Lyumjev^® 200 Einheiten/ml Injektionslösung

Zur Be­handlung von Erwachsenen mit Diabetes mellitus.

Dosierung

Lyumjev ist ein Mahlzeiteninsulin zur subkutanen In­jektion und sollte 0 bis 2 Minuten vor Beginn der Mahlzeit an­ge­wendet werden. Es be­steht auch die Möglichkeit, die Anwendung bis 20 Minuten nach Beginn der Mahlzeit durchzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Initialdosis richtet sich nach dem Typ des Diabetes sowie dem Gewicht und den Glu­co­sewerten des Patienten.

Der frühe Wirkeintritt muss bei der Verschreibung von Lyumjev berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1). Eine Anpassung der Do­sis von Lyumjev sollte auf den stoffwechselbedingten Bedürfnissen des Patienten, den Glu­co­sewerten und auf dem glykämischen Ziel basieren. Eine Dosis­an­pas­sung ist möglicherweise erforderlich, wenn der Wechsel von ei­nem anderen In­su­lin erfolgt, bei veränderter körperlicher Aktivität, bei Änderungen der Begleitmedikationen, bei Änderungen der Essgewohnheiten (z. B. Men­ge und Art der Nahrung, sowie Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme), bei Änderungen der Nieren- bzw. Le­berfunktion oder während ei­ner aku­ten Krankheitsphase, um das Risiko ei­ner Hypoglykämie oder Hyperglykämie zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Umstellung von ei­nem anderen Mahlzeiteninsulin

Bei der Umstellung von ei­nem anderen Mahlzeiteninsulin auf Lyumjev kann der Wechsel äquivalent erfolgen. Die Wirk­samkeit von In­su­linanaloga, einschließlich Lyumjev, wird in Ein­hei­ten ausgedrückt. Eine (1) Einheit Lyumjev ent­spricht 1 internationalen Einheit (IE) Hu­man­in­su­lin oder 1 Einheit anderer schnell wirksamer In­su­linanaloga.

Versäumte Gabe

Patienten, die die Gabe ei­ner Do­sis zur Mahlzeit versäumt haben, sollten ihre Glu­co­sewerte überwachen, um zu entscheiden, ob eine nachträgliche In­su­lindosis benötigt wird. Bei der nächsten Mahlzeit sollte das In­su­lin dann wieder wie gewohnt verabreicht werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Lyumjev wurden bei älteren Patienten zwischen 65 und 75 Jahren nachgewiesen. Eine engmaschige Überwachung der Glu­co­sewerte wird empfohlen und die In­su­lindosis sollte auf Ba­sis in­di­vi­du­el­ler Bedürfnisse angepasst werden (siehe Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2). Die therapeutische Er­fahrung bei Patienten ≥ 75 Jahren ist begrenzt.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Der In­su­linbedarf kann bei eingeschränkter Nierenfunktion re­du­ziert sein. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Überwachung der Glu­co­sewerte intensiviert und die Do­sis individuell angepasst werden.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Der In­su­linbedarf kann bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion aufgrund ei­ner re­du­zierten Fähigkeit zur Gluconeogenese und aufgrund ei­nes geringeren In­su­linabbaus vermindert sein. Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion sollte die Überwachung der Glu­co­sewerte intensiviert und die Do­sis individuell angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirk­samkeit von Lyumjev 200 Ein­hei­ten/ml bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen.

Art der Anwendung

Patienten müssen vor der Anwendung von Lyumjev in der korrekten Anwendung und In­jektionstechnik geschult werden. Die Patienten sollten auf folgende Punkte hingewiesen werden:

Lyumjev sollte subkutan in den Bauch, Oberarm, Oberschenkel oder ins Gesäß injiziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Lyumjev sollte im Allgemeinen in Kombination mit ei­nem mit­tel- oder längerwirksamen In­su­lin an­ge­wendet werden. Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung ei­nes anderen In­su­lins sollte eine andere In­jektionsstelle verwendet werden.

Der Lyumjev 200 Ein­hei­ten/ml KwikPen ist nur zur subkutanen In­jektion geeignet.

Lyumjev 200 Ein­hei­ten/ml darf nicht mit ei­ner Pumpe zur kontinuierlichen subkutanen In­su­lininfusion verwendet werden.

Wenden Sie Lyumjev 200 Ein­hei­ten/ml nicht intravenös an.

Lyumjev ist in zwei Stärken verfügbar: Lyumjev 200 Ein­hei­ten/ml KwikPen und Lyumjev 100 Ein­hei­ten/ml KwikPen. Für Lyumjev 100 Ein­hei­ten/ml KwikPen siehe separate Fachinformation. Mit dem KwikPen können 1 bis 60 Ein­hei­ten in Schritten zu je ei­ner (1) Einheit pro einzelne In­jektion abgegeben werden. Die Anzahl der In­su­lineinheiten, ungeachtet der Stärke, wird im Dosierfenster des Pens angezeigt. Bei der Umstellung ei­nes Patienten auf ein Präparat mit ei­ner anderen Stärke oder auf einen neuen Pen mit anderen Dosierschritten hat keine Do­sisänderung zu erfolgen.

Verweisen Sie bitte für weiterführende Informationen auf die Bedienungsanleitung, die mit der Gebrauchsinformation zur Verfügung gestellt wird.

Um eine mögliche Übertragung von Krankheiten vorzubeugen, darf jeder Pen nur von ei­nem Patienten allein benutzt werden, auch wenn die Nadel auf dem Pen gewechselt wurde.

Hypo­gly­kä­mie.
Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Hypo­gly­kä­mie

Die häufigste Nebenwirkung ei­ner In­su­linbehandlung ist die Hypo­gly­kä­mie (siehe Abschnitt 4.8). Der Zeitpunkt, an dem die Hypo­gly­kä­mien auftreten, spiegelt gewöhnlich das Wirkprofil der verwendeten In­su­linformulierung wider. Eine Hypo­gly­kä­mie kann aufgrund des frühen Wirk­ein­tritts von Lyumjev im Vergleich zu anderen Mahlzeiteninsulinen früher nach ei­ner In­jektion auftreten (siehe Abschnitt 5.1).

Eine Hypo­gly­kä­mie kann plötzlich auftreten und die Symptome kön­nen individuell sehr unterschiedlich ausfallen sowie sich im Laufe der Zeit bei derselben Person verändern. Schwere Hypo­gly­kä­mien kön­nen Krampfanfälle verursachen, zur Bewusstlosigkeit führen und lebensgefährlich oder tödlich verlaufen. Symptome oder die Wahrnehmung ei­ner Hypo­gly­kä­mie kön­nen bei Patienten mit langjährigem Diabetes re­du­ziert sein.

Hyper­gly­kä­mie

Die Gabe ei­ner unzureichenden Do­sis oder die Unterbrechung ei­ner Be­handlung kann zu ei­ner Hyper­gly­kä­mie und ei­ner diabetischen Ke­to­azi­do­se führen; diese Zustände sind potentiell lebensbedrohlich.

Die Patienten sollten geschult werden, die Anzeichen und Symptome ei­ner Ke­to­azi­do­se zu erkennen und bei Verdacht auf Ke­to­azi­do­se sofort Hil­fe in Anspruch zu nehmen.

In­jektionstechnik

Patienten müssen angewiesen werden, die In­jektionsstelle regelmäßig zu wechseln, um das Risiko ei­ner Lipodystrophie und ei­ner kutanen Amyloidose zu reduzieren. Es be­steht das po­ten­zielle Risiko ei­ner verzögerten In­su­linresorption und ei­ner schlechteren Blutzuckerkontrolle nach In­su­lininjektionen an Stellen mit diesen Reaktionen. Bei ei­nem plötzlichen Wechsel der In­jektionsstelle zu ei­nem nicht betroffenen Bereich wurde darüber berichtet, dass dies zu Hypo­gly­kä­mie führte. Nach ei­nem Wechsel des In­jektionsbereichs wird eine Überwachung des Blutzuckers empfohlen und eine Dosis­an­pas­sung der Antidiabetika kann in Erwägung gezogen werden.

Änderungen des In­su­linbedarfs und Dosis­an­pas­sun­gen

Ein Wechsel des In­su­lins, der In­su­linkon­zentration, des Herstellers, der Art sowie der Ver­ab­rei­chungsmethode kann die glykämische Kontrolle beeinflussen und zu Hypo­gly­kä­mien oder Hyper­gly­kä­mien führen. Daher sollten derartige Änderungen nur mit Vorsicht unter engmaschiger Kontrolle durch me­di­zi­ni­sches Personal und mit ver­mehrten Glu­co­semessungen durchgeführt werden. Für Patienten mit Typ 2-Diabetes mellitus sind gegebenenfalls Dosis­an­pas­sun­gen bei antidiabetischer Begleitmedikation erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 und 4.5).

Bei Patienten mit Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen sollte die Glu­co­seüberwachung intensiviert und die Dosierung individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Der In­su­linbedarf kann während ei­ner Krankheit oder bei seelischer Belastung erhöht sein.

Eine Anpassung der Dosierung kann auch bei ei­ner starken körperlichen Belastung des Patienten oder bei ei­ner Änderung der Ernährungsgewohnheiten notwendig sein. Körperliche Belastung unmit­telbar nach der Mahlzeit kann das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie erhöhen.

Anwendung von Thiazolidindionen (TZDs) in Kombination mit In­su­lin

TZDs kön­nen, insbesondere in Kombination mit In­su­lin, dosis­ab­hängig zu ei­ner Flüs­sig­keitsretention und damit möglicherweise zu ei­ner Herzinsuffizienz führen oder eine Herzinsuffizienz verschlimmern. Patienten, die mit In­su­lin und ei­nem TZD behandelt werden, sollten auf Zeichen und Symptome ei­ner Herzinsuffizienz untersucht werden. Sofern die Entwicklung ei­ner Herzinsuffizienz erkennbar ist, sollte ein Absetzen des TZDs in Betracht gezogen werden.

Über­emp­find­lich­keit und allergische Reaktionen

Durch In­su­linpräparate, einschließlich Lyumjev, kön­nen schwere, lebensbedrohliche, ge­ne­ra­li­sierte Allergien inklusive Anaphylaxie ausgelöst werden (siehe Abschnitt 4.8). Beim Auftreten von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ist Lyumjev abzusetzen.

Anwendungsfehler

Patienten, die blind oder sehbehindert sind, müssen dazu angewiesen werden, sich immer von ei­ner anderen Person, die über eine gute Sehkraft und Er­fahrung im Umgang mit In­su­lin-Geräten besitzt, unterstützen zu lassen.

Patienten müssen dazu angewiesen werden, immer das Etikett ihrer In­su­linprodukte zu überprüfen, um eine Verwechslung zwischen Lyumjev und anderen In­su­linen zu vermeiden.

Überführen Sie kein In­su­lin von ei­nem Lyumjev Pen 200 Ein­hei­ten/ml in eine Spritze. Die Markierungen auf der In­su­linspritze werden die Do­sis nicht korrekt darstellen. Dies kann zu ei­ner Überdosierung und schwerer Hypo­gly­kä­mie führen.

Die Patienten sollen bei jeder In­jektion eine neue Nadel verwenden, um Infektionen und eine Verstopfung der Nadel zu vermeiden. Im Falle ei­ner Verstopfung der Nadel sollte diese durch eine neue Nadel ersetzt werden.

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Do­sis, das heißt es ist nahezu „natri­umfrei“.

Die folgenden Sub­stan­zen kön­nen den In­su­linbedarf möglicherweise senken: antidiabetische Arzneimit­tel (oral oder injizierbar), Salicylate, Sul­fon­amide, bestimmte Antidepressiva (Mo­no­amin­oxi­da­se-Hem­mer (MAO-Hem­mer), selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmer),
ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker oder Somatos­tatin-Ana­lo­ga.

Die folgenden Sub­stan­zen kön­nen den In­su­linbedarf erhöhen: orale Kon­tra­zep­ti­va, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Schilddrüsenhormone, Danazol, sympathomimetische Wirkstoffe, Diuretika oder Wachstumshormone.

Al­ko­hol kann die blutglucosesenkende Wirkung von Lyumjev steigern oder abschwächen. Der Konsum von großen Men­gen Etha­nol zusammen mit In­su­lin kann zu schweren Hypo­gly­kä­mien führen.

Betablocker kön­nen die Anzeichen und Symptome ei­ner Hypo­gly­kä­mie ver­schlei­ern.

TZDs kön­nen eine dosis­ab­hängige Flüs­sig­keitsretention verursachen, insbesondere in Kombination mit In­su­lin, und eine Herzinsuffizienz verschlimmern (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Die Daten ei­ner großen Anzahl von Anwendungen während Schwangerschaften (mehr als 1 000 Schwangerschaften) weisen weder auf eine Fehlbildungs- noch auf eine Feto/Neugeborenen-Toxizität unter In­su­lin lis­pro hin. Lyumjev kann während der Schwangerschaft verwendet werden, wenn es me­di­zinisch erforderlich ist.

Es ist unbedingt notwendig, dass eine gute Blutzuckerkontrolle bei ei­ner mit In­su­lin behandelten Patientin (insulinabhängig oder mit Schwangerschaftsdiabetes) während der Schwangerschaft beibehalten wird. Der In­su­linbedarf sinkt meistens während der ersten drei Schwangerschaftsmonate und steigt ab dem vierten Schwangerschaftsmonat an. Nach der Geburt geht der In­su­linbedarf nor­mal­erweise schnell auf die Werte vor der Schwangerschaft zurück. Patientinnen mit Diabetes sollten unbedingt ärztlichen Rat einholen, wenn eine Schwangerschaft geplant wird oder eingetreten ist. Eine genaue Blutzuckerkontrolle ist bei Schwangeren mit Diabetes besonders wichtig.

Stillzeit

Lyumjev kann während der Stillzeit an­ge­wendet werden. Während der Stillzeit kann eine neue Einstellung der In­su­lindosierung und/oder der Ernährung notwendig sein.

Fertilität

In­su­lin lis­pro verursachte in Studien am Tier keine Fertilitätseinschränkungen.

Eine Hypo­gly­kä­mie kann die Kon­zen­tra­tions- und Reaktionsfähigkeit des Patienten herabsetzen. Dies kann in Situationen, in denen diese Fä­higkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Fahren ei­nes Autos oder beim Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

Dem Patienten sollte geraten werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypo­gly­kä­mien beim Führen von Kraftfahrzeugen zu treffen. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit häufigen Hypo­gly­kä­mie-Episoden oder verringerter bzw. fehlender Wahrnehmung von Hypo­gly­kä­mie-Warnsymptomen. In diesen Fällen muss überlegt werden, ob das Führen ei­nes Kraftfahrzeuges überhaupt ratsam ist.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste Nebenwirkung ei­ner In­su­linbehandlung ist die Hypoglykämie (sehr häufig) (siehe Abschnitt 4.2, 4.4, und 4.9).

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen aus klinischen Studien gemäß den bevorzugten Begriffen nach MedDRA aufgelistet, gruppiert nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und geordnet nach abnehmender Häufigkeit (sehr häufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100, < 1/10; ge­le­gentlich: ≥ 1/1 000, < 1/100; selten: ≥ 1/10 000, < 1/1 000; sehr selten: < 1/10 000) und nicht bekannt (kann aufgrund unzureichender Datenlage nicht angegeben werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen der Reihenfolge nach mit abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypoglykämie

Hypoglykämie ist die häufigste Nebenwirkung bei Patienten, die In­su­linpräparate anwenden. Die Inzidenz schwerer Hypoglykämie in den 26-wöchigen klinischen Phase-3-Studien betrug 5,5 % bei Patienten mit Typ 1-Diabetes mellitus und 0,9 % bei Patienten mit Typ 2-Diabetes (siehe Tabelle 2 und 3).
Die Symptome ei­ner Hypoglykämie treten nor­mal­erweise plötzlich auf. Sie können Antriebslosigkeit, Verwirrtheit, Herzklopfen, Schwitzen, Erbrechen und Kopf­schmerzen umfassen.

Zwischen Lyumjev und dem Vergleichspräparat (ein anderes Arzneimit­tel, das In­su­lin lis­pro enthält) wurden in kei­ner Studie klinisch signifikante Unterschiede in der Häufigkeit des Auftretens von Hypoglykämien festgestellt. In Studien, in denen Lyumjev und ein Vergleichspräparat zu ver­schie­de­nen Zeiten in Bezug zur Mahlzeit gegeben wurden, konnten keine klinisch relevanten Unterschiede für die Häufigkeit von Hypoglykämien festgestellt werden.

Hypoglykämien können nach ei­ner In­jektion von Lyumjev wegen des früheren Wirk­ein­tritts im Vergleich zu anderen Mahlzeiteninsulinen früher auftreten.

Allergische Reaktionen

Schwere, lebensbedrohliche, ge­ne­ra­li­sierte Allergien, einschließlich Anaphylaxie, ge­ne­ra­li­sierte Hautreaktionen, Angioödeme, Bronchospasmen, nied­ri­ger Blutdruck und Schockzustände können bei ei­ner Be­handlung mit In­su­lin, einschließlich Lyumjev, auftreten.

Reaktionen an der In­jektionsstelle

Wie auch bei anderen In­su­lintherapien können beim Patienten Haut­aus­schlag, Rötung, Entzündung, Schmerzen, Bluterguss oder Juckreiz an der Einstichstelle ei­ner Lyumjev-In­jektion auftreten. Diese Reaktionen fallen in der Regel mild aus und verschwinden für gewöhnlich während des Fortsetzens der Be­handlung.

Immunogenität

Die Ver­ab­rei­chung von In­su­lin kann zur Bildung von In­su­lin-Antikörpern führen. Die Anwesenheit von Antikörpern ge­gen In­su­lin hat keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik, Wirk­samkeit oder Sicherheit von Lyumjev.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Lipodystrophie und kutane Amyloidose können an der In­jektionsstelle auftreten und die lokale In­su­linresorption verzögern. Durch einen regelmäßigen Wechsel der In­jektionsstelle innerhalb des jeweiligen In­jektionsbereichs können diese Reaktionen re­du­ziert oder verhindert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ödeme

Im Zusammenhang mit In­su­lintherapien wurde über Ödeme berichtet, insbesondere wenn eine vorherige unzureichende metabolische Kontrolle durch intensivierte In­su­lintherapie verbessert wurde.

Besondere Patientengruppen

Ergebnisse klinischer Studien mit In­su­lin lis­pro generell haben keine Hinweise auf Unterschiede bei den Nebenwirkungen in Bezug auf Häufigkeit, Art und Schweregrad bei älteren Patienten und bei Patienten mit Nieren- bzw. Le­berfunktionsstörungen im Vergleich zur allgemeinen Studienpopulation ergeben. Die Sicherheitsinformationen für ältere Patienten (≥ 75 Jahren) und Patienten mit mäßigen bis schweren Nieren- oder Le­berfunktionsstörungen sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und
Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de

Eine Überdosierung kann eine Hypo­gly­kä­mie mit be­glei­ten­den Symptomen, wie z. B. Antriebslosigkeit, Verwirrtheit, Herzklopfen, Schwitzen, Erbrechen und Kopf­schmerzen auslösen.

Ein Überschuss an In­su­lin lis­pro, bezogen auf das Verhältnis zur Nahrungsaufnahme und/oder zum Energieverbrauch, kann eine Hypo­gly­kä­mie auslösen. Leichte Formen von Hypo­gly­kä­mien kön­nen mit oraler Gabe von Glu­co­se behandelt werden. Schwerere Hypo­gly­kä­mien, welche mit Koma, Krampfanfällen oder neurologischen Beeinträchtigungen einhergehen, kön­nen mit Glu­ca­gon oder ei­ner kon­zen­trier­ten in­tra­ve­nösen Glu­co­selösung behandelt werden. Es kann notwendig sein, die Koh­len­hy­drataufnahme und eine Überwachung fortzuführen, da eine Hypo­gly­kä­mie nach nur scheinbarer Genesung nochmals auftreten kann. Anpassungen der Arzneimit­teldosierungen, Essgewohnheiten oder sportlichen Ak­ti­vi­tät sind gegebenenfalls erforderlich.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidiabetika, In­su­line und Ana­lo­ga zur In­jektion, schnell wirkend,
ATC Code: A10AB04

Wirkmechanismus

Die primäre Wirkung von Lyumjev liegt in der Regulierung des Glu­co­sestoffwechsels. In­su­line wie In­su­lin lis­pro, der Wirkstoff in Lyumjev, wirken spezifisch durch Bindung an In­su­linrezeptoren. Rezeptorge­bun­denes In­su­lin ernied­rigt die Blutglucose, indem es die periphere Glu­co­seaufnahme durch Skelettmuskel und Fettgewebe stimuliert und die Glu­co­seproduktion in der Le­ber inhibiert. In­su­lin inhibiert die Lipolyse sowie Proteolyse und regt die Pro­te­insynthese an.

Lyumjev ist eine In­su­lin lis­pro-Formulierung, die Ci­trat und Tre­pros­ti­nil enthält. Ci­trat erhöht die lokale, vaskuläre Permeabilität und Tre­pros­ti­nil induziert eine Vasodilatation der lokalen Blutgefäße, um eine beschleunigte Absorption des In­su­lin lis­pro zu erreichen.

Pharmakodynamische Effekte

Frühe und späte In­su­linwirkung

Es wurde eine „Glu­co­se-clamp“-Studie an 40 Patienten mit Typ 1-Diabetes, die je­weils 15 Ein­hei­ten Lyumjev oder Humalog subkutan als Einzeldosis erhielten, durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Abbildung 1 dargestellt. Es hat sich herausgestellt, dass eine Einheit Lyumjev gleichwertig zu ei­ner Einheit Humalog ist, wobei die Wirkung von Lyumjev schneller eintritt und die Wirkdauer verkürzt ist.

Abbildung 1. Mittlere Glu­co­se-Infusionsrate (GIR) bei Patienten mit Typ 1-Diabetes nach subkutaner In­jektion von Lyumjev bzw. Humalog (15 Ein­hei­ten pro Do­sis)

Auch bei Patienten mit Typ 2-Diabetes konnte unter Lyumjev eine schneller einsetzende frühe In­su­linwirkung bei verkürzter Wirkdauer nachgewiesen werden.

Die gesamt- und maximal-glucosesenkende Wirkung von Lyumjev nahm mit steigender Do­sis im therapeutischen Bereich zu. Der frühe Wirkeintritt und die Gesamt-In­su­linwirkung von Lyumjev waren bei Ver­ab­rei­chung in den Bauch, Oberarm oder Oberschenkel vergleichbar.

Senkung der postprandialen Glu­co­se (PPG)

Lyumjev senkte die PPG über die komplette Dauer von 5 Stunden nach Gabe ei­ner stan­dar­di­sier­ten Testmahlzeit (Unterschied zum Wert der Fläche unter der Kurve (AUC) vor der Mahlzeit (0 bis 5 h)) im Vergleich zu Humalog.

Vergleich zwischen Lyumjev^® 200 Ein­hei­ten/ml und Lyumjev^® 100 Ein­hei­ten/ml

Die gesamt- und maximal-glucosesenkende Wirkung waren für Lyumjev 200 Ein­hei­ten/ml und Lyumjev 100 Ein­hei­ten/ml vergleichbar. Es ist keine Do­sisumrechnung erforderlich, wenn ein Patient von ei­ner Kon­zen­tra­tion auf eine andere umgestellt wird.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Lyumjev wurde in 2 ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten Studien, die an Erwachsenen durchgeführt wurden, nachgewiesen.

Erwachsene mit Typ 1-Diabetes

PRONTO-T1D war eine 26-wöchige „treat-to-target“-Studie mit 1 222 Patienten zur Bestimmung der Wirk­samkeit von Lyumjev bei täglich mehr­facher In­jektionstherapie. Die Aufteilung der Patientengruppen erfolgte randomisiert. Die Patienten erhielten je nach Grup­pe verblindet Lyumjev zur Mahlzeit, verblindet Humalog zur Mahlzeit oder open-label Lyumjev nach der Mahlzeit. Alle erhielten die Me­di­kation in Kombination mit In­su­lin glar­gin oder In­su­lin de­glu­dec. Bei In­jektion von Lyumjev oder Humalog zur Mahlzeit erfolgte diese zwischen 0 und 2 Minuten vor der Mahlzeit und die In­jektion des postprandialen Lyumjev erfolgte 20 Minuten nach dem Beginn der Mahlzeit.
Die Ergebnisse der Wirk­samkeit sind in Tabelle 2 und Abbildung 2 dargestellt.

37,4 % der mit Lyumjev zur Mahlzeit behandelten Patienten, 33,6 % der mit Humalog zur Mahlzeit behandelten Patienten, sowie 25,6 % der mit Lyumjev nach Beginn der Mahlzeit behandelten Patienten, erreichten einen HbA_1c-Zielwert von < 7 %.

Die Basal-, Bo­lus- und Gesamtinsulindosis war über alle Studienarme nach 26 Wochen vergleichbar.

Im Anschluss an die 26-wöchige Periode wurde die Studie in beiden verblindeten Be­handlungsarmen bis Woche 52 weitergeführt. Der HbA_1c war am Studienendpunkt nach 52 Wochen statistisch nicht signifikant unterschiedlich zwischen den Be­handlungsarmen.

Tabelle 2. Ergebnisse der 26-wöchigen klinischen Basal-Bo­lus Studie bei Patienten mit Typ 1-Diabetes

Abbildung 2. Zeitlicher Verlauf der Blutglucoseänderung während ei­nes mixed-meal-Toleranztests in Woche 26 bei Patienten mit Typ 1-Diabetes

PPG = Postprandiale Glu­co­se
Ver­ab­rei­chung von Lyumjev und Humalog zur Mahlzeit
Lyumjev + 20 = Lyumjev wurde 20 Minuten nach Beginn der Mahlzeit injiziert.

Kontinuierliche Glu­co­seüberwachung (CGM) bei erwachsenen Patienten mit Typ 1-Diabetes

Eine Untergruppe von Patienten (N = 269) nahm an ei­ner Auswertung teil, bei der Blutglucoseprofile ambulant über 24 Stunden mit­tels verblindetem CGM bestimmt wurden. Bei der CGM-Bewertung der Glu­co­seanstiege oder der AUC in den Zeitin­tervallen 0 – 2 Stunden, 0 – 3 Stunden und 0 – 4 Stunden nach der Mahlzeit, zeigte sich in Woche 26, dass die Werte der Patienten, die mit Lyumjev zur Mahlzeit behandelt wurden, im Vergleich zu den mit Humalog behandelten Patienten, statistisch signifikant länger im Zielbereich lagen. Patienten, die mit Lyumjev zur Mahlzeit behandelt wurden, waren in der Zeit von 6 bis 24 Uhr mit 603 bzw. 396 Minuten statistisch signifikant länger im Zielbereich von 3,9 bis 10 mmol/l (71 – 180 mg/dl) bzw. von 3,9 bis 7,8 mmol/l (71 – 140 mg/dl). Damit befanden sich diese Patienten 44 bzw. 41 Minuten länger im Zielbereich im Vergleich zu den Patienten, die Humalog erhielten.

Erwachsene mit Typ 2-Diabetes

PRONTO-T2D war eine 26-wöchige „treat-to-target”-Studie mit 673 Patienten zur Bestimmung der Wirk­samkeit von Lyumjev. Die Aufteilung der Patientengruppen erfolgte randomisiert. Die Patienten erhielten je nach Grup­pe verblindet Lyumjev zur Mahlzeit oder verblindet Humalog zur Mahlzeit, je­weils in Kombination mit ei­nem Ba­sal­in­su­lin (In­su­lin glar­gin oder In­su­lin de­glu­dec) als Basal-Bo­lus-Therapie. Die In­jektion von Lyumjev oder Humalog zur Mahlzeit erfolgte zwischen 0 und 2 Minuten vor der Mahlzeit.
Die Ergebnisse der Wirk­samkeit sind in Tabelle 3 und Abbildung 3 dargestellt.

58,2 % der mit Lyumjev zur Mahlzeit behandelten Patienten und 52,5 % der mit Humalog zur Mahlzeit behandelten Patienten erreichten einen HbA_1c-Zielwert von < 7 %.

Die Basal-, Bo­lus- und Gesamtinsulindosis war über alle Studienarme am Ende der Studie vergleichbar.

Tabelle 3. Ergebnisse der 26-wöchigen klinischen Basal-Bo­lus Studie bei Patienten mit Typ 2-Diabetes

Abbildung 3. Zeitlicher Verlauf der Blutglucoseänderung während ei­nes mixed-meal-Toleranztests in Woche 26 bei Patienten mit Typ 2-Diabetes

PPG = Postprandiale Glu­co­se
Ver­ab­rei­chung von Lyumjev und Humalog zur Mahlzeit
Die Daten sind LSM (Least Square Means = Mittelwerte (geschätzt mit der Methode der kleinsten Quadrate) (SE = Standardfehler), *p < 0,05

Besondere Patientengruppen

Ältere

In den beiden 26-wöchigen klinischen Studien (PRONTO-T1D und PRONTO-T2D) waren von 1 116 Patienten mit Typ 1- oder Typ 2-Diabetes, die mit Lyumjev behandelt wurden, 187 Patienten (17 %) ≥ 65 Jahre alt und 18 Patienten (2 %) ≥ 75 Jahre alt. Es wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirk­samkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten be­ob­ach­tet.

Resorption

Lyumjev zeigte im Vergleich zu Humalog nach In­jektion eine schnellere Absorption von In­su­lin lis­pro und die Expositionsdauer war sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Diabetes kürzer. Bei Patienten mit Typ 1-Diabetes:

Bei Patienten mit Typ 1-Diabetes betrug die Tag-zu-Tag-Variabilität (Variabilitätskoeffizient [CV %]) von Lyumjev 13 % für die Gesamtexposition an In­su­lin lis­pro (AUC, 0 – 10 h) und 23 % für die maximale Kon­zen­tra­tion an In­su­lin lis­pro (C_max). Die absolute Bioverfügbarkeit von In­su­lin lis­pro nach subkutaner Ver­ab­rei­chung von Lyumjev in Bauch, Oberarm und Oberschenkel lag bei ca. 65 %. Die beschleunigte Absorption von In­su­lin lis­pro bleibt auch ungeachtet der In­jektionsstelle erhalten (Bauch, Oberarm und Oberschenkel). Es sind keine Expositionsdaten nach der In­jektion in das Gesäß verfügbar.

Die maximale Kon­zen­tra­tion und die Zeitspanne bis zum Erreichen der maximalen Kon­zen­tra­tion waren für die Ver­ab­rei­chung in Bauch und Oberarm vergleichbar. Bei Ver­ab­rei­chung in den Oberschenkel war die Zeitspanne bis zum Erreichen der maximalen Kon­zen­tra­tion länger und die maximale Kon­zen­tra­tion nied­ri­ger.

Die Gesamtexposition und maximale Kon­zen­tra­tion von In­su­lin lis­pro stieg innerhalb des Bereichs von 7 bis 30 Ein­hei­ten mit steigender subkutan verabreichter Do­sis von Lyumjev proportional an.

Vergleich zwischen Lyumjev^® 200 Ein­hei­ten/ml und Lyumjev^® 100 Ein­hei­ten/ml

Die Ergebnisse ei­ner Studie an gesunden Probanden zeigten nach Gabe ei­ner Einzeldosis von je 15 Ein­hei­ten, dass Lyumjev 200 Ein­hei­ten/ml bioäquivalent zu Lyumjev 100 Ein­hei­ten/ml ist. Dies gilt sowohl für die Fläche unter der Kurve (In­su­lin lis­pro Se­rum­kon­zen­tra­tion von Zeitpunkt null bis unendlich) als auch für C_max. Nach Ver­ab­rei­chung von Lyumjev 200 Ein­hei­ten/ml konnte eine ähnlich beschleunigte Absorption von In­su­lin lis­pro ermit­telt werden wie bei der Ver­ab­rei­chung von Lyumjev 100 Ein­hei­ten/ml. Es ist keine Do­sisumrechnung erforderlich, wenn ein Patient von ei­ner Kon­zen­tra­tion auf eine andere umgestellt wird.

Verteilung

Das geometrische Mittel (CV %) des Verteilungsvolumens (Vd) von In­su­lin lis­pro betrug bei gesunden Probanden 34 l (30 %) bei intravenöser Anwendung von Lyumjev als Bo­lus­in­jektion mit ei­ner Einmaldosis von 15 Ein­hei­ten.

Elimination

Das geometrische Mittel (CV %) der In­su­lin lis­pro-Clearance lag bei 32 l/Stunde (22 %). Nach intravenöser Anwendung von Lyumjev als Bo­lus­in­jektion mit ei­ner Einmaldosis von 15 Ein­hei­ten lag die mediane Halbwertszeit von In­su­lin lis­pro bei gesunden Probanden bei 44 Minuten.

Besondere Patientengruppen

Bei erwachsenen Patienten hatten Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Lyumjev.

Kinder und Jugendliche

Die Unterschiede der Pharmakokinetik zwischen Lyumjev und Humalog waren bei Kindern und Jugendlichen mit den Beobachtungen bei Erwachsenen insgesamt vergleichbar. Nach ei­ner subkutanen In­jektion zeigte sich bei Lyumjev im Vergleich zu Humalog eine beschleunigte Resorption mit ei­ner höheren In­su­lin lis­pro Früh-Exposition bei Kindern (8 – 11 Jahre) und Jugendlichen (12 – 17 Jahre) bei ei­ner vergleichbaren Gesamtexposition, maximalen Kon­zen­tra­tion und Zeit bis zur maximalen Kon­zen­tra­tion.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Le­berfunktion

Einschränkungen der Nieren- und Le­berfunktion haben keinen bekannten Einfluss auf die Pharmakokinetik von In­su­lin lis­pro.

Die nicht-klinischen Daten zeigen keine besondere Gefährdung für Men­schen, basierend auf kon­ven­tio­nel­len Studien mit In­su­lin lis­pro zur pharmakologischen Sicherheit, zur wiederholten Do­sistoxizität, zur Genotoxizität, zum karzinogenen Potential, zur Reproduktionstoxizität und zur post­ex­po­si­tio­nel­len Entwicklung.

Gly­ce­rol
Ma­gne­si­um­chlo­rid-Hexa­hy­drat
Me­ta­cre­sol (Ph. Eur.)
Na­tri­um­ci­trat
Tre­pros­ti­nil-Na­tri­um
Zink­oxid
Was­ser für In­jek­tions­zwecke
Salz­säu­re und Na­tri­um­hy­dro­xid (für die pH-Wert-Einstellung)

Dieses Arzneimit­tel darf nicht mit anderen In­su­linen oder Arzneimit­teln gemischt werden.

Vor Gebrauch

2 Jahre

Nach erstmaligem Gebrauch

28 Tage

Vor Gebrauch

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach erstmaligem Gebrauch

Nicht im Kühlschrank lagern.
Nicht über 30 °C lagern.
Nicht einfrieren.
Die Pen-Schutzkappe auf dem Pen belassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Klarglaspatronen vom Typ I, abgedichtet mit Scheibenstopfen, die mit Alu­mi­ni­umsiegeln und Halobu­tyl-Kolben gesichert sind.

Die 3 ml Patronen sind in ei­nem Einwegpen, dem „KwikPen“, montiert.

Das Arzneimit­tel ist in ei­nem wei­ßen Karton mit dunkelblauen Balken und dunkel- und hell­blauem Schachbrettdesign sowie ei­ner Abbildung des Pens verpackt. Auf dem Umkarton und dem Etikett ist die In­su­linstärke in ei­ner Box mit gel­bem Hintergrund hervorgehoben. Auf dem Patronenhalter befindet sich ein gel­bes Warnschild mit der Aufschrift „Nur in diesem Pen anwenden, sonst kann schwere Überdosierung auftreten“. Der KwikPen und der Dosierknopf sind graubraun. Der Dosierknopf ist mit erhöhten Seitenrändern versehen.

3 ml KwikPen: Pa­ckun­gen zu 2 oder 5 Fertigpens oder eine Bündelpackung zu
10 (2 Pa­ckun­gen mit je 5) Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Lyumjev muss klar und farblos sein. Es darf nicht verwendet werden, wenn es milchig oder verfärbt aussieht, oder wenn es Partikel oder Klümpchen enthält.

Lyumjev darf nicht verwendet werden, wenn es gefroren wurde.

Vor jedem Gebrauch muss eine neue Nadel angebracht werden. Nadeln dürfen nicht wie­der­ver­wen­det werden. Nadeln werden nicht bereitgestellt.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend der nationalen Anforderungen zu beseitigen.