit ei­ner Veränderung des Sa­mengehalts oder Eja­ku­la­tions­stö­run­gen zusammenhängt. Die Auswirkungen von Tam­su­lo­sin auf Spermienzahl oder -funktion wurden nicht untersucht.

Die Anwendung von Tam­su­lo­sinhy­dro­chlorid in hö­he­ren als therapeutischen Dosen bei schwangeren weib­li­chen Ratten und Ka­nin­chen zeigte keine Anzeichen für eine Schädigung der Föten.

Hartkapselhülle:
Ei­sen(II, III)-oxid (E172)
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid‑oxid x H₂O (E172)
Ge­la­ti­ne

Inhalt der Du­ta­sterid-Weichkapsel:
Pro­py­len­gly­col­mo­no­ca­pry­lat, Typ II (Mo­noester 90%, Diester 10%)
Bu­tyl­hy­dro­xy­tolu­ol (Ph.Eur.) (E321)

Weichkapselhülle:
Ge­la­ti­ne
Gly­ce­rin
Ti­tan­di­oxid (E171)
Mit­tel­ketti­ge Tri­gly­ceride
Ent­öl­te Phos­pho­li­pi­de aus Soja­boh­nen (kann Soja­öl enthalten).

Tam­su­lo­sin-Pel­lets:
Meth­acryl­säu­re-Ethyl­acry­lat-Co­po­ly­mer (1:1)-Dis­per­sion 30 % (Ph.Eur.) (enthält Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat, Poly­sor­bat 80)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Di­bu­tyl­de­can­di­oat
Poly­sor­bat 80
Si­li­ci­um­di­oxid-Hy­drat
Cal­cium­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Schwar­ze Druck­tin­te:
Schel­lack (E904)
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
Pro­py­len­gly­col (E1520)
Konzentrierte Am­mo­ni­ak-Lö­sung (E527)
Ka­li­um­hy­dro­xid (E525)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

HDPE-Flasche mit Si­li­ci­um­di­oxid-Gel-Trockenmit­tel in Polypropylen-Verschlusskappe.

7 Hartkapseln in ei­ner 35‑ml-Flasche
30 Hartkapseln in ei­ner 100‑ml-Flasche
90 Hartkapseln in ei­ner 250‑ml-Flasche

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Da Du­ta­sterid über die Haut aufgenommen wird, muss der Kontakt mit undichten Kapseln vermieden werden. Kommt es trotzdem zum Kontakt mit undichten Kapseln, ist die betroffene Stelle sofort mit Sei­fe und Was­ser abzuwaschen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.