VESOXX 1 mg/ml Lösung zur intravesikalen Anwendung

VESOXX 1 mg/ml wird an­ge­wendet zur Unterdrückung ei­ner neurogenen Detrusorüberaktivität (Neurogenic Detrusor Overactivity, NDO) bei Kindern ab 6 Jahren und bei Erwachsenen, die ihre Blase mit­tels sauberer intermittierender Katheterisierung (CIC) entleeren, wenn sie durch eine Be­handlung mit oralen Anticho­linergika aufgrund mangelnder Wirk­samkeit und/oder unerträglicher Nebenwirkungen nicht adäquat eingestellt werden kön­nen.

Dosierung
Die erstmalige Dosis­an­pas­sung sollte von ei­nem Neuro-Urologen unter engmaschiger urodynamischer Kontrolle durchgeführt werden.

Es gibt keine festen Regeln für das Dosierungsschema, da abhängig vom jeweiligen Patienten große Unterschiede hinsichtlich des Blasendrucks und der für die Besserung der neurogenen Detrusorüberaktivität erforderlichen Dosen be­stehen. Das Dosierungsschema (Dosen und Zeitplan) muss daher individuell und ent­sprechend den Notwendigkeiten der Patienten festgelegt werden.

Die einzelnen Dosen werden verabreicht, um urodynamische Parameter in erforderlichem Umfang zu steuern (maximaler Detrusordruck < 40 cm H₂O) und eine vollständige Hemmung der neurogenen Detrusorüberaktivität zu erreichen.

Im Verlauf der Therapie mit intravesikal verabreichtem Oxy­bu­ty­nin müssen urodynamische Parameter in regelmäßigen Abständen gemäß den Vorgaben des behandelnden Urologen kontrolliert werden.

Pädiatrische Bevölkerungsgruppe
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Oxy­bu­ty­ninhy­dro­chlorid bei Kindern im Alter von 0 bis 5 Jahren ist noch nicht nachgewiesen.

Dosis­emp­fehl­ung­en für Jugendliche ab 12 Jahren, Erwachsene und ältere Patienten
Die Dosis­emp­fehl­ung­en werden anhand der Körpergewicht-Perzentile der ver­schie­de­nen Altersgruppen berechnet (Tabelle 1).

Tabelle 1: Dosis­emp­fehl­ung­en für die folgenden Altersgruppen

Falls höhere Dosen als die Start­do­sis als notwendig erachtet werden, sollte die Dosis schrittweise erhöht werden, bis die neurogene Detrusorüberaktivität aus­reichend unter Kontrolle und gleichzeitig eine engmaschige Überwachung von Wirk­samkeit und Sicherheit möglich ist. Die erforderlichen täglichen Erhaltungsdosen können auf mehrere Ap­pli­kationen verteilt werden (Tabelle 2 und 3). Ausgehend von ei­ner Anzahl von sechs sauberen intermittierenden Katheterisierungen (Clean Intermittent Catheterisation; CIC) pro Tag wird das folgende Dosisschema empfohlen:

Tabelle 2: Empfohlenes Dosisschema (Kinder von 6 bis 12 Jahren)

Tabelle 3: Empfohlenes Dosisschema für Anfangsdosen von 10 mg (Jugendliche ab 12 Jahren, Erwachsene und ältere Patienten)

Kinder (von 6 Jahren - 12 Jahren)
Die Dosierung erfolgt individuell mit ei­ner Anfangsdosis von 0,1 mg/kg intravesikal am Morgen. Die Dosis kann nach ei­ner Woche der Be­handlung angepasst werden. Es ist die nied­rigste wirksame Dosierung zu wählen. Die Tagesdosis kann auf bis zu 30 mg täglich erhöht werden, um eine aus­reichende Wirkung zu erzielen, vorausgesetzt, die Nebenwirkungen werden toleriert. Pro Einzeldosis sollten nicht mehr als 10 mg verabreicht werden.
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Oxy­bu­ty­ninhy­dro­chlorid bei Kindern unter 6 Jahren ist noch nicht erwiesen.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Wie auch mit anderen anticho­linergen Wirk­stof­fen ist bei gebrechlichen und älteren Patienten Vorsicht geboten, insbesondere falls Dosen über 30 mg pro Tag als notwendig erachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Le­ber- oder Niereninsuffizienz
VESOXX 1 mg/ml sollte bei Patienten mit eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktionen mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die Anwendung von VESOXX 1 mg/ml bei diesen Patienten sollte engmaschig überwacht werden; Dosisreduktionen könnten erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung
Intravesikale Anwendung.

Die Spritze ist für den einmaligen oder zweimaligen Gebrauch bestimmt. Die zweimalige Verwendung ist streng auf denselben Patienten beschränkt, muss innerhalb von 24 Stunden nach dem ersten Öffnen erfolgen, und das Produkt darf nur von me­di­zinischem Fachpersonal verabreicht werden. Bitte prüfen Sie sorgfältig, ob das Restvolumen für eine erneute Verwendung aus­reicht.
Für eine sichere und wirksame Be­handlung müssen die Patienten mit dem Verfahren der sauberen intermittierenden Katheterisierung (CIC) vertraut sein. Die Patienten und/oder Angehörigen bzw. Pflegepersonen müssen von spezialisierten me­di­zi­ni­schen Fachkräften in die Durchführung der CIC und in die Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels eingewiesen werden.

Nach Herstellung von aseptischen Umgebungsbedingungen wird ein ste­riler Blasenkatheter zum Einmalgebrauch in die Harnblase eingeführt. Die Blase muss vor der Instillation vollständig entleert werden.

Die skalierte Fertigspritze wird aus dem Blister entnommen und die Kappe von der Spritze entfernt. Bevor Sie die Verschlusskappe entfernen, drücken Sie den Kolben ein, um den Druckpunkt zu lösen. Dadurch wird eine leichte und gleichmäßige Anwendung gewährleistet.
Der verjüngte Kegel der Spritze wird direkt an den Katheter angeschlossen. Die erforderliche Men­ge der Oxy­bu­ty­nin Lösung wird durch ständiges Drücken auf den Spritzenkolben in die Blase instilliert.

Falls weni­ger als 10 ml (der Inhalt ei­ner Spritze) benötigt werden und eine Wiederverwendung nicht empfohlen wird, bleibt die nicht verwendete Lösung in der Spritze, die später zur Entsorgung in eine Apotheke gebracht wird.

Bei Zweifachverwendung darf die Spritze nur für denselben Patienten ein zweites Mal verwendet werden. Die Anwendung darf ausschließlich durch eine me­di­zinische Fachkraft in ei­ner sauberen und kontrollierten Umgebung erfolgen. Nach der ersten Instillation sollte der Katheter entsorgt und für die zweite Instillation mit derselben Spritze ein neuer, ste­riler Katheter verwendet werden.

Bitte stellen Sie sicher, dass die Schutzkappe unmit­telbar nach der Verwendung wieder sicher auf die Spritze aufgesetzt wird und die Spritze für die künftige Verwendung ordnungsgemäß gelagert wird. Die Spritze muss außerhalb der Reichweite von Unbefugten aufbewahrt werden. Es darf zu jeder Zeit nur eine Fertigspritze in Benutzung sein.

Nach der Instillation wird der Katheter entfernt und entsorgt.

Die instillierte Lösung bleibt bis zur nächsten Katheterisierung in der Harnblase.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel und der Blasenkatheter müssen gemäß den nationalen Anforderungen entsorgt werden.

Die Be­hand­lungs­dauer ist abhängig von den Symptomen, der zu Grunde liegenden Er­krankung und/oder dem Be­handlungsziel und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Schwere gas­tro­in­tes­ti­nale Er­krankungen (z. B. schwere Colitis ulcerosa und toxisches Megakolon)

• Myasthenia gravis

• Eng­win­kel­glau­kom und Patienten mit ei­nem Risiko für diese Er­krankungen

• Patienten mit Harn­wegs­ob­struktion, bei denen eine Harnretention auftreten kann

• Häufiges nächtliches Was­serlassen aufgrund ei­ner Herz- oder Nierenerkrankung

• Begleitende Sauer­stofftherapie

Im Fall ei­ner be­ste­henden Harn­wegs­in­fektion muss eine geeignete antibakterielle Therapie eingeleitet werden.

Bei der Anwendung von VESOXX 1 mg/ml bei älteren Patienten, die für die Effekte von zen­tral wirkenden Anticho­linergika empfindlicher sein könnten, ist Vorsicht geboten.

In Verbindung mit der Anwendung von Oxy­bu­ty­nin ist es zu anticho­linergen Er­eignissen mit psy­chia­tri­schen Beschwerden und Auswirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) gekommen, beispielsweise zu Schlaf­stö­run­gen (z. B. Schlaflosigkeit) und kognitiven Störungen, insbesondere bei älteren Patienten (über 65 Jahre). Bei der Ver­ab­rei­chung von Oxy­bu­ty­nin zusammen mit anderen anticho­linergen Arzneimit­teln ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.5). Falls es bei ei­nem Patienten zu der­ar­ti­gen Er­eignissen kommt, sollte ein Absetzen des Arzneimit­tels in Betracht gezogen werden.

Es ist möglich, dass sich sublinguale Nitrate unter der Zunge aufgrund von Mundtro­ckenheit nicht auflösen, sodass es zu ei­ner verringerten therapeutischen Wirkung kommt (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung/Ver­ab­rei­chung von Oxy­bu­ty­nin-Produkten könnte folgende Vorsichtshinweise erfordern:

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Anticho­linerge Arzneimit­tel kön­nen die gas­tro­in­tes­ti­nale Motilität verringern und müssen bei Patienten mit obstruktiven Er­krankungen des Magen-Darm-Trakts mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da das Risiko ei­ner Magenretention be­steht. Auch bei der Anwendung bei Patienten mit Hiatushernie/gastroösophagealem Reflux ist Vorsicht geboten.

Bei der Anwendung von anticho­linergen Arzneimit­teln bei Patienten mit ei­ner autonomen Neu­ropathie oder mit kognitiven Beeinträchtigungen, und bei Patienten mit Le­ber- oder Nierenerkrankungen ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass es zu ei­ner Hitzeerschöpfung (Fieber und Hitzschlag aufgrund von verringertem Schwitzen) kommen kann, wenn Anticho­linergika wie Oxy­bu­ty­nin in ei­ner heißen Umgebung an­ge­wendet werden.

Oxy­bu­ty­nin kann die Symptome fol­gen­der Er­krankungen verstärken: Hyperthyreose, koronare Herzerkrankung, kongestives Herzversagen, Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, Tachykardie, Hypertonie und Prostatahypertrophie.

Da Oxy­bu­ty­nin ein Eng­win­kel­glau­kom auslösen kann, sollte der Patient angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn er einen plötzlichen Verlust der Sehschärfe oder Au­gen­schmerzen bemerkt. Die Sehschärfe und der Augeninnendruck sollten während der Be­handlung ge­le­gentlich überwacht werden.

Oxy­bu­ty­nin könnte zu ei­ner Unterdrückung der Speichelsekretion und in der Folge zu Karies, Parodontose oder oraler Kandidose führen.
Das Risiko für anticho­linerge Nebenwirkungen ist bei intravesikaler Anwendung deutlich geringer als bei oraler Ver­ab­rei­chung. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Oxy­bu­ty­nin über einen längeren Zeitraum mit ei­nem verzögerten Serumhöchstwert absorbiert wird und in geringerem Maße zu dem aktiven Metaboliten N-Desethyloxybutynin verstoffwechselt wird, der die Hauptursache für diese Nebenwirkungen darstellt.

Pädiatrische Bevölkerungsgruppe
Bei der Anwendung von VESOXX 1 mg/ml bei Kindern ist Vorsicht geboten, da diese empfindlicher für die Wirkung des Produktes sein könnten, insbesondere in Hinblick auf psy­chi­atrische und das ZNS betreffende Nebenwirkungen.

Bei Kindern, die eine Langzeitbehandlung mit intravesikalem Oxy­bu­ty­nin erhalten, wurde eine erhöhte Häufigkeit von asymptomatischer Bakteriurie und Infektionen der unteren Harnwege be­ob­ach­tet. Bei Harn­wegs­in­fek­tio­nen während der Oxy­bu­ty­nin-Be­handlung ist eine geeignete antibakterielle Be­handlung einzuleiten.

Dieses Arzneimit­tel enthält 3,56 mg Na­tri­um pro 1 ml, was 0,18 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Na­tri­um für einen Erwachsenen ent­spricht.

Anticho­linerge Sub­stan­zen kön­nen aufgrund der anticho­linergen Wirkungen auf die gas­tro­in­tes­ti­nale Motilität die Resorption bestimmter gemeinsam verabreichter Arzneimit­tel potenziell verändern.

Bei der Anwendung von anticho­linergen Arzneimit­teln bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel anwenden, welche eine Ösophagitis verursachen oder verschlimmern kön­nen (beispielsweise Bis­phos­pho­na­te), ist Vorsicht geboten.

Aufgrund von Mundtro­ckenheit kön­nen sich sublingual verabreichte Nitrate weni­ger gut auflösen, was zu ei­ner verminderten therapeutischen Wirkung der Nitrate führen kann. Patienten, die mit sublingualen Ni­tra­ten behandelt werden, sollten daher angewiesen werden, die Mundschleimhaut vor der Anwendung zu befeuchten (siehe Abschnitt 4.4).

Oxy­bu­ty­nin wird vom Cytochrom P450-Isoenzym CYP 3A4 metabolisiert. Durch die intravesikale Anwendung von Oxy­bu­ty­nin wird dieser First-Pass-Metabolismus größtenteils umgangen. Allerdings kön­nen Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln, die das Cytochrom P450-Isoenzym CYP 3A4 hemmen, nicht ausgeschlossen werden. Dies muss bedacht werden, wenn Azolantimykotika (z. B. Ke­to­con­azol) oder Makrolid-Antibiotika (z. B. Ery­thro­my­cin) zusammen mit Oxy­bu­ty­nin an­ge­wendet werden.

Die anticho­linerge Wirkung von Oxy­bu­ty­nin wird durch die gleichzeitige Anwendung von anderen Anticho­linergika bzw. von Arzneimit­teln mit anticho­linerger Wirkung verstärkt, beispielsweise durch Amantadin und andere anticho­linerge Arzneimit­tel ge­gen Parkinson (z. B. Bi­pe­ri­den, Le­vo­do­pa), Antihistaminika, Antipsy­chotika (z. B. Phenothiazine, Butyrophenone, Clo­za­pin), Chinidin, trizyklische Antidepressiva, Atro­pin und verwandte Verbindungen wie atropinische Spasmolytika, Di­py­ri­da­mol.

Oxy­bu­ty­nin könnte eine prokinetische Therapie antagonisieren.

Die gleichzeitige Anwendung mit Cho­lin­es­te­ra­sehemmern kann zu ei­ner verminderten Wirk­samkeit der Cho­lin­es­te­ra­sehemmer führen.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Al­ko­hol die durch anticho­linerge Wirkstoffe wie Oxy­bu­ty­nin verursachte Schläfrigkeit verstärken kann (siehe Abschnitt 4.7).

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der intravesikalen Anwendung von Oxy­bu­ty­nin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine geringe Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). VESOXX 1 mg/ml sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass eine Be­handlung aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Stillzeit
Vorliegende Daten zeigen, dass Oxy­bu­ty­nin bei Ratten in die Muttermilch übergeht; allerdings ist nicht bekannt, ob dies auch beim Men­schen der Fall ist. Die Anwendung von Oxy­bu­ty­nin während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Fertilität
Daten über mögliche Auswirkungen der Anwendung von Oxy­bu­ty­nin auf die Fertilität bei Mann und Frau liegen nicht vor.

Da VESOXX 1 mg/ml eine Som­no­lenz oder Störungen der Akkommodation hervorrufen könnte, muss Patienten geraten werden, bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.

Die mit Oxy­bu­ty­ninhy­dro­chlorid be­ob­ach­teten Nebenwirkungen wie Mundtro­ckenheit, Som­no­lenz und Obstipation ent­sprechen größtenteils den typischen anticho­linergen Eigenschaften des Wirk­stoffs.
In Tabelle 4 sind Nebenwirkungen aus klinischen Studien zur intravesikalen Anwendung von Oxy­bu­ty­ninhy­dro­chlorid aufgeführt. Die Nebenwirkungen werden nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit gemäß der folgenden Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Nebenwirkungen aus klinischen Studien zur intravesikalen Anwendung von Oxy­bu­ty­ninhy­dro­chlorid.

Bei ei­nem Patienten kam es im Rahmen ei­ner Sauer­stofftherapie zuhause zu ei­ner verringerten Sauer­stoffsättigung (siehe Abschnitt 4.3).

Pädiatrische Bevölkerungsgruppe
Kinder könnten empfindlicher für die Wirkung des Produktes sein, insbesondere in Hinblick auf psy­chi­atrische und das ZNS betreffende Nebenwirkungen.

Die folgenden Nebenwirkungen treten bekanntermaßen bei ei­ner anticho­linergen Therapie auf, wurden aber bei der intravesikalen Anwendung von Oxy­bu­ty­nin im Rahmen von klinischen Studien nicht be­ob­ach­tet: Erbrechen, An­orexie, verminderter Appetit, Dys­pha­gie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Pseudoobstruktion bei Risikopatienten (ältere Personen oder Patienten mit Obstipation und bei Be­handlung mit anderen Arzneimit­teln, welche die in­tes­ti­nale Motilität verringern), Ver­wirrt­heits­zu­stand, Agi­tiert­heit, Angst, Alpträume, Paranoia, Symptome ei­ner De­pression, Abhängigkeit von Oxy­bu­ty­nin (bei Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von Drogen- oder Substanzmissbrauch), Arrhythmie, Hitzschlag, Eng­win­kel­glau­kom, Augeninnendruck erhöht, tro­ckene Haut, Angioödem, Urtikaria, Photosensitivität, Überempfindlichkeit.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle ei­ner Überdosierung bei der intravesikalen Anwendung von Oxy­bu­ty­nin berichtet.

Symptome
Die Symptome ei­ner Überdosierung von Oxy­bu­ty­nin äußern sich in ei­ner Intensivierung der üblichen Nebenwirkungen auf das ZNS (von Unruhe und Aufregung bis zu psy­chotischem Verhalten), Ver­än­de­run­gen des Blutkreislaufs (Hitzegefühl, Abfall des Blutdrucks, Kreislaufversagen usw.), respiratorische Insuffizienz, Lähmung und Koma.

Be­handlung
Die Harnblase muss umgehend über den Katheter entleert werden.

Im Fall ei­ner Überdosierung müssen die Patienten engmaschig überwacht und symptomatisch behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Urologika - Mittel bei häufiger Blasenentleerung und Inkontinenz, ATC-Code: G04B D04.

Wirkmechanismus
Oxy­bu­ty­nin wirkt als kompetitiver Antagonist von Ace­tylcho­lin auf postganglionäre Muskarinrezeptoren, was zu ei­ner Entspannung der glatten Blasenmuskulatur führt.
Oxy­bu­ty­ninhy­dro­chlorid ist eine anticho­linerge Substanz, die auch eine direkte krampflösende Wirkung auf die glatte Muskulatur hat. Es hemmt die Blasenkontraktion und lockert Spasmen, die durch verschiedene Stimuli ausgelöst werden; es vergrößert das Blasenvolumen, verringert die Häufigkeit von Kontraktionen und verzögert den Drang zum Was­serlassen bei Störungen im Rahmen ei­ner neurogenen Blase. Die Entspannung der glatten Muskulatur resultiert aus der Pa­pa­verin-ähnlichen Wirkung ei­ner Antagonisierung der Prozesse distal der neuromuskulären Endplatte zusätzlich zur anticho­linergen blo­ckie­ren­den Wirkung der Muskarinrezeptoren. Darüber hinaus hat Oxy­bu­ty­ninhy­dro­chlorid Eigenschaften ei­nes Lokalanästhetikums.

Pharmakodynamische Wirkungen
Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Oxy­bu­ty­nin wurden nach intravesikaler Ap­pli­kation bei Kindern mit neurogener Detrusorüberaktivität untersucht. Die Auswirkungen auf Inkontinenz und urodynamische Variablen waren ausgeprägt und besserten bei der Mehrzahl der Fälle beide Aspekte. Die Anzahl der Kontraktionen durch Überaktivität verringerte sich signifikant. Es wurde eine Vergrößerung der mittleren zystometrischen Blasenkapazität und der mittleren Blasenkapazität (zystometrisch vs. erwartet) be­ob­ach­tet; gleichzeitig verringerte sich der Blasendruck bei voller Blase.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die Wirk­samkeit der intravesikalen Oxy­bu­ty­nin-Be­handlung ei­ner neurogenen Blasenfunktionsstörung wurde im Rahmen von klinischen Studien sowohl bei kurzfristiger als auch bei langfristiger Anwendung untersucht.

In nahezu allen Studien war die intravesikale Be­handlung mit Oxy­bu­ty­ninhy­dro­chlorid bei Patienten (Erwachsene und Kinder) mit neurogener Detrusorüberaktivität wirksam und erwies sich als gut verträglich. Die NDO war haupt­säch­lich die Folge ei­ner Rückenmarksverletzung oder ei­ner Meningomyelozele, obwohl auch Patienten mit Tetraplegie, Paraplegie, Multipler Sklerose und Parkinson-Krankheit in die Studien eingeschlossen wurden.

In ei­ner prospektiven klinischen Studie mit 15 Kindern erhöhte sich die mittlere zystometrische Blasenkapazität von 114,2 ml bei Baseline auf 127,4 ml (p > 0,05) bzw. 161,1 ml (p = 0,0091) nach 1,5 Stunden bzw. 4 Monaten ei­ner intravesikalen Be­handlung (Buyse et al., 1995). Die mittlere Compliance der Harnblase war signifikant erhöht, und zwar von 2,5 ml/cm H2O bei Baseline auf 11,495 ml/cm H2O (p = 0,0114) nach 4‑monatiger Therapie. In ei­ner wei­te­ren prospektiven Studie mit 13 Kindern zeigten 12 nach ei­ner intravesikalen Be­handlung eine deutlich verbesserte Kontinenz (Åmark et al., 1998). In ei­ner retrospektiven Langzeituntersuchung mit 13 Kindern verringerte sich der mittlere Blasendruck bei voller Blase von 52,5 ± 24 auf 24,5 ± 14,4 cm H2O (Humblet et al., 2014).

Die Wirk­samkeit der intravesikalen ge­genüber der oralen Anwendung von Oxy­bu­ty­nin wurde in ei­ner wei­te­ren prospektiven, multizentrischen klinischen Studie an 35 Patienten (Alter zwischen 18 und 70 Jahren) untersucht, die an NDO litten, was durch vorangegangene urodynamische Untersuchungen bestätigt worden war, und die mindestens 6 Wochen Er­fahrung mit CIC hatten (Schröder et al., 2016). Die Studie bestätigte, dass die maximale Blasenkapazität nach der intravesikalen Be­handlung signifikant von 18,1 ml (bei oraler Anwendung) auf 116,6 ml (bei intravesikaler Anwendung) anstieg.

In ei­ner wei­te­ren Studie wurden 25 erwachsene Patienten (Alter zwischen 18 und 64 Jahren) mit Rückenmarksverletzungen, bei denen die orale Standardbehandlung mit Oxy­bu­ty­nin versagt hatte, über einen Zeitraum von 6 Monaten ei­ner intravesikalen Be­handlung mit Oxy­bu­ty­nin unterzogen (Pannek et al., 2000). Die intravesikale Be­handlung führte zu ei­ner Vergrößerung des Blasenspeichervolumens von 349 auf 420 ml. Der mittlere maximale Speicherdruck verringerte sich signifikant von 54 auf 26,5 cm H2O. Der Detrusor-Speicherdruck kehrte bei 21 von 25 Patienten während der gesamten Studiendauer auf Werte unter 40 cm H2O zurück.

Resorption
Intravesikales Oxy­bu­ty­nin wird über die Blasenwand gut in den systemischen Kreislauf aufgenommen.
Messungen der Oxy­bu­ty­nin-Plasmakon­zentrationen nach intravesikaler Ver­ab­rei­chung zeigten eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität. Allerdings findet auch nach intravesikaler Ap­pli­kation eine umfassende Resorption des Arzneimit­tels statt, und maximalen Plasmakon­zentrationen werden nach et­wa ei­ner Stunde erreicht.

Die Pharmakokinetik von intravesikal verabreichtem Oxy­bu­ty­ninhy­dro­chlorid wurde bei gesunden Freiwilligen untersucht. Die systemische Exposition (AUC) mit razemischem Oxy­bu­ty­nin war nach Instillation signifikant größer (294 %) als bei oraler Ver­ab­rei­chung. Im Gegensatz dazu war die systemische Exposition mit dem Metaboliten N‑Desethyl‑Oxy­bu­ty­nin nach Instillation signifikant nied­ri­ger (21 % der Exposition nach oraler Ver­ab­rei­chung). Dement­sprechend war das Verhältnis von Metabolit zu Muttersubstanz im Fall ei­ner intravesikalen Ap­pli­kation 14‑mal klei­ner.

Diese Beobachtungen zeigen deutlich, dass die Art der Ver­ab­rei­chung erheblichen Einfluss auf die Resorption und insbesondere auf den First-Pass-Metabolismus von Oxy­bu­ty­nin hat. Offensichtlich ist der First-Pass-Effekt bei intravesikaler Ap­pli­kation signifikant re­du­ziert.

Unter Berücksichtigung der be­ob­ach­teten Oxy­bu­ty­nin-Bioverfügbarkeit von et­wa 6 % nach oraler Ver­ab­rei­chung könnte für die Muttersubstanz nach intravesikaler Instillation eine absolute Bioverfügbarkeit von et­wa 20 % angenommen werden.

Verteilung
Oxy­bu­ty­nin wird nach systemischer Resorption weit im Körpergewebe verteilt. Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe von 5 mg Oxy­bu­ty­ninhy­dro­chlorid wurde auf 193 l geschätzt.

Biotransformation
Oral verabreichtes Oxy­bu­ty­nin wird primär durch die Cytochrom‑P450-Enzymsysteme metabolisiert, insbesondere durch CYP3A4, das vor allem in der Le­ber und Darmwand vorhanden ist. Unter den Metaboliten finden sich Phenylcyclohexylglykolsäure, die pharmakologisch inaktiv ist, sowie N‑Desethyl‑Oxy­bu­ty­nin (DEOB), das pharmakologisch aktiv ist.

Die intravesikale Ver­ab­rei­chung von Oxy­bu­ty­nin umgeht die First-Pass-Metabolisierung im Gastroin­tes­ti­naltrakt und in der Le­ber größtenteils und re­du­ziert die Bildung des N‑Desethyl-Metaboliten.

Der N‑Desethyl-Metabolit scheint größere anticho­linerge Nebenwirkungen hervorzurufen als die Muttersubstanz, insbesondere bei den Speicheldrüsen.

Elimination
Oxy­bu­ty­nin wird nach oraler und intravesikaler Ver­ab­rei­chung schnell aus dem Körper ausgeschieden. Aus den pharmakokinetischen Studien wurde geschlossen, dass intravesikales Oxy­bu­ty­nin eine längere Elimination aufweist als nach oraler Ver­ab­rei­chung; die ent­sprechenden Halbwertszeiten lagen bei 2,56 bzw. 1,48 h. Sowohl Oxy­bu­ty­nin als auch sein Hauptmetabolit N‑Desethyl‑Oxy­bu­ty­nin waren 24 h nach intravesikaler Ver­ab­rei­chung immer noch im Serum nachweisbar.

Basierend auf Studien zur aku­ten Toxizität, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum karzinogenen Potenzial und zur lokalen Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Wenn Oxy­bu­ty­nin oral in maternal toxischen Dosen gegeben wird, kann dies bei Ratten zu fe­talen Fehlbildungen führen.

Salz­säu­re
Na­tri­um­chlo­rid
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Nicht bekannt.

3 Jahre.

Die Fertigspritzen sind zum Einmalgebrauch und zum zweimaligen Gebrauch geeignet. Jede Spritze muss innerhalb von 24 Stunden nach dem Öffnen verwendet werden.

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

10 ml Lö­sung in ei­ner Fertigspritze (Polypropylen) mit ei­nem Kolbenstopfen (syn­the­ti­sches Bro­mobu­tyl-Kaut­schuk) und ei­ner Kappe für die Spitze (syn­the­ti­sches Bro­mobu­tyl-Kaut­schuk).

Karton mit 100 Fertigspritzen. Karton mit 12 Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.