Ibrance® 75/ 100/ 125 mg Filmtabletten

IBRANCE ist angezeigt zur Be­handlung von Hormonrezeptor (HR)‑positivem, hu­manem epidermalen Wachstumsfak­tor-Rezeptor-2 (HER2)‑negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs:

• in Kombination mit ei­nem Aro­matasehemmer

• in Kombination mit Ful­ves­trant bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten (siehe Abschnitt 5.1)

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit ei­nem LHRH‑Agonisten (LHRH = Luteinizing Hormone‑Re­leas­ing Hormone) kombiniert werden.

Die Be­handlung mit IBRANCE sollte von ei­nem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt durchgeführt und überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 125 mg Palbociclib für 21 aufeinander folgende Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Be­handlung (3/1 Schema). Dies ergibt einen vollständigen Be­handlungszyklus von 28 Tagen. Die Therapie mit IBRANCE sollte so lange fortgeführt werden, wie ein klinischer Vorteil zu beobachten ist oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Palbociclib sollte der Aro­matasehemmer gemäß dem Dosierungsplan in der Fachinformation verabreicht werden. Die Be­handlung von prä- oder perimenopausalen Frauen mit der Kombination von Palbociclib und ei­nem Aro­matasehemmer sollte immer mit ei­nem LHRH‑Agonisten kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Palbociclib beträgt die empfohlene Ful­ves­trant-Dosis 500 mg bei intramuskulärer Anwendung an den Tagen 1, 15, 29 und anschließend einmal monatlich. Siehe hierzu die Fachinformation von Ful­ves­trant. Vor dem Beginn ei­ner Kombinationstherapie aus Palbociclib plus Ful­ves­trant und während der Dauer der Be­handlung sollten prä-/ perimenopausale Frauen in Übereinstimmung mit der lokalen klinischen Praxis mit LHRH‑Agonisten behandelt werden.

Die Patienten sollten angehalten werden, die Dosis jeden Tag ungefähr zur glei­chen Zeit einzunehmen. Falls der Patient sich erbricht oder eine Dosis auslässt, sollte an dem betreffenden Tag keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste verordnete Dosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Dosis­an­pas­sung
Es wird eine Dosis­an­pas­sung von IBRANCE basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit empfohlen.

Einige Nebenwirkungen erfordern möglicherweise vorübergehende Dosisunterbrechungen/ Dosisverzögerungen und/ oder Dosisreduzierungen oder den dauerhaften Abbruch der Be­handlung nach den Reduktionsplänen der Tabellen 1, 2 und 3 (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8).

Tabelle 1. Für IBRANCE empfohlene Dosis­an­pas­sun­gen bei Nebenwirkungen

Vor Beginn der IBRANCE-Be­handlung und zu Beginn jedes Zyklus sowie am 15. Tag der ersten 2 Be­handlungszyklen und sofern klinisch indiziert, sollte eine Kontrolle des großen Blutbildes erfolgen.

Bei Patienten mit Neu­tro­pe­nie maximal des Grads 1 oder 2 in den ersten 6 Zyklen sollten für nachfolgende Zyklen alle 3 Monate Kontrollen des großen Blutbilds erfolgen, je­weils zu Beginn jedes Zyklus und sofern klinisch indiziert.

Für die Be­handlung mit IBRANCE werden Gesamt-Neu­tro­phi­len­zah­len (Absolute Neutrophil Counts, ANC) von ≥ 1.000/mm³ und Thrombozytenzahlen von ≥ 50.000/mm³ empfohlen.

Tabelle 2. IBRANCE-Dosis­an­pas­sung und Dosismanagement – hämatologische Toxizität

Tabelle 3. IBRANCE-Dosis­an­pas­sung und Dosismanagement – nicht‑hämatologische Toxizität

Bei Patienten mit schwerer interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/ Pneumonitis sollte IBRANCE endgültig abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren ist keine Anpassung der IBRANCE-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh-Klasse A und B) ist keine Dosis­an­pas­sung von IBRANCE erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh-Klasse C) beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich 75 mg IBRANCE (3/1 Schema, siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht, mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance [CrCl] ≥ 15 ml/min) ist keine Dosis­an­pas­sung von IBRANCE erforderlich. Bei Hämodialyse‑Patienten liegen keine aus­rei­chen­den Daten für eine Empfehlung von Dosis­an­pas­sun­gen vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Es gibt keine relevante Anwendung von IBRANCE zur Be­handlung von Brustkrebs in der pädiatrischen Population. Die Wirk­samkeit von IBRANCE bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Derzeit verfügbare Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Art der Anwendung

IBRANCE ist zur oralen Anwendung vorgesehen. Die Ta­blet­ten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Palbociclib sollte nicht zusammen mit Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

IBRANCE‑Ta­blet­ten sollten im Ganzen geschluckt werden (also vor dem Schlucken nicht kauen, zerdrücken oder zerteilen). Zerbrochene, gerissene oder anderweitig beschädigte Ta­blet­ten dürfen nicht eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Die Anwendung von Arzneimit­teln, die Jo­han­nis­kraut enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Prä- und perimenopausale Frauen

Aufgrund des Wirkmechanismus von Aro­matasehemmern ist eine ovarielle Ablation oder Suppression mit ei­nem LHRH‑Agonisten zwangsläufig, wenn prä‑/ perimenopausale Frauen mit IBRANCE in Kombination mit ei­nem Aro­matasehemmer behandelt werden. Die Kombination von Palbociclib mit Ful­ves­trant bei prä- oder perimenopausalen Frauen wurde nur in Kombination mit ei­nem LHRH-Agonisten untersucht.

Kritische viszerale Er­krankung

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Palbociclib wurde bei Patienten mit kritischer viszeraler Er­krankung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Hämatologische Störungen

Eine Dosisunterbrechung, Dosisreduzierung oder Dosisverzögerung wird zu Beginn der Be­handlungszyklen bei Patienten empfohlen, die eine Neu­tro­pe­nie des Grads 3 oder 4 entwickeln. Es sollte eine ange­mes­sene Überwachung durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Interstitielle Lungenerkrankung/ Pneumonitis

Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche ILD und/ oder Pneumonitis kön­nen bei Patienten, die mit IBRANCE behandelt werden, auftreten, wenn eine Einnahme in Kombination mit ei­ner endokrinen Therapie erfolgt.

In klinischen Studien (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) entwickelten 1,4 % der mit IBRANCE behandelten Patienten eine ILD/ Pneumonitis jeglichen Grads. 0,1 % hatten eine ILD/ Pneumonitis des Grads 3. ILD/ Pneumonitis des Grads 4 oder tödliche Fälle wurden nicht berichtet. Weitere Fälle von ILD/ Pneumonitis wurden nach dem Inverkehrbringen be­ob­ach­tet, darunter auch Todesfälle (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten auf Lungensymptome überwacht werden, die auf eine ILD/ Pneumonitis hinweisen könnten (z. B. Hypoxie, Husten, Dyspnoe). Bei Patienten mit neuen oder sich verstärkenden Atemwegssymptomen und Verdacht auf die Entwicklung ei­ner ILD/ Pneumonitis sollte die Be­handlung mit IBRANCE sofort unterbrochen und der Patient untersucht werden. Bei Patienten mit schwerer ILD oder Pneumonitis sollte IBRANCE endgültig abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Infektionen

Aufgrund der myelosuppressiven Eigenschaften von IBRANCE kön­nen Patienten für Infektionen prä­dis­po­niert sein.

In ran­do­mi­sier­ten klinischen Studien traten Infektionen häufiger bei Patienten auf, die mit IBRANCE behandelt wurden, als Patienten, die in dem jeweiligen Vergleichsarm behandelt wurden. Infektionen des Grads 3 und 4 traten bei 5,6 % bzw. 0,9 % der Patienten auf, die in ei­ner beliebigen Kombination mit IBRANCE behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Infektion überwacht und gegebenenfalls me­di­zinisch behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten sollten vom behandelnden Arzt angehalten werden, Fieberepisoden unverzüglich zu melden.

Venöse Thromboembolien

Bei Patienten, die mit IBRANCE behandelt wurden, wurden venöse thromboembolische Er­eignisse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner tiefen Ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie überwacht und ent­sprechend me­di­zinisch behandelt werden.

Eingeschränkte Le­berfunktion

Bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Le­berfunktion sollte IBRANCE mit Vorsicht verabreicht werden, unter sorgfältiger Überwachung auf Toxizitätsanzeichen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte IBRANCE mit Vorsicht verabreicht werden, unter sorgfältiger Überwachung auf Toxizitätsanzeichen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Gleichzeitige Be­handlung mit CYP3A4-In­hi­bi­toren oder –Induktoren

Starke CYP3A4-In­hi­bi­toren kön­nen zu erhöhter Toxizität führen (siehe Abschnitt 4.5).
Während der Be­handlung mit Palbociclib ist die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-In­hi­bi­toren zu vermeiden. Die gleichzeitige Anwendung sollte erst nach sorgfältiger Abwägung möglicher Vorteile und Risiken erfolgen. Sollte eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich sein, ist die IBRANCE-Dosis auf einmal täglich 75 mg herabzusetzen. Nach dem Absetzen des starken In­hi­bi­tors sollte die IBRANCE-Dosis (nach 3‑5 Halbwertszeiten des In­hi­bi­tors) auf die vor der Be­handlung mit dem starken CYP3A-In­hi­bi­tor verwendete Dosis erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann zu ei­ner verminderten Palbociclib-Exposition führen und folglich ein Risiko für eine fehlende Wirk­samkeit darstellen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Palbociclib mit starken CYP3A4-Induktoren vermieden werden. Für die gleichzeitige Anwendung von Palbociclib mit mäßig starken CYP3A-Induktoren sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter oder deren Partner

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter oder deren männliche Lebenspartner sollten angewiesen werden, während der IBRANCE-Einnahme eine höchst zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Palbociclib wird vorwiegend durch die En­zy­me CYP3A und Sulfotransferase (SULT) SULT2A1 metabolisiert. In vivo ist Palbociclib ein schwacher, zeitabhängiger CYP3A-In­hi­bi­tor.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Palbociclib

Wirkung von CYP3A-In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung mehre­rer 200‑mg‑Dosen Itra­cona­zol mit ei­ner 125‑mg‑Einzeldosis Palbociclib erhöhte die Palbociclib-Gesamtexposition (AUC_inf) und die Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tion (C_max) um et­wa 87 % bzw. 34 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung ei­ner 125‑mg‑Einzeldosis Palbociclib.

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-In­hi­bi­toren, einschließlich, aber nicht be­schränkt auf Clari­thro­mycin, Indinavir, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Lo­pi­na­vir/ Ri­to­na­vir, Nefazodon, Nelfinavir, Po­sa­co­na­zol, Sa­qui­na­vir, Te­la­pre­vir, Teli­thro­my­cin, Vo­ri­co­na­zol sowie der Verzehr von Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Für schwache und mäßig starke CYP3A-In­hi­bi­toren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Wirkung von CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung mehre­rer 600‑mg‑Dosen Rifampin mit ei­ner 125‑mg‑Einzeldosis Palbociclib verringerte die Palbociclib‑AUC_inf und die C_max um 85 % bzw. 70 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung ei­ner 125‑mg‑Einzeldosis Palbociclib.

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren, einschließlich, aber nicht be­schränkt auf Car­bama­ze­pin, Enzalutamid, Phe­ny­toin, Rifampin und Jo­han­nis­kraut sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mehre­rer 400‑mg‑Dosen des mäßigen CYP3A-Induktors Mo­da­fi­nil mit ei­ner 125‑mg‑Einzeldosis IBRANCE verringerte die Palbociclib‑AUC_inf und die C_max um 32 % bzw. 11 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung ei­ner 125-mg-Einzeldosis IBRANCE. Für mäßig starke CYP3A-Induktoren sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkung säurereduzierender Arzneimit­tel

Im nüchternen Zustand hatte die gleichzeitige Anwendung mehre­rer Dosen des PPI Ra­be­pra­zol mit ei­ner einzelnen 125-mg-Ta­blet­te IBRANCE verglichen mit ei­ner allein an­ge­wendeten 125-mg-Ta­blet­te IBRANCE keine Auswirkungen auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Palbociclib.

Aufgrund der im Vergleich zu PPIs geringen Auswirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen Ant­acida auf den pH-Wert im Magen ist keine klinisch relevante Wirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen Ant­acida auf die Palbociclib-Exposition zu erwarten.

Wirkungen von Palbociclib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel

Palbociclib ist nach ei­ner täglichen Dosierung von 125 mg im Steady State ein schwacher, zeitabhängiger CYP3A-In­hi­bi­tor. Die gleichzeitige Anwendung mehre­rer Palbociclib‑Dosen mit Mi­da­zo­lam erhöhte die AUC_inf und C_max von Mi­da­zo­lam um 61 % bzw. 37 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Mi­da­zo­lam.

Die Dosis sensitiver CYP3A-Substrate mit ei­nem engen therapeutischen Index (z. B. Al­fen­ta­nil, Ci­clo­spo­rin, Di­hy­dro­er­gotamin, Er­got­a­min, Eve­ro­li­mus, Fen­ta­nyl, Pimozid, Chinidin, Si­ro­li­mus und Ta­cro­li­mus) muss unter Umständen bei gleichzeitiger Anwendung von IBRANCE re­du­ziert werden, da IBRANCE deren Exposition verstärken kann.

Arzneimit­telwechselwirkungen zwischen Palbociclib und Le­tro­zol

Die Daten aus der Bewertung von Arzneimit­telwechselwirkungen ei­ner klinischen Studie mit Brust­krebs­patientinnen zeigten keine Arzneimit­telwechselwirkungen zwischen Palbociclib und Le­tro­zol bei gleichzeitigerer Anwendung beider Arzneimit­tel.

Wirkung von Tamoxifen auf die Palbociclib-Exposition

Die Daten aus ei­ner Studie zu Arzneimit­telwechselwirkungen mit gesunden männlichen Probanden ergaben für die gemeinsame Anwendung ei­ner Einzeldosis Palbociclib mit mehreren Dosen Tamoxifen und die Anwendung von Palbociclib allein vergleichbare Palbociclib-Expositionen.

Arzneimit­telwechselwirkungen zwischen Palbociclib und Ful­ves­trant

Die Daten ei­ner klinischen Studie mit Brust­krebs­patientinnen zeigten keine klinisch relevanten Arzneimit­telwechselwirkungen zwischen Palbociclib und Ful­ves­trant bei gleichzeitiger Anwendung beider Arzneimit­tel.

Arzneimit­telwechselwirkungen zwischen Palbociclib und oralen Kon­tra­zep­ti­va

Studien zur Erfassung von Arzneimit­telwechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Palbociclib und oralen Kon­tra­zep­ti­va wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 4.6).

In-vitro-Studien mit Transportproteinen

Basierend auf In‑vitro‑Daten wird Palbociclib wahrscheinlich den in­tes­ti­nalen, durch P-Glykoprotein (P-gp) und das Breast Cancer Resistance Pro­te­in (BCRP) vermit­telten Transport hemmen. Daher kann die gemeinsame Anwendung von Palbociclib mit Arzneimit­teln, die Substrate von P-gp (z. B. Di­go­xin, Da­bi­ga­tran, Colchicin) oder BCRP (z. B. Pra­va­sta­tin, Ro­su­va­sta­tin, Flu­vas­ta­tin, Sul­fa­sala­zin) sind, möglicherweise deren therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen verstärken. Basierend auf In‑vitro‑Daten wird Palbociclib möglicherweise die Aufnahme des Transporters für or­ganische Katio­nen OCT1 hemmen und dadurch die Exposition der Wirk­stoffsubstrate dieses Transporters erhöhen (z. B. Met­for­min).

Arzneimit­telwechselwirkungen zwischen Palbociclib und Statinen

Die gemeinsame Anwendung von Palbociclib mit Statinen, die Substrate von CYP3A4 und/oder BCRP sind, kann das Risiko für Rhabdomyolyse aufgrund ei­ner erhöhten Statinkon­zentration im Plasma erhöhen. Nach der gleichzeitigen Anwendung von Palbociclib mit Sim­va­sta­tin oder Ator­va­sta­tin wurden Fälle von Rhabdomyolyse, einschließlich Todesfälle, berichtet.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/ Verhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die dieses Arzneimit­tel einnehmen, oder deren männliche Partner sollten während und mindestens 3 Wochen (Frauen) bzw. 14 Wochen (Männer) nach Abschluss der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (z. B. doppelte Barrieremethoden, siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Palbociclib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von IBRANCE während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es liegen keine Studien bei Men­schen oder Tieren zu den Auswirkungen von Palbociclib auf die Milchproduktion, das Vorhandensein in der Muttermilch oder zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind vor. Es ist nicht bekannt, ob Palbociclib in die Muttermilch übergeht. Mit Palbociclib behandelte Frauen sollten nicht stillen.

Fertilität

In nichtklinischen Reproduktionsstudien wurden keine Auswirkungen auf die Zyklusdauer (weibliche Ratten) oder auf Paarungsleistung und Fertilität bei (männlichen oder weib­li­chen) Ratten festgestellt. Beim Men­schen liegen jedoch keine klinischen Daten über die Auswirkungen auf die Fertilität vor. Basierend auf Erkenntnissen über die männlichen Fortpflanzungsor­gane (Degeneration der Hodenkanälchen, epididymale Hypospermie, verringerte Spermienbeweglichkeit und -dichte sowie verminderte Prostatasekretion) aus nichtklinischen Sicherheitsstudien kann die männliche Fertilität durch die Be­handlung mit Palbociclib beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollten Männer vor Beginn ei­ner IBRANCE-Be­handlung eine Spermakonservierung in Betracht ziehen.

IBRANCE hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. IBRANCE kann jedoch zu Fatigue führen, und Patienten sollten daher beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Gesamtsicherheitsprofil von IBRANCE basiert auf gepoolten Daten von 872 Patienten, die Palbociclib in Kombination mit ei­ner endokrinen Therapie (n = 527 in Kombination mit Le­tro­zol und n = 345 in Kombination mit Ful­ves­trant) in ran­do­mi­sier­ten klinischen Studien zu HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs erhielten.

Die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen beliebiger Schweregrade, die bei Patienten berichtet wurden, die Palbociclib in ran­do­mi­sier­ten klinischen Studien erhielten, waren Neu­tro­pe­nie, Infektionen, Leukopenie, Fatigue, Übelkeit, Stomatitis, Anämie, Diarrhö, Alopezie und Throm­bo­zyto­pe­nie. Die häufigsten (≥ 2 %) Nebenwirkungen von Palbociclib mit ei­nem Schweregrad ≥ 3 waren Neu­tro­pe­nie, Leukopenie, Infektionen, Anämie, erhöhte Aspartat‑Amino­trans­ferase (AST), Fatigue und erhöhte Ala­nin‑Amino­trans­ferase (ALT).

Dosisverringerungen oder Dosis­an­pas­sun­gen aufgrund Nebenwirkungen waren unabhängig von der Kombination bei 38,4 % der Patienten erforderlich, die IBRANCE in ran­do­mi­sier­ten klinischen Studien erhielten.

Endgültige Be­handlungsabbrüche aufgrund Nebenwirkungen waren unabhängig von der Kombination bei 5,2 % der Patienten notwendig, die IBRANCE in ran­do­mi­sier­ten klinischen Studien erhielten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 4 zeigt die Nebenwirkungen aus dem gepoolten Datensatz von 3 ran­do­mi­sier­ten Studien. Die mediane Be­hand­lungs­dauer mit Palbociclib innerhalb des gepoolten Datensatzes zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des OS betrug 14,8 Monate.

Tabelle 5 zeigt Laborwertveränderungen aus dem gepoolten Datensatz von 3 ran­do­mi­sier­ten Studien.

Die Nebenwirkungen werden ent­sprechend ihrer Häufigkeit und der Systemor­ganklasse aufgelistet. Die Häufigkeitsgruppierungen sind fol­gen­dermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 5. Laborwertveränderungen aus gepoolten Datensätzen aus 3 ran­do­mi­sier­ten Studien (n = 872)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Insgesamt wurde Neu­tro­pe­nie unabhängig vom Schweregrad bei 716 (82,1 %) der Patienten berichtet, die IBRANCE unabhängig von der Kombination erhielten. Neu­tro­pe­nie des Grads 3 wurde bei 500 (57,3 %) der Patienten berichtet und Neu­tro­pe­nie des Grads 4 bei 97 (11,1 %) Patienten (siehe Tabelle 4).

Über 3 ran­do­mi­sier­te klinische Studien betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Neu­tro­pe­nie unabhängig vom Schweregrad 15 Tage (12-700 Tage) und die mediane Dauer ei­ner Neu­tro­pe­nie des Schweregrads ≥ 3 betrug 7 Tage.

Febrile Neu­tro­pe­nie wurde bei 0,9 % der Patienten berichtet, die IBRANCE in Kombination mit Ful­ves­trant erhielten, und bei 1,7 % der Patienten, die Palbociclib in Kombination mit Le­tro­zol erhielten.

Febrile Neu­tro­pe­nie wurde bei ca. 2 % der Patienten berichtet, die IBRANCE im Rahmen des gesamten klinischen Programms erhielten.

Kinder und Jugendliche

Palbociclib in Kombination mit ei­ner Chemotherapie wurde bei 79 pädiatrischen mit so­liden Tumoren einschließlich rezidiviertem/refraktärem (r/r) Ewing-Sarkom (EWS) in der Studie A5481092 untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Das Sicherheitsprofil von Palbociclib in dieser pädiatrischen Population stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil in der erwachsenen Population überein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland 
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte 
Abt. Pharmakovigilanz 
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 
D-53175 Bonn 
Website: https://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: https://www.basg.gv.at/

Im Falle ei­ner Überdosierung von Palbociclib kön­nen sowohl gas­tro­in­tes­ti­nale Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen) als auch hämatologische Nebenwirkungen (z. B. Neu­tro­pe­nie) auftreten. In diesen Fällen sind allgemeine unterstützende Maßnahmen zu ergreifen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L01EF01

Wirkmechanismus

Palbociclib ist ein hochselektiver, reversibler In­hi­bi­tor von Cyclin-abhängiger Kinase (CDK) 4 und 6. Cyclin D1 und CDK4/6 sind mehreren Signalwegen nachgeschaltet, die zu Zellproliferation führen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Durch die Hemmung von CDK4/6 verringerte Palbociclib die Zellproliferation durch Blockieren der Zellprogression von der Zellzyklusphase G1 zu S. Tests mit Palbociclib an ver­schie­de­nen molekular profilierten Brustkrebszelllinien belegten die hohe Aktivität ge­gen luminale Mammakarzinome, insbesondere ER‑positiven Brustkrebs. Getestete Zelllinien zeigten, dass der Verlust von Retinoblastomen (Rb) mit dem Verlust an Aktivität von Palbociclib assoziiert war. In ei­ner Folgestudie mit fri­schen Tumorproben konnte jedoch kein Zusammenhang zwischen ei­ner RB1‑Expression und ei­ner Tumorantwort be­ob­ach­tet werden. In gleicher Weise wurde kein Zusammenhang bei der Prüfung ei­ner Antwort auf Palbociclib in In‑vivo‑Modellen mit Patienten‑ab­ge­lei­teten Xenotransplantaten (PDX‑Modelle) be­ob­ach­tet. Verfügbare klinische Daten sind im Abschnitt „Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit“ aufgeführt (siehe Abschnitt 5.1).

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

Der Effekt von Palbociclib auf das frequenzkorrigierte QT-Intervall (QTc) wurde bei 77 Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs mithilfe ei­nes zeitangepassten EKGs zur Beurteilung der Veränderung ge­genüber der Baseline und ent­sprechender PK-Daten bewertet. Palbociclib führte bei der empfohlenen Dosis von 125 mg pro Tag (3/1-Schema) zu kei­ner Verlängerung des QTc in klinisch relevantem Ausmaß.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Randomisierte Phase-3-Studie PALOMA-2: IBRANCE in Kombination mit Le­tro­zol

Die Wirk­samkeit von Palbociclib in Kombination mit Le­tro­zol im Vergleich zu Le­tro­zol plus Placebo wurde in ei­ner internationalen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, multizentrischen Parallelgruppenstudie bei Frauen mit ER‑positivem, HER2‑negativem lokal fortgeschrittenem Brustkrebs, der nicht für eine Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung geeignet ist, oder metastasiertem Brustkrebs durchgeführt, die zuvor keine systemische Be­handlung für ihre fortgeschrittene Er­krankung erhalten hatten.

Insgesamt 666 postmenopausale Frauen wurden im Verhältnis 2:1 auf den Palbociclib-Le­tro­zol-Arm oder Placebo-Le­tro­zol-Arm randomisiert und nach Krankheitsort (viszeral ge­genüber nicht-viszeral), krankheitsfreiem Intervall seit Beendigung der (neo-)adjuvanten Be­handlung bis zum Re­zi­div (de-novo-metastatisch ge­genüber ≤ 12 Monate ge­genüber > 12 Monate) und nach der Art der vorausgehenden (neo-)adjuvanten Antikrebstherapien (vorausgehende Hormontherapie versus keine vorausgehende Hormontherapie) stratifiziert. Patienten mit fortgeschrittener, symptomatischer, viszeraler Ausbreitung, die kurzfristig ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Kom­plikationen aufwiesen (einschließlich Patienten mit mas­si­ven un­kon­trol­lier­ten Ergüssen [pleural, perikardial, peritoneal], pulmonarer Lymph­an­gi­tis und über 50 % Le­berbeteiligung), waren für den Einschluss in die Studie nicht geeignet.

Die Patientinnen erhielten die zugewiesene Be­handlung bis zum Auftreten ei­nes der folgenden Er­eignisse: objektiver Krankheitsfortschritt, symptomatische Verschlechterung, nicht akzeptable Nebenwirkungen, Tod oder Widerruf des Einverständnisses, je nachdem, was zuerst eintrat. Ein Übergang zwischen den Be­handlungsarmen war nicht zulässig.

Die Patientinnen des Palbociclib-Le­tro­zol-Arms und des Placebo-Le­tro­zol-Arms wiesen eine hohe Übereinstimmung hinsichtlich der demographischen Ba­sisdaten und prognostischen Merkmale auf. Der Altersmedian der Studienteilnehmerinnen betrug 62 Jahre (Spannweite 28‑89). 48,3 % der Patientinnen hatten vor der Di­a­gno­se ei­nes fortgeschrittenen Brustkrebses eine Chemotherapie und 56,3 % eine Antihormontherapie im Rahmen der (neo-)adjuvanten Be­handlung erhalten, während 37,2 % zuvor keine systemische Be­handlung im Rahmen der (neo-)adjuvanten Be­handlung erhalten hatten. Die Mehrheit der Patientinnen (97,4 %) hatte Metastasen zur Baseline, 23,6 % ausschließlich Knochenerkrankungen und 49,2 % viszerale Er­krankungen.

Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS), bewertet nach den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Be­handlung bei so­liden Tumoren (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours [RECIST] v1.1.) nach der Einschätzung des Prüfarztes. Sekundäre Wirk­samkeits-Endpunkte waren objektives Ansprechen (Objective Response, OR), klinischer Nutzen (Clinical Benefit Response, CBR), Sicherheit und Änderung der Lebensqualität (Quality of Life, QoL).

Am Stichtag 26. Februar 2016 erreichte die Studie das primäre Ziel ei­ner Verbesserung des PFS. Die be­ob­ach­tete Hazard‑Ratio (HR) betrug 0,576 (95 % Konfidenzintervall [KI]: 0,46; 0,72) zugunsten von Palbociclib plus Le­tro­zol mit ei­nem stratifizierten, einseitigen p‑Wert nach Log‑Rank‑Test von < 0,000001. Eine aktualisierte Analyse der primären und sekundären Endpunkte wurde nach wei­te­ren 15 Monaten Follow-up durchgeführt (Stichtag: 31. Mai 2017). Insgesamt 405 PFS‑Er­eignisse wurden be­ob­ach­tet: 245 (55,2 %) im Palbociclib‑Le­tro­zol- und 160 (72,1 %) im Vergleichsarm.

Tabelle 6 zeigt die Wirk­samkeitsdaten aus der ersten und der aktualisierten Analyse der PALOMA-2-Studie nach der Bewertung des Prüfarztes und der unabhängigen Beurteilung.

Die Kaplan-Meier-Plots für das PFS basierend auf dem aktualisierten Stichtag 31. Mai 2017 sind in der folgenden Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Plot des progressionsfreien Überlebens (Prüfarzt‑Bewertung, Intent‑to‑treat-Population) – PALOMA-2-Studie (31. Mai 2017)

PAL = Palbociclib; LET = Le­tro­zol; PBO = Placebo

Es wurden einige präspezifizierte Subgruppen-PFS-Analysen auf Grundlage der Prognosefak­toren und Baseline-Patientenmerkmale durchgeführt, um die interne Konsistenz des Be­handlungseffekts zu untersuchen. In allen individuellen, durch die Stratifizierungs-Parameter und Baseline-Patientenmerkmale definierten Patienten-Subgruppen wurde in der ersten und der aktualisierten Analyse eine Verringerung des Risikos in Bezug auf Krankheitsprogression oder Tod zugunsten des Palbociclib-Le­tro­zol-Arms be­ob­ach­tet.

Basierend auf den Daten des Stichtags 31. Mai 2017 wurde diese Verringerung des Risikos in den folgenden Untergruppen weiterhin be­ob­ach­tet: (1) Patienten mit entweder viszeralen Metastasen (HR von 0,62 [95 %-KI: 0,47; 0,81], medianes progressionsfreies Überleben [mPFS] 19,3 Monate ge­genüber 12,3 Monaten) oder ohne viszerale Metastasen (HR von 0,50 [95 %-KI: 0,37; 0,67], mPFS 35,9 Monate ge­genüber 17,0 Monaten) und (2) Patienten mit ausschließlicher Knochenerkrankung (HR von 0,41 [95 %-KI: 0,26; 0,63], mPFS 36,2 Monate ge­genüber 11,2 Monaten) oder ohne ausschließliche Knochenerkrankung (HR von 0,62 [95 %-KI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 Monate ge­genüber 14,5 Monaten). Zugleich wurde bei 512 Patienten aus dem Palbociclib-Le­tro­zol-Arm, deren Tumor mit­tels Immunohistochemie (IHC) positiv auf exprimiertes Rb-Pro­te­in getestet wurde, eine Verringerung des Risikos in Bezug auf Krankheitsprogression oder Tod be­ob­ach­tet (HR von 0,543 [95 %-KI: 0,433; 0,681], mPFS 27,4 Monate ge­genüber 13,7 Monaten). Bei 51 Patienten, deren Tumore mit­tels IHC negativ auf exprimiertes Rb‑Pro­te­in getestet wurden, war der Unterschied zwischen den Be­handlungsarmen (Palbociclib‑Le­tro­zol‑Arm ge­genüber Placebo‑Le­tro­zol‑Arm) nicht statistisch signifikant (HR von 0,868 [95 %-KI: 0,424; 1,777], mPFS 23,2 gegenüber 18,5 Monaten).

Zusätzliche Wirk­samkeitsmessungen (OR und Zeit bis zum Ansprechen [Time to Response, TTR]) aus der Bewertung der Patienten‑Subgruppen mit und ohne viszerale Er­krankung basierend auf den aktualisierten Daten des Stichtags 31. Mai 2017 sind in Tabelle 7 dargestellt.

Zum Zeitpunkt der aktualisierten Analysen betrug die mediane Zeit von Ran­do­mi­sie­rung bis zur zweiten nachfolgenden Krebstherapie 38,8 Monate im Palbociclib‑Le­tro­zol‑Arm und 28,8 Monate im Placebo‑Le­tro­zol‑Arm, mit HR von 0,73 (95 %-KI: 0,58; 0,91).

Die Ergebnisse der finalen Analyse zum Gesamtüberleben in der Studie PALOMA-2 sind in Tabelle 8 aufgeführt. Nach ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten waren die Ergebnisse der finalen Analyse zum Gesamtüberleben nicht statistisch signifikant. Der Kaplan-Meier-Plot des Gesamtüberlebens ist in Abbildung 2 dargestellt.

Tabelle 8. PALOMA-2 (Intent-to-Treat-Population) – Endgültige Ergebnisse für das Gesamtüberleben

Abbildung 2. Kaplan-Meier-Plot des Gesamtüberlebens (Intent-to-Treat-Population) ‑ PALOMA‑2-Studie

PAL = Palbociclib; LET = Le­tro­zol; PBO = Placebo.

Randomisierte Phase-3-Studie PALOMA-3: IBRANCE in Kombination mit Ful­ves­trant

Die Wirk­samkeit von Palbociclib in Kombination mit Ful­ves­trant im Vergleich zu Ful­ves­trant plus Placebo wurde in ei­ner internationalen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, multizentrischen Parallelgruppen-Studie bei Frauen mit HR‑positivem, HER2‑negativem, lokal fortgeschrittenem Brustkrebs, der nicht für eine Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung geeignet ist, oder metastasiertem Brustkrebs unabhängig von ihrem Menopausenstatus untersucht, deren Er­krankung nach ei­ner vorausgehenden endokrinen Therapie im Rahmen der (neo-) adjuvanten oder metastasierten Be­handlung fortschritt.

Insgesamt 521 prä-, peri- und postmenopausale Frauen, bei denen nach oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten endokrinen Therapie bzw. nach oder innerhalb von ei­nem Monat nach ei­ner endokrinen Therapie der fortgeschrittenen Er­krankung eine Progression auftrat, wurden im Verhältnis 2:1 auf die Be­handlungsarme Palbociclib-Ful­ves­trant oder Placebo-Ful­ves­trant randomisiert und nach dokumentierter Sensibilität bezüglich ei­ner vorausgehenden Hormontherapie, Menopausenstatus bei Studienaufnahme (prä-/ perimenopausal ge­genüber postmenopausal) und der Präsenz von viszeralen Metastasen stratifiziert. Prä-/ perimenopausale Frauen erhielten den LHRH‑Agonisten Go­se­re­lin. Patienten mit fortgeschrittener/ metastasierter, symptomatischer, viszeraler Ausbreitung, die kurzfristig ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Kom­plikationen aufwiesen (einschließlich Patienten mit mas­si­ven un­kon­trol­lier­ten Ergüssen [pleural, perikardial, peritoneal], pulmonarer Lymph­an­gi­tis und über 50 % Le­berbeteiligung), waren für den Einschluss in die Studie nicht geeignet.

Die Patientinnen erhielten die zugewiesene Be­handlung bis zum Auftreten ei­nes der folgenden Er­eignisse: objektiver Krankheitsfortschritt, symptomatische Verschlechterung, nicht akzeptable Nebenwirkungen, Tod oder Widerruf des Einverständnisses, je nachdem, was zuerst eintrat. Ein Übergang zwischen den Be­handlungsarmen war nicht zulässig.

Die Patientinnen des Palbociclib-Ful­ves­trant-Arms und Placebo-Ful­ves­trant-Arms wiesen eine hohe Übereinstimmung hinsichtlich der demographischen Ba­sisdaten und prognostischen Merkmale auf. Das mediane Alter der Studienteilnehmerinnen betrug 57 Jahre (Spannweite 29‑88). In allen Be­handlungsarmen waren die meisten Patientinnen weiß, wiesen eine dokumentierte Sensibilität bezüglich ei­ner vorausgehenden Hormontherapie auf und waren postmenopausal. Etwa 20 % der Patientinnen waren prä-/ perimenopausal. Alle Patientinnen hatten zuvor eine systemische Therapie erhalten, und die meisten Patientinnen jedes Be­handlungsarms hatten zuvor aufgrund ihrer Primärdiagnose eine Chemotherapie erhalten. Mehr als die Hälfte (62 %) hatte einen ECOG PS von 0, 60 % hatten viszerale Metastasen und 60 % hatten zuvor aufgrund ihrer Primärdiagnose mehr als 1 Hormontherapie erhalten.

Der primäre Endpunkt der Studie war das vom Prüfarzt gemäß RECIST 1.1 bewertete PFS. Unterstützende PFS-Analysen erfolgten auf der Grundlage ei­ner unabhängigen zen­tra­len radiologischen Untersuchung. Sekundäre Endpunkte waren OR, CBR, OS, Sicherheit und Zeit bis zur Verschlechterung (Time to Deterioration, TTD) des Schmerz-Endpunkts.

Die Studie erfüllte den primären Endpunkt ei­nes verlängerten, vom Prüfarzt bewerteten PFS bei der Zwischenanalyse, die basierend auf 82 % der geplanten PFS-Er­eignisse durchgeführt wurde. Die Ergebnisse überschritten die vordefinierte Haybittle-Peto-Wirk­samkeitsgrenze (α = 0,00135), was eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS und einen klinisch bedeutsamen Be­handlungseffekt belegt. Reifere Wirk­samkeitsdaten werden in Tabelle 9 präsentiert.

Nach ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 45 Monaten erfolgte die endgültige OS-Analyse basierend auf 310 Er­eignissen (60 % der ran­do­mi­sier­ten Patienten). Es wurde eine Differenz des medianen OS von 6,9 Monaten im Arm mit Palbociclib plus Ful­ves­trant im Vergleich zum Arm mit Placebo plus Ful­ves­trant festgestellt. Das Ergebnis war bei dem vordefinierten Signifikanzniveau von 0,0235 (einseitig) nicht statistisch signifikant. Im Arm mit Placebo plus Ful­ves­trant erhielten 15,5 % der ran­do­mi­sier­ten Patienten Palbociclib und andere CDK-In­hi­bi­toren als Be­handlung nach der Krankheitsprogression.

Die Ergebnisse des vom Prüfarzt bewerteten PFS und die endgültigen Daten zum OS aus der Studie PALOMA-3 sind in Tabelle 9 aufgeführt. Die ent­sprechenden Kaplan-Meier-Plots sind in Abbildung 3 bzw. 4 dargestellt.

Tabelle 9. Wirk­samkeitsdaten – PALOMA-3-Studie (Prüfarzt-Bewertung, Intent‑to‑treat‑Population)

Abbildung 3. Kaplan-Meier-Plot des progressionsfreien Überlebens (Prüfarzt-Bewertung, Intent‑to‑treat-Population) – PALOMA-3-Studie (Stichtag 23. Oktober 2015)

FUL = Ful­ves­trant; PAL = Palbociclib; PBO = Placebo

In allen individuellen, durch die Stratifizierungs-Parameter und Baseline-Patientenmerkmale definierten Patienten-Subgruppen wurde im Palbociclib-Ful­ves­trant-Arm eine Verringerung des Risikos in Bezug auf Krankheitsprogression oder Tod be­ob­ach­tet. Dies zeigte sich bei prä‑/ perimenopausalen Frauen (HR von 0,46 [95 %‑KI: 0,28; 0,75]) und postmenopausalen Frauen (HR von 0,52 [95 %‑KI: 0,40; 0,66]) und Patientinnen mit viszeralen Metastasen (HR von 0,50 [95 %‑KI: 0,38; 0,65]) und Patientinnen mit nicht-viszeralen Metastasen (HR von 0,48 [95 %‑KI: 0,33; 0,71]). Ein Nutzen wurde darüber hinaus unabhängig von der vorausgehenden Therapielinie des meta­sta­sie­renden Karzinoms be­ob­ach­tet, ob 0 (HR von 0,59 [95 %‑KI: 0,37; 0,93]), 1 (HR von 0,46 [95 %‑KI: 0,32; 0,64]), 2 (HR von 0,48 [95 %‑KI: 0,30; 0,76]) oder ≥ 3 Therapielinien (HR von 0,59 [95 %‑KI: 0,28; 1,22]).

Abbildung 4. Kaplan-Meier-Plot des Gesamtüberlebens (Intent‑to‑treat-Population) – PALOMA-3-Studie (Stichtag 13. April 2018)

FUL = Ful­ves­trant; PAL = Palbociclib; PBO = Placebo

Zusätzliche Wirk­samkeitsmessungen (OR und TTR) aus der Bewertung der Patienten‑Subgruppen mit oder ohne viszerale Er­krankung sind in Tabelle 10 dargestellt.

Die von den Patientinnen berichteten Symptome wurden mithilfe des Lebensqualitäts-Kernfragebogens der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (QLQ)-C30 und des zugehörigen Brustkrebsmoduls (EORTC QLQ-BR23) beurteilt. Insgesamt 335 Patientinnen im Palbociclib-Ful­ves­trant-Arm und 166 Patientinnen im Ful­ves­trant-Mo­notherapie-Arm füllten den Fragebogen bei der Baseline und bei mindestens ei­nem Termin nach der Baseline aus.

Die Zeit bis zur Verschlechterung wurde im Vorfeld als Zeit von der Baseline bis zur ersten Erhöhung des Schmerzsymptom-Scores um ≥ 10 Punkte ge­genüber der Baseline definiert. Der Zusatz von Palbociclib zu Ful­ves­trant führte zu ei­nem Nutzen hinsichtlich der Symptome durch die signifikante Verzögerung der Zeit bis zur Verschlechterung der Schmerzsymptome ge­genüber Placebo plus Ful­ves­trant (Medianwert von 8,0 Monaten ge­genüber 2,8 Monaten. HR von 0,64 [95 %‑KI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).

Kinder und Jugendliche

Im offenen, ran­do­mi­sier­ten Phase-2-Teil der Studie A5481092 wurde die Wirk­samkeit von Palbociclib in Kombination mit Iri­no­te­can (IRN) und Te­mo­zo­lo­mid (TMZ) ge­genüber IRN und TMZ alleine zur Be­handlung pädiatrischer Patienten (im Alter von 2 bis < 18 Jahren) und junger Erwachsener (im Alter von 18 bis 20 Jahren) mit r/r EWS untersucht, für die keine Standardtherapie verfügbar ist.

Die vordefinierte Zwischenanalyse wurde basierend auf 33 Fällen von ereignisfreiem Überleben (EFS, 61,1 % von 54 Teilnehmern) durchgeführt. Die be­ob­ach­tete HR für Palbociclib + IRN + TMZ im Vergleich zu IRN + TMZ alleine betrug 2,03 (95 %-KI: 0,902; 4,572; stratifizierter, einseitiger p‑Wert = 0,9621).

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für IBRANCE eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung von Brustkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Palbociclib wurden bei Patienten mit so­liden Tumoren einschließlich Brustkrebs und an gesunden Freiwilligen ermit­telt.

Resorption

Die C_max von Palbociclib wird meist zwischen 4 und 12 Stunden (Zeit bis zum Erreichen der Höchstkon­zentration [T_max]) nach oraler Anwendung von IBRANCE‑Ta­blet­ten be­ob­ach­tet. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Palbociclib nach ei­ner oral verabreichten Dosis von 125 mg beträgt 46 %. Im Dosisbereich von 25 bis 225 mg steigen AUC (Area Under the Curve) und C_max annähernd proportional zur Dosis. Der Steady State wurde innerhalb von 8 Tagen nach wiederholter einmal täglicher Einnahme erreicht. Mit wiederholter einmal täglicher Einnahme akkumuliert Palbociclib mit ei­nem medianen Akkumulationsverhältnis von 2,4 (Spannweite 1,5‑4,2).

Auswirkung der Nahrung

AUC_inf und C_max von Palbociclib erhöhten sich um 22 % bzw. 26 %, als IBRANCE‑Ta­blet­ten zusammen mit ei­ner fett- und kalorienreichen Mahlzeit (ca. 800 bis 1.000 Kalorien, wobei 150, 250 bzw. 500 bis 600 Kalorien je­weils von Pro­te­inen, Koh­len­hy­draten und Fett stammten) an­ge­wendet wurden, und um 9 % bzw. 10 %, als IBRANCE‑Ta­blet­ten mit ei­ner Mahlzeit mit moderatem Fettgehalt und ei­ner Standardmenge an Kalorien (ca. 500 bis 700 Kalorien, wobei 75 bis 105, 250 bis 350 bzw. 175 bis 245 Kalorien je­weils von Pro­te­inen, Koh­len­hy­draten und Fett stammten) an­ge­wendet wurden, verglichen mit der Gabe von IBRANCE‑Ta­blet­ten im nüchternen Zustand am Morgen. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse kön­nen Palbociclib-Ta­blet­ten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Die Bindung von Palbociclib an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne betrug in vitro et­wa 85 %, ohne Kon­zen­tra­tionsabhängigkeit. Die mittlere freie Fraktion (f_u) Palbociclib in Humanplasma in vivo stieg mit sich verschlechternder Le­berfunktion inkrementell an. Es zeigte sich keine offensichtliche Tendenz der mittleren f_u von Palbociclib in Humanplasma in vivo bei sich verschlechternder Nierenfunktion. In vitro erfolgte die Aufnahme von Palbociclib in hu­mane Hepatozyten haupt­säch­lich über passive Diffusion. Palbociclib ist kein Substrat von OATP1B1 oder OATP1B3.

Biotransformation

In‑vitro- und In‑vivo‑Studien weisen darauf hin, dass Palbociclib beim Men­schen ei­ner extensiven hepatischen Metabolisierung unterliegt. Nach oraler Anwendung ei­ner Einzeldosis von 125 mg [¹⁴C] Palbociclib an Men­schen waren die wichtigsten primären Stoffwechselwege für Palbociclib Oxidation und Sulfonierung, in geringerem Maße Acylierung und Glukuronidierung. Palbociclib war die haupt­säch­liche im Plasma zirkulierende medikamentenab­ge­lei­tete Einheit.

Die meisten Stoffe wurden als Metaboliten ausgeschieden. In den Fäzes war das Amidosul­fon­säu­re-Konjugat von Palbociclib die haupt­säch­liche medikamentenab­ge­lei­tete Komponente; der An­teil betrug 25,8 % der verabreichten Dosis. In‑vitro‑Studien an hu­manen Hepatozyten, Le­ber‑Cytosol- und S9‑Fraktionen sowie re­kom­bi­nanten Sulfotransferase (SULT)-En­zy­men zeigten, dass vorrangig CYP3A und SULT2A1 am Metabolismus von Palbociclib beteiligt sind.

Elimination

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs betrug die geometrisch gemit­telte, apparente orale Clearance (CL/F) von Palbociclib 63 l/h und die mittlere Eliminationshalbwertszeit 28,8 Stunden. Bei 6 gesunden männlichen Probanden, die eine oral an­ge­wendete Einzeldosis von [¹⁴C] Palbociclib erhielten, wurde die an­ge­wendete radioaktiv markierte Dosis mit ei­nem Median von 92 % in 15 Tagen wiedergewonnen. Die Fäzes (74 % der Dosis) waren der wichtigste Eliminationsweg, 17 % der Dosis wurden über den Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung von unverändertem Palbociclib in den Fäzes und im Urin betrug je­weils 2 % bzw. 7 % der an­ge­wendeten Dosis.

In vitro ist Palbociclib kein In­hi­bi­tor von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6 und kein Induktor von CYP1A2, 2B6, 2C8 und 3A4 bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen.

In‑vitro‑Untersuchungen/Studien belegen, dass Palbociclib ein geringes Potenzial zur Hemmung der Ak­ti­vi­tät or­ganischer Anionentransporter (OAT)1, OAT3, or­ganischer Katio­nen­trans­por­ter (OCT)2, or­ganischer Anionen-transportierender Poly­pep­tide (OATP)1B1, OATP1B3 und des Gallensalzexportpumpe (Bile Salt Export Pump) bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen aufweist.

Besondere Patientengruppen

Alter, Geschlecht und Körpergewicht
Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse mit 183 Krebspatienten (50 männliche und 133 weibliche Patienten, Altersbereich von 22 bis 89 Jahren und Körpergewicht von 38 bis 123 kg), hatte das Geschlecht keinen Einfluss auf die Palbociclib-Exposition, und Alter und Körpergewicht hatten keinen klinisch relevanten Auswirkungen auf die Palbociclib-Exposition.

Kinder und Jugendliche
Nach oraler Anwendung einmal täglich an den Tagen 1 bis 14, gefolgt von 7 Tagen ohne Be­handlung, war die Palbociclib-Exposition bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit rezidivierenden/refraktären so­liden Tumoren über die Altersgruppen hinweg (im Alter von ≤ 6 Jahren, > 6 bis < 12 Jahren, ≥ 12 bis < 18 Jahren und ≥ 18 Jahren) in ei­nem Dosisbereich von 55 bis 95 mg/m² (bei auf die betroffene Körperoberfläche [Body Surface Area, BSA] nor­ma­li­sierter Palbociclib-Dosierung) ähnlich. Die Palbociclib-Exposition im Steady State war in der pä­di­atrischen Population bei ei­ner Dosis von 75 mg/m² einmal täglich ähnlich der bei erwachsenen Teilnehmern unter der zugelassenen Dosis von 125 mg einmal täglich (verabreicht an Tag 1 bis Tag 21, gefolgt von 7 Tagen ohne Be­handlung).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Daten aus ei­ner pharmakokinetischen Studie an Teilnehmern mit unterschiedlicher Le­berfunktion weisen darauf hin, dass sich die freie Palbociclib-Exposition (freie AUC_inf) bei Teilnehmern mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh-Klasse A) um 17 % verringerte und bei Teilnehmern mit mäßig (Child‑Pugh-Klasse B) und stark (Child-Pugh-Klasse C) eingeschränkter Le­berfunktion um 34 % bzw. 77 % erhöhte, je­weils im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Le­berfunktion. Die freie Palbociclib-Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tion (freie C_max) erhöhte sich bei leichter, mä­ßi­ger und starker Le­berfunktionseinschränkung um je­weils 7 %, 38 % und 72 % im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Le­berfunktion. Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse mit 183 Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen, von denen 40 Patienten eine leichte Le­berinsuffizienz laut NCI-Klasse (National Cancer Institute) hatten (Gesamtbilirubin ≤ oberer Normwert [Upper Limit of Normal, ULN] und Aspartat-Amino­trans­ferase [AST] > ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebige AST), zeigte eine leichte Le­berinsuffizienz zudem keinen Effekt auf die pharmakokinetischen Eigenschaften (PK) von Palbociclib.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Daten aus ei­ner pharmakokinetischen Studie an Teilnehmern mit unterschiedlicher Nierenfunktion weisen darauf hin, dass sich die Palbociclib-Gesamtexposition (AUC_inf) bei leicht (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), mäßig (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) und stark (CrCl < 30 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion um je­weils 39 %, 42 % und 31 % erhöhte, im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min). Die Palbociclib-Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tion (C_max) erhöhte sich bei leichter, mä­ßi­ger und starker Nierenfunktionseinschränkung um je­weils 17 %, 12 % und 15 % im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion. Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse mit 183 Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen, von denen 73 Patienten eine leichte Niereninsuffizienz und 29 Patienten eine mäßige Niereninsuffizienz hatten, zeigte eine leichte und mäßige Niereninsuffizienz zudem keinen Effekt auf die PK von Palbociclib. Bei Hämodialyse‑Patienten wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Palbociclib nicht bewertet.

Ethnische Zugehörigkeit
In ei­ner pharmakokinetischen Studie an gesunden Freiwilligen waren AUC_inf und C_max für Palbociclib nach ei­ner oralen Einzeldosis bei japanischen Probanden um je­weils 30 % und 35 % höher als bei nicht‑asi­atischen Probanden. Dieses Ergebnis wurde in nachfolgenden Studien mit Mehrfachdosen bei japanischen oder asi­atischen Brust­krebs­patientinnen jedoch nicht konsistent reproduziert. Basierend auf ei­ner Analyse der kumulativen pharmakokinetischen, Sicherheits- und Wirk­samkeitsdaten in asi­atischen und nicht-asi­atischen Populationen wird eine Dosis­an­pas­sung bei asi­atischen Patienten nicht als erforderlich angesehen.

Zu den primären Zielor­gan-Ergebnissen nach einmaliger und/oder wiederholter Dosierung zählten Effekte auf das Blut- und Lymphsystem und die männlichen Reproduktionsor­gane bei Ratten und Hunden sowie Effekte auf Knochen und nachwachsende Nagezähne nur bei Ratten. Diese systemischen Toxizitäten wurden generell bei klinisch relevanten Expositionen (auf Grundlage der AUC) be­ob­ach­tet. Es wurde eine teil­weise bis vollständige Reversibilität der Effekte auf das Blut- und Lymphsystem, die männlichen Reproduktionsor­gane und die Nagezähne festgestellt, während beim Effekt auf die Knochen nach ei­nem 12-wöchigen Zeitraum ohne Dosierung keine Reversibilität festgestellt wurde. Zusätzlich wurden kardiovaskuläre Effekte (korrigiertes QT-Intervall [QTc]-Verlängerung, verminderte Herzfrequenz und erhöhtes RR-Intervall und systolischer Blutdruck) bei Hunden mit Telemetern bei ei­ner im Vergleich zum Men­schen ≥ 4 Mal hö­he­ren klinischen Exposition (basierend auf dem C_max) be­ob­ach­tet.

Karzinogenität

Die Karzinogenität von Palbociclib wurde in ei­ner 6‑monatigen Studie an transgenen Mäusen und ei­ner 2‑jährigen Studie an Ratten untersucht. Bei Dosen bis 60 mg/kg/Tag wurde bei transgenen Mäusen keine Karzinogenität von Palbociclib nachgewiesen (No Observed Effect Level [NOEL] et­wa die 11‑fache hu­mane klinische Exposition basierend auf dem AUC-Wert). Nachgewiesene Neo­pla­sien bei Ratten im Zusammenhang mit Palbociclib schlossen eine erhöhte Inzidenz von Mikrogliazellen‑Tumoren im zen­tra­len Nervensystem bei männlichen Ratten ein, die 30 mg/kg/Tag erhielten. Bei weib­li­chen Ratten wurden bis zu Dosen von 200 mg/kg/Tag keine Neo­pla­sien nachgewiesen. Der NOEL für karzinogene Effekte von Palbociclib lag bei männlichen Ratten bei 10 mg/kg/Tag (et­wa die 2‑fache hu­mane klinische Exposition basierend auf dem AUC‑Wert) und bei weib­li­chen Ratten bei 200 mg/kg/Tag (et­wa die 4‑fache hu­mane klinische Exposition basierend auf dem AUC‑Wert). Die Bedeutung des Nachweises von Neo­pla­sien bei männlichen Ratten für die Anwendung beim Men­schen ist nicht bekannt.

Genotoxizität

Palbociclib erwies sich in ei­nem bakteriellen Rückmutationstest (Ames) als nicht mutagen und induzierte im In‑vitro‑Chro­mo­so­men­ab­er­ra­tions­test an hu­manen Lym­pho­zy­ten keine strukturellen Chromosomenaberrationen.

Palbociclib induzierte bei Dosierungen von ≥ 100 mg/kg/Tag in CHO-Zel­len (Chinese Hamster Ovary Cells) und im Knochenmark von männlichen Ratten über einen aneugenischen Mechanismus die Bildung von Mi­krokernen. Die Exposition von Tieren zum NOEL (No Observed Effect Level) für Aneugenizität war et­wa 7 Mal höher als die hu­mane klinische Exposition (basierend auf dem AUC-Wert).

Beeinträchtigung der Fertilität

Palbociclib hatte keinen Effekt auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität weiblicher Ratten bei Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag (et­wa die 3‑fache hu­mane klinische Exposition gemäß AUC), und es wurden keine unerwünschten Effekte auf weibliche Reproduktionsgewebe in Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Anwendung mit bis zu 300 mg/kg/Tag bei Ratten und bis zu 3 mg/kg/Tag bei Hunden be­ob­ach­tet (et­wa die 5- beziehungsweise 3‑fache hu­mane klinische Exposition gemäß AUC).

Palbociclib hat vermutlich das Potenzial zur Beeinträchtigung der männlichen Zeugungsfähigkeit und Fertilität (basierend auf nichtklinischen Erkenntnissen über Ratten und Hunde). Palbociclib-bezogene Ergebnisse der Hoden, Nebenhoden, Prostata und Sa­menblase beinhalteten vermindertes Organgewicht, Atrophie oder Degeneration, Hypospermie, intratubuläre Zelltrümmer, verringerte Spermienbeweglichkeit und -dichte sowie verminderte Se­kre­tion. Diese Befunde wurden bei Ratten und/ oder Hunden bei Expositionen festgestellt, die im Vergleich zur hu­manen klinischen Exposition gemäß AUC ≥  9 Mal höher oder subtherapeutisch waren. Eine teil­weise Reversibilität der Effekte auf die männlichen Reproduktionsor­gane wurde bei Ratten und Hunden nach ei­ner 4- und 12-wöchigen Dosisabsetzung be­ob­ach­tet. Trotz dieser Effekte auf die männlichen Reproduktionsor­gane gab es keine Effekte auf die Paarung oder Fertilität bei männlichen Ratten bei Expositionen, die 13-mal höher als die hu­mane klinische Exposition (basierend auf der AUC) waren.

Entwicklungstoxizität

Palbociclib ist ein reversibler In­hi­bi­tor der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6, die beide an der Regulation des Zellzyklus beteiligt sind. Daher be­steht bei Anwendung während der Schwangerschaft möglicherweise das Risiko ei­ner fe­talen Schädigung. Palbociclib wirkte bei trächtigen Tieren fetotoxisch. Eine gesteigerte Häufigkeit ei­ner Skelettvariation (größere Häufigkeit ei­ner Rippe am siebten Nackenwirbel) wurde unter ≥ 100 mg/kg/Tag bei Ratten be­ob­ach­tet. Verminderte fe­tale Körpergewichte wurden bei ei­ner maternal toxischen Dosis von 300 mg/kg/Tag bei Ratten (dreifache klinische Exposition beim Men­schen gemäß AUC), und eine gesteigerte Häufigkeit von Skelettvariationen, einschließlich klei­ner Phalangen an Vordergliedmaßen, wurden bei ei­ner maternal toxischen Dosis von 20 mg/kg/Tag bei Ka­nin­chen be­ob­ach­tet (vierfache klinische Exposition beim Men­schen gemäß AUC). Die tatsächliche fe­tale Exposition und Plazentagängigkeit wurden nicht untersucht.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Cros­po­vi­don (Ph.Eur.)
Ma­gne­si­um­stea­rat
Bern­stein­säu­re

Filmüberzug

Hypro­mel­lo­se (E 464)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Tria­ce­tin
In­di­go­car­min-Alu­mi­ni­um­salz (E 132)
Ei­sen(III)-oxid (E 172) (nur 75-mg- und 125-mg-Ta­blet­ten)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172) (nur 100-mg-Ta­blet­ten)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.
In der Original-Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

PVC/OPA/Al/PVC/Al Blisterpackung mit 7 Film­ta­blet­ten (1 Film­ta­blet­te pro Blisterteil). Jeder Umkarton enthält 21 Film­ta­blet­ten (3 Blisterpackungen pro Umkarton) oder 63 Film­ta­blet­ten (9 Blisterpackungen pro Umkarton).

PVC/OPA/Al/PVC/Al Blisterpackung mit 7 Film­ta­blet­ten (1 Film­ta­blet­te pro Blisterteil) in ei­ner Walletpackung. Jeder Umkarton enthält 21 Film­ta­blet­ten (3 Walletpackungen pro Umkarton).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.